CZ67998A3 - Způsob přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem - Google Patents

Způsob přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem Download PDF

Info

Publication number
CZ67998A3
CZ67998A3 CZ98679A CZ67998A CZ67998A3 CZ 67998 A3 CZ67998 A3 CZ 67998A3 CZ 98679 A CZ98679 A CZ 98679A CZ 67998 A CZ67998 A CZ 67998A CZ 67998 A3 CZ67998 A3 CZ 67998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
general formula
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ98679A
Other languages
English (en)
Inventor
James Densmore Coop
Francis Orerenyo Ginah
Marvin Martin Hansen
Douglas Patton Kjell
Brian James Slattery
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ67998A3 publication Critical patent/CZ67998A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky z
Vynález .se týká, způsobu přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem, použitelných pro léčení zánětů, zánětlivých střevních onemocnění, alergii, artritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a pro prevenci ischemií indukovaného poškození buněk.
Dosavadní stav techniky z
Je známo, že benzylem substituované rhodaninové deriváty jsou účinné při léčbě zánětů, zánětlivých střevních onemocněni (dále IBD), alergií, artritidy, hypoglykemie a svalové dystrofie a v prevenci ischemií indukovaných poškození buněk. Například U.S. Patent č. 5,216,002 popisuje, že jisté benzylem substituované rhodaninové deriváty jsou použitelné pro léčbu IBD; U.S. Patent č. 5,158,966 popisuje použití takových sloučenin pro léčení diabetů typu I; EPO Publikace č. 391644 ukazuje účinnost takových sloučenin pro léčbu zánětů, artritidy a svalové dystrofie a pro prevenci ischemií indukovaného poškození buněk; EPO Publikace č. 343643 popisuje použití takových sloučenin pro léčbu alergií a zánětů; EPO Publikace č. 587377 popisuje tyto sloučeniny jako účinné v. léčbě hypoglykemie. Všechny uvedené patenty a publikace popisují různým způsobem přípravu benzylem substituovaných rhodaninových derivátů v nich popsaných. Například U.S.
« · * · · · · · ♦ · · • · » · ·
• · · • ft · ·
Patent Č. 5,158,966, uvedený zde jako reference, popisuje způsob přípravy benzylem substituovaných rhodaninových derivátů zahrnující reakci
3,5-di-terc.-buty1-4hydroxybenzaldehydu s rhodaninem v kyselině octové, čímž se. získá 5- [3,5-bis (1,1-dimeth.ylethyl) -4-hydroxyfenyl]methylen2-thioxo-4-thiazolidinon a redukci výsledného 2-thioxo-4thiazolidinonu.„vodíkem s použitím paládia , na uhlíku jako katalyzátoru.
Alternativně, alken 2-thioxo-4-thiazolidinonu může být redukován při teplotě zpětného toku 1,4-dihydro-2,6r dimethyl-3,5-pyridindikarboxylátem diethylnatým s následnou redukcí t thioxo skupiny vodíkem a paládiem na uhlíku. Při jiném způsobu může být redukce thioxo skupiny dosažena zahříváním methyl-2-thioxo-4-thiazolidinonu ve směsi kyseliny octové v přítomnosti zinku.
Běžné způsoby přípravy benzylem substituovaných rhodaninových derivátů, jak je- uvedeno výše, jsou použitelné. Nicméně tyto způsoby buď vyžadují velké množství drahého katalyzátoru nebo vytvářejí velké množství životnímu prostředí škodlivého zinkového odpadu.
Předkládaný vynález podává zlepšený způsob přípravy benzylem substituovaných rhodaninových derivátů. Způsob podle předkládaného vynálezu může být prováděn za použití laciných, snadno dostupných reagentů a eliminuje vytváření zinkového odpadu. Další předměty, stránky a výhody předkládaného vynálezu se stanou zřejmými z předloženého popisu a patentových nároků.
4« M«4 « · · 9 • Μ
9«
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem obecného vzorce ve kterém:
Ar je (i) fenyl, (ii) fenyl substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícíhoCi-C8 alkyl, C2“C6 alkenyl, C2-Cs alkinyl, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylthio, trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, C1-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, C1-C4 alkylthiofenyl, N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Ci-C8 alkyl nebo (iii) 1- nebo 2-naftyl;
R1 je H, Ci~C6 alkyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cl, F, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluormethyl, -N(Ci~C4 alkyl)2 nebo C1-C4 alkylthio;
R2 je H, Ci-C6 alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl; a
R3 je (i) H, (ii) Ci-Cg alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylthio', trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, C1-C4 alkyloxyfenyl', thiofenyl, Ci~C4 alkylthiofenyl, • · · ·
A
kde každý R4 je nezávisle Ci-C6 alkyl nebo (v) 1- nebo 2 -
naftyl;
přičemž tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného
vzorce III i
ve kterém:
Ar, R1 a R2 jsou jako byly definovány výše, a
X je S, NH, nebo 0;
s aldehydem obecného vzorce
H 3 I R3- C=O ve kterém R3 je jako byl definován výše, ve kterém uvedená reakce je prováděna v přítomnosti aminu obecného vzorce H2NR6 ve kterém R6 je H,· Ci-Ce alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl. Předkládaný vynález dále podává nové meziprodukty obecného vzorce II v ·
ve kterém:
Ar je (i) fenyl, (ii) fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Cj.-C8 alkoxy, Ci-Cg alkylthio, trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl,, hydroxy, fenoxy, C1-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, C1-C4 alkylthiofenyl, N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Ci-Cg alkyl nebo (iii) 1- nebo 2-nafthyl;
R1 je H, C1-C5 alkyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cl, F, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluormethyl, -N(Cj-C4 alkyl)2 nebo C!“C4 alkylthio;
Rz je H, Ci-Cg alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl; a
R5 je H, -CHR3OH, ve kterém R3 je (i) H, (ii) Ci-Ce alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylthio, trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, Č1-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, C1-C4 alkylthiofenyl, N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Ci-C6 alkyl nebo (v) 1- nebo 2-naftyl.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou použitelné jako ·· ·*·· • · ♦ • · · · · • * ·
♦ · · * « 4 *
meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Detailní popis vynálezu
V dalším textu výraz Ci-C8 alkyl znamená alifatický radikál s přímým nebo rozvětveným “ řetězem 'S*·-].·— 8 atomy uhlíku.
,„Typické.. Cj-Cg alkylové rskupiny , zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, n-pentan, iso-pentan, n-hexan, iso-hexan a podobně. Výraz Cj-Cg alkyl zahrnuje ve své definici výrazy Ci-C4 alkyl a Ci-C6 alkyl.
Výraz Ci-Cg alkoxy představuje' přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, který je vázán ke1 zbytku molekuly přes kyslíkový atom. Typické Ci-Cg alkoxy skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, terč.-butoxy, pentoxy, hexoxy a podobně. Výraz Ci-C3 alkoxy zahrnuje ve šve· definici C1-C4 alkoxy.
Výraz C2-C6 alkenyl znamená přímé a rozvětvené řetězce se 2 až 6 atomy uhlíku včetně, obsahující dvojnou vazbu. Takto výraz zahrnuje ethylen, propylen, isopropylen, 1-buten, 2buten, 2-methyl-l-propen, 1-penten, 2-penten, 2-methyl-2buten a podobně.
Výraz C2-C6 alkinyl znamená přímé a rozvětvené řetězce se 2 až 6 atomy uhlíku včetně, obsahující trojnou vazbu. Takto tento výraz zahrnuje acetylen, propin, 1-butin, 2-butin, 1pentin, 2-pentin, 3-methyl-l-butin, 1-hexin, 2-hexin, 3hexin a podobně.
·· ι··ι • * • a · ο
Výraz Ci-CB alkylthio představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má jeden až osm atomů uhlíku a tento řetězec je vázán ke zbytku molekuly atomem síry. Typické CiCB alkylthio skupiny zahrnují methylthio, ethylthio, npropylthio, isopropylthio, n-butylthio, t-butylthio a podobně.. Výraz Ci-Cg alkylthio zahrnuje ve své definici Ci~C4 alkylthio.
C1-C4 alkylfenyl představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku,, vázanou k fenylové skupině. Typické C1-C4 alkylfenyl skupiny zahrnují methylfenyl, ethylfenyl, n-propylfenyl, isopropylfenyl, n-butylfenyl, isobutylfenyl, a terc.butylfenyl.
Výraz C1-C4 alkylthiofenyl představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku,, vázanou k thiofenylové skupině. Typické C1-C4 alkylthiofenyl skupiny zahrnují methylthiofenyl, ethylthiofenyl, isobutylthiofenyl a podobně.
Podobně výraz C1-C4 alkyloxyfenyl představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku, vázanou k fenoxy skupině. Typické C1-C4 alkyloxyfenyl skupiny zahrnují methyloxyfenyl, ethyloxyfenyl, propyloxyfenyl a podobně.
Výhodný soubor sloučenin obecného vzorce I, které -mohou být
Výhodné sloučeniny,- připravené způsobem podle vynálezu
• 4 4 4 4 444» • 4 • ·
• 4 ·· • 4 * • 4 4 4
4 4 • 4 • 4 4 « 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4 ♦ ·» 1 . .Ί ·
4 * 4 4 4 4 4 r. l·'1 4
···· 414 4 4 44 4 4 4 4
připraveny způsobem podle předkládaného vynálezu jsou ty, ve kterých jsou substituční skupiny zvoleny nezávisle ze souboru, zahrnujícího mezi jiným:
Ar je fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg alkyl, Ci~
-Gg—al-ko-xy·, --Gi—C4· -al-ky-lfeny-ly-f-enyl--, -hydroxy·, -fenoxy,-------Cx“C4 alkylthiofenyl; a
R1, R2 a R3 jsou každá nezávisle atom vodíku.
Z těchto výhodných sloučenin jsou poněkud výhodnější ty sloučeniny obecného vzorce I, které mohou být připraveny způsobem podle předkládaného vynálezu, ve kterých Ar je fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího C1-C4 alkyl, Ci-Cg alkoxy nebo hydroxy.
Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, které mohou být připraveny způsobem podle předkládaného vynálezu, jsou, ty ve kterých Ar je fenyl, substituovaný skupinou hydroxy v poloze 4 a C1-C4 alkylovou skupinou v poloze 3 a 5.
Nej výhodnější sloučenina, která může být připravena způsobem podle předkládaného vynálezu, je 5-[3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl^4-thiazolidinon.
Způsob podle vynálezu
Způsob podle předkládaného vynálezu podává zlepšený způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I s použitím laciných, snadno dostupných reagentů a eliminující vytváření přebytku zinkového odpadu, zahrnující reakci 2-thioxo~4f
* « · ϊ '··
♦ 9 Φ * • • • • ·
• • * • • · · • ·
• « « • · • 9 ·
• • • • • • • ? l·
··· · • * ··· ♦ ♦ - ··
thiazolidinonu, 2,4-thiazolidindionu nebo 2-imino-4-
thiazolidinonu vzorce obecného vzorce III s aldehydem obecného
Η 1 R3-C=O.......
- ve kterém R3 je jako bylo definováno výše, v přítomnosti aminu obecného vzorce H2NR6 ve kterém R6 je jako bylo definováno výše. Způsob podle vynálezu je znázorněn na Schématu I:
Schéma I
···« ·· 9« « · · <| ·* β · 9 « • 9 ·** 9 * • · · ♦ ··» ·« 9«
99 9 9*
• V ·· 9 *
• · 9 *
• · 9 9 9
* · • *
•99« 99
V jedné cestě Schématu I, znázorněného výše, je sloučenina obecného vzorce III rozpuštěna v kapalném prostředí a potom míchána s aldehydem v přítomností aminu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ila. Sloučenina Ila reaguje dále s aldehydem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lib, která se potom cyklizuje, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce -I. V alternativní cestě může sloučenina obecného vzorce Ila reagovat s aldehydem a aminem přímo, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, aniž by došlo k vytvoření meziproduktu, sloučeniny lib.
Při způsobu podle předkládaného vynálezu je 2-thioxo-4thiazolidinon, 2,4-thiazolidindion nebo 2-imino-4thiazolidnon, sloučenina obecného vzorce III (výchozí materiál) rozpuštěna v protickém rozpouštědle, výhodně alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, to jest alkoholu obecného vzorce HO(Ci-Ce alkyl). Ve způsobu podle vynálezu je výhodný methanol. Množství použitého rozpouštědla musí být dostatečné pro zajištěni toho, aby všechna sloučenina zůstala v roztoku, dokud požadovaná reakce není dokončena.
Po rozpuštění výchozího materiálu je do reakční směsí přidán amin o nízké molekulové hmotnosti, (t.j. amin obecného vzorce NH2R6 ve kterém R6 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl, čímž se získá thiolamidová sloučenina Ila. Amonium je výhodný amin ve způsobu a může reakční směsi jako plyn. Množství aminu reakce nejlépe thiazolidinon, thiazolidinon probíhá, pokud se
2, 4-thiazolidindion není nechá nebo aminu vzhledem reagovat v přítomnosti k výchozímu materiálu.
být přidán do kritické, ale
2-thioxo-42-imin0“4molárního přebytku
Výhodně je na jeden ·· *··· mol výchozího materiálu obecného vzorce III’ použito 10 až 14 molů aminu.
Po reakci s vhodně substituovaným aldehydem může být thiolamidový meziprodukt obecného vzorce Ila nejprve konvertován na sloučeninu obecného vzorce lib, která je cyklizována, aby vytvořila požadovanou sloučeninu obecného vzorce I. V alternativní cestě může sloučenina obecného vzorce Ila reagovat s aldehydem a aminem přímo, čímž vytvoří sloučeninu obecného vzorce I bez vytváření meziproduktové sloučeniny lib. Formaldehyd je výhodně používán v množství od okolo 0.5 až okolo 2.0 molů na mol výchozího. materiálu obecného vzorce III, výhodně okolo 1.1 molu.
Vhodné reagenty zahrnují sloučeniny, které konvertují za reakčních podmínek a dávají aldehydový a aminový výchozí materiál, například paraformaldehyd, NH4OH, a pod.
Reakce podle předkládaného vynálezu je potom udržována, dokud v zásadě všechen 2-thioxo-thiazolidinon, 2,4thiazolidindion nebo 2-imino-4-thiazolidinon jako výchozí materiál nezreaguje a dokud sloučeniny obecného vzorce II (to jest Ila a lib) se nepřemění na sloučeninu I, za dobu okolo 10 až okolo 20 hodin. Standardní analytické techniky, jako je HPLC, mohou být použity pro monitorování reakce s cílem určit, kdy jsou výchozí materiál a meziprodukty Ila, lib konvertovány na produkt obecného vzorce I.
Požadovaná sloučenina obecného vzorce I může být čištěna použitím standardních krystalizačních procedur. Výhodně je do reakční směsi přidána kyselina octová, následovaná vodou jako antirozpouštědlem, aby bylo dosaženo krystalizace požadovaného produktu a zvýšení rozpustnosti nežádoucích vedlejších produktů v methanolu. Pevná látka je potom W filtrována a promývána, výhodně vodou. Získaný produkt může být resuspendován konvenčními .prostředky. Výhodně je produkt resuspendován v toluenu, ethylacetátu nebo směsi ethylacetát/heptan a proplachován směsí ethylacetát/heptan pro zlepšení čistoty. Alternativně může být heptan nahrazen hexanem nebo podobným alkanovým rozpouštědlem.
Alternativně může být získaný produkt rozpuštěn v jednom z výše uvedených rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel a rekrystalizován. Krystalizace může být zvýšena naočkováním· roztoku malým množstvím požadovaného produktu.
Způsob podle předkládaného vynálezu může být prováděn při libovolné teplotě od okolo 60 °C až okolo 80 °C. Pokud je použit tlakový reaktor, může být použit superatmosférický tlak a reakční teplota nad teplotou varu rozpouštědla, použitého jako reakční prostředí. Reakce je výhodně prováděna v tlakovém reaktoru při teplotě přibližně 80 °C po zhruba 17 hodin.
V obzvláště výhodném způsobu v jedné nádobě jsou aldehydový a aminový reaktant přidány do reakční oblasti v libovolném pořadí nebo současně s reaktantem obecného vzorce
III. Reakční oblast je například zahřívaná reakční nádoba, která má přívodní a odváděči prostředky a reakce je ponechána probíhat, aniž by byly isolovány sloučeniny obecného vzorce Ha nebo lib. Reakce je dosaženo kombinací (například smísením) reaktantů použitím konvenčních
to • •toto toto ··
• to • * • to • •
4 to to to · to · ♦ ·
* · • • • toto · to to
• to to • • •
• · • toto to to·
míchacích prostředků. Proces může probíhat jako dávkový nebo kontinuální.
Reakce thiazolidinonového výchozího materiálu způsobem podle předkládaného vynálezu vytváří thiomočovinu jako vedlejší produkt, který je odebrán v průběhu rekrystalizace. Způsob podle předkládaného vynálezu může také být prováděn použitím buď 2,4-thiazolidindionu nebo 2-imino-4-thiazolidinonu jako výchozího materiálu, což eliminuje vytváření thiomočoviny jako vedlejšího produktu.
i
Odborníkovi je zřejmé, že mohou být přítomné další tautomery sloučeniny obecného vzorce III, obzvláště když substituent R2 sloučeniny obecného vzorce III je atom vodíku. Proto je použití těchto tautomerů jako výchozího materiálu součástí tohoto vynálezu.
2-thioxo-4-thiazolidinon, 2,4-thiazoldindion a 2-imino-4thiazolidinon jako výchozí materiály obecného vzorce III jsou buď známy ze stavu techniky nebo mohou být snadno připraveny z komerčně dostupných aldehydů a rhodaninů nebo thiazolidindionů. Například, Panetta a kol., J. Org. Chem. (1992), 57, 4047 získali 2-thioxo‘-4-thiazolidinon kondenzací rhodaninů nebo vhodně substituovaného rhodaninového derivátu s vhodně substituovaným aromatickým aldehydem nebo aldehydovým derivátem v ledové kyselině octové s použitím octanu sodného jako katalyzátoru a potom reakcí vzniklé sloučeniny s diethyl 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-3,5pyridindikarboxylátem, čímž byl získán thiazolidinon.
2,4-thiazolidindionový výchozí materiál může být získán
• 0 0 0 4 00* 4 4 0 4
• 4 • · • 4 0 • · 4 4
4 • • * • * • 0
• 0 0 0 0 4 • 0 4 0 0 ·
• 4 4 4 • 0 4
0000 0 0 0 00 000 4 0 0 0
obdobným způsobem kondenzací vhodně substituovaného dionového derivátu s vhodně substituovaným aromatickým aldehydem nebo aldehydovým derivátem v ledové kyselině octové s použitím octanu sodného jako katalyzátoru a potom ,-.y&
-t
redukcí benzylové dvojné vazby vhodným redukčním činidlem jako je atom vodíku a paládium na uhlíku.
2-imino-4-thiazolidinonový výchozí materiál může být připraven podrobením 2-thioxo-4-thiazolidinonu obecného vzorce III přebytku aminu, jako je amonium, potom isolací iminu 2 reakční směsi preparativní HPLC s použitím ř silikagelu jako stacionární fáze a směsi ethylacetát/hexan jako mobilní fáze. Všechny další reagenty používané k přípravě sloučenin obecných vzorců II a III jsou komerčně dostupné stejně tak jako všechny reagenty, používané- ve způsobu podle předkládaného vynálezu.
Výhodné meziprodukty
Sloučeniny obecného vzorce II. (Ha a lib)- ve kterém
Ar je fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg alkyl, CjC8 alkoxy, Ci~C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, C1-C4 alkylthiofenyl,
R1 a R2 jsou atom vodíku a
R5 je H nebo -CHR3OH ve kterém R3 je H, jsou výhodnými meziprodukty ve způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Z tohoto souboru výhodných sloučenin obecného vzorce II jsou poněkud výhodnější ty sloučeniny ve kterých Ar je fenyl, :/,
« A • to • ••A to to A A
• A A · • « A to · * *
* • to · ··♦ * · A to
* A toto to • A to · · • to
• to to to • A • ·
A · A A • to to <· • V* to to to
substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci~C4 alkyl, Ci-C5 alkoxy nebo hydroxy, a
R5 je H nebo -CHR3OH.
Ještě výhodnějšími jsou ty sloučeniny obecného vzorce II ve kterém '
Ar je fenyl, substituovaný skupinou hydroxy v poloze 4 a CiC4 alkylovou skupinou v poloze 3 a 5 a
R5 je H nebo -CHR3OH, ve kterém R3 je jako bylo definováno výše.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce II, které mohou být připraveny způsobem podle· vynálezu jsou
4-hydroxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-a-[(hydroxymethyl) thio]benzen-ethanamid a 4-hydroxy-a-merkapto-3,5-(1,1dimethylethyl)benzen-ethanamid.
Způsob výroby meziproduktů
Sloučeniny obecného vzorce II jsou získány následujícím obecným způsobem:
· *
Schéma II
V uvedeném Schématu II je thiokarbonylový, dionový nebo iminový derivát obecného vzorce III vystaven působení aminu
obecného vzorce' NH2R6, ve kterém R6 je jako bylo definováno-
výše, v protickém rozpouštědle jako je voda nebo Ci-Cg
alkohol, což dá thiolamid obecného vzorce Ila. Voda je
výhodné reakční médium ve způsobu podle vynálezu.
Reakce může být prováděnapři libovolné teplotě mezi okolo 60 °C a 100 °C po dobu okolo 12 až 36 hodin, výhodně při teplotě 90 °C po dobu 12 hodin.
Amonium je výhodný amin ve způsobu podle vynálezu. Množství aminu není kritické, avšak reakce nejlépe probíhá pokud reaguje 2-thioxo-4-thiazolidinon, 2,4-thiazolidindion nebo 2-imino-thiazolidinon v přítomnosti molárního přebytku aminu vzhledem k výchozímu materiálu. Výhodně je použito 10 až 14 molů aminu na mol výchozí materiálu obecného vzorce III.
Požadovaná thiolamidová sloučenina obecného vzorce Ila může být čištěna použitím standard rekrystalizačních procedur ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně toluenu nebo směsi
4 * 4 • 4 44 4 4 4 4 4
* 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 44« 4 « 4 4
4 b V 4 4 4 4 44 · 4 4
• • 4 4 4 4 4 4'
4 4 4 44« « 4 ♦ 44 4 4 «4
ethylácetát/heptan.
Thiolamid obecného vzorce Ha může být snadno konvertován na hemithioacetal lib mícháním ve vhodném množství polárního rozpouštědla jako je voda, aceton nebo dioxan, čímž se získá . suspense,(výhodně aceton) a potom se provede reakce s aldehydem obecného vzorce
-λ ·>
. H , I
R3- C=O ve kterém R3 je jako bylo definováno výše. Jak aldehyd je výhodně použit formaldehyd a to v množstvích od okolo 0.9 až' okolo 1.2 molu vzhledem k výchozímu materiálu, výhodně okolo.
1.1 molu. Jako katalyzátor je přidán jeden až tři moly (vzhledem k thiolamidu) vhodné anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo organické kyseliny, jako je paratoluensulfonová kyselina. Reakce je výhodně prováděna při teplotách od okolo 20 °C až okolo 30 °C po dobu okolo 15 minut až 12 hodin, výhodně při teplotě 25 °C po dobu 1 ¢-. hodiny. Reakční produkt potom může být filtrován a promýván vodou.
.*
Sloučeniny obecného vzorce II jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady dále ilustrují způsob podle předkládaného vynálezu. Příklady také ilustrují přípravu
« i • 1
• · a · • · * * · * •
• · « · · A · a ·
• A • · · • · V · A ·
• « • · • • * •
·· • • · A A
sloučenin podle vynálezu stejně tak jako sloučenin, použitých ve způsobu podle tohoto vynálezu. Příklady jsou pouze ilustrativní a nemají za cíl omezit jakýmkoliv způsobem rozsah předmětu vynálezu.
Přiklad 1
Tento příklad ilustruje způsob podle vynálezu.
Příprava 5- [3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] methyl-4-thiazolidinonu
Do 3.229 (9.2 mmol) 5-([3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl])-methyl-2-thioxo-4-thiazolidinonu v 25 ml tlakové trubici vybavené magnetickým míchačem bylo přidáno 13 ml methanolu. Vzniklá reakční směs byla ochlazena na 0 °C a bylo pomalu přidáno plynné amonium (1.6 g, 91 mmol). Potom byl přidán formalin (0.76 ml, 0.8 g, 10 mmol). Tlaková trubice byl uzavřena a zahřívána na teplotu 80 °C po dobu přibližně 17 hodin za mícháni. Reakce byla považována za ukončenou, když množství thiolamidu bylo menší než 4%, jak bylo určeno pomocí HPLC, Deionizovaná voda (12 ml) bylá potom přidána po kapkách, následována kyselinou octovou (6 ml). Po 30 min byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 QC v průběhu 1 hodiny. Reakční směs byla filtrována a vzniklý krystalický produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 obj). Rozpouštěni byla usnadňováno zahříváním na teplotu 66 °C.
Vzniklý roztok byl filtrován a naočkován malým množstvím 5[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl-4thiazolidinonu, zatímco roztok byl pomalu ochlazen na teplotu okolí. Krystalizace započala a vzniklá suspense byla míchána po dobu přibližně 4 hodin. Suspense byl
b · · · · • b * · · b · · «·** koncentrována za sníženého tlaku (1 obj. ethylacetátu) a míchána po dalších 16 hodin. Suspense byla filtrována a mokrý koláč byl promýván vodou (2x10 ml) a směsí 1/4 ethylacetát/hexan (2x10 ml). Produkt byl sušen v peci při teplotě 50 °C, čímž se získalo 2.07 g (70% výtěžek) 5-[3,5-
bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] methyl-4thiazolidinonu. Τ· T. - . rr *- · r
Příklad 2
Tento příklad popisuje způsob podle vynálezu a přípravu sloučeniny obecného vzorce III.
Příprava
5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyfenyl]methyl-4-thiazolidinonu
A. 5-([3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl])-methylen-
2,4-thiazolidindion
Do baňky obsahující 41.7 g’(0.18 molu) 3,5-di-terč.-butyl-4hydroxybenzaldehydu bylo přidáno 25 g (0.21 molu) 2,4thiazolidindionu a 29.5 g (0.36 molu) bezvodého octanu sodného. Do těchto látek bylo přidáno 175 ml ledové kyseliny octové a směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs byl ponechána ochladnout na teplotu okolí a precipitovaná pevná ' látka byl shromážděna filtrací. Precipitát byl promýván směsí 1:1 voda/ethanol a potom sušen. Suchá pevná látka byla suspendována v 300 ml methylenchloridu po dobu 5 hodin, potom odebrána a sušena, čímž se získalo 38.7 g meziproduktu 5-([3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl])methylen-2,4thiazolidindionu.
• ·
V · « ·««* Φ ·· φ « β · · * V 9 ·«*+9 · · · 9· Φ · *··» ttt 99 999 9999
Β. 5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methy1-2,4thiazolidindion
Do 15.0 g (0.045 molu) 5-([3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl])methylen-2,4-thiazolidindionu v 375 ml ethylacetátu bylo přidáno 3.0 g 10% paládia na uhlíku. Směs byla zahřívána na teplotu 80 °C v přítomnosti 50 psi (345 m - · -líh ii — .. ‘T kPa) vodíku po dobu 4.5 hodin. Bylo přidáno dalších 3.0 g 10% paládia na uhlíku a směs byla znovu zahřívána na teplotu 80 °C za tlaku 50 psi (345 kPa) vodíku po dobu 2 hodin.
'Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen, což dalo pevnou látku. Ta byla rekrystalizována z toluenu a sušena při teplotě 60 °C, čímž se získalo 8.93 g (59% výtěžek) '5-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl]methyl-2,4-thiazo-lidindionu.
C. 5-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)methyl-4thiazolidinon
Do 2.78 g (9.2 mmol) 5-([3,5-bis(l,l-dimethylethyl]-4hydroxyfenyl])-methyl-2,4-thiazolidindionu v tlakové trubici bylo přidáno 13 ml methanolu. Směs byla ochlazena na teplotu 0-5 °C a bylo přidáno 2.2 g (130 mmol) amonia a 0.76 ml (10 mmol) formalinu (vodný formaldehyd). Trubice byla uzavřena a zahřívána na teplotu 80 °C ža míchání· po dobu 20 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí, potom vystavena mžikové sloupcové chromatografii s použitím směsi 1:1 ethylacetát:heptan. Analýza pomocí 1H-NMR a HPLC ukázala, že 60% vzorku byl 5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl]méthyl-4-thiazolidinon.
·· * ·· ·· ··
* * ·· • ♦ • ♦ · * ♦
• · ··· • « • *
• * • · ··· • Φ
• · • · • • « ·
···· ··· « · ··· * · • «
Příklad 3
Tento přiklad popisuje způsob podle vynálezu a přípravu sloučenin obecného vzorce III.
Příprava 5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl-4-thiazolidinonu
A. 5([4-hydroxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl]fenyljmethyl)2imino-4-thiazolidion
Směs 50 g 5-í[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl])methyl-2-thioxo-4-thiazolidinonu a 285 ml koncentrovaného hydroxidu amonného byla pomalu zahřívána na teplotu zpětného toku v baňce vybavené kondenzátorem se suchým ledem. Po dvou hodinách zahřívání byl suchý led ponechán roztát a teplota byla zvýšena na 97 °C. Tato teplota byla udržována po 15 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a vzniklé bílé krystaly byly odfiltrovány. Filtrační, koláč byl' promýván deionizovanou vodou a sušen za vakua při teplotě 60 °C. 5-([4-hydroxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl]fenyl]methyl)2imino-4-thiazolidion byl izolován z bílých krystalů preparativní HPLC použitím silikagelu jako stacionární fáze a směsi ethylacetát/hexan jako mobilní fáze.
Hmot, spektr. M+ = 334; Elementární analýza:
Teorie: C,64.64 H, 7.84 N, 8.38 Nalezeno C, 65.67 H, 7.76 N, 8.64.
B. 5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl-4thiazolidinon
Do 0.265
5([4-hydroxy-3,5-bis (1,122
V* « i · ···· *· ··
* · ·· • · • • · • ·
• · • • ··· • · ··
• · • ♦ * • * ·♦· • ·
• * • · • * *
»«·· »11 • · *·· ·« * ·
dimethylethyllfenyljmethyl)2-imino-4-thiazolidionu v 1.3 ml methanolu bylo přidáno 1.0 ml methanolu, který byl nasycen amoniovým plynem a 0.08 ml vodného formaldehydu (formalin). Směs byla uzavřena a zahřívána na teplotu 80 °C přes noc. Vytvářeni 5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl]methyl-4-thiazolidinonu bylo potvrzeno porovnáním HPLC retenční doby se standardem a koinjekcí. HPLC proti referenčnímu standardu indikovalo, že výtěžek byl· přibližně 39 %.
Příklad 4
Tento příklad popisuje přípravu 4-hydroxy-a-merkapto-3,5(1,1-dimethylethyl)benzen-ethanamídu (thiolamid Ila).
Směs 50 g 5-([3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl])methyl-2-thioxo-4-thíazolidinonu a 285 ml koncentrovaného hydroxidu amonného byla pomalu zahřívána na teplotu zpětného toku v baňce opatřené kondenzátorem s pevným ledem. Po dvou hodinách ohřívání byl suchý led ponechán roztát a teplota byla zvýšena na 97 °C. Tato teplota byla udržována po dobu 15 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a vzniklé bílé krystaly byly odfiltrovány. Filtrační koláč byl promýván deionizovanou vodou a sušen za vakua při teplotě 60 °C, čímž se získalo 40.3 g 4-hydroxy-a-merkapto-3,5-(1,1dimethylethyl)benzen-ethanamídu (91.5% výtěžek).
Hmot, spektr. M+ = 309; Elementární analýza: Teorie: C, 65.98 H, 8.79 N, 4.53;
Nalezeno: C, 65.50 H, 8.83 N, 4.65 «· • φ •
φ ·♦·· • ·
99Φ *♦ Ι·Μ
9- · · • ·Η· • · »Φ • ·Φ ·♦ ΦΦΦ *9 ♦ Φ »·
99.99
999 99
9 9
99 9
Přiklad 5
Tento příklad popisuje přípravu 5-[3,5-bis-(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)methyl-4-thiazolidinonu z thiolamidu Ha.
Do 25 ml tlakové trubice vybavené magnetickým míchačem bylo přidáno 2.85 J9.2 mmol). 4-hydroxy-a-merkapto-3,5-(1,1dimethylethyl)benzen-ethanamidu a 13 ml methanolu. Vzniklá reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a bylo pomalu přidáno amonium (1.6 g, 91 mmol).· Potom byl přidán formalin (0.76 35 ml, 0.8 g, 10 mmol) a tlaková trubice byla uzavřena a zahřívána -na teplotu 80 °C po dobu přibližně 8 hodin. Deionizovaná voda (12 ml) byla potom přidána po kapkách,, následována kyselinou octovou (6 ml). Po 30 minutách byla reakční směs ochlazena nateplotu 0 °C v průběhu 1 hodiny. Vzniklá krystalická suspense- byla filtrována, promývána vodou (10 ml) a sušena při teplotě 40 °C, což dalo 1.69 g 5[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfeny1)methyl-4thiazolidinonu v 57% výtěžku.
Přiklad 6
Tento příklad popisuje přípravu 4-hydroxy-3,5-bis(1,1dimethylethyl)-a-[(hydroxymethyl)-thiolbenzen ethanamidu. (hemithioacetal, lib)
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0.6 ml, 7.24 mmol,
2.0 eq) byla přidána do suspense 4-hydroxy-a-merkapto-3,5(1,1-dimethylethyl)benzen-ethanamidu (1.12 g, 3.62 mmol) v 5 ml deionizované vody a 0.54 ml (7.24 mmol, 2.0 eq) formalinu. Suspense zřídla a potom se opět stala hustou. Po er * φ φ
• « φφ φφ
Φ ΦΦ • Φφφ φ» φ φ
• Φ Φ Φ • φ φ • •
Φ Φ Φ φφφ φ φ φ ·
Φ Φ · Φ • φ • φφ • φ
• • • φ φ • •
• ΦΦ • i φφφ ΦΦ φ φ
míchání přes noc při teplotě. okolí byla vzniklá suspense filtrována a filtrační koláč byl promýván deionizovanou vodou, což dalo 1.2 g 4-hydroxy-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)a-[(hydroxymethyl)-thiolbenzen ethanamidu (97% výtěžek) jako bílých krystalů.
Hmot, spektr, M+ = 339;
Elementární analýza _ _
Teorie: C, 63.68 H; 8.61 N, 4.13 S, 9.44;
Nalezeno: C, 63.98 H, 8.52 N, 4.26 S, 9.54.
Přiklad 7
Tento příklad popisuje přípravu 5-[3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl-4-thiazolidinonu z hemithioacetalu lib.
4-hydroxy-3,5-bis(1,l-dimethylethyl)-0-[(hydroxymethyl)thiolbenzen ethanamid (3.0 g) v 10 ml methanolu byl ochlazen na teplotu 0 °C a vzniklý roztok byl nasycen bezvodým plynným amoniem. Reakční směs byla potom umístěna v uzavřené trubici a zahřívána v olejové lázni na teplotu 60 °C. Po míchání v uzavřené trubici přes noc při teplotě 60 °C byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a vzniklá suspense byla filtrována a promývána methanolem. Vzniklý filtrační koláč byl sušen za vakua, což dalo 2.5 g 5-[3,5-bis (1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl-4-thiazolidinonu . (88% výtěžek).
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík.
j
JUDr. Otakar Švorčík advokát 120 •Γ·/ 00 Praha 2, Hálkova 2
25 - ·· to • to toto·* «to ·· ,3
• · «· • to • · · * ·
• to • « ··· · ·' toto j
• · • · · • · ··♦ to ·
♦ « • · to to to to,
•to·· ··* • to ··· to* ··

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém:
    Ar je (i) fenyl, (ii) fenyl substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými, ze souboru, zahrnujícího
    Ci-Cg alkyl, C2~C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Ci-C8 alkoxy, Ci~C8 alkylthio, trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, Ci~C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, Ci~C4 alkylthiofenyl, N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Ci-Cg alkyl nebo (iii) 1- nebo 2-naftyl;
    R1 je H, Ci-Cg alkyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cl, F, Ci~C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluormethyl, -N(Ci-C4 alkyl)2 nebo C1-C4 alkylthio;
    R2 je H, C1-C6 alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl; a
    R3 je (i) H, substituovaný (ii) Ci-C6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl, jedním až třemi substituenty nezávisle trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci~C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylthio,
    - 26 fenoxy, C1-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, C1-C4 alkylthiofenyl,
    N(R4)2f kde každý R4 je nezávisle Ci-Cé alkyl nebo (v) 1- nebo
    -naftyl;
    vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III
    * 9 b· 999« 99 • 9 • 9 • 9 ·9 9 9 9 '9 • • 9 · 9 99» • 9 • 9 • 9 * 9 9 * ··· 9 • • 9 9 9 9 ·. 9 • 9999 999 99 • 99 99 9 9
    ve kterém:
    Ar, R1 a R2 jsou jako byly definovány výše, a
    X je S, NH, nebo 0;
    s aldehydem obecného vzorce
    H 3 I
    R - C=O ve kterém R3 je (i) H, (ii) Cx-Cs alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cx-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Cx-C8 alkoxy, Cx-C8 alkylthio, trifluormethyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, Cx-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, C1-C4 alkylthiofenyl, ♦ N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Cx-C6 alkyl nebo (v) 1- nebo
    -naftyl;
    ve kterém uvedená reakce je prováděna v přítomnosti aminu
    ·· fc • ··»· · • · *♦ • • • ♦· · • · • » · • Φ. ·*· «> • μ M • * • ♦ ·· • ♦ . * • · • • • « > • • e· · ··« • · • · * ·« t ·
    g * £ obecného vzorce H2NR ve kterém R je H, Ci-C6 alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako amin je b použito amonium a jako aldehyd je použit formaldehyd. „ _ nrtBM— w -* - 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že
    reakce je prováděna při teplotě od okolo 60 qC do okolo 80 °C po dobu od okolo 10 do okolo 20 hodin mícháním sloučeniny obecného vzorce III, aldehydu a aminu v kapalném prostředí při tlaku vyšším než je tlak atmosférický s použitím 10 až· 14 molů amonia a od okolo 0,5 do okolo 2,0 molu formaldehydu. na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
    4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím,, že se připraví 5-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl-4-thiazolidinon.
    5. Sloučenina obecného vzorce II •4 4444
    4 <4*
    4
    44
    444444*
    4 *
    44«44
    4444 * 4 * *444
    4*4 · • 4· • 4»· ve kterém:
    Ar je (i) fenyl, (ii) fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cj-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Ci-Cg. alkoxy, Cx-C8 alkylthio, trifluormethyl, Cx-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, Cx-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, Cx-C4 alkylthiofenyl, N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Cx-C6 alkyl nebo (iii) 1- nebo 2-nafthyl;
    R1 je H, Ci-Cg alkyl, Cx-C4 alkylfenyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cl, F, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 alkoxy, trifluormethyl, -N(CX-C4 alkyl)2’nebo Cx-C4 alkylthio;
    R2 je H, Cx-C6 alkyl, benzyl nebo α-methylbenzyl; a
    R5 je H, -CHR3OH, ve kterém R3 je (i) H, (ii) Cx-C6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl, substituovaný jedním až třemi t substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, Cx-C8 alkoxy, Cx-C8 alkylthio, trifluormethyl, Cx-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy, Cx-C4 alkyloxyfenyl, thiofenyl, Cx-C4 alkylthiofenyl, N(R4)2, kde každý R4 je nezávisle Cx-C6 alkyl nebo (v) 1- nebo 2-naftyl.
    6. Sloučenina podle nároku 5, ve které Ar je fenyl, substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Cx-C8 alkyl, Cx-C8 alkoxy, Ci-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroxy, fenoxy nebo Cx-C4 alkylthiofenyl;
    R2 je H; a
    R5 je H nebo -CH2OH.
    Ί·. · · ·.. A A AA f ·· ··«· «* *♦ ri - zy - • · ·· A • A A t • · d * · • AA· · · AA ř , . . A * * • • A AA · • · 1 P ír ? ' • 9 • • 1 A • · 1 «·«· ··· ·· « · · A ·« 1 1
    ....................4--4- — ---------------------------—---------J v
    7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je 4-hydroxy-3,5bis(1,1-dimethylethyl)-a-[(hydroxymethyl)-thio]benzen ethanamid.
    j
    8. Sloučenina podle nároku 6, kterou je 4-hydroxy-a- . L merkapto-3,5-(1,1-dimethylethyl)benzen ethanamid. .
    r 'fl WWVM- JI • <
    — - i*·»·'.......... Zastupuje:
    Dr. Otakar Švorčik
CZ98679A 1995-09-07 1996-09-03 Způsob přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem CZ67998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US334395P 1995-09-07 1995-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ67998A3 true CZ67998A3 (cs) 1998-08-12

Family

ID=21705388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98679A CZ67998A3 (cs) 1995-09-07 1996-09-03 Způsob přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0761657B1 (cs)
JP (1) JPH11514977A (cs)
KR (1) KR19990044421A (cs)
CN (1) CN1073094C (cs)
AT (1) ATE193284T1 (cs)
AU (1) AU704720B2 (cs)
BR (1) BR9610392A (cs)
CA (1) CA2230993A1 (cs)
CZ (1) CZ67998A3 (cs)
DE (1) DE69608512T2 (cs)
DK (1) DK0761657T3 (cs)
EA (1) EA000663B1 (cs)
ES (1) ES2146837T3 (cs)
GR (1) GR3034157T3 (cs)
HK (1) HK1013821A1 (cs)
HU (1) HUP9901670A3 (cs)
IL (1) IL123559A0 (cs)
NO (1) NO309604B1 (cs)
NZ (1) NZ316799A (cs)
PL (1) PL325473A1 (cs)
PT (1) PT761657E (cs)
SG (1) SG84520A1 (cs)
SI (1) SI0761657T1 (cs)
TR (2) TR199903176T2 (cs)
WO (1) WO1997009305A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1210933A4 (en) * 1999-09-07 2003-01-22 Soken Kk SKIN CARE AGENTS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285572C (en) * 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
ZA9010041B (en) * 1989-12-21 1992-08-26 Lilly Co Eli Compounds for treating inflammatory bowel disease
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO309604B1 (no) 2001-02-26
DE69608512T2 (de) 2001-01-25
BR9610392A (pt) 1999-07-06
WO1997009305A1 (en) 1997-03-13
GR3034157T3 (en) 2000-11-30
EP0761657A1 (en) 1997-03-12
NO980937D0 (no) 1998-03-04
TR199903176T2 (xx) 2000-03-21
AU6911396A (en) 1997-03-27
HUP9901670A2 (hu) 1999-09-28
KR19990044421A (ko) 1999-06-25
SI0761657T1 (en) 2000-10-31
EA000663B1 (ru) 1999-12-29
CA2230993A1 (en) 1997-03-13
NZ316799A (en) 1999-11-29
DE69608512D1 (de) 2000-06-29
AU704720B2 (en) 1999-04-29
TR199800381T1 (xx) 1998-05-21
ATE193284T1 (de) 2000-06-15
SG84520A1 (en) 2001-11-20
EA199800274A1 (ru) 1998-08-27
CN1201451A (zh) 1998-12-09
HUP9901670A3 (en) 2001-02-28
IL123559A0 (en) 1998-10-30
PL325473A1 (en) 1998-07-20
JPH11514977A (ja) 1999-12-21
CN1073094C (zh) 2001-10-17
ES2146837T3 (es) 2000-08-16
MX9801756A (es) 1998-08-30
PT761657E (pt) 2000-11-30
NO980937L (no) 1998-03-04
HK1013821A1 (en) 1999-09-10
EP0761657B1 (en) 2000-05-24
DK0761657T3 (da) 2000-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2026690C (en) Pleuromutilins
FR2771092A1 (fr) Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
JP3036853B2 (ja) 炎症性腸疾患治療に有用な化合物
EP3313823B1 (fr) Procédé de synthèse de molécules portant une fonction oxyde de nitrile
HU216973B (hu) Eljárás imidazolszármazékok előállítására
CA2758630A1 (fr) Derives d&#39;imidazolidine-2, 4-dione et leur utilisation comme medicament contre le cancer
CZ67998A3 (cs) Způsob přípravy rhodaninových derivátů substituovaných benzylem
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR840002441B1 (ko) 과니딘의 헤테로사이클 유도체의 제조방법
KR860001183B1 (ko) 측쇄기로서 니트로메틸렌기를 갖는 헤테로고리 화합물의 제조방법
US6201127B1 (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
EP0135803B1 (en) Process for producing heterocyclic compounds having nitromethylene group as the side chain group
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
EP1265908B1 (fr) Procede pour la preparation de derives 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycine a a partir de la 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycine a
EP0799215B1 (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
CH681008A5 (cs)
FR2792635A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
WO2016207261A1 (fr) Procédé de synthèse d&#39;oximes aromatiques
CA2022460A1 (fr) Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments
CS271474B2 (en) Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation
MXPA98001756A (en) Process for the preparation of rodanin derivatives benzil substitui
KR800001220B1 (ko) 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
KR840002103B1 (ko) 카보스티릴 유도체의 제조방법
CH615429A5 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic