KR19990044421A - 벤질 치환 로다닌 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR19990044421A
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제임스 디 코프
프란시스 오 기나
마르빈 엠 한센
더글라스 피 크젤
브라이언 제이 슬래터리
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 벤질 치환 로다닌 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다. 또한, 신규한 벤질 치환 티올아미드 및 벤질 치환 헤미티오아세탈을 제공한다. 상기 화합물들은 본 발명의 방법에 의해 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용하다.

Description

벤질 치환 로다닌 유도체의 제조 방법
벤질 치환 로다닌 유도체는 염증, 염증성 장 질환 (하기 IBD로 명명), 알레르기, 관절염, 저혈당증 및 근육 영양실조를 치료하고 허헐 유도성 세포 손상을 예방하는데 효과가 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,216,002호에는 특정 벤질 치환 로다닌 유도체가 염증성 장 질환을 치료하는데 유용한 것으로 개시되어 있고, 미국 특허 제5,158,966호에는 유형 I 당뇨병을 치료하는데 유용한 상기 화합물의 용도가 개시되어 있고, 유럽 특허 공개 제391644호에는 염증, 관절염 및 근육 영양실조를 치료하고 허혈 유도성 세포 손상을 예방하기 위한 상기 화합물의 효능이 개시되어 있고, 유럽 특허 공개 제343643호에는 알레르기 및 염증을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도가 개시되어 있는 반면, 유럽 특허 공개 제587377호에는 저혈당증을 치료하는데 효과가 있는 상기 화합물이 개시되어 있다.
상기 특허 및 공개 문헌들 모두는 개시되어 있는 벤질 치환 로다닌 유도체를 제조하기 위한 다양한 방법을 기재하고 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제5,158,966호에는 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드와 로다닌을 아세트산 중에서 반응시켜서 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌-2-티옥소-4-티아졸리디논을 형성하는 단계 및 생성된 2-티옥소-4-티아졸리디논을 탄소상 파라듐을 촉매로서 사용하여 수소에 의해 환원시키는 단계를 포함하는 벤질 치환 로다닌 유도체를 제조하기 위한 방법이 개시되어 있다.
또한, 디에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트를 사용하여 환류시킨 후, 수소 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 티옥소기를 환원시킴으로써 2-티옥소-4-티아졸리디논의 알켄은 환원될 수 있다. 다른 방법에서, 아연의 존재 하의 아세트산의 혼합물 중에서 메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논을 가열함으로써 티옥소기를 환원시킬 수 있다.
상기 기재한 바와 같은 벤질 치환 로다닌 유도체를 제조하기 위해 현재 사용되고 있는 방법은 유용성이 있다. 그러나, 이 방법들은 고가의 촉매를 다량으로 요하거나 또는 환경에 위해한 아연 폐기물을 다량 방출한다.
본 발명은 벤질 치환 로다닌 유도체의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 저가로 쉽게 구할 수 있는 시약을 사용할 수 있고 아연 폐기물의 생성을 방지할 수 있다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 의해 분명해 질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 III의 화합물과 화학식 R3-CH=O (여기서, R3는 하기 정의된 바와 같음)의 알데히드를 화학식 H2NR6(여기서, R6는 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질임)의 아민의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(상기 식 중,
Ar은 (i) 페닐, (ii) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐, 또는 (iii) 1- 또는 2-나프틸이고,
R1은 H, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 또는 Cl, F, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, -N(C1-C4알킬)2또는 C1-C4알킬티오로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개로 치환된 페닐이고,
R2는 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질이고,
R3은 (i) H, (ii) C1-C6알킬, (iii) 페닐, (iv) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 (v) 1- 또는 2-나프틸임)
(상기 식 중, Ar, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 S, NH 또는 O임)
또한, 본 발명은 화학식 II의 신규 중간체 화합물을 제공한다.
(상기 식 중,
Ar은 (i) 페닐, (ii) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐, (iii) 1- 또는 2-나프틸이고,
R1은 H, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 또는 Cl, F, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, -N(C1-C4알킬)2또는 C1-C4알킬티오로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개로 치환된 페닐이고,
R2는 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질이고,
R5는 H, -CHR3OH [여기서, R3은 (i) H, (ii) C1-C6알킬, (iii) 페닐, (iv) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 (v) 1- 또는 2-나프틸임]임)
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 염증, 염증성 장 질환, 알레르기, 관절염, 저혈당증 및 근육 영양실조의 치료 및 허혈 유도성 세포 손상을 예방하는데 유용한 특정 벤질 치환 로다닌 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "C1-C8알킬"은 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 말한다. 대표적인 C1-C8알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜탄, 이소-펜탄, n-헥산, 이소-헥산 등이 포함된다. 용어 "C1-C8알킬"은 그의 정의 내에 용어 "C1-C4알킬" 및 "C1-C6알킬"을 포함한다.
용어 "C1-C8알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, 산소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된 것을 말한다. 대표적인 C1-C8알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시기 등이 포함된다. 용어 "C1-C8알콕시"는 그의 정의 내에 용어 "C1-C4알콕시"를 포함한다.
용어 "C2-C6알케닐"은 이중결합을 포함하는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 및 분지쇄를 말한다. 이 용어에는 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 1-부텐, 2-부텐, 2-메틸-1-프로펜, 1-펜텐, 2-펜텐, 2-메틸-2-부텐 등이 포함된다.
용어 "C2-C6알키닐"은 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 및 분지쇄를 말한다. 용어에는, 예를 들어 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 3-메틸-1-부틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신 등이 포함된다.
용어 "C1-C8알킬티오"는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, 황 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 것이다. 대표적인 C1-C8알킬티오기에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, t-부틸티오 등이 포함된다. 용어 "C1-C8알킬티오"는 그 정의 내에 "C1-C4알킬티오"을 포함한다.
용어 "C1-C4알킬페닐"은 페닐 고리에 결합된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 대표적인 C1-C4알킬페닐기에는 메틸페닐, 에틸페닐, n-프로필페닐, 이소프로필페닐, n-부틸페닐, 이소부틸페닐 및 tert-부틸페닐이 포함된다.
용어 "C1-C4알킬티오페닐"은 티오페닐기에 결합된 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 대표적인 C1-C4알킬티오페닐기에는 메틸티오페닐, 에틸티오페닐, 이소부틸티오페닐 등이 포함된다.
유사한 방법으로, 용어 "C1-C4알킬옥시페닐"은 페녹시기에 결합된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 대표적인 C1-C4알킬옥시페닐기에는 메틸옥시페닐, 에틸옥시페닐, 프로필옥시페닐 등이 포함된다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 바람직한 화합물
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 바람직한 기는 Ar이 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬티오페닐로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로부터 치환된 페닐이고, R1, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소인 것으로 부터 독립적으로 선택된 치환기형을 갖는 것들이다.
화합물들의 바람직한 기들 중에서, 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 보다 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar이 C1-C4알킬, C1-C6알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로부터 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명에 청구된 방법에 의해 제조될 수 있는 한층 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar이 4-위치에서는 수소에 의해, 3- 과 5-위치에서는 C1-C4알킬기에 의해 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 가장 바람직한 화합물은 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논이다.
본 발명의 방법
본 발명의 방법은 화학식 III의 2-티옥소-4-티아졸리디논, 2,4-티아졸리딘디온 또는 2-이미노-4-티아졸리디논과 화학식 R3-CH=O (여기서, R3는 상기 정의된 바와 같음)의 알데히드를 화학식 H2NR6(여기서, R6은 상기 정의된 바와 같음)의 아민의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 저가로 쉽게 구할 수 있는 시약을 사용하고 과량의 아연 폐기물이 발생하지 않는 화학식 I의 화합물의 개선된 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 하기 반응식 I에 의해 설명된다.
상기 반응식 I의 한 경로에서, 화학식 III 의 화합물은 액체 매질에 용해된 후 아민의 존재 하에 알데히드와 혼합되어서 화학식 IIa의 화합물을 형성한다. 이어서, 화합물 IIa는 알데히드와 반응하여서 화학식 IIb의 화합물을 형성한 후, 고리화되어서 목적하는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 다른 경로에서, 화학식 IIa의 화합물은 알데히드 및 아민과 직접 반응하여서 중간체 화합물 IIb를 생성하지 않고 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 III의 2-티옥소-4-티아졸리디논, 2,4-티아졸리딘디온 또는 2-이미노-4-티아졸리디논 화합물 (출발 물질)을 양자성 용매, 바람직하게는 저분자량의 알코올, 즉 화학식 HO(C1-C6알킬)의 알코올에 용해시킨다. 메탄올은 본 발명에서 청구된 방법에 바람직하다. 사용되는 용매의 양은 목적하는 반응이 완결될 때까지 모든 화합물이 용액 중에 유지될 수 있도록 충분해야 한다.
출발 물질을 용해시킨 후, 저분자량 아민 (즉, 화학식 H2NR6의 아민이고, 여기서, R6는 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질), 반응 혼합물에 가하여서 티올아미드 화합물 IIa를 형성한다. 암모니아는 본 발명의 방법에서 바람직한 아민이고, 반응 혼합물에 기체로서 가할 수 있다. 아민의 양은 결정적이지 않으나, 반응은 출발 물질에 비해 과량의 아민의 존재 하에 2-티옥소-4-티아졸리디논, 2,4-티아졸리딘디온 또는 2-이미노-4-티아졸리디논을 반응시킴으로써 가장 잘 수행된다. 화학식 III의 출발 물질 1몰 당 아민 10 내지 14몰을 사용하는 것이 바람직하다.
적절히 치환된 알데히드와 반응 시에, 티올아미드 중간체 IIa는 먼저 IIb로 전환되고, 고리화되어서 목적하는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 다른 경로에서, 화학식 IIa의 화합물은 알데히드 및 아민과 직접 반응하여 중간체 화합물 IIb를 생성하지 않고 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 포름알데히드는 화학식 III의 출발 물질 1 몰, 바람직하게는 약 1.1 몰 당 0.5 내지 2.0 몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
적절한 반응물에는 반응 조건 하에서 전환되어 알데히드 및 아민 출발 물질, 예를 들어, 파라포름알데히드, NH4OH 등을 생성하는 화합물이 포함된다.
이어서, 본 발명의 방법은 2-티옥소-티아졸리디논, 2,4-티아졸리딘디온 또는 2-이미노-4-티아졸리디논 출발 물질이 실질적으로 모두 반응하고, 화학식 II의 화합물이 약 10 내지 20 시간 후 (IIa 및 IIb를 경유하여) 화합물 I로 전환될 때까지 수행한다. 표준 분석 기술, 예를 들어 HPLC는 출발 물질 및 중간체 IIa 및 IIb가 생성물 I로 전환되는 때를 측정하기 위하여 반응을 모니터하는데 사용될 수 있다.
목적하는 화학식 I의 화합물을 표준 결정화 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 바람직하게는 아세트산, 이어서 항용매로서 물을 반응 혼합물에 가하여서 목적하는 생성물을 결정화시키고, 바라지않는 부산물의 메탄올 중의 용해도를 증가시킨다. 이어서, 고체는 여과하고, 바람직하게는 물로 세척한다. 회수된 생성물을 통상의 수단에 의해 재슬러리화할 수 있다. 생성물을 톨루엔, 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트/헵탄에 재슬러리화하고, 에틸아세테이트/헵탄으로 세척하여 순도를 증진시키는 것이 바람직하다. 또한, 헥산 또는 유사한 알칸 용매를 헵탄 대신 사용할 수 있다.
또한, 회수된 생성물을 상기 용매 중의 하나 또는 용매 혼합물 중에 용해시켜 결정화할 수 있다. 결정화는 용액에 소량의 목적 생성물을 씨딩함으로써 증진될 수 있다.
본 발명의 방법은 약 60℃ 내지 약 80℃의 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 압력 반응기를 사용하는 경우, 초대기압력 및 반응 매질 용매의 비점을 초과하는 반응 온도를 사용할 수 있다. 반응은 약 80℃의 온도에서 17시간 동안 압력 반응기에서 수행하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 "1 반응기(one pot)" 방법에서, 알데히드 및 아민 반응물을 임의의 순서로 또는 화학식 III의 반응물과 동시에 반응 영역에, 예를 들면 주입구 및 출구 수단을 갖는 가열 반응 용기에 가하고, 반응은 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 단리시키지 않고 진행한다. 반응은 통상의 교반 수단을 사용하여 반응물을 합쳐서 (예를 들어, 혼합하여) 이루어진다. 방법은 배치 또는 연속 공정으로서 진행될 수 있다.
본 발명의 방법에 의한 티아졸리디논 출발 물질의 반응은 결정화되는 동안 제거되는 부산물로서 티오우레아를 생성한다. 또한, 본 발명의 방법은 부산물로서 티오우레아를 생성하지 않는 2,4-티아졸리딘디온 또는 2-이미노-4-티아졸리디논을 출발 물질로서 사용하여 수행될 수 있다.
당업계의 숙련가들은, 특히 화학식 III의 화합물 상의 R2치환기가 수소인 경우, 화학식 III의 화합물의 다른 호변 이성질체가 존제할 수 있음을 알고 있다. 따라서, 출발 물질로서 이 호변 이성질체의 사용은 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식 III의 2-티옥소-4-티아졸리디논, 2,4-티아졸리딘디온 및 2-이미노-4-티아졸리디논 출발물질은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 시판되는 알데히드 및 로다닌 또는 티아졸리딘디온으로부터 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들어, 파네타(Panetta) 등의 문헌 [J. Org. Chem. (1992), 57, 4047]에서는 융합된 아세트산나트륨염을 촉매로서 사용하여 빙초산 중에서 로다닌 또는 적절히 치환된 로다닌 유도체와 적절히 치환된 방향족 알데히드 또는 알데히드 유도체를 축합시킨 후 생성된 화합물을 디에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 반응시켜서 티아졸리디논을 생성함으로써 2-티옥소-4-티아졸리디논 화합물을 제조한다.
2,4-티아졸리딘디온 출발 물질은 융합된 아세트산 나트륨염을 촉매로서 사용하여 적절히 치환된 디온 유도체와 적절히 치환된 방향족 알데히드 또는 알데히드 유도체를 빙초산 중에서 축합시킨 후, 수소 및 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 환원제를 사용하여 벤질계 이중 결합을 환원시키는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2-이미노-4-티아졸리디논 출발 물질은 화학식 III의 2-티옥소-4-티아졸리디논 화합물을 암모니아와 같은 과량의 아민으로 처리한 후, 고정상으로 실리카겔을 이동상으로 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 예비적 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 이민을 단리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물을 제조하는데 사용되는 다른 모든 반응물은, 본 발명의 방법에 사용되는 다른 모든 시약들처럼, 시판된다.
바람직한 중간체
Ar이 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬티오페닐로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이고, R1및 R2가 수소이고, R5가 H 또는 -CHR3OH (여기서, R3은 H임)인 화학식 II의 화합물 (IIa 및 IIb)은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서 바람직한 중간체이다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 기에서, 다소 바람직한 것은 Ar이 C1-C4알킬, C1-C6알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로부터 치환된 페닐이고, R5가 H 또는 -CHR3OH인 화합물이다.
더욱 바람직하게는, Ar이 4-위치에서는 히드록시, 3- 과 5-위치에서는 C1-C4알킬기로 치환된 페닐이고, R5가 H 또는 -CHR3OH (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 가장 바람직한 화학식 II의 화합물은 4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α-[(히드록시메틸)티오]벤젠 에탄아미드 및 4-히드록시-α-메르캅토-3,5-(1,1-디메틸에틸)벤젠에탄아미드이다.
중간체의 제조 방법
화학식 II의 화합물을 하기 방법에 따라 제조한다.
상기 반응식 II에서, 화학식 III의 티오카르보닐, 디온 또는 이민 유도체를 물 또는 C1-C6알코올과 같은 양자성 용매 중에서 화학식 NH2R6(여기서, R6은 상기 정의됨)의 아민으로 처리하여서 화학식 IIa의 티올아미드를 제공한다. 물은 본 발명에서 바람직한 반응 매질이다.
반응은 약 60℃ 내지 100℃의 임의의 온도에서 12 내지 36시간 동안, 바람직하게는 90℃에서 12시간 동안 수행할 수 있다.
암모니아는 본 발명에서 바람직한 아민이다. 아민의 양은 결정적이지 않으나, 반응은 출발 물질에 비해 과몰량의 아민의 존재 하에 2-티옥소-4-티아졸리디논, 2,4-티아졸리딘디온 또는 2-이미노-티아졸리디논을 반응시킴으로써 가장 잘 수행된다. 화학식 III의 출발 물질 1몰 당 아민 10 내지 14 몰을 사용하는 것이 바람직하다.
목적하는 화학식 IIa의 티올아미드 화합물은 표준 결정화 방법을 사용하여 적절한 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 에틸아세테이트/헵탄 혼합물에서 정제할 수 있다.
티올아미드 IIa는 적절한 양의 물, 아세톤 또는 디옥산과 같은 극성 용매 (바람직하게는 아세톤) 중에서 혼합하여 슬러리를 형성한 후, 화학식 R3CH=O (여기서, R3은 상기 정의됨)의 알데히드와 반응함으로써 쉽게 헤미티올아세탈 IIb로 전환될 수 있다. 포름알데히드는 알데히드로서 출발 물질에 대해 약 0.9 내지 약 1.2 몰, 바람직하게는 약 1.1몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 염산과 같은 적절한 무기산 또는 파라톨루엔술폰산과 같은 유기산 1 내지 3몰 (티올아미드에 대해)을 촉매로서 가한다. 반응은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 15분 내지 12시간 동안, 바람직하게는 25℃에서 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 이어서, 반응 생성물을 여과하고, 물로 세척할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
또한, 하기 실시예는 본 발명의 방법을 설명한다. 또한, 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 및 본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 설명한다. 실시예는 단지 예시적일 뿐 본 발명의 권리 범위를 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1>
본 실시예는 본 발명을 설명한다.
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논의 제조
자기 막대가 구비된 압력 튜브 25 ㎖에서 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]}-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논 3.2 g (9.2 밀리몰)에, 메탄올 13 ㎖을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 암모니아 기체 1.6 g (91 밀리몰)을 천천히 가하였다. 이어서, 포르말린 0.76 ㎖ (0.8 g, 10 밀리몰)을 가하였다. 압력 튜브를 봉합하고, 80℃에서 약 17시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응은 HPLC로 측정한 바로는, 티올아미드 양이 4% 미만인 경우에 완성되는 것으로 나타났다. 탈이온수 12 ㎖, 이어서 아세트산 6 ㎖을 적가 방식으로 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 결정성 생성물을 에틸아세테이트 (5 부피)에 용해시켰다. 용해는 66℃까지 가열함으로써 용이해졌다. 생성된 용액을 여과하고, 용액을 실온까지 천천히 냉각하면서 소량의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논을 씨들링하였다. 결정화하고 생성된 슬러리를 약 4시간 동안 교반하였다. 슬러리를 감압 하에 농축하고 (1 부피 에틸아세테이트), 16시간 더 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케익을 물 (2×10 ㎖) 및 1/4 에틸아세테이트/헥산 (2×10 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 50℃의 오븐에서 건조시켜서 2.07 g (70% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 2>
본 실시예는 본 발명의 방법 및 화학식 III의 화합물의 제조를 설명한다.
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논의 제조
A. 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]}메틸렌-2,4-티아졸리딘디온
3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 41.7 g (0.18 몰)를 함유하는 플라스크에, 2,4-티아졸리딘디온 25 g (0.21 몰) 및 무수 아세트산나트륨 29.5 g (0.36 몰)을 가하였다. 이 고체에 빙초산 175 ㎖을 가하고, 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 침전된 고체를 여과로 회수하였다. 침전물을 1:1 물/에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 건조된 고체를 염화메틸렌 300 ㎖에 5시간 동안 슬러리화한 후, 회수하고 건조시켜서 부표제 중간체 38.7 g을 얻었다.
B. 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-2,4-티아졸리딘디온
에틸아세테이트 375 ㎖ 중 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]}메틸렌-2,4-티아졸리딘디온 15.0 g에 10% 탄소상 팔라듐 3.0 g을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 50 psi (345 KPa)의 수소의 존재 하에 4.5 시간 동안 가열하였다. 10% 탄소상 팔라듐 3.0 g을 더 가하고, 혼합물을 다시 80℃에서 50 psi (345 KPa)의 수소의 존재 하에 2시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 증발시켜서 고체를 얻었다. 고체를 톨루엔으로 재결정화하고, 60℃에서 건조시켜서 8.93 g (59% 수율)의 부표제 화합물을 얻었다.
C. 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논
압력 튜브 중의 5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]}-메틸-2,4-티아졸리딘디온 2.78 g (9.2 밀리몰)에 메탄올 13 ㎖을 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 암모니아 2.2 g (130 밀리몰) 및 포르말린 (수성 포름알데히드) 0.76 ㎖ (10 밀리몰)을 가하였다. 튜브를 봉합하고, 교반하면서 80℃까지 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1:1 에틸아세테이트:헵탄을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.1H-NMR 및 HPLC에 의한 분석은 시료의 60%가 표제 화합물임을 나타내었다.
<실시예 3>
본 실시예는 본 발명의 방법 및 화학식 III의 화합물의 제조를 설명한다.
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논의 제조
A. 5-{[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}-2-이미노-4-티아졸리디온
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]}-메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논 50 g 및 진한 수산화암모늄 285 ㎖의 혼합물을 응축기/드라이 아이스 응축기가 구비된 플라스크에서 환류되도록 천천히 가온시켰다. 2시간 동안 가온한 후, 드라이 아이스를 용융되도록 방치하고, 온도를 97℃까지 상승시켰다. 이 온도를 15시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 생성된 백색 결정을 여과로 회수하였다. 여과 케익을 탈이온수로 세척하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 부표제 화합물을 고정상으로 실리카겔을 이동상으로 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 예비적 HPLC에 의해 백색 결정으로부터 단리시켰다.
질량 분광법 M+=334
원소 분석:
이론치: C, 64.64; H, 7.84; N, 8.38
실측치: C, 65.67; H, 7.76; N, 8.64
B. 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논
메탄올 1.3 ㎖ 중 5-{[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]메틸}-2-이미노-4-티아졸리디온 0.265 g에 암모니아 기체로 포화된 메탄올 1.0 ㎖ 및 수성 포름알데히드 (포르말린)을 가하였다. 혼합물을 봉합하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논의 형성을 표준 물질 및 동시 주입과 비교한 HPLC 체류 시간에 의해 확인하였다. 유효 기준 물질에 대한 HPLC는 수율이 약 39%임을 나타내었다.
<실시예 4>
본 실시예는 4-히드록시-α-메르캅토-3,5-(1,1-디메틸에틸)벤젠에탄아미드 (티올아미드 IIa)의 제조를 설명한다.
5-{[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]}메틸-2-티옥소-4-티아졸리디논 50 g 및 진한 수산화암모늄 285 ㎖의 혼합물을 응축기/드라이 아이스 응축기가 구비된 플라스크에서 환류되도록 천천히 가온시켰다. 2시간 동안 가온한 후, 드라이 아이스를 용융되도록 방치하고, 온도를 97℃까지 상승시켰다. 이 온도를 15시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 생성된 백색 결정을 여과로 회수하였다. 여과 케익을 탈이온수로 세척하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 40.3 g(91.5% 수율)을 얻었다.
질량 분광법 M+=309
원소 분석:
이론치: C, 65.98; H, 8.79; N, 4.53
실측치: C, 65.50; H, 8.83; N, 4.65
<실시예 5>
본 실시예는 티올아미드 IIa로부터 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논의 제조를 설명한다.
자기 막대가 구비된 압력 튜브 25 ㎖에 4-히드록시-α-메르캅토-3,5-(1,1-디메틸에틸)벤젠에탄아미드 2.85 g (9.2 밀리몰) 및 메탄올 13 ㎖을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 암모니아 1.6 g (91 밀리몰)을 천천히 가하였다. 포르말린 0.76 ㎖ (0.8 g, 10 밀리몰)을 가하고, 압력 튜브를 봉합하고, 약 8시간 동안 80℃까지 가열하였다. 탈이온수 12 ㎖, 이어서 아세트산 6 ㎖을 적가 방식으로 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 생성된 결정성 슬러리를 여과하고, H2O 10 ㎖로 세척하고, 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물 1.69 g (수율 57%)를 얻었다.
<실시예 6>
본 실시예는 4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α-[(히드록시메틸)-티오]벤젠에탄아미드 (헤미티오아세탈 IIb)의 제조를 설명한다.
진한 염산 0.6 ㎖ (7.24 밀리몰, 2.0 당량)을 탈이온수 5 ㎖ 중 4-히드록시-α-메르캅토-3,5-(1,1-디메틸에틸)벤젠에탄아미드 1.12 g (3.62 밀리몰) 및 포르말린 0.54 ㎖ (7.24 밀리몰, 2.0 당량)의 슬러리에 가하였다. 슬러리가 묽어진 후 다시 진해졌다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케익을 탈이온수로 세척하여서 표제 화합물 1.2 g (97% 수율)을 백색 결정으로 얻었다.
질량 분광법 M+=339
원소 분석:
이론치: C, 63.68; H, 8.61; N, 4.13; S, 9.44
실측치: C, 63.98; H, 8.52; N, 4.26; S, 9.54
<실시예 7>
본 실시예는 헤미티오아세탈 IIb로부터 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논의 제조를 설명한다.
메탄올 10 ㎖ 중 4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α-[(히드록시메틸)-티오]벤젠에탄아미드 3.0 g을 0℃로 냉각하고, 생성된 용액을 무수 암모니아 기체로 포화시켰다. 반응 혼합물을 봉합 튜브에 넣고 오일조에서 60℃까지 가온시켰다. 봉합된 튜브에서 밤새 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 생성된 슬러리를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 생성된 여과 케익을 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 2.5 g (88% 수율)을 얻었다.

Claims (8)

  1. 화학식 III의 화합물과 화학식 R3-CH=O (R3은 하기 정의된 바와 같음)의 알데히드를 화학식 H2NR6(R6은 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질임)의 아민의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    (상기 식 중,
    Ar은 (i) 페닐, (ii) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐, 또는 (iii) 1- 또는 2-나프틸이고,
    R1은 H, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 또는 Cl, F, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, -N(C1-C4알킬)2또는 C1-C4알킬티오로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개로 치환된 페닐이고,
    R2는 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질이고,
    R3은 (i) H, (ii) C1-C6알킬, (iii) 페닐, (iv) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 (v) 1- 또는 2-나프틸임)
    <화학식 III>
    (상기 식 중, Ar, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 S, NH 또는 O임)
  2. 제1항에 있어서, 아민으로서 암모니아를, 알데히드로서 포름알데히드를 사용하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 화학식 III의 화합물 1몰 당 암모니아 10 내지 14 몰 및 포름알데히드 약 0.5 내지 약 2.0 몰을 사용하여 초대기압력 하의 액체 매질에서, 화학식 III의 화합물, 알데히드 및 아민을 혼합하여 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 10 내지 20시간 동안 반응을 수행하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸-4-티아졸리디논을 제조하는 것인 방법.
  5. 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    Ar은 (i) 페닐, (ii) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐, 또는 (iii) 1- 또는 2-나프틸이고,
    R1은 H, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 또는 Cl, F, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, -N(C1-C4알킬)2또는 C1-C4알킬티오로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개로 치환된 페닐이고,
    R2는 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 α-메틸벤질이고,
    R5는 H, -CHR3OH [여기서, R3은 (i) H, (ii) C1-C6알킬, (iii) 페닐, (iv) C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시, C1-C4알킬옥시페닐, 티오페닐, C1-C4알킬티오페닐, N(R4)2(여기서, R4는 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 (v) 1- 또는 2-나프틸임]이다.
  6. 제5항에 있어서, Ar은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알킬페닐, 페닐, F, Cl, 히드록시, 페녹시 또는 C1-C4알킬티오페닐로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 3개로 치환된 페닐이고, R2는 H이고, R5는 H 또는 -CH2OH인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α-[(히드록시메틸)티오]벤젠에탄아미드인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 4-히드록시-α-메르캅토-3,5-(1,1-디메틸에틸)벤젠에탄아미드인 화합물.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1210933A4 (en) * 1999-09-07 2003-01-22 Soken Kk SKIN CARE AGENTS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285572C (en) * 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
ZA9010041B (en) * 1989-12-21 1992-08-26 Lilly Co Eli Compounds for treating inflammatory bowel disease
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO309604B1 (no) 2001-02-26
DE69608512T2 (de) 2001-01-25
BR9610392A (pt) 1999-07-06
WO1997009305A1 (en) 1997-03-13
GR3034157T3 (en) 2000-11-30
EP0761657A1 (en) 1997-03-12
NO980937D0 (no) 1998-03-04
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PT761657E (pt) 2000-11-30
NO980937L (no) 1998-03-04
HK1013821A1 (en) 1999-09-10
EP0761657B1 (en) 2000-05-24
DK0761657T3 (da) 2000-08-14

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