NO309604B1 - Nye mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater - Google Patents

Nye mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater Download PDF

Info

Publication number
NO309604B1
NO309604B1 NO980937A NO980937A NO309604B1 NO 309604 B1 NO309604 B1 NO 309604B1 NO 980937 A NO980937 A NO 980937A NO 980937 A NO980937 A NO 980937A NO 309604 B1 NO309604 B1 NO 309604B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
NO980937A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980937D0 (no
NO980937L (no
Inventor
James D Copp
Francis O Ginah
Marvin M Hansen
Douglas P Kjell
Brian J Slattery
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO980937D0 publication Critical patent/NO980937D0/no
Publication of NO980937L publication Critical patent/NO980937L/no
Publication of NO309604B1 publication Critical patent/NO309604B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår nye mellomprodukter og en fremgangsmåte for fremstilling av visse benzyl-substituerte rhodaninderivater som er nyttig for behandling av inflammasjon, inflammatorisk tarmsykdom, allergier, artritt, hypoglycemi og muskulær dystrofi og for å hindre iskemi indusert celleskade.
Benzyl-substituerte rhodaninderivater er kjent å være aktive i behandling av inflammasjon, inflammatorisk tarmsykdom (heretter IBD), allergier, artritt, hypoglycemi og muskulær dystrofi og i å hindre iskemi indusert celleskade. US-patent nr. 5.216.002 beskriver at visse benzyl-substituerte rhodaninderivater er nyttige for behandling av IBD; US-patent nr. 5.158.966 beskriver anvendelse av slike forbindelser for å behandle type I diabetes; EPO publikasjon nr. 391644 beskriver effektiviteten av slike forbindelser i behandling av inflammasjon, artritt og muskulær dystrofi, og for å forhindre iskemi indusert celleskade; EPO publikasjon nr. 343643 beskriver anvendelse av slike forbindelser for å behandle allergier og inflammasjon; mens EPO publikasjon nr. 587377 beskriver at disse forbindelsene er virksomme i å behandle hypoglycemi.
Alle de ovenfornevnte patentene og publikasjonene beskriver forskjellige prosesser for å lage benzyl-substituerte rhodaninderivater som her beskrives. US-patent nr. 5.158.966 her innbefattet med referanse, beskriver en fremgangsmåte for å fremstille benzyl-substituert rhodaninderivater og omfatter reaksjon av 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzaldehyd med rhodanin i eddiksyre for å danne 5-{[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metylen-2-tiokso-4-thiazolidinon, og redusering av de resulterende 2-tiookso-4-tiazolidinon med hydrogen ved å anvende palladium på karbon som en katalysator.
Alkenet av 2-tiookso-4-tiazolidinon kan alternativt bli redusert ved refluksering med dietyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, etterfulgt av reduksjon av tioksogruppen med hydrogen og palladium på karbon. I en annen prosess kan reduksjon av tioksogruppen bli gjennomført ved oppvarming av metyl-2-tiokso-4-tiazolidinon i en blanding av eddiksyre i nærvær av sink.
De nåværende kjente prosessene for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater som er angitt over kan utnyttes. Disse prosessene krever imidlertid enten store mengder av kostbar katalysator eller generere store mengder av miljømessig farlig sinkavfall.
Foreliggende oppfinnelse beskriver en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater. Fremgangsmåten i oppfinnelsen kan bli gjennomført med rimelige, raskt tilgjengelige reagenser og eliminerer generering av sinkavfall. Andre mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremkomme tydelig fra etterfølgende beskrivelse og krav.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
der:
Ar er (i) fenyl, (ii) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-Cg alkoksy, Ci-Cg alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (iii) 1- eller 2-naftyl;
R<1> er H, Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl eller fenyl-substituert med en eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Cl, F, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl, -N(d-C4 alkyl)2 eller C1-C4 alkyltio;
R2 er H, Ci-C6 alkyl, benzyl eller ot-metylbenzyl; og
R<3> er (i) H, (ii) Ci-C6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-Cg alkoksy, Ci-C8 alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre Ci-C6 alkyl eller (v) 1- eller 2-naftyl;
kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter reagering av en forbindelse med formel III
der
Ar, R<1> og R<2> er som definert over, og
X er S, NH eller O;
med et aldehyd med formel
der R<3> er (i) H, (ii) CrC6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl
substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C8 alkoksy, CrC8 alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre CrC6 alkyl eller (v) 1- eller 2-naftyl;
der reaksjonen blir gjennomført i nærvær av et amin med formel H2NR<6> der R<6> er H, Ci-C6 alkyl, benzyl eller a-metylbenzyl.
Foretrukne trekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår fra medfølgende krav 2 - 4 og som vist nedenfor i beskrivelsen.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye mellomprodukter kjennetegnet ved formel II
der:
Ar er (i) fenyl, (ii) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C8 alkoksy, Ci-Cg alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (iii) 1- eller 2-naftyl;
R<1> er H, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl eller fenyl-substituert med en eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Cl, F, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl, -N(Ci-C4 alkyl)2 eller C1-C4 alkyltio;
R2 er H, Ci-Cé alkyl, benzyl eller a-metylbenzyl; og
R<5> er H, -CHR<3>OH, der R<3> er (i) H, (ii) Ci-C6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-Cg alkoksy, Ci-C8 alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (v) 1- eller 2-naftyl.
Foretrukne trekk ved mellomproduktene ifølge oppfinnelsen fremgår av medfølgende krav 6 - 8 og som vist nedenfor i beskrivelsen.
Forbindelsene med formel II er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel I.
Slik det blir anvendt her refererer begrepet "Ci-C8 alkyl" til rett eller forgrenet kjedede alifatiske radikaler med 1-8 karbonatomer. Typiske Ci-C8 alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentan, iso-pentan, h-heksan, iso-heksan og lignende. Begrepet "Ci-C8 alkyl" innbefatter i definisjonen av begrepene "C1-C4 alkyl" og "d-C6 alkyl".
Begrepet "Ci-C8 alkoksy" representerer en rett eller forgrenet alkylkjede som har 1 til 8 karbonatomer der kjeden er festet til gjenværende av molekylet med et oksygenatom. Typiske Ci-C8 alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende. Begrepet "Ci-Cg alkoksy" innbefatter i definisjonen "C1-C4 alkoksy".
Begrepet "C2-C6 alkenyl" refererer til rette og forgrenede kjeder fra og med 2 til og med 6 karbonatomer og som har en dobbeltbinding. Begrepet innbefatter således etylen, propylen, isopropylen, 1-buten, 2-buten, 2-metyl-l-propen, 1-penten, 2-penten, 2-metyl-2-buten og lignende.
Begrepet "C2-C6 alkynyl" refererer til rette og forgrenede kjeder fra og med 2 til og med 6 karbonatomer, og som har en trippelbinding. Begrepet innbefatter således acetylen, propyn, 1-butyn, 2-butyn, 1-pentyn, 2-pentyn, 3-metyl-l-butyn, 1-heksyn, 2-heksyn, 3-heksyn og lignende.
Begrepet "Ci-Cg alkyltio" representerer en rett eller forgrenet alkylkjede som har en til åtte karbonatomer, hvilken kjede er tilknyttet til det gjenværende av molekylet med et svovelatom. Typiske Ci-Cg alkyltiogrupper innbefatter metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, t-butyltio og lignende. Begrepet "Ci-C8 alkyltio" innbefatter i definisjonen "C1-C4 alkyltio".
"C1-C4 alkylfenyl" representerer en rett eller forgrenet kjedet alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer tilknyttet en fenylring. Typiske C1-C4 alkylfenylgrupper innbefatter metylfenyl, etylfenyl, n-propylfenyl, isopropylfenyl, n-butylfenyl, isobutylfenyl og tert-butylfenyl.
Begrepet "C1-C4 alkyltiofenyl" representerer en rett eller forgrenet kjedet alkylgruppe som har fra en til fire karbonatomer tilknyttet en tiofenyldel. Typiske C1-C4 alkyltiofenylgrupper innbefatter metyltiofenyl, etyltiofenyl, isobutyltiofenyl og lignende.
På samme måte representerer begrepet "C1-C4 alkyloksyfenyl" en rett eller forgrenet kjedet alkylgruppe som har fra en til fire karbonatomer festet til en fenoksydel. Typiske C1-C4 alkyloksyfenylgrupper innbefatter metyloksyfenyl, etyloksyfenyl, propyloksyfenyl og lignende.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I som kan bli fremstilt ved fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse er de som har et substituentmønster som uavhengig av hverandre velges blant følgende: Ar er fenyl-substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyltiofenyl; og R<1>, R<2> og R<3> er hver uavhengig av hverandre hydrogen.
Av denne foretrukkede gruppen av forbindelser, er noen mer foretrukkede forbindelser med formel I som kan bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, de forbindelsene der Ar er fenyl-substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra C1-C4 alkyl, Ci-Cé alkoksy eller hydroksy.
Ennå mer foretrukkede forbindelser med formel I som kan bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten i oppfinnelsen er de hvori Ar er fenyl-substituert med hydroksy i 4-posisjon og en C1-C4 alkylgruppe ved 3- og 5-posisjoner.
Den mest foretrukkede forbindelse som blir fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte er 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon.
Fremgangsmåten i oppfinnelsen skaffer tilveie en forbedret fremgangsmåte for syntetisering av forbindelser med formel I ved å anvende rimelige, raskt tilgjengelige reagenser og eUminering av generering av overskuddssinkavfall, og omfatter reagering av en 2-tiokso-4-tiazolidinon, en 2,4-tiazolidindion eller en 2-imin-4-tiazolidinon av formel
III med et aldehyd med formel
er som definert over, i nærvær av et amin med formel H2NR<6> der R<6> er som tidligere definert. Fremgangsmåten i oppfinnelsen illustreres i skjema I som følger:
I en reaksjonsvei i skjema I, illustrert over, blir en forbindelse med formel III oppløst i et flytende medium deretter blandet med et aldehyd i nærvær av et amin for å danne en forbindelse med formel Ila. Ila reagerer videre med aldehydet for å danne en forbindelse med formel Ilb som deretter kan bli cyklisert for å danne den ønskede forbindelsen av formel 1.1 en alternativ vei kan forbindelsen med formel Ila reagere med aldehydet og aminet direkte for å danne forbindelser med formel I uten å produsere mellomproduktforbindelsen Ilb.
Ifølge fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse blir en 2-tiokso-4-tiazolidinon, 2,4-tiazolidindion eller 2-imin-4-tiazolidinon forbindelse med formel III (utgangs-materiale) oppløst i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en lavmolekyl-vektsalkohol, dvs. en alkohol med formel HO(Ci-C6 alkyl). Metanol er foretrukket i denne fremgangsmåten. Mengden av oppløsningsmiddel som ble anvendt må være tilstrekkelig til å sikre at alle forbindelsene forblir i oppløsning inntil den ønskede reaksjonen er fullført.
Etter at utgangsmaterialet har blitt oppløst, blir et lavmolekylvektsamin, (dvs. et amin med formel NH2R<6> der R<6> er hydrogen, C1-C6 alkyl, benzyl eller ot-metylbenzyl) tilsatt til reaksjonsblandingen for å danne tiolamidforbindelsen Ila. Ammoniakk er et foretrukket amin i foreliggende fremgangsmåte og kan bli tilsatt reaksjonsblandingen som en gass. Mengden av amin er ikke kritisk, imidlertid blir reaksjonen best gjennomført ved å tillate at 2-tiokso-4-tiazolidinon, 2,4-tiazolidindion eller 2-imin-4-tiazolidinon for reagering i nærvær av en overskuddsmengde av amin relativt til utgangsmaterialet. 10 til 14 mol amin blir fortrinnsvis anvendt pr. mol utgangsmateriale, formel III.
Ved reaksjon med et passende substituert aldehyd, kan tiolamidmellomproduktet, Ha, først bli omdannet til Ilb, som cykliseres for å danne den ønskede forbindelsen med formel I. I en alternativ vei kan forbindelsen med formel Ila reagere med aldehyd og amin direkte for å danne en forbindelse med formel I uten å fremstille mellomproduktet Ilb. Formaldehyd blir fortrinnsvis benyttet i mengder fra 0,5 til 2,0 mol pr. mol utgangsmateriale, formel III, fortrinnsvis 1,1 mol.
Egnede reaktanter innbefatter forbindelser som omdannes under reaksjonsbetingelsene for å gi aldehyd og aminutgangsmaterialer, f. eks. paraformaldehyd, NH4OH, etc.
Fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse blir deretter gjennomført inntil hovedsakelig all 2-tiokso-tiazolidinon, 2,4-tiazolidindion eller 2-imin-4-tiazolidinon utgangsmateriale har blitt reagert, og forbindelser med formel II (dvs. Ila og Ub) har blitt omdannet til forbindelse I, etter 10 til 20 timer. Utgangsanalyttiske teknikker slik som UPLC kan bli anvendt for å overvåke reaksjon for å bestemme når utgangsmaterialet og mellomproduktene Ila, og Hb ble omdannet til produktet, I.
Den ønskede forbindelsen med formel I kan bli renset ved å anvende standard krystalliseringsprosedyrer. Eddiksyre blir fortrinnsvis tilsatt reaksjonsblandingen, etterfulgt av vann, som et antioppløsningsmiddel for å effektuere krystallisering av det ønskede produktet og å øke oppløselighet i metanol av uønskede biprodukter. Det faste stoffet ble filtrert og vasket, fortrinnsvis med vann. Utvunnet produkt kan bli oppslemmet på nytt ved konvensjonelle måter. Produktet blir fortrinnsvis oppslemmet på nytt i toluen, etylacetat og etylacetat/heptan og skylt med etylacetat/heptan for å forbedre renhet. Alternativt kan heksan eller et lignende alkanoppløsningsmiddel være byttet ut med heptan. Alternativt kan det utvunnede produktet bli oppløst på nytt i en av de ovenfor opplistede oppløsningsmidler eller oppløsningsblandinger og krystallisert på nytt. Krystalliseringen kan bli forbedret ved å pode oppløsningen med en liten mengde av det ønskede produkt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli gjennomført ved en hvilken som helst temperatur fra 60°C til 80°C. Dersom en trykkreaktor blir benyttet, kan et superatmosfærisk trykk og reaksjonstemperatur over kokepunktet av reaksjonsoppløsningsmidlet bli benyttet. Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført i en trykkreaktor ved en temperatur på tilnærmet 80°C i 17 timer.
I en spesielt foretrukket "en beholder" prosess, blir aldehyd og aminreaktanter tilsatt i en hvilken som helst rekkefølge eller samtidig med formel III reaktant i en reaksjonssone, slik som en oppvarmet reaksjonsbeholder som har innløps- og utløpsanordninger, og reaksjonen får anledning til å foregå uten isolering av forbindelser med formel Ila og nb. Reaksjonen ble oppnådd ved kombinering (f.eks. blanding) av prosessreaktanten ved å anvende konvensjonelle røreanordninger. Prosessen kan bli kjørt som en satsvis eller kontinuerlig prosess.
Reaksjon av et tiazolidinon utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen genererer tiourea som et biprodukt som blir fjernet under rekrystallisering. Fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse kan også bli gjennomført ved å anvende enten en 2,4-tiazolidindion eller en 2-imin-4-tiazolidinon som utgangsmateriale, som eliminerer generering av tiourea som et biprodukt.
En person med kunnskap innenfor fagområdet er kjent med at andre tautomerer av forbindelsen med formel III kan være tilstede, særlig når R<2> substituenten på forbindelser med formel m er hydrogen. Anvendelse av disse tautomerene som utgangsmaterialer er innbefattet som en del av oppfinnelsen.
2-tiokso-4-tiazolidinon, 2,4-tiazolidindion og 2-imin-4-tiazolidinon utgangsmaterialer med formel HI er enten kjent innenfor fagområdet eller kan bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelige aldehyder og rhodanin eller tiazolidindioner. Pånetta et al., J. Org. Chem.
(1992), 57, 4047 fremstiller f.eks. 2-tiokso-4-tiazolidinonforbindelser ved kondensering av rhodanin, eller et passende substituert rhodaninderivat, med et passende substituert aromatisk aldehyd eller aldehydderivat i iseddiksyre ved å anvende sammensmeltet natriumacetat som en katalysator og deretter reagere den resulterende forbindelsen med dietyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat for å produsere tiazolidinon.
2,4-tiazolidindion utgangsmateriale kan bli fremstilt på en tilsvarende måte ved kondensering av et passende substituert dionderivat med et passende substituert aromatisk aldehyd eller aldehydderivat i iseddik ved å anvende sammensmeltet natriumacetat som en katalysator og deretter redusere den benzyliske dobbeltbindingen med et egnet reduksjonsmiddel som hydrogen og palladium på karbon.
2-imin-4-tiazolidinonutgangsmateriale kan bli fremstilt ved å behandle en 2-tiokso-4-tiazolidinonforbindelse med formel III med et overskudd av et amin slik som ammoniakk, deretter isolering av imin fra reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ved å anvende silikagel som stasjonaerfase og etylacetat/heksan som mobil fase.
Alle andre reaktanter som blir anvendt for å fremstille forbindelsene med formlene II og III er kommersielt tilgjengelige, og det samme er alle reagenser som benyttet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser med formel II (Ila og Ilb) hvori Ar er fenyl-substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyltiofenyl, R<1> og R<2> er hydrogen og R<5> er H eller -CHR<3>OH der R<3> er H, er foretrukkede mellomprodukter i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I.
Av denne foretrukkede gruppen av forbindelser med formel II, er noe mer foretrukket de forbindelsene der Ar er fenyl-substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra C1-C4 alkyl, C1-C6 alkoksy eller hydroksy, og R<5> er H eller - CHR<3>OH.
Enda mer foretrukket er de forbindelser med formel II hvori Ar er fenyl-substituert med hydroksy i 4-posisjon og en C1-C4 alkylgruppe i 3- og 5-posisjonene, og R<5> er H eller
-CHR<3>OH der R<3> er som tidligere definert.
De mest foretrukkede forbindelsene med formel II som kan bli fremstilt med foreliggende fremgangsmåte er 4-hydroksy-3,5-bis(l, l-dimetyletyl)-a-[(hydroksymetyl)tio]-benzenetanamid og 4-hydroksy-a-merkapto-3,5-(l,l-dimetyletyl)benzenetanamid.
Fremgangsmåte for å lage mellomproduktene
Forbindelser med formel II blir fremstilt i henhold til følgende generelle prosedyre:
I skjema II over blir en tiokarbonyl, dion eller iminderivat med formel III behandlet med et amin med formel NH2R<6>, der R<6> er som tidligere definert, i et protisk oppløsningsmiddel som vann eller C1-C6 alkohol for å skaffe tilveie et tiolamid med formel Ila. Vann er det foretrukkede reaksjonsmedium i foreliggende prosess.
Reaksjonen kan bli gjennomført ved en hvilken som helst temperatur mellom 60°C og 100°C, i en periode på 12 til 36 timer, fortrinnsvis ved 90°C i 12 timer.
Ammoniakk er et foretrukket amin i foreliggende fremgangsmåte. Mengden av amin er ikke kritisk, imidlertid blir reaksjonen best gjennomført ved å tillate at 2-tiokso-4-tiazolidinon, 2,4-tiazolidindion eller 2-imin-tiazolidinon reagerer i nærvær av et molart overskudd av amin relativt til utgangsmaterialet. 10 til 14 mol amin pr. mol formel III utgangsmateriale blir fortrinnsvis anvendt.
Den ønskede tiolamidforbindelsen med formel Ila kan bli renset ved å anvende standard rekrystalliseirngsprosedyrer i et egnet organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen eller etylacetat/heptanblandinger.
Tiolamidet, Ha, kan raskt bli omdannet til hemitioacetal, Ilb ved blanding i en egnet mengde av polart oppløsningsmiddel slik som vann, aceton eller dioksan for å danne en
slurry, (fortrinnsvis aceton), deretter reagere med et aldehyd med formel
hvor R<3> er som definert over. Formaldehydet er fortrinnsvis benyttet som aldehyd i mengder ved fra 0,9 til 1,2 mol relativt til utgangsmaterialet, fortrinnsvis 1,1 mol. En til tre mol (relativ til tiolamid) av egnet uorganisk mineralsyre som saltsyre eller organisk syre slik som paratoluensulfonsyre blir tilsatt som en katalysator. Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført ved temperaturer fra 20°C til 30°C i 15 minutter til 12 timer, fortrinnsvis ved 25°C i 1 time. Reaksjonsproduktet kan deretter blir filtrert og vasket med vann.
Forbindelser med formel II er nyttige som mellomprodukter for å fremstille forbindelser med formel I.
Følgende eksempler illustrerer ytterligere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksemplene illustrerer også fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen såvel som forbindelser som blir anvendt i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksemplene er bare illustrative og har ikke til hensikt å begrense rekkevidden av oppfinnelsen på noen måte.
Eksempel 1
Dette eksemplet illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon
Til 3,22 g (9,2 mmol) 5-{[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]}metyl-2-tiokso-4-tiazolidinon i et 25 ml trykkrør utstyrt med magnetisk rørstav, ble 13 ml metanol tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og ammoniakkgass (1,6 g, 91 mmol) ble langsomt tilsatt. Formalin (0,76 ml, 0,8 g, 10 mmol) ble deretter tilsatt. Trykkrøret ble forseglet og oppvarmet i 80°C i tilnærmet 17 timer under omrøring. Reaksjonen ble antatt å være fullført når mengden av tiolamid var under 4%, som bestemt ved UPLC. Avionisert vann (12 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, etterfulgt av eddiksyre (6 ml). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det resulterende krystallinske produktet ble oppløst i etylacetat (5 vol). Oppløsningen ble forenklet ved oppvarming til 66°C. Den resulterende oppløsningen ble filtrert og podet med en liten mengde av 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon ved at løsningen langsomt ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Krystallisering fulgte og resulterende slurry ble rørt i tilnærmet 4 timer. Slurryen ble konsentrert under redusert trykk (1 volum etylacetat) og omrørt i ytterligere 16 timer. Slurryen ble filtrert og den fuktige kaken ble vasket med vann (2x10 ml) og 1/4 etylacetat/heksan (2x10 ml). Produktet ble tørket i en ovn ved 50°C for å oppnå 2,07 g (70% utbytte) av tittelforbindelsen.
Eksempel 2
Dette eksemplet illustrerer fremgangsmåten i oppfinnelsen og fremstilling av en forbindelse med formel III.
Fremstilling av 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon
A. 5- {[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]}metylen-2,4-tiazolidindion
Til en flaske inneholdende 41,7 g (0,18 mol) av 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd, ble 25 g (0,21 mol) av 2,4-tiazolidindion og 29,5 g (0,36 mol) vannfri natriumacetat tilsatt. Til disse faste stoffene ble 175 ml iseddik tilsatt og blandingen ble omrørt og tilbakestrømmet i 18 timer. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur og de utfelte faste stoffene ble samlet ved filtrering. Det utfelte stoffet ble skylt med 1:1 vann/etanol og deretter tørket. Det tørre faste stoffet ble oppslemmet i 300 ml metylenklorid i 5 timer, deretter samlet og tørket for å gi 38,7 g av mellomproduktet i undertittelen.
B. 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-2,4-tiazolidindion
Til 15,0 g (0,045 mol) av 5-{[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]}metylen-2,4-tiazolidindion i 375 ml etylacetat, ble 3,0 g 10% palladiumkarbon tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i nærvær av 345 KPa hydrogen i 4, 5 timer. Ytterligere 3,0 g 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen ble igjen oppvarmet ved 80°C i nærvær av 345 KPa hydrogen i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filratet ble inndampet for å gi et faststoff. Det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra toluen og tørket ved 60°C for oppnå 8,93 g (59% utbytte) av forbindelsen i undertittelen.
C. 5-[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidindion
Til 2,78 g (9,2 mol) av 5-{[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]}metyl-2,4-tiazolidindion i et trykkrør, ble 13 ml metanol tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C og 2,2 g (130 mmol) ammoniakk og 0,76 ml (10 mmol) formalin (vandig formaldehyd) ble tilsatt. Røret ble forseglet og oppvarmet til 80°C under omrøring i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og deretter utsatt for flashkolonnekromatografi ved å anvende 1:1 etylacetat :heptan. Analyse med ^-NMR og HPLC indikerte at 60% av prøven var tittelforbindelsen.
Eksempel 3
Dette eksemplet illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og fremstilling av forbindelser med formel m.
Fremstilling av 5-[3,5-bis(l, l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon
A. 5- {[4-hydroksy-3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]metyl}2-imino-4-tiazolidion
En blanding av 50 g 5-{[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]}-metyl-2-tiokso-4-tiazolidinon og 285 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble langsomt oppvarmet til tilbakestrømming i en flaske utstyrt med en kondensator/tørriskondensator. Etter to timers oppvarming fikk tørris smelte og temperaturen ble hevet til 97°C. Denne temperaturen ble opprettholdt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og de resulterende hvite krystallene ble samlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med avionisert vann og tørket under vakuum ved 60°C. Forbindelsen i undertittelen ble isolert fra de hvite krystallene ved preparativ HPLC ved å anvende silikagel som stasjonær fase og etylacetat/heksan som mobil fase.
Massespek. M<4>" = 334;
Elementæranaly se:
Teoretisk: C, 64,64 H, 7,84 N, 8,3 8
Funnet: C, 65,67 H, 7,76 N, 8,64.
B. 5-[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidindion
Til 0,265 g 5-{[4-hydroksy-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]metyl}2-imino-4-tiazolidion i 1,3 ml metanol ble tilsatt 1,0 ml metanol, som hadde blitt mettet med ammoniakkgass, og 0,08 ml vandig formaldehyd (formalin). Blandingen ble forseglet og oppvarmet ved 80°C over natten. Dannelse av 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon ble bekreftet ved HPLC retensjonstid sammenligning med en standard og koinjeksjon. HPLC versus en potensreferansestandard viste at utbytte var tilnærmet 39%.
Eksempel 4
Dette eksemplet illustrerer fremstilling av 4-hydroksy-a-merkapto-3,5-(l,l-dimetyletyl)benzen-etanamid (tiolamid Ila).
En blanding av 50 g 5-{[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]}-metyl-2-tiokso-4-tiazolidinon og 285 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble langsomt oppvarmet til tilbakestrømming i en flaske utstyrt med en kondensator/tørriskondensator. Etter to timers oppvarming fikk tørris smelte og temperaturen ble hevet til 97°C. Denne temperatur ble opprettholdt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og de resulterende hvite krystallene ble samlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med avionisert vann og tørket under vakuum ved 60°C for å oppnå 40,3 g av tittelproduktet (91,5% utbytte).
Massespek. IVT = 309;
Elementæranalyse:
Teoretisk: C, 65,98 H, 8,79 N, 4,53;
Funnet: C, 65,50 H, 8,83 N, 4,65.
Eksempel 5
Dette eksemplet illustrerer fremstilling av 5-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl}metyl-4-tiazolidionon fra tiolamid Ila.
Til et 25 1 trykkrør utstyrt med magnetisk rørestav, ble 2,85 g (9,2 mmol) 4-hydroksy-a-merkapto-3,5-(l,l-dimetyletyl)benzen-etanamid og 13 ml metanol tilsatt. Resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til 0°C og ammoniakk (1,6 g, 91 mmol) ble langsomt tilsatt. Formalin (0,76 ml, 0,8 g, 10 mmol) ble deretter tilsatt og trykkrøret ble forseglet og oppvarmet til 80°C i tilnærmet 8 timer. Avionisert vann (12 ml) ble deretter dråpevis tilsatt fulgt av eddiksyre. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C i 1 time. Resulterende krystallinske slurry ble filtrert, vasket med H20 (10 ml) og tørket ved 40°C for å gi 1,69 g av tittelproduktet i 57% utbytte.
Eksempel 6
Dette eksemplet illustrerer fremstilling av 4-hydroksy-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-a-[(hydroksymetyl)-tio]benzenetanamid (hemitioacetal, Hb).
Saltsyre (kons) (0,6 ml, 7,24 mmol, 2,0 eq) ble tilsatt en slurry av 4-hydroksy-oc-merkapto-3,5-(l,l-dimetyletyl)benzen-etanamid (1,12 gm, 3,62 mmol) i 5 ml avionisert vann og 0,54 ml (7,24 mmol, 2,0 eq) formalin. Slurryen ble tynnet ut og ble deretter igjen tykk. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble den resulterende slurryen filtrert og filterkaken ble vasket med avionisert vann for å gi 1,2 g av tittelproduktet (97% utbytte) som hvite krystaller.
Massespek. M4 = 339;
Elementæranaly se:
Teoretisk: C, 63,68 H, 8,61 N, 4,13 S, 9,44;
Funnet: C, 63,98 H, 8,52 N, 4,26 S, 9,54.
Eksempel 7
Dette eksemplet illustrerer fremstilling av 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon fra hemitioacetal, Ilb.
4-hydroksy-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-a-[(hydroksymetyl)tio]benzenetanamid. (3,0 gm) i 10 ml metanol ble avkjølt til 0°C og resulterende oppløsning ble mettet med vannfri ammoniakkgass. Reaksjonsblandingen ble deretter plassert i et forseglet rør og oppvarmet i et oljebad til 60°C. Etter omrøring i det forseglede røret over natten ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og resulterende slurry ble filtrert og vasket med metanol. Resulterende filterkake ble tørket under vakuum for å gi 2,5 g av tittelforbindelsen (88% utbytte).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I der: Ar er (i) fenyl, (ii) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-Cg alkoksy, Ci-Cg alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, Q-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (iii) 1- eller 2-naftyl; R<1> er H, C1-C6 alkyl, Ci-C4 alkylfenyl, fenyl eller fenyl-substituert med en eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Cl, F, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl, -N(Ci-C4 alkyl)2 eller C1-C4 alkyltio; R2 er H, C1-C6 alkyl, benzyl eller a-metylbenzyl; og R<3> er (i) H, (ii) C1-C6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C8 alkoksy, CrCg alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, Ci-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre Ci-Cé alkyl eller (v) 1- eller 2-naftyl;karakterisert ved at den omfatter reagering av en forbindelse med formel III der Ar, R1 og R<2> er som definert over, og X er S, NH eller O; med et aldehyd med formel der R<3> er (i) H, (ii) Ci-C6 alkyl, (iii) fenyl, (iv) fenyl substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C8 alkoksy, Ci-C8 alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (v) 1- eller 2-naftyl; der reaksjonen blir gjennomført i nærvær av et amin med formel H2NR<6> der R<6> er H, Ci-C6 alkyl, benzyl eller a-metylbenzyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den benytter ammoniakk som amin og formaldehyd som aldehyd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at fremgangsmåten blir gjennomført ved en temperatur fra 60°C til 80°C i 10 til 20 timer, ved blanding av en forbindelse med formel III, aldehyd og amin i et flytende medium ved superatmosfærisk trykk ved å anvende 10 til 14 mol ammoniakk og 0,5 til 2,0 mol formaldehyd pr. mol av en forbindelse med formel III.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man fremstiller 5-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl-4-tiazolidinon.
5. Forbindelse, karakterisert ved formel II der: Ar er (i) fenyl, (ii) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C8 alkoksy, CrC8 alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (iii) 1- eller 2-naftyl; R<1> er hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl eller fenyl-substituert med en eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Cl, F, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl, -N(Ci-C4 alkyl)2 eller C1-C4 alkyltio; R2 er H, C1-C6 alkyl, benzyl eller a-metylbenzyl; og R<5> er H eller -CHR<3>OH, der R<3> er (i) H, (ii) d-Ce alkyl. (iii) fenyl, (iv) fenyl substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C8 alkoksy, Ci-C8 alkyltio, trifluormetyl, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy, C1-C4 alkyloksyfenyl, tiofenyl, C1-C4 alkyltiofenyl, N(R<4>)2 der hver R<4> er uavhengig av hverandre C1-C6 alkyl eller (v) 1- eller 2-naftyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ar er fenyl-substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra Ci-C8 alkyl, Ci-Cs alkoksy, C1-C4 alkylfenyl, fenyl, F, Cl, hydroksy, fenoksy eller C1-C4 alkyltiofenyl; R<2>erH; og R<5>erHeller-CH2OH.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 4-hydroksy-3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-a-[(hydroksymetyl)-tio]benzenetanamid.
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 4-hydroksy-a-merkapto-3,5 -(1,1 -dimetyletyl)benzenetanamid.
NO980937A 1995-09-07 1998-03-04 Nye mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater NO309604B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US334395P 1995-09-07 1995-09-07
PCT/US1996/014101 WO1997009305A1 (en) 1995-09-07 1996-09-03 Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980937D0 NO980937D0 (no) 1998-03-04
NO980937L NO980937L (no) 1998-03-04
NO309604B1 true NO309604B1 (no) 2001-02-26

Family

ID=21705388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO980937A NO309604B1 (no) 1995-09-07 1998-03-04 Nye mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0761657B1 (no)
JP (1) JPH11514977A (no)
KR (1) KR19990044421A (no)
CN (1) CN1073094C (no)
AT (1) ATE193284T1 (no)
AU (1) AU704720B2 (no)
BR (1) BR9610392A (no)
CA (1) CA2230993A1 (no)
CZ (1) CZ67998A3 (no)
DE (1) DE69608512T2 (no)
DK (1) DK0761657T3 (no)
EA (1) EA000663B1 (no)
ES (1) ES2146837T3 (no)
GR (1) GR3034157T3 (no)
HK (1) HK1013821A1 (no)
HU (1) HUP9901670A3 (no)
IL (1) IL123559A0 (no)
NO (1) NO309604B1 (no)
NZ (1) NZ316799A (no)
PL (1) PL325473A1 (no)
PT (1) PT761657E (no)
SG (1) SG84520A1 (no)
SI (1) SI0761657T1 (no)
TR (2) TR199903176T2 (no)
WO (1) WO1997009305A1 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1210933A4 (en) * 1999-09-07 2003-01-22 Soken Kk SKIN CARE AGENTS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285572C (en) * 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
ZA9010041B (en) * 1989-12-21 1992-08-26 Lilly Co Eli Compounds for treating inflammatory bowel disease
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69608512T2 (de) 2001-01-25
BR9610392A (pt) 1999-07-06
WO1997009305A1 (en) 1997-03-13
GR3034157T3 (en) 2000-11-30
EP0761657A1 (en) 1997-03-12
NO980937D0 (no) 1998-03-04
TR199903176T2 (xx) 2000-03-21
AU6911396A (en) 1997-03-27
HUP9901670A2 (hu) 1999-09-28
KR19990044421A (ko) 1999-06-25
SI0761657T1 (en) 2000-10-31
EA000663B1 (ru) 1999-12-29
CA2230993A1 (en) 1997-03-13
CZ67998A3 (cs) 1998-08-12
NZ316799A (en) 1999-11-29
DE69608512D1 (de) 2000-06-29
AU704720B2 (en) 1999-04-29
TR199800381T1 (xx) 1998-05-21
ATE193284T1 (de) 2000-06-15
SG84520A1 (en) 2001-11-20
EA199800274A1 (ru) 1998-08-27
CN1201451A (zh) 1998-12-09
HUP9901670A3 (en) 2001-02-28
IL123559A0 (en) 1998-10-30
PL325473A1 (en) 1998-07-20
JPH11514977A (ja) 1999-12-21
CN1073094C (zh) 2001-10-17
ES2146837T3 (es) 2000-08-16
MX9801756A (es) 1998-08-30
PT761657E (pt) 2000-11-30
NO980937L (no) 1998-03-04
HK1013821A1 (en) 1999-09-10
EP0761657B1 (en) 2000-05-24
DK0761657T3 (da) 2000-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160781B (no) 1,2,5-tiadiazolderivater.
HU216973B (hu) Eljárás imidazolszármazékok előállítására
FR3037953A1 (fr) Procede de synthese de molecules portant une fonction oxyde de nitrile
PL195482B1 (pl) Sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lubjego soli oraz pochodna 2,4-tiazolidynodionu
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
US3960856A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US4028379A (en) Process for preparing 2-amino-2-alkylthio-1-nitroethylene compounds
NO309604B1 (no) Nye mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling av benzyl-substituerte rhodaninderivater
US6005142A (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
UA74006C2 (en) A process for the preparation of chlorothiazoles and a process for the preparation of intermediary compound
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
EP0115323B1 (en) Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group
FR2597103A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde
Iwakura et al. 1-Thioacylaziridines
EP0799215B1 (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
MXPA98001756A (en) Process for the preparation of rodanin derivatives benzil substitui
KR950009827B1 (ko) 벤조티아진 유도체
CN114716428B (zh) 制备砜吡草唑中间体的方法
SK285671B6 (sk) Spôsob výroby heterocyklických zlúčenín
KR820000368B1 (ko) 티아졸 유도체의 신규 합성법
JPH0710857B2 (ja) 中間体化合物
Ram et al. POLARIZED KETENE DITHIOACETALS—PART II: SYNTHESIS OF S, S-AND S, N-CYCLIC KETENE DITHIOACETALS AND THEIR TRANSFORMATION TO AZOLES AND 1, 3-DITHIOLE-2-THIONES
KR910003636B1 (ko) 벤조페논 옥심화합물의 제조방법
JP3096736B1 (ja) ビスチオアセタール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2003