JPH11508265A - 抗生物質抵抗性グラム陽性細菌の制御および感染治療の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトおよび動物における疾病の原因である抗生物質抵抗性病原細菌を殺傷する方法に関する。この方法は、殺菌剤としてニシンのようなラントシンを用いている。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 抗生物質抵抗性グラム陽性細菌の制御および感染治療の方法技術分野 本発明は、抗生物質抵抗性病原体による感染に帰因する疾病の予防および治療 方法に関する。背景技術 ニシン（ｎｉｓｉｎ）は、バクテリオシン（ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｎ）、すな わち食品グレ−ドの微生物によって産生される抗菌性物質であり、ランチバイオ ティクス（ｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（あるいはここではラントシンズ（ｌａ ｎｔｈｏｃｉｎｓ））と呼ばれ、他に、サブチリン（ｓｕｂｔｉｌｉｎ）、エピ ダ−ミン（ｅｐｉｄｅｒｍｉｎ）、ガリダ−ミン（ｇａｌｌｉｄｅｒｍｉｎ）、 ペップ５（ｐｅｐ５）、シナマイシン（ｃｉｎｎａｍｙｃｉｎ）、ドゥラマイシ ン（ｄｕｒａｍｙｃｉｎ）、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）を含む同様な 物質のグル−プの一員である。 ニシンは、ランスフィ−ルドの血清学的グル−プＮに属するラクトコッカスラ クティス亜種ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ ．ｌａｃｔｉｓ）によって産生される（マチック（Ｍａｔｔｉｃｋ）、Ａ．Ｔ． Ｒ．およびＡ、ハ−シュ（Ｈｉｒｓｃｈ）、１９４７、Ｌａｎｃｅｔ．２巻、５ ）。ニシンは、３４アミノ酸残基から構成されるペプチドであり、ランチオニン あるいはβ−メチルランチオニンを形成するチオエ−テル架橋によって交差結合 した５個の環構造を有する。これらのチオエ−テルは、セリンあるいはスレオニ ン残基から形成されるデヒドロ側鎖を 有するシステインメルカプト基グループの濃縮の結果であり、ニシン前駆ペプチ ドの翻訳後の修飾の結果である。 ニシンは、カチオン性界面活性剤として働き、その活性はアニオン性界面活性 剤によって中和できること（ラムサイア−（Ｒａｍｓｅｉｅｒ）、Ｈ．Ｒ．１９ ６０、Ａｒｃｈ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、３７巻、５７）、分子レベルにおいてニ シンは細胞質膜で作用し、ペプチドグリカンの生合成を阻害すること（ライシン ガ−（Ｒｅｉｓｉｎｇｅｒ）等、１９８０、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１ ２７巻、１８７）が報告されている。植物性細菌に対するニシンの作用は、おそ らく、脂質二重層へのペプチドの挿入に続くプラスマ膜の電圧依存性脱分極の結 果であり、隣接するニシン分子の相互作用で一時的な穴あるいはチャネルを形成 するかもしれない。ニシンの分子の特徴およびその生合成のメカニズムは最近の 広範な報告の主題となっている（ユング（Ｊｕｎｇ）、Ｇ．およびＨ．−Ｇ．サ −ル（Ｓａｈｌ）、１９９１、ニシンおよび新しいランチバイオティクス ＥＳ ＣＯＭ サイエンス出版社（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ライデ ン（Ｌｅｉｄｅｎ））。 ニシンにおいては、活性範囲は狭いと考えられており、グラム陽性細菌に対し て驚異的な活性があり、グラム陽性細菌に対して増強した活性を示す場合にキレ −ト剤と組合せたときを除いては、一般的にある種のグラム陽性細菌に対しての み活性がある（ブラックバ−ン（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ）らに対する米国特許番号 ５，１３５，９１０；５，２１７，９５０；および５，２６０，２７１）。ニシ ンは、抗菌の食物防腐剤として使用されており、ＪＥＦＣＡおよび、食物添加物 の使用を調整しているＵＳ、ＵＫおよびＥＥＣの国 々を含む様々な国の当局者によって安全であると受け入れられている。発明の開示 本発明の方法では、ニシンおよび他のランチオニン含有バクテリオシン（ラン トシン）、および遺伝子工学あるいは半合成化学によって生成したそれらの構造 的変異体を使用する。本発明の方法は、数々ある中でも、スタヒロコッカス（Ｓ ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ ｕｓ）、およびエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属の抗生物質抵 抗性株に対しての使用が適している。発明を実施するための最良の形態 細菌感染、とくに病院において生じる感染により、一部で一般に治療に使用さ れている抗生物質に対して抵抗性の臨床単離物の選択の結果として、治療がより 困難になっている。特に、メチシリン抵抗性スタヒロコッカスアウレウス（Ｓｔ ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）およびメチシリン抵抗 性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）は、グリコペプチド抗生物質、バン コマイシン、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）を除く一般に入手可能 な抗生物質のほとんどに対して抵抗性を有するようになっている。バンコマイシ ンはこれらの感染に対する選択薬剤であるが、バンコマイシンはいつも臨床的に 効果があるわけではない（カルシュマ−（Ｋａｒｃｈｍｅｒ）、Ａ．Ｗ．１９９ １、内科学会誌（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） 、１１５：７３９）。腸球菌感染は伝統的に治療が困難であり、それは一部で腸 球菌が本質的に多くの抗菌剤に抵抗性があるた めであり、また一部で他の細菌種に対して一般的には殺菌性である薬剤に対して 耐性（殺傷に対して抵抗性がある）があるためである（ム−レイ（Ｍｕｒｒａｙ ）、Ｂ．Ｅ．１９９０、Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ．Ｒｅｖ．３：４６）。最 近、腸球菌がバンコマイシンに対して抵抗性を取得し、腸球菌のバンコマイシン 抵抗性単離物による感染は、特に集中治療室において驚くべき割合で増加してい る（エモリ（Ｅｍｏｒｉ）、Ｔ．Ｇ．およびＲ．Ｐ．ガイネス（Ｇａｙｎｅｓ） 、１９９３、Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６：４２８）。腸球菌と ブドウ球菌との間の遺伝情報の接合移入は可能であり、バンコマイシン抵抗性の 移入は実験室で行われた（ノ−ブル（Ｎｏｂｌｅ）、Ｗ．Ｃ．等、１９９２、Ｆ ＥＭＳ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．７２：１９５）。従って、病院で生じ た感染の中にバンコマイシン抵抗性ブドウ球菌が出現するのは時間の問題と思わ れる。地域で生じた感染の中で、連鎖球菌中に出現する抵抗性は、特に肺炎球菌 中で懸念されている（ソ−ンスベリ（Ｔｈｏｒｎｓｂｅｒｒｙ）、Ｃ．等、１９ ９３、医学感染（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１０巻、Ｓ ｕｐｐｌ．Ｄ：１５；スタットマン（Ｓｔｕｔｍａｎ）、Ｈ．Ｒ．１９９３、医 学感染（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１０巻、Ｓｕｐｐｌ ．Ｄ：５１）。グル−プＡ連鎖球菌（アノニマス（Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ）、１９ ９４、罹患死亡率週間報告（Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｗｅｅ ｋｌｙ Ｒｅｐｏｒｔ）４３巻、４０１）およびブドウ球菌（壊死性筋膜炎（ｎ ｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ ｆａｓｃｉｉｔｉｓ）や中毒性ショック様症候群のよう な問題の原因である）の高毒素産生株は治療が困難であり、 これにより、しばしば患者が急死する。新しくより効果的でより速く作用する抗 菌性剤がこれらの感染に対抗するのに必要であることは明かである。 おもに、ニシンは、抗菌性が要求されバクテリオシンが予備動物モデル実験に おいて効果的であることが示されたある状況下での使用が考えられるかもしれな い（マティック、Ａ．Ｔ．Ｒ．およびＡ．ハ−シュ、１９４７、Ｌａｎｃｅｔ． ２巻、５； バビン（Ｂａｖｉｎ）、Ｅ．Ｍ．等、１９５２、Ｌａｎｃｅｔ１巻 ：１２７；ゴ−ワンス（Ｇｏｗａｎｓ）、Ｊ．Ｌ．等、１９５２、ＢｒｉｔＪ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７巻：４３８； ハ−シュ、Ａ．およびＡ．Ｔ．Ｒ．マテ ィック、１９４９、Ｌａｎｃｅｔ２巻：１９０）が、ニシンはヒトあるいは家畜 医学において治療のために開発されたものとしては有効性が不十分であることが 判明した。アクタガルディン（ａｃｔａｇａｒｄｉｎｅ）およびメルサシディン （ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ）は、評価されたより新しいランチオニン含有抗菌ペプ チドであるが、最近使用されている治療薬と比較してブドウ球菌および腸球菌に 対して中位の活性しか有さず（アリオリ（Ａｒｉｏｌｉ）、Ｖ．等 １９７６ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９巻：５１１； ソオマ（Ｓｏｍｍａ）、Ｓ． 等 １９７７ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ； バ−レッ ト（Ｂａｒｒｅｔｔ）、Ｍ．Ｓ．等 １９９２ Ｄｉａｇｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ ｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５巻：６４１）、治療的価値がありそうにもない ことが判明している。 しかし、我々はニシンがグラム陽性細菌の病原性株に対して強力な殺菌剤であ ることを見い出した。特に、ニシンには、多薬剤抵抗 性のスタヒロコッカスアウレウスの現代の単離物、メチシリン抵抗性コアグラ− ゼ陰性ブドウ球菌、グル−プＡ連鎖球菌の壊死する株、および多薬剤抵抗性の肺 炎球菌に対して殺菌性があることを我々は見い出した。さらに、ニシンは、バン コマイシン抵抗性の腸細菌を含む腸細菌に対して効果的な殺菌剤であることを我 々は見い出した。腸細菌は抗菌剤に対して抵抗力があるのは一般的に知られてい るので、この結果は驚くべきものであり、ニシンは並外れた治療的価値を有して いる可能性があることを強く示唆している。広い範囲の抗菌剤使用の普及、特に 経口で低用量の投与のときには多薬剤抵抗性の病原体の大量の出現を引き起こす ことは認められていることであり、ニシンは食物から低量摂取されるので、ニシ ン抵抗性および他の抗菌剤に交差抵抗性が出現していないことは驚かされている 。抗菌性食物防腐剤としての初期のニシンの開発中においては、現代の一連の抗 生物質に対して交差抵抗性で選択しないことが判明したが（ホザック（Ｈｏｓｓ ａｃｋ）、Ｄ．Ｊ．Ｎ．Ａｐｒｉｌ６、１９８８ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓ ｔｅｒ Ｖｏｌ．５３、Ｎｏ．６６；ジバルスキイ（Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ）、Ｗ ．Ａｐｒｉｌ ６、１９８８ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｖｏｌ．５ ３、Ｎｏ．６６）、長年の統制されていない食品中でのその使用後の現代の多薬 剤抵抗性の病原体に対するニシンの活性は現在まで評価されていなかった。 これらの結果は、ニシンだけではなく、サブチリン、エピダ−ミン、ガリダ− ミン、ペップ５、シンナマイシン、ドゥラマイシン、アンコベニン、および遺伝 子工学あるいは半合成化学によって生成されたこれらの分子の構造的変異体を含 むラントシン抗菌ペプチド のこのクラスの関連した他のメンバ−は、ヒトおよび動物において抗生物質抵抗 性細菌によって引き起こされる感染の予防あるいは治療に有効であることを示し ている。 活性剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）より過剰に血液レベルおよび組織レベルが到 達し、従って感染を予防、治療、治癒あるいは緩和するために細菌滴定濃度を減 少させるのに効果的であるように、これらのペプチドの効果的な薬剤学的な製剤 には、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、あるいは 腹腔内（ｉ．ｐ．）ル−トを介した活性剤の非経口投与に適切な単純水性溶液が 含まれる。より広い範囲の治療のためにより効果的に供給するために、ラントシ ン抗菌剤は他の抗菌剤と共に、同時あるいは連続的に投与できることが予想され 、これは治療を初める前に特別な診断がない場合に特に有用である。細菌滴定濃 度を効果的に減少させるために、約２−２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で与え ることが予想される。また、水性あるいは石油を基にした軟膏、ロ−ション、乳 剤あるいはゲルのような皮膚および／あるいは粘膜に局所的に適用するのに適切 な薬学的製剤は、抗生物質抵抗性微生物の制御に有効であると予想される。例え ば、前鼻孔への適用に適し、ＭＩＣより過剰な活性剤の濃度で、従って細菌滴定 濃度を減少させるのに充分なラントシンを基にした局所的な製剤は、患者および 健康に不安のある人員におけるＭＲＳＡの増殖を制御し、それによって生命を脅 かす可能性がある抗生物質抵抗性の感染を生じる危険が減少するのに特に有効で あると期待される。 細菌株 メチシリン抵抗性スタヒロコッカスアウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ ｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）およびスタヒロコッカスエピデル ミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳ Ｅ）は、異なるヨーロッパの病院によって提供された臨床単離物であった。一方 、高毒素性ストレプトコッカスピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙ ｏｇｅｎｅｓ）株とバンコマイシン抵抗性エンテロコッカスフェカーリス（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）株は米国臨床単離物であった。ＭＲ ＳＡ、ＭＲＳＥおよびバンコマイシン抵抗性エンテロコッカスフェシウム（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）の追加の試験検体は米国臨床単離物で あった。別々の実験において、４つの異なった国からのＭＲＳＡ株、スペインか らのＭＲＳＥ株、６つの異なった国からのペニシリン抵抗性ストレプトコッカス ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）株、および ２つのニュ−ヨ−クの病院からのバンコマイシン抵抗性腸球菌を試験した。他の 試験した単離物は培養コレクション由来のものである。 最小阻害濃度（ＭＩＣ） ＭＩＣは、本質的にＮＣＣＬＳ（臨床研究所基準国立委員会、Ｎａｔｉｏｎａ ｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓ ｔａｎｄａｒｄ）ブイヨンマイクロ希釈方法を用いて決定した。ＭＲＳＡとＭＲ ＳＥの米国臨床単離物およびバンコマイシン抵抗性エンテロコッカスフェシウム を用いた実験では、無添加ミュ−ラ−ヒントンブイヨン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉ ｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）を使用した。異なるヨ−ロッパの病院からｎｏＭＲＳＡ およびＭＲＳＥの単離物、ストレプトコッカスピオゲ ネスおよびバンコマイシン抵抗性エンテロコッカスフェカーリスの米国臨床単離 物を用いた実験では、トリプティックソイブイヨン（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ ｂｒｏｔｈ）を使用した。後者の実験においては、ニシンがプラスチック微量滴 定濃度ウェル（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｗｅｌｌ）に付着するのを防ぐために、 希釈液中に０．０２％ウシ血清アルブミン（最終濃度０．０１％）を使用した。 最小殺菌濃度（ＭＢＣ） ＭＩＣの測定後、増殖していないウェルをサンプルとし、コロニー数を数える ためにプレ−トで培養した。ＭＢＣは、最初に接種したうちの９９．９％が接触 後２４時間以内に殺傷された最小濃度として定義した。 細菌培養の溶解と迅速な殺菌活性 使用した培養液は、Ｓ．ニューモニエに対しては’Ｃ＋Ｙ’ブイヨンを、ブド ウ球菌にはトリプティックソイブイヨンを、腸球菌にはブレインハートインフュ ージョン（Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）ブイヨンを含んでいた 。以下の表に示すように、異なる細菌種を３７°Ｃにおいて、異なる時間、ニシ ンの固定した異なる濃度でインキュベ−トした。溶解は、ニシンに接触させる前 の培養物と比較して６００ｎｍでの光学濃度のパ−セント減少として測定した。 さらに、いくつかの実験においては、サンプルを移し、ＭＢＣで上述したように 生存数が本質的に数えられた。 マウスｉ．ｐ．感染モデル スタヒロコッカスアウレウスＮＣＴＣ８３２５を子牛インフュ−ジョンブイヨ ン中で成長させ、ブロス＋１０％（ｗ／ｖ）ディフコ （Ｄｉｆｃｏ）細菌学的ムチンで希釈したそれぞれ１０³コロニー形成単位（Ｃ ＦＵ）でマウスに腹腔内感染させた。各グル−プ５匹のマウスが、無処置あるい は、感染後１０分以内に静脈内に１０ｍｇ／ｋｇのニシン投与（尾の静脈からｐ Ｈ５．０に調製した０．５ｍｌの水性溶液を投与）を受けた。死亡あるいは不都 合な兆候を記録するために、マウスを４８時間観察した。実施例１ 現代の多薬剤抵抗性病原体に対するニシンのＭＩＣおよびＭＢＣの測 定 表１に示すように、ブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌の異なる種類の実験室 ＡＴＣＣ株および臨床単離物の両者に対して、ニシンは優れた阻害活性（ＭＩＣ ）を示し、一方、グラム陰性細菌（大腸菌およびシュードモナスアエルギノーザ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））は感受性が相当低かった 。臨床単離物には、メチシリン抵抗性スタヒロコッカスアウレウス（ＭＲＳＡ） およびスタヒロコッカスエピデルミディス（ＭＲＳＥ）と、ムピロシン抵抗性（ ｍｕｐ−ｒ）Ｓ．アウレウスおよびＭＲＳＡと、バンコマイシン抵抗性（ｖａｎ −ｒ）エンテロコッカスフェカーリスおよびエンテロコッカスフェシウムとが含 まれていた。試験した全微生物において、ＭＢＣ（２４時間以内に細菌の少なく とも９９．９％を殺傷する濃度）は等しいか、あるいは数例においてはＭＩＣの ２倍であったことは、ニシンはこれらの細菌に対して高い殺菌性を有することを 示す。ニシンがバンコマイシン抵抗性株を含む腸球菌に対して殺菌性であるとい う結果は、腸球菌がほとんどの抗菌剤の殺菌活性に対して抵抗性であることから 予期しないものである。実施例２ 多薬剤抵抗性の病原体に対するニシンの殺菌活性の測定 多薬剤抵抗性肺炎球菌に加えて、ブドウ球菌および腸球菌の多数の多薬剤抵抗 性臨床単離物を２０分から２４０分の範囲の時間で、固定した濃度のニシンに暴 露させた追加実験において、実施例１の結果は確認され拡張された。短時間の暴 露期間の終わりに、２種類のパラメ−タを測定した。すなわち、細胞生存性（１ セットの実験において）および細胞溶解（両方のセットの実験において）である 。表２に示すように、ほとんどの単離物は、６００ｎｍでの培養濁度の減少によ って測定される５０％より多い溶解を示した。残りの多くの株は測定できるほど の溶解を示したが５０％以下であった。さらに、表２で示すように、ニシンで処 理した単離物のサンプルが生存性について評価された。生存数の減少パ−セント が混濁度の減少パ−セントを越えることが観察され、いくつかの単離物において は、混濁度が比較的少しの減少しか示さないにも関わらず生存数が有意に減少し ていた。従って、これらの細菌に対するニシンの殺菌作用は細胞溶解を必要とせ ず、むしろ溶解は薬剤に対する細菌の反応において後期の現象であると考えられ る。２つの単離物（両者とも短時間の間で低濃度に暴露された肺炎球菌である） 以外の全ては、実験における短時間の暴露の間に広範囲に殺傷された。腸球菌単 離物の全てに対するニシンの迅速な殺菌作用（４時間以内に９９％以上）は、こ れらの微生物に対する顕著な結果である。実施例３ マウスにおける腹腔内スタヒロコッカスアウレウス感染に対するニシ ンの効果 感染に対するニシンの効果は、マウス感染モデルにおいて検討された。このモ デルにおいて、腹腔内感染は感染後１８時間以内に未処置マウスの死亡を引き起 こす。表３に示すように、５匹の未処置 マウスの５匹が死亡したが、一方、１０ｍｇ／ｋｇのニシンを静脈内（ｉ．ｖ． ）投与した５匹の全感染マウスは感染に対して生き残った。この結果は、ニシン は感染治療の可能性を有することを示唆する。 未処置マウスは１８時間以内に死亡した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年８月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １．スタヒロコッカス、ストレプトコッカス、あるいはエンテロコッカス属の多 薬剤抵抗性株の感染治療のための薬剤製造におけるニシンの使用。 ２．メチシリン抵抗性スタヒロコッカスアウレウスあるいはエピデルミディス、 あるいはムピロシン抵抗性スタヒロコッカスアウレウスの感染治療のための薬剤 製造におけるニシンの使用。 ３．バンコマイシン抵抗性エンテロコッカスフェカーリスあるいはフェシウムの 感染治療のための薬剤製造におけるニシンの使用。 ４．ペニシリン抵抗性ストレプトコッカスニューモニエあるいは壊死性ストレプ トコッカスピオゲネスの感染治療のための薬剤製造におけるニシンの使用。 ５．治療は、最小阻害濃度よりも過剰量のニシンを投与することを特徴とする請 求の範囲１、２、３あるいは４項のいずれかに記載の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトおよび動物において疾患の原因となる抗生物質抵抗性病原細菌を殺傷す る方法において、最小阻害濃度よりも過剰量のラントシン抗菌剤を投与すること を特徴とする方法。 ２．ラントシンは、ニシン、サブチリン、エピダ−ミン、ガリダ−ミン、ペップ ５、シナマイシン、ドゥラマイシン、およびアンコベニンからなるグル−プから 選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３．ラントシンはニシンであることを特徴とする請求の範囲第２項記載の方法。 ４．ラントシンは、部位特異的突然変異法により生成された構造的変異体あるい は半合成アナログであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．病原細菌は、スタヒロコッカス、ストレプトコッカス、およびエンテロコッ カスから選択される属の抗生物質抵抗性単離株であることを特徴とする請求の範 囲第１項に記載の方法。