JPH11504017A - スクアレンシンターゼおよびタンパクファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤としてのシクロブタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンパクファルネシルトランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパクＲａｓのファルネシル化を阻害するため、またはコレステロール生合成の阻害につながる新たなスクアレンの生成を阻害するために有用な式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩；本発明の化合物を製造する方法およびこれらの方法において有用な中間体；医薬組成物；およびそのような化合物の使用方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 スクアレンシンターゼおよびタンパクファルネシルトランス フェラーゼの阻害剤としてのシクロブタン誘導体 技術分野 本発明は、コレステロール生合成の阻害につながる新たなスクアレンの生成を 阻害し、タンパクファルネシルトランスフェラーゼを阻害かつオンコジーンタン パクＲａｓのファルネシル化を抑制するのに有用な新規シクロブタンモノ、ジま たはトリカルボン酸化合物、および該化合物を含む組成物、並びにそのような化 合物を用いる方法に関する。発明の背景 スクアレンシンターゼは、還元状態の燐酸ニコチンアミドアデニンジヌクレオ チド（ＮＡＤＰＨ）の存在下におけるピロ燐酸ファルネシル（ＦＰＰ）の二つの 分子の還元的二量化を触媒してスクアレンを生成するミクロソーム酵素である（ ポウルター（Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃ．Ｄ．、リリング（Ｒｉｌｌｉｎｇ，Ｈ．Ｃ． ）、「バイオシンセシス・オブ・イソプレノイド・コンパウンズ（Ｂｉｏｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、第１巻 、第８章、４１３ 〜４４１頁、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、１９８１年、およびそこの参考資料）。この酵素は、新しいコレス テロール生合成経路の第１段階に係わる。すなわち、スクアレンシンターゼの阻 害剤はコレステロール生合成を抑制し、血中コレステロール低下剤として作用す る。従って、スクアレンシンターゼ阻害剤は、高脂血症またはアテローム硬化症 あるいはコレステロール過剰から生じる他の疾患の治療および予防に有用である 。 スクアレンシンターゼの阻害は、真菌の増殖も阻害することになる。 形質転換されたタンパクＲａｓは、ガン細胞の増殖に関与する。Ｒａｓは、こ の増殖が起こり得る前にファルネシル化されなければならない。ピロ燐酸ファル ネシル（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化は、タンパクファルネシルトラ ンスフェラーゼにより行われる。タンパクファルネシルトランスフェラーゼの阻 害および、それによるＲａｓタンパクのファルネシル化の阻害は、形質転換され た細胞が増殖する能力を遮断する。 Ｒａｓの活性化は、また、平滑筋細胞の増殖に部分的に関与する（Ｃｉｒｃｕ ｌａｔｉｏｎ、１〜３頁：８８巻（１９９３ 年））。タンパクファルネシルトランスフェラーゼの阻害および、それによるＲ ａｓタンパクのファルネシル化の阻害は、また、再発狭窄症の治療または予防の 補助にもなる。発明の開示 本発明によれば、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で示されるシクロブタン化合物 、または薬学的に許容されるその塩が提供される。 上記式中、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）ア ルキニル、（ｖ）アリール、（ｖｉ）アリールアルキルおよび（ｖｉｉ）ヘテロ 環状アルキルからなる群より選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃はアリール、アリールで置換されたアリール、ヘテロ環で置換さ れたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₄はアリール、アリールで置換されたアリール 、ヘテロ環で置換されたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₆、Ｒ_6aおよびＲ_6bは水素 および低級アルキルからなる群より独立して選択され、およびＹは単一（single ）共有結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または− ＣＨ₂−Ｓ−； Ａ₂は下記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）であり： （１）−Ｘ−Ｔ−Ｇ ここで、Ｔは ａ）共有結合、 ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ）−Ｃ（Ｓ）−および ｄ）−Ｓ（Ｏ）₂− からなる群より選択され、 Ｘは ａ）共有結合、 ｂ）−ＣＨ₂−、 ｃ）−Ｏ−、 ｄ）−Ｓ−および ｅ）−Ｎ（Ｒ_a）−（ここでＲ_aは水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキルまたはアリールアルキルである。） からなる群より選択され、および Ｇは下記ａ）〜ｃ）からなる群より選択され： ａ）Ｒ₄₂、 ｂ）−Ｎ（Ｒ₄₁）（Ｒ₄₂） ここで、Ｒ₄₁は下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）からなる群より選択され： （ｉ）−ＣＨ（Ｒ_d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_e、ここでＲ_dは低級アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアル キル、アリールアルキルおよびアルキルスルホニルアルキルからなる群より選択 され、Ｒ_eは水素およびカルボキシ保護基よりなる群より選択され、 （ｉｉ）アリール、 （ｉｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｖ）ヘテロ環、 （ｖ）（ヘテロ環式）アルキル、 （ｖｉ）シクロアルキルアルキルおよび （ｖｉｉ）アリール、ヘテロ環、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキ ル［ここでそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分、ヘテロ環式基 または（ヘテロ環式）アルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ −Ｒ₄₃（ここで、それぞれＷは（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）− ＣＨ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_p−（ここでｐは０、１または２）、 （ｆ）−Ｎ（Ｒ_c）−（ここでＲ_cは水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂ Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_p−（ここでｐは０、１または２）および（ｉ）− ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_c）−（ここでＲ_cは水素または低級アルキル）からなる群より独立 して選択され、それぞれＲ₄₃は（ａ）アリー ル、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルア ルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より独 立して選択される。）で置換されている。］、 および Ｒ₄₂は下記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）からなる群より選択され： （ｉ）アリール、 （ｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｉｉ）アルケニル、 （ｉｖ）アルキニル、 （ｖ）アリールアルケニル、 （ｖｉ）アリールアルキニル、 （ｖｉｉ）（ヘテロ環式）アルキル、 （ｖｉｉｉ）アリールオキシアルキル、 （ｉｘ）アリールオキシアルケニル、 （ｘ）アリールアルコキシアルケニル、 （ｘｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基は（ａ）−ＯＲ₁₀（ここでＲ₁₀は 水素またはアルカノイル）または（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_h（ここでＲ_hは水素また はカルボキシ保護基） で置換されている。）、 （ｘｉｉ）アロイルオキシアルキル、および （ｘｉｉｉ）アリール、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキル［ここ でそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分または（ヘテロ環式）ア ルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ’−Ｒ₄₄（ここで、それ ぞれＷ’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）−ＣＨ₂−、（ｄ）− Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b） −（ここでＲ_bは水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂ Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）および（ｉ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b）−（ ここでＲ_bは水素または低級アルキル）からなる群より独立して選択され、それ ぞれＲ₄₄は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）シクロアルキル、 （ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘテロ環式）ア ルキルからなる群より独立して選択される。）で置換されている。］、 および ｃ）−ＮＨＲ_42aまたは−ＯＲ_42a ここで、Ｒ_42aは下記（ｉ）および（ｉｉ）からなる群より選 択される： （ｉ）アリールアルキルおよび （ｉｉ）ヘテロ環式アルキル ［ここで、アリールアルキル基またはヘテロ環式アルキル基のアルキル部分はア リールアルキル基で置換されており、アリールアルキル基のアリール部分または ヘテロ環式アルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ’’−Ｒ₄₅ （ここで、それぞれＷ’’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）−Ｃ Ｈ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_m'−（ここでｍ’は０、１または２） 、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b'）−（ここでＲ_b'は水素または低級アルキル）、（ｇ）−Ｃ Ｈ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m'−（ここでｍ’は０、１または２）および（ ｉ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b'）−（ここでＲ_b'は水素または低級アルキル）からなる群 より独立して選択され、それぞれＲ₄₅は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキ ル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環お よび（ｆ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より独立して選択される。）で置 換されている。］； （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_42a（ここで、それぞれＲ_42aは独立して 前述のように定義される。）； （３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ_42a（ここで、それぞれＲ_42aは独立して前述のように定 義される。）； （４）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_42b）（Ｒ_42c）［ここで、それぞれＲ_42bはアリールアル キルから独立して選択され、それぞれＲ_42cはアリールおよびヘテロ環｛ここで 、アリールまたはヘテロ環は−Ｗ’’−Ｒ₄₅（ここで、それぞれＷ’’およびＲ₄₅ は独立して前述のように定義される。）で置換されている。｝からなる群より 独立して選択される。］； または （５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_42a）ＣＨ（Ｒ_42d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_g（ここで、それ ぞれＲ_42aは独立して前述のように定義され、それぞれＲ_42dはアリールから独立 して選択され、およびそれぞれＲ_gは水素およびカルボキシ保護基からなる群よ り独立して選択される。）； および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は下記（１）〜（５）からなる群より独立して選択され ： （１）水素、 （２）−Ｑ−Ｄ ここで、それぞれＤは下記（ｉ）〜（ｘｘｖ）からなる群より独立して選択され ： （ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄₆［ここで、それぞれＲ₄₆は（ａ）−ＯＲ_46a｛ここで、そ れぞれＲ_46aは水素、カルボキシ保護基およびアリールアルキル（ここで、アル キル部分はアリール基で置換されている。）からなる群より独立して選択される 。｝、（ｂ）アルファもしくはベータアミノ基を介して結合しているアルファア ミノ酸またはベータアミノ酸、および（ｃ）アミノ末端アミノ基を介して結合し ているジ、トリまたはテトラペプチドからなる群より独立して選択される。］、 （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、 （ｉｉｉ）−ＣＨ₂ＯＨ、 （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｖ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、 （ｖｉ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ₃）₂、 （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、 （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、 （ｉｘ）−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、 （ｘ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｘｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₂または−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃、 （ｘｉｉ）５−テトラゾリル、 （ｘｉｉｉ） （ｘｉｖ） （ここで、Ｒ₄₇は−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＯ₂Ｒ₄₈（ここで、Ｒ₄₈は水素、ア リールまたは低級アルキル）である。）、 （ｘｖ） （ここで、それぞれＲ₄₉は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉ） （ここで、それぞれＲ₅₀は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉｉ） （ここで、それぞれＲ₅₁は水素、低級アルキル、アルケニル、アルコキシアルキ ルおよびベンジルからなる群より独立して選択される。）、 （ｘｖｉｉｉ） （ｘｉｘ） （ｘｘ） （ｘｘｉ） （ｘｘｉｉ） （ｘｘｉｉｉ） （ｘｘｉｖ） （ｘｘｖ） および それぞれＱは、（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−ＯＣＨ₂−、（ｉｉｉ）アルキレン 、（ｉｖ）アルケニレン、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ −、（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−および（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r −（ここで、ｒは０〜４）からなる群より独立して選択され； （３） （４）−ＣＨ₂−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₂（ここで、Ｒ₅₂は水素、メチルま たはトリフルオロメチルである。）、および （５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₅₃（ここで、Ｒ₅₃はアリール、ヘテロ 環、アリールアルキル、（ヘテロ環式）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはパーフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである。）； ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。 本発明の一つの態様は下記式（Ｉ）で示されるシクロブタン、または薬学的に 許容されるその塩である。 上記式中、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）ア ルキニル、（ｖ）アリール、（ｖｉ）アリー ルアルキルおよび（ｖｉｉ）ヘテロ環状アルキルからなる群より選択され、およ び Ｒ₂は ここで、Ｒ₃はアリール、アリールで置換されたアリール、ヘテロ環で置換さ れたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₄はアリール、アリールで置換されたアリール 、ヘテロ環で置換されたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₆、Ｒ_6aおよびＲ_6bは水素 および低級アルキルからなる群より独立して選択され、およびＹは単一共有結合 、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ− ； および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は下記（１）〜（５）からなる群より独立して選択され： （１）水素、 （２）−Ｑ−Ｄ ここで、それぞれＤは下記（ｉ）〜（ｘｘｖ）からなる群より独立して選択され ： （ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄₆［ここで、それぞれＲ₄₆は（ａ）−ＯＲ_46a｛ここで、そ れぞれＲ_46aは水素、カルボキシ保護基およびアリールアルキル（ここで、アル キル部分はアリール基で置換されている。）からなる群より独立して選択される 。｝、（ｂ）アルファまたはベータアミノ基を介して結合しているアルファアミ ノ酸またはベータアミノ酸、および（ｃ）アミノ末端アミノ基を介して結合して いるジ、トリまたはテトラペプチドからなる群より独立して選択される。］、 （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、 （ｉｉｉ）−ＣＨ₂ＯＨ、 （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｖ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、 （ｖｉ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ₃）₂、 （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、 （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、 （ｉｘ）−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、 （ｘ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｘｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃または−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃、 （ｘｉｉ）５−テトラゾリル、 （ｘｉｉｉ） （ｘｉｖ） （ここで、Ｒ₄₇は−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＯ₂Ｒ₄₈（ここで、Ｒ₄₈は水素、ア リールまたは低級アルキル）である。）、 （ｘｖ） （ここで、それぞれＲ₄₉は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉ） （ここで、それぞれＲ₅₀は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉｉ） （ここで、それぞれＲ₅₁は水素、低級アルキル、アルケニル、アルコキシアルキ ルおよびベンジルからなる群より独立して選択される。）、 （ｘｖｉｉｉ） （ｘｉｘ） （ｘｘ） （ｘｘｉ） （ｘｘｉｉ） （ｘｘｉｉｉ） （ｘｘｉｖ） （ｘｘｖ） および それぞれＱは、（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−ＯＣＨ₂−、（ｉｉｉ）アルキレン 、（ｉｖ）アルケニレン、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ −、（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−および（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r −（ここで、ｒは０〜４）からなる群より独立して選択され； （３） （４）−ＣＨ₂−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₂（ここで、Ｒ₅₂は水素、メチルま たはトリフルオロメチルである。）、および （５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₅₃（ここで、Ｒ₅₃はアリール、ヘテロ 環、アリールアルキル、（ヘテロ環式）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはパーフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである。）； ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。 本発明の好ましい化合物は、化合物（Ｉ）［式中、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アリールアルキルおよび （ｉｖ）ヘテロ環状アルキルから選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃はアリール、アリールで置換されたアリール、ヘテロ環で置換さ れたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₄はアリール、アリールで置換されたアリール 、ヘテロ環で置換されたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₆は水素または低級アルキ ル、およびＹは単一共有結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ− ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−；および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_{46 a} （ここで、それぞれＲ_46aは（ｉ）水素、（ｉｉ）アリールアルキル（ここでア ルキル部分はアリールで置換されている。）および（ｉｉｉ）カルボキシ保護基 から独立して選択される。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明のより好ましい化合物は、化合物（Ｉ）［式中、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキルおよび（ｉｉｉ）アリールアルキルか ら選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃およびＲ₄は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）低級アルキル、ハロ、ヒ ドロキシ、アルコキシおよびアリールまたはヘテロ環から独立して選択される１ または２つの置換基で置換されたフェニル（ここでアリールまたはヘテロ環式基 は非置換または低級アルキル、ハロおよびアルコキシから独立して選択される１ または２つの置換基により置換されている）、（ｉｉｉ）ナフチルおよび（ｉｖ ）低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールまたはヘテロ環 から独立して選択される１または２つの置換基で置換されたナフチル（ここでア リールまたはヘテロ環式基は非置換または低級アルキル、ハロお よびアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により置換されて いる）から独立して選択され；Ｒ₆は低級アルキル；およびＹは単一共有結合、 −ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ） −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−； および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_{46 a} （ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基から独立して選択され る。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明の更により好ましい化合物は、化合物（Ｉ）［式中、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は水素、メチル、ベンジル、ナフチルメチルおよび（ヘテロ環式）メチルか ら選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃は、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４− フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メト キシフェニル、３−ブロモフェニル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、４ ’−クロロ−４−ビフェニリル、２−フルオロ−４−ビフェニリル、６−フルオ ロ−３−ビフェニリル、３−（２−ナフチル）フェニル、３−（１−ナフチル） フェニル、４−（２−ナフチル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリ ジル、チエニル、ニノリニル、ベンゾチオフェニルまたは３−（３−チエニル） フェニル；Ｒ₄は、４−ビフェニリル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニ ル、４−ブロモフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、３ −クロロフェニル、２−ナフチル、４’−クロロ−４−ビフェニル、４−（３− チエニル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、３’−クロロ−４−ビフ ェニリル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４− ジメチルフェニル、３−クロロ−４−メ チルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル 、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−（２−ナフチ ル）フェニル、２−フルオロ−４−ビフェニリル、４−（２−フリル）フェニル 、３’，４’−メチレンジオキシ−４−ビフェニリル、２’−フルオロ−４−ビ フェニリル、２’−メトキシ−４−ビフェニリル，４−（５−オキサゾリル）フ ェニルまたは２−ナフチル；Ｒ₆は低級アルキル；およびＹは単一共有結合、− ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−；お よび Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_{46 a} （ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基から独立して選択され る。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、化合物（Ｉ）［式中、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここでＲ₁は水素、およびＲ₂は−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ Ｈ（ＯＣ（Ｏ）−２−ナフチル）（３，４−ジクロロベンジル）または−ＣＨ（ ＣＨ₃）ＣＨ（４−ビフェニリル）（４−クロロベンジル）；および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_{46 a} （ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基から独立して選択され る。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明のもう一つの態様は、下記式（ＩＩ）で示されるシクロブタン化合物、 または薬学的に許容されるその塩である。 上記式中、 Ａ₂は下記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）で あり： （１）−Ｘ−Ｔ−Ｇ ここで、Ｔは ａ）共有結合、 ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ）−Ｃ（Ｓ）−および ｄ）−Ｓ（Ｏ）₂− からなる群より選択され、 Ｘは ａ）共有結合、 ｂ）−ＣＨ₂−、 ｃ）−Ｏ−、 ｄ）−Ｓ−および ｅ）−Ｎ（Ｒａ）−（ここでＲａは水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキルまたはアリールアルキルである。） からなる群より選択され、および Ｇは下記ａ）〜ｃ）からなる群より選択され： ａ）Ｒ₄₂、 ｂ）−Ｎ（Ｒ₄₁）（Ｒ₄₂） ここで、Ｒ₄₁は下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）からなる群より選択され： （ｉ）−ＣＨ（Ｒ_d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_e、ここでＲ_dは低級アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アリールアルキルおよびアルキルスルホニルアルキルからなる群 より選択され、Ｒ_eは水素およびカルボキシ保護基よりなる群より選択され、 （ｉｉ）アリール、 （ｉｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｖ）ヘテロ環、 （ｖ）（ヘテロ環式）アルキル、 （ｖｉ）シクロアルキルアルキルおよび （ｖｉｉ）アリール、ヘテロ環、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキ ル［ここでそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分、ヘテロ環式基 または（ヘテロ環式）アルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ −Ｒ₄₃ （ここで、それぞれＷは（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）−ＣＨ₂ −、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_p−（ここでｐは０、１または２）、（ｆ ）−Ｎ（Ｒ_c）-（ここでＲ_cは水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ−、 （ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_p−（ここでｐは０、１または２）および（ｉ）−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ_c）−（ここでＲ_cは水素または低級アルキル）からなる群より独立して選 択され、それぞれＲ₄₃は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）シク ロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘ テロ環式）アルキルからなる群より独立して選択される。）で置換されている。 ］、 および Ｒ₄₂は下記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）からなる群より選択され： （ｉ）アリール、 （ｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｉｉ）アルケニル、 （ｉｖ）アルキニル、 （ｖ）アリールアルケニル、 （ｖｉ）アリールアルキニル、 （ｖｉｉ）（ヘテロ環式）アルキル、 （ｖｉｉｉ）アリールオキシアルキル、 （ｉｘ）アリールオキシアルケニル、 （ｘ）アリールアルコキシアルケニル、 （ｘｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基は（ａ）−ＯＲ₁₀（ここでＲ₁₀は 水素またはアルカノイル）または（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_h（ここでＲ_hは水素また はカルボキシ保護基）で置換されている。）、 （ｘｉｉ）アロイルオキシアルキル、および （ｘｉｉｉ）アリール、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキル［ここ でそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分または（ヘテロ環式）ア ルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ’−Ｒ₄₄（ここで、それ ぞれＷ’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）−ＣＨ₂−、（ｄ）− Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b） −（ここでＲ_bは水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂ Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）および（ｉ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b）−（ ここでＲ_bは水素または低級アルキル）からなる群より独立して選択 され、それぞれＲ₄₄は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）シクロ アルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘテ ロ環式）アルキルからなる群より独立して選択される。）で置換されている。］ 、 および ｃ）−ＮＨＲ_42aまたは−ＯＲ_42a ここで、Ｒ_42aは下記（ｉ）および（ｉｉ）からなる群より選択される： （ｉ）アリールアルキルおよび （ｉｉ）ヘテロ環式アルキル ［ここで、アリールアルキル基またはヘテロ環式アルキル基のアルキル部分はア リールアルキル基で置換されており、アリールアルキル基のアリール部分または ヘテロ環式アルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ’’−Ｒ₄₅ （ここで、それぞれＷ’’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）−Ｃ Ｈ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_m'−（ここでｍ’は０、１または２） 、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b'）−（ここでＲ_b'は水素または低級アルキル）、（ｇ）−Ｃ Ｈ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m'−（ここでｍ’は０、１または２）および（ ｉ）− ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b'）−（ここでＲ_b'は水素または低級アルキル）からなる群より独 立して選択され、それぞれＲ₄₅は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ ｃ）シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ ｆ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より独立して選択される。）で置換され ている。］； （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_42a（ここで、それぞれＲ_42aは独立して前述のように定義さ れる。）； （３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ_42a（ここで、それぞれＲ_42aは独立して前述のように定 義される。）； （４）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_42b）（Ｒ_42c）［ここで、それぞれＲ_42bはアリールアル キルから独立して選択され、それぞれＲ_42cはアリールおよびヘテロ環｛ここで 、アリールまたはヘテロ環は−Ｗ’’−Ｒ₄₅（ここで、それぞれＷ’’およびＲ₄₅ は独立して前述のように定義される。）で置換されている。｝からなる群より 独立して選択される。］；または （５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_42a）ＣＨ（Ｒ_42d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_g（ここで、それ ぞれＲ_42aは独立して前述のように定義され、それぞれＲ_42dはアリールから独立 して選択され、および それぞれＲ_gは水素およびカルボキシ保護基からなる群より独立して選択される 。）； および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は下記（１）〜（５）からなる群より独立して選択され： （１）水素、 （２）−Ｑ−Ｄ ここで、それぞれＤは下記（ｉ）〜（ｘｘｖ）からなる群より独立して選択され ： （ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄₆［ここで、それぞれＲ₄₆は（ａ）−ＯＲ_46a｛ここで、そ れぞれＲ_46aは水素、カルボキシ保護基およびアリールアルキル（ここで、アル キル部分はアリール基で置換されている。）からなる群より独立して選択される 。｝、（ｂ）アルファまたはベータアミノ基を介して結合しているアルファアミ ノ酸またはベータアミノ酸、および（ｃ）アミノ末端アミノ基を介して結合して いるジ、トリまたはテトラペプチドからなる群より独立して選択される。］、 （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、 （ｉｉｉ）−ＣＨ₂ＯＨ、 （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｖ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、 （ｖｉ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ₃）₂、 （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、 （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、 （ｉｘ）−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、 （ｘ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｘｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃または−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃、 （ｘｉｉ）５−テトラゾリル、 （ｘｉｉｉ） （ｘｉｖ） （ここで、Ｒ₄₇は−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＯ₂Ｒ₄₈（ここで、Ｒ₄₈は水素、ア リールまたは低級アルキル）である。）、 （ｘｖ） （ここで、それぞれＲ₄₉は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉ） （ここで、それぞれＲ₅₀は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉｉ） （ここで、それぞれＲ₅₁は水素、低級アルキル、アルケニル、アルコキシアルキ ルおよびベンジルからなる群より独立して選択される。）、 （ｘｖｉｉｉ） （ｘｉｘ） （ｘｘ） （ｘｘｉ） （ｘｘｉｉ） （ｘｘｉｉｉ） （ｘｘｉｖ） （ｘｘｖ） および それぞれＱは、（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−ＯＣＨ₂−、（ｉｉｉ）アルキレン 、（ｉｖ）アルケニレン、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ −、（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−および（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r −（ここで、ｒは０〜４）からなる群より独立して選択され； （３） （４）−ＣＨ₂−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₂（ここで、Ｒ₅₂は水素、メチルま たはトリフルオロメチルである。）、および （５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₅₃（ここで、Ｒ₅₃はアリール、ヘテロ 環、アリールアルキル、（ヘテロ環式）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはパーフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである。）； ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。 本発明の好ましい化合物は、化合物（ＩＩ）［式中、 Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂、−Ｎ（Ｒ_a）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂（ここで、 Ｒ_aは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは アリールアルキルである。）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂または−ＣＨ₂−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁は下記（ｉ）アリール、（ｉｉ）アリール アルキル、（ｉｉｉ）ヘテロ環および（ｉｖ）（ヘテロ環式）アルキルからなる 群より選択され、およびＲ₄₂は、（ｉ）アリール、（ｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）アルキニル、（ｖ）アリールアルケニル、（ｖ ｉ）アリールアルキニル、（ｖｉｉ）（ヘテロ環式）アルキル、（ｖｉｉｉ）ア リールオキシアルキル、（ｉｘ）アリールオキシアルケニル、（ｘ）アリールア ルコキシアルケニル、（ｘｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基は−ＯＲ₁₀ （ここでＲ₁₀は水素またはアルカノイル）で置換されている。）および（ｘｉｉ ）アリール、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキル｛ここでそのアリ ール基、アリールアルキル基のアリール部分または（ヘテロ環式）アルキル基の ヘテロ環部分は、−Ｗ’−Ｒ₄₄（ここで、Ｗ’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（ Ｏ）−、（ｃ）−ＣＨ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ （Ｏ）_p−（ここでｐは０、１または２）、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b）−（ここでＲ_bは 水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m−（ ここでｍは０、１または２）および（ｉ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b）−（ここでＲ_bは水 素または低級アルキル）からなる群より選択され、およびＲ₄₄は（ａ）アリール 、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアル キル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より選択 される。）で置換されている。｝から選択され、 および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞ れＲ_46aは（ｉ）水素、（ｉｉ）アリールアルキル（ここでアルキル部分はアリ ールで置換されている。）および（ｉｉｉ）カルボキシ保護基からなる群より独 立して選択される。）である。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明のより好ましい化合物は、化合物（ＩＩ）［式中、 Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁は（ｉ）アリールアルキ ルまたは（ｉｉ）（ヘテロ環式）アルキルであ り、およびＲ₄₂は、（ｉ）アリールアルキル、（ｉｉ）アリールアルケニル、（ ｉｉｉ）アリールオキシアルキル、（ｉｖ）アリールオキシアルケニル、（ｖ） アリールアルコキシアルケニル、（ｖｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基 は−ＯＲ₁₀（ここでＲ₁₀は水素またはアルカノイル）で置換されている。）およ び（ｖｉｉ）アリール、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキル｛ここ でそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分または（ヘテロ環式）ア ルキル基のヘテロ環部分は、−Ｗ’−Ｒ₄₄（ここで、Ｗ’は（ａ）共有結合、（ ｂ）−ＣＨ₂−および（ｃ）−Ｏ−からなる群より選択され、およびＲ₄₄は（ａ ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）ヘテロ環および（ｄ）（ヘテロ環 式）アルキルからなる群より選択される。）で置換されている。｝からなる群よ り選択され、および、 Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞ れＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基からなる群より独立して選択される。） である。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明の更により好ましい化合物は、化合物（ＩＩ）［式中、 Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁はベンジルまたは（ヘテ ロ環式）メチルであり、およびＲ₄₂は、４−（フェノキシ）ベンジル、（４−ヒ ドロキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル、４−アセトキシ−５−メチル −６−フェニルヘキシル、５−フェニル−２，４−ペンタジエニルおよび３−フ ェニル−２−プロペニルからなる群より選択され；および、 Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞ れＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基からなる群より独立して選択される。） である。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、化合物（ＩＩ）［式中、 Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁はベンジルまたはチェン −２−イルメチルであり、およびＲ₄₂は、３−クロロ−４−（フェノキシ）ベン ジル、４−（フェノキシ）ベンジル、（４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フ ェニルヘキシル、４−アセトキシ−５−メチル−６−フェニルヘキシル、５−フ ェニル−２，４−ペンタジエニルまたは３−フェニル−２−プロペニルであり； および、 Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞ れＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基からなる群より独立して選択される。） である。］ または薬学的に許容されるその塩である。 本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法およびその ような方法において有用な合成中間体にも関する。 本発明のさらなる局面において、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示され る化合物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含んでなる医薬組成物が 開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物 を、別の抗高リポ蛋白血症剤および／または１つ以上の他の血清コレステロール 低減剤またはＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビターおよび薬学的に許容され るキャリアと組み合わせて含んでなる医薬組成物が開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物 の治療上有効量を患者に投与することを含んでなる、ヒトまたは低級哺乳動物に おいてスクアレンシンターゼを阻害する方法が開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）で示される化合物 の治療有効量を単独でまたは別の心臓血管薬と組み合わせて患者に投与すること を含んでなる、ヒトまたは低級哺乳動物においてアテローム硬化症を抑制もしく は治療するか、またはアテローム硬化症の進行を抑制する高脂血症を抑制もしく は治療する方法が開示される。 また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を患者に投与するこ とを含んでなる、ヒトまたは低級哺乳動物において真菌感染を治療する方法も開 示される。 また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を患者に投与するこ とを含んでなる、ヒトにおいてニキビを治療する方法も開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ） で示される化合物を別の化学療法薬および薬学的に許容されるキャリアと組み合 わせて含んでなる医薬組成物が開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ） で示される化合物の治療上有効量を患者に投与することを合わせて含んでなる、 ヒトまたは低級哺乳動物に おいてタンパクファルネシルトランスフェラーゼを阻害する方法が開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ） で示される化合物の治療上有効量を単独でまたは別の化学療法薬と組み合わせて 患者に投与することを合わせて含んでなる、ヒトまたは低級哺乳動物においてガ ンを治療する方法が開示される。 本発明のさらにもう一つの局面において、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ） で示される化合物の治療有効量を患者に投与することを合わせて含んでなる、ヒ トまたは低級哺乳動物において再発狭窄症を治療または予防する方法が開示され る。 本発明の化合物は、非対称的に置換された炭素原子を含む。その結果、ラセミ 混合物、ジアステレオマー混合物および単一ジアステレオマーを含めた全ての立 体異性体が本発明に包含される。種々の立体異性体を製造する方法が、ホワイト （Ｅ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅ）およびダナサン（Ｈ．Ｃ．Ｄｕｎａｔｈａｎ）、ジャー ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエィー、第７８巻、６０５５〜６ ０５７頁（１９５６年）、クリギー（Ｒ．Ｃｒｉｇｅｅ）およびホーバー（Ｈ． Ｈｏｖｅｒ）、Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．、第９３巻、２５２１〜２５２４頁（１９６０年）およびクリギー（Ｒ ．Ｃｒｉｇｅｅ）およびフンケ（Ｗ．Ｆｕｎｋｅ）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第９ ４巻、２５３８〜２５３９頁（１９６１年）に開示されている。ここで用いられ る「Ｓ」および「Ｒ」配置は、ＩＵＰＡＣ１９７４年、レコメンデイションズ・ フォア・セクション・イー（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃ ｔｉｏｎ Ｅ）、ファンダメンタル・ステレオケミストリー（Ｆｕｎｄａｍｅｎ ｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ． （１９７６年）第４５巻、１３〜３０頁に定義されている。 αおよびβという用語は、環式化合物、すなわち本発明における置換シクロブ タン上の環置換基についての相対配向を示すのに用いられる。基準面（シクロブ タン環により形成される面）のα側は、最も高位の置換基（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏ ｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ配列規則による）が最も数の小さい立体炭素原子上にある側 である。基準面の最も高位の置換基と同じ側にある全ての置換基には、α表示が 付される。基準面の反対側にある置換基には、β表示が付される。この用法は絶 対配置を表さないことに注意すべきである。ここで用いられるαおよびβ配置は ケミカル・アブストラクツ、インデックスガイド−補遺ＩＶ（１９８７年）ｐ． ２０３に定義されている。 「α−アミノ酸」すなわち「アルファ−アミノ酸」という用語は、アラニン、 アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタ ミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン 、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリ ン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群より選択さ れるα−アミノ酸を示す。不斉中心における立体化学はＤ−またはＬ−配置であ り得る。 「β−アミノ酸」すなわち「ベータ−アミノ酸」という用語は、アミノ基がカ ルボン酸官能基に対しβであるアミノ酸を示す。β−アミノ酸の例は、β−アラ ニン、β−フェニルアラニン等を含む。 ここで用いられる「ジペプチド」という用語は、ＡＡ₁のカルボキシ末端とＡ Ａ₂のアミノ末端との間がアミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）により結合された ＡＡ₁−ＡＡ₂（ここでＡＡ₁およびＡＡ₂は前記α−およびβ−アミノ酸から独立 して選択される。）を意味する。ジペプチドの例は、Ｈ−グリシ ル−アラニン−ＯＨ、Ｈ−グリシル−β−アラニン−ＯＨ、Ｈ−ロイシル−グリ シン−ＯＨ等を含む。 ここで用いられる「トリペプチド」という用語は、ＡＡ₁のカルボキシ末端と ＡＡ₂のアミノ末端との間およびのＡＡ₂のカルボキシ末端とＡＡ₃のアミノ末端 との間がアミド結合（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）により結合されたＡＡ₁−ＡＡ₂−Ａ Ａ₃（ここでＡＡ₁、ＡＡ₂およびＡＡ₃は前記α−およびβ−アミノ酸から独立し て選択される。）を意味する。トリペプチドの例は、Ｈ−グリシル−アラニル− ロイシン−ＯＨ、Ｈ−グリシル−β−アラニル−サルコシン−ＯＨ、Ｈ−ロイシ ル−グリシル−アラニン−ＯＨ等を含む。 ここで用いられる「テトラペプチド」という用語は、ＡＡ₁のカルボキシ末端 とＡＡ₂のアミノ末端との間、ＡＡ₂のカルボキシ末端とＡＡ₃のアミノ末端との 間およびＡＡ₃のカルボキシ末端とＡＡ₄のアミノ末端との間がアミド結合（−Ｃ （Ｏ）−ＮＨ−）により結合されたＡＡ₁−ＡＡ₂−ＡＡ₃−ＡＡ₄（ここでＡＡ₁ 、ＡＡ₂、ＡＡ₃およびＡＡ₄は前記α−およびβ−アミノ酸から独立して選択さ れる。）を意味する。 ここで用いられる「カルボキシ保護基」という用語は、化合 物の他の官能部位を含む反応が行われるときにカルボン酸官能基をブロックまた は保護するために用いられカルボン酸保護エステル基を意味する。カルボキシ保 護基はグリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）、「プロテクティブ・グループス・イン・オー ガニック・シンセシス」、１５２〜１８６頁（１９８１年）に開示されており、 それをここで参考に組み入れる。さらに、カルボキシ保護基はプロドラッグとし て用いることができ、例えば酵素加水分解によりカルボキシ保護基は生体内で容 易に解離して生物学的に活性な親化合物を放出することができる。ヒグチ（Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）は、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジ ウムシリーズ、アメリカン・ケミカル・ソサエティー（１９７５年）の「プロド ラッグス・アズ・ノベル・ディリバリー・システムズ」、第１４巻においてプロ ドラッグの概念を充分に検討しており、それをここで参考に組み入れる。そのよ うなカルボキシ保護基は当業者に良く知られており、米国特許第３，８４０，５ ５６号および３，７１９，６６７号に開示されているようにペニシリンおよびセ ファロスポリンの分野でカルボキシル基の保護に頻繁に用いられてきており、そ られの開示をここで参考に組み入れる。カルボキシル基を含む化 合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を、「バイオリバーシブル ・キャリアーズ・イン・ドラッグ・デザイン：セオリー・アンド・アプリケーシ ョン」の１４〜２１頁、ロッシュ（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編集、ペルガモン・プ レス社（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９８７年）に見い だすことができ、それをここで参考に組み入れる。代表的カルボキシ保護基は、 Ｃ₁〜Ｃ₈低級アルキル（例えばメチル、エチルまたは３級ブチル等）；アリール アルキル、例えばフェネチルまたはベンジルおよび、アルコキシベンジルまたは ニトロベンジルようなその置換誘導体等；アリールアルケニル、例えばフェニル エテニル等；アリールおよびその置換誘導体、例えば５−インダニル等；ジアル キルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アルカノイロキシア ルキル基、例えばアセトキシメチル、ブチリロキシメチル、バレリロキシメチル 、イソブチリロキシメチル、イソバレリロキシメチル、１−（プロピオニロキシ ）−１−エチル、１−（ピバロイロキシ）−１−エチル、１−メチル−１−（プ ロピオニロキシ）−１−エチル、ピバロイロキシメチル、プロピオニロキシメチ ル等；シクロアルカノイロキシアルキル基、例えば、シクロプ ロピルカルボニロキシメチル、シクロブチルカルボニロキシメチル、シクロペン チルカルボニロキシメチル、シクロヘキシルカルボニロキシメチル等；アロイロ キシアルキル、例えば、ベンゾイロキシメチル、ベンゾイロキシエチル等；アリ ールアルキルカルボニロキシアルキル、例えば、ベンジルカルボニロキシメチル 、２−ベンジルカルボニロキシエチル等；アルコキシカルボニルアルキルまたは シクロアルキロキシカルボニルアルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル、 シクロヘキシロキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチル等 ；アルコキシカルボニロキシアルキルまたはシクロアルキロキシカルボニロキシ アルキル、例えば、メトキシカルボニロキシメチル、ｔ−ブチロキシカルボニロ キシメチル、１−エトキシカルボニロキシ−１−エチル、１−シクロヘキシロキ シカルボニロキシ−１−エチル等；アリールオキシカルボニロキシアルキル、例 えば、２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル、２−（５−インダニロキシカ ルボニロキシ）エチル等；アルコキシアルキルカルボニロキシアルキル、例えば 、２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−オイロキシ）エチル等；アリ ールアルキロキシカルボニロキシアルキル、例えば、２−（ベ ンジルオキシカルボニロキシ）エチル等；アリールアルケニロキシカルボニロキ シアルキル、例えば、２−（３−フェニルプロペン−２−イロキシカルボニロキ シ）エチル等；アルコキシカルボニルアミノアルキル、例えば、ｔ−ブチロキシ カルボニルアミノエチル等;アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、例えば 、メチルアミノカルボニルアミノメチル等；アルカノイルアミノアルキル、例え ば、アセチルアミノメチル等；ヘテロ環式カルボニロキシアルキル、例えば、４ −メチルピペラジニルカルボニロキシメチル等；ジアルキルアミノカルボニルア ルキル、例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニル メチル等；（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４− イル）アルキル、例えば、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ ン−４−イル）メチル等；および（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキ ソレン−４−イル）アルキル、例えば、（５−フェニル−２−オキソ−１，３− ジオキソレン−４−イル）メチル等である。 本発明の好ましいカルボキシ保護化合物は、保護カルボキシ基が低級アルキル 、シクロアルキルまたはアリールアルキルで ある化合物、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ ソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエ ステル、アミルエステル、イソアミルエステル、オクチルエステル、シクロヘキ シルエステル、フェニルエチルエステル等またはアルカノイルオキシアルキル、 シクロアルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキルもしくはアリール アルキルカルボニルオキシアルキルエステルである。 ここで用いられる「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、合成手順 中の望ましくない反応に対してアミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護する かまたはアミノ基を保護することを意図する基を意味する。一般的に用いられる Ｎ−保護基は、グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）、「プロテクティブ・グループス・イ ン・オーガニック・シンセシス」、（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニ ューヨーク（１９８１年））に開示されており、それをここで参考に組み入れる 。Ｎ−保護基は、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロ イル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフ ルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタ リル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４− クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等；スルホニ ル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等；カルバメート 形成基、例えば、ベンジルオキシカルボンル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボ ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロシベンジルオキシカ ルボニル、２−ニトロシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ カルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキ シベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、 ４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベン ジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、 １−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル −３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニ ル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロ ピロキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリールオキ シカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェ ノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メト キシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル 、シクロヘキシロキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等；アルキル基、例 えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等；およびシリル 基、例えば、トリメチルシリル等を含む。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、ア セチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、 ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボ ニル（Ｃｂｚ）である。 ここで用いられる「アルカノイル」という用語は、Ｒ₈₅Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ₈₅ は低級アルキル基である。）を意味する。 ここで用いられる「アルカノイルアミノアルキル」という用語は、Ｒ₈₆−ＮＨ −（ここでＲ₈₆はアルカノイル基である。）が付加している低級アルキル基を意 味する。 ここで用いられる「アルカノイルオキシ」という用語は、Ｒ₈₇Ｃ（Ｏ）−Ｏ− （ここでＲ₈₇は低級アルキル基である。）を意味する。 ここで用いられる「アルカノイルオキシアルキル」という用 語は、アルカノイルオキシ基が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルケニル」という用語は、２〜２０の炭素原子を含み一 つ以上の炭素−炭素二重結合も含む分岐または直鎖状炭化水素鎖を意味する。代 表的アルケニル基は、２−プロペニル（すなわち、アリル）、３−メチル−２− ブテニル、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル、４，８−ジメチル−３ ，７−ノナジエニル、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエ ニル等である。 ここで用いられる「アルケニレン」という用語は、２〜１０の炭素原子を含み 少なくとも一つの炭素−炭素二重結合も含む分岐または直鎖状炭化水素から誘導 される二価基を意味する。アルケニレンの例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−などである。 ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、ＲＯ−（ここで、Ｒは低級ア ルキルである。）を意味する。アルコキシ基の代表的例は、メトキシ、エトキシ 、ｔ−ブトキシ等を含む。 ここで用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、 Ｒ₈₀Ｏ−Ｒ₈₁Ｏ−（ここでＲ₈₀は先に定義した低級アルキルおよびＲ₈₁はアルキ レン基である。）を意味する。アルコキシアルコキシ基の代表的例は、メトキシ メトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシ等を含む。 ここで用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、先に定義したアルキ ル基に付加している先に定義したアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキル の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等を含むが、 これらに限定されない。 ここで用いられる「アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル」という用 語は、Ｒ₉₆Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₉₆はアルコキシアルキル基である。）が付 加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介 して親分子に付加している先に定義したアルコキシ基を意味する。アルコキシカ ルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカ ルボニル等を含む。 ここで用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という 用語は、低級アルキル基に付加している先に定義したアルコキシカルボニル基を 意味する。アルコキシカルボニルアルキルの例はメトキシカルボニルメチル、２ −エトキシカルボニルエチル等を含む。 ここで用いられる「アルコキシカルボニルアミノアルキル」という用語は、Ｒ₉₇ −ＮＨ−（ここでＲ₉₇はアルコキシカルボニル基である。）が付加している低 級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルコキシカルボニルオキシアルキル」という用語は、Ｒ₉₃ −Ｏ−（ここでＲ₉₃はアルコキシカルボニル基である。）が付加している低級 アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、Ｒ₅₁ＮＨ−（ここでＲ₅₁ は低級アルキル基である。）を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ブ チルアミノ等である。 ここで用いられる「アルキルアミノカルボニルアミノアルキル」という用語は 、Ｒ₉₈−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ここでＲ₉₈はアルキルアミノ基である。）が付加し ている低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ₈₂Ｓ（Ｏ）₂−（ ここでＲ₈₂は低級アルキル基である。）を 意味する。 「アルキレン」いう用語は、１〜１０の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状飽 和炭化水素から二つの水素原子を除去して誘導される二価基を意味し、例えば、 メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２ −ジメチルプロピレン等である。 ここで用いられる「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルス ルホニル基が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルキニル」という用語は、２〜２０の炭素原子を含み一 以上の炭素−炭素三重結合も含む分岐または直鎖状炭化水素鎖を意味する。代表 的アルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニ ル等を含む。 ここで用いられる「アミノ」という用語は、−ＮＨ₂を意味する。 ここで用いられる「アミノアルキル」という用語は、アミノ基が付加している 低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アルイルオキシアルキル」という用語は、 Ｒ₂₀Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₂₀はアリール基である。）で置換されているアル キル基を意味する。アロイルオキシアルキル基の例は、ベンゾイルオキシメチル 、１−ナフトイルオキシメチル、２−ナフトイルオキシメチル等を含む。 ここで用いられる「アリール」という用語は、６〜１４の酸素原子を含み、１ 、２または３の芳香環を有する一、二または三環式炭素環系を意味し、フェニル 、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、 アントラセニル、ジヒドロアントラセニル等を含むが、これらに限定されない。 アリール基は、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニ トロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボ キサミドから独立して選択される１、２または３の置換基で置換されているか、 または置換されていなくてよい。さらに、置換アリール基はテトラフルオロフェ ニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。 ここで用いられる「アリールアルケニル」という用語は、先に定義したアルケ ニル基に付加している先に定義したアリール 基を意味する。アリールアルケニルの例は、スチリル（すなわち、２−フェニル エテニル）、２−（１−ナフチル）エテニル等を含む。 ここで用いられる「アリールアルケニルオキシカルボニルオキシアルキル」と いう用語は、Ｒ₉₅−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₉₅はアリールアルケニル基で ある。）が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アリールアルコキシ」という用語は、Ｒ₈₄Ｏ−（ここでＲ₈₄ はアリールアルキル基である。）を意味する。 ここで用いられる「アリールアルコキシアルケニル」という用語は、アリール アルコキシ基が付加しているアルケニル基を意味する。 ここで用いられる「アリールアルキル」という用語は、アリール基が付加して いる低級アルキル基を意味する。代表的アリールアルキル基は、ベンジル、フェ ニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル 等を含む。 ここで用いられる「アリールアルキルカルボニルオキシアルキル」という用語 は、アリールアルキルカルボニルオキシ基（す なわち、Ｒ₉₁Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここでＲ₉₁はアリールアルキル基である。））が付 加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アリールアルキルオキシカルボニルオシアルキル」という 用語は、Ｒ₉₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₉₂はアリールアルキル基である。 ）が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アリールアルキニル」という用語は、アリール基が付加し ているアルキニル基を意味する。 ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、Ｒ₈₃Ｏ−（ここでＲ₈₃は アリール基である。）を意味する。 ここで用いられる「アリールオキシアルケニル」という用語は、アリールオキ シ基が付加しているアルケニル基を意味する。 ここで用いられる「アリールオキシアルキル」という用語は、アリールオキシ 基が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アリールオキシカルボニルオキシアルキル」という用語は 、Ｒ₉₄−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₉₄はアリール基である。）が付加してい る低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「アリール置換シクロアルキルアルキル」 という用語は、基のアルキル部分がアリール基で置換されているシクロアルキル アルキル基を意味する。アリール置換シクロアルキルアルキルの例は、α−（シ クロプロピルメチル）ベンジル、α−（シクロブチルメチル）ベンジル等を含む 。 ここで用いられる「カルボキサルデヒド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈを意味 する。 ここで用いられる「カルボキサミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を意味 する。 ここで用いられる「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ（−ＣＯ ＯＨ）基が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「シクロアルカノイルオキシアルキル」という用語は、シク ロアルカノイルオキシ基（すなわち、Ｒ₈₈Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここでＲ₈₈はシクロア ルキル基である。））が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜１０の炭素原子を含 む脂環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、ノルボニル、アダマンチル等を含むが、これらに限定されない。 ここで用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル 基が付加している低級アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的 例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロプロピル） エチル、アダマンチルメチル等を含む。 ここで用いられる「シクロアルキルオキシカルボニルアルキル」という用語は 、Ｒ₈₉−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₈₉はシクロアルキル基である。）が付加 している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「シクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル」という 用語は、Ｒ₉₀−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₉₀はシクロアルキル基である。） が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ₅₆Ｒ₅₇Ｎ−（ここで 、Ｒ₅₆およびＲ₅₇は独立して低級アルキルから選択される。）を意味し、例えば 、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等である。 ここで用いられる「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、ジアルキルア ミノ基が付加している低級アルキル基を意味 する。 ここで用いられる「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」という用語は、Ｒ₉₉ −Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ₉₉はジアルキルアルキル基である。）が付加している 低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲン 置換基を有する先に定義して低級アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル、 フルオロエチル、トリフルオロメチル等である。 ここで用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ 、Ｆを意味する。 ここで用いられる「ヘテロ環」という用語は、酸素、窒素およびイオウから選 択されるヘテロ原子を含む任意の３−または４−員環；窒素、酸素およびイオウ からなる群より独立して選択される１、２または３のヘテロ原子を含む５、６ま たは７員環または４の窒素原子を含む５員環；１、２または３の窒素原子；１の 酸素原子；１のイオウ原子；１の窒素および１のイオウ原子；１の窒素および１ の酸素原子；非隣接位置の２の酸素原子；非隣接位置の１の酸素および１のイオ ウ原子；非隣接位 置の２のイオウ原子；隣接位置の２のイオウ原子および１の窒素原子；２の隣接 窒素原子および１のイオウ原子；２の隣接窒素原子および１のイオウ原子；２の 非隣接窒素原子および１の酸素原子を含む５、６または７員環を意味する。５員 環は０〜２の二重結合を有し、６および７員環は０〜３の二重結合を有する。窒 素ヘテロ原子は場合により４級化することができる。「ヘテロ環」という用語は 、任意の前記ヘテロ環がベンゼン環、シクロヘキサン環または別のヘテロ環に縮 合している二環式基（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒ ドロキノリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）も含む。ヘテロ環は以下 のものを含む：アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリ ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾ リジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイ ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、 チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イ ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリミジルお よびベンゾチエニル。ヘテロ環は下記式： （式中、Ｘ^*は−ＣＨ₂−または−Ｏ−、およびＹ^*は−Ｃ（Ｏ）−または［−Ｃ （Ｒ’’）₂−］_v（ここで、Ｒ’’は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、およびｖ は１、２または３）であり、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベン ゾジオキサニルなどである。） で示される化合物も含む。 ヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ^*Ｎ＝ （ここでＲ^*は低級アルキル基である。））、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキ ル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃Ｈおよび低級アルキル から独立して選択される基によりモノ置換もしくはジ置 換されているか、または置換されていなくてよい。さらに、窒素含有ヘテロ環を Ｎ−保護することができる。 ここで用いられる「（ヘテロ環式）アルキル」という用語は、先に定義した低 級アルキル基に付加している先に定義したヘテロ環式基を意味する。ヘテロ環式 アルキルの例は、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−キノリニルメ チルなどを含む。 ここで用いられる「ヘテロ環式カルボニルオキシアルキル」という用語は、Ｒ₁₀₀ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここでＲ₁₀₀はヘテロ環式基である。）が付加している低 級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「ヘテロ環置換シクロアルキルアルキル」という用語は、基 のアルキル部分がヘテロ環式基で置換されているシクロアルキルアルキル基を意 味する。ヘテロ環置換シクロアルキルアルキルの例は、α−（シクロプロピルメ チル）フラン−２−イルメチル、α−（シクロブチルメチル）チエン−２−イル メチル等を含む。 ここで用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ ）基が付加している低級アルキル基を意味する。 ここで用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を含む 分岐または直鎖状アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル等を含む。 ここで用いられる「チオアルコキシ」という用語は、Ｒ₇₀Ｓ−（ここでＲ₇₀は 低級アルキルである。）を意味する。チオアルコキシの例は、メチルチオ、エチ ルチオ等を含むが、これらに限定されない。 ここで用いられる「チオアルコキシアルキル」という用語は、先に定義した低 級アルキル基に付加している先に定義したチオアルコキシ基を意味する。チオア ルコキシアルキルの例は、チオメトキシメチル、２−チオメトキシエチル等を含 む。 ここで用いられる「１，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン酸二無水物 」という用語は、（１．２／３．４）化合物（ここで、二つの無水物環は互いに トランス（すなわち、シクロブタン環により形成される面の反対側にある。）で ある。）を意味する。相対的立体化学を示す。 ここで用いられる「（ヘテロ環式）カルボニル」という用語は、Ｒ₂₃−Ｃ（Ｏ ）−（ここでＲ₂₃はヘテロ環式基である。）を意味する。ヘテロ環式カルボニル の例は、キノリン−２−カルボニル、イソキノリン−１−カルボニル等を含む。 ここで用いられる「テトラゾリル」または「５−テトラゾリル」という用語は 、下記式： で示される基または互変異性体を意味する。 本発明の代表的化合物は下記化合物またはその薬学的に許容される塩を含む： （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニ ルヘキシル｝アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ タン−３−カルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシ カルボニル）シクロブタン−３−カルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−ト リカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ メチロキシカルボニル）シクロブタン； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３−（メチロキシカルボニル）シクロブタン−２， ４−ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ タン−２−カルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−４−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，３−ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，３−ジ（メトキシカルボニル）−４−（ジフェ ニルメチルオキシカルボニル）シクロブタン； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，３−ジ（メトキ シカルボニル）シクロブタン−４−カルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−３ ，４−ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェ ニル−２−プロペニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカ ルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス、トランス −５−フェニル−２，４−ペンタジエニル）アミノカルボニル］シクロブタン− ２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シス−４−ベンジル オキシ２−ブテニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカル ボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシ−シ ス−２−ブテニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボ ン酸； （−）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 ； （＋）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 ； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ トイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１−カルボ ン酸； （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ トイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１−カルボ ン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］−シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］−シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロ フェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１α,２β,３β,４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ） −４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブ チル｝アミノカルボニル］−１，３ −ジカルボン酸； （１β,２α,３α,４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ） −４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブ チル｝アミノカルボニル］−１，３−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ −１，２−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１β，２α，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニ ル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタ ン−１，２−ジカルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１０−フェニルデシ ル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（８−フェニルオキシ ル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； ２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェ ニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−クロロフ ェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカル ボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸； （±）−（１α，２β，４α）−２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４ −（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカ ルボニル］−４−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−カルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （５−メチル−４−ナフトイルオキシ）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボ ニル｝シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸； （１β，２α，３α，４β）−４−［Ｎ−｛２Ｓ，３Ｒ｝−４−（３，４−ジシ クロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２ −ブチル｝アミノカルボニル］］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリ ル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１−カルボン酸； （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリ ル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１−カルボン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル ｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル ｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４ −（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカ ルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロ フェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル ｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α,２β,３β,４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ） −４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミ ノカルボニル］−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１β,２α,３α,４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ） −４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミ ノカルボニル］−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニ ル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブ タン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニ ル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブ タン−１，２−ジカルボン酸； および （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニ ル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブ タン−１，２−ジカルボン酸。 好ましい化合物は、下記化合物からなる群より選択される化合物またはその薬 学的に許容される塩である： （１α，２β，３β，４α）−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−ト リカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３−（メトキシカルボニル）シクロブタン−２，４ −ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−４−（メトキシカルボニル）シクロブタン−２，３ −ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェ ニル−２−プロペニル）−アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリ カルボン酸； （−）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 ； （＋）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 ； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルボニル−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ トイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジ カルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ シクロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロ フェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１α,２β,３β,４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ） −４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブ チル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１β,２α,３α,４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ） −４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブ チル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ −シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボ ン酸； （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１β，２α，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニ ル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタ ン−１，２−ジカルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１０−フェニルデシ ル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（８−フェニルオキシ ）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； ２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェ ニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−クロロフ ェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸； （±）−（１α，２β，４α）−２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］− ４−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−カルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （５−メチル−４−ナフトイルオキシ）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボ ニル｝シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸； および （１β，２α，３α，４β）−４−［Ｎ−｛２Ｓ，３Ｒ｝−４−（３，４−ジシ クロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニ ル］］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸。 より好ましい化合物は、下記化合物からなる群より選択される化合物またはそ の薬学的に許容される塩である： （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３− （２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン− １，２−ジカルボン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［Ｎ−｛２Ｓ，３Ｒ｝−４−（３，４−ジク ロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニ ル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛２Ｓ，３Ｒ｝−４−（３，４−ジク ロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニ ル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２α，３β，４β）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロ フェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１α,２β,３β,４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（１ Ｓ，２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１β,２α,３α,４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ） −４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブ チル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］２，３，４−トリカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，４−ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−４−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，３−ジカルボン酸； （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェ ニル−２−プロペニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカ ルボン酸； （−）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］−シクロブタン−２，３，４−トリカルボン 酸； （＋）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］−シクロブタン−２，３，４−トリカルボン 酸； （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸； および （±）−（１α，２β，４α）−２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］− ４−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−カルボン酸。 通常、本発明の化合物は、反応図式Ｉ〜Ｖに示されたプロセルにより調製する ことができる。反応図式Ｉによれば、アセトニロリルのような不活性溶媒中の１ ，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン酸二無水物（ここで、二つの無水物 は互いにトランスである。）を、トリエチルアミンのような非プロトン 性塩基の存在下にベンジルアルコールで処理して、それぞれ１，２−ジエステル （２ｂ）および１，３−ジエステル（２）を得る。（異性体ジエステルは結晶化 により分離可能である。）ジカルボン酸（２および２ｂ）は、ＨＮＲ’Ｒ’’（ ここで、Ｒ’およびＲ’’は先に定義したＲ₁およびＲ₂またはＲ₄₁およびＲ₄₂で ある。）および典型的なペプチドカップリング条件（例えば、ＤＭＦおよびＣＨ₂ Ｃｌ₂中でジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールを用いて）を用いてそれらのモノアミド３および３ｂに変換することがで きる。３の接触水素化（例えば、メタノール中の炭素担持パラジウム触媒を用い て）によりトリカルボン酸４が得られる。 また、反応図式ＩＩは、ジイソプロピルエチルアミンのような非プロトン性塩 基の存在下にアセトニトリルのような不活性溶媒中で１，２，３，４−シクロブ タンテトラカルボン酸二無水物（ここで二つの無水物は互いにトランスである。 ）と１当量のＨＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は先に定義したＲ₁お よびＲ₂またはＲ₄₁およびＲ₄₂である。）とを反応させて、モノアミドトリカル ボン酸５を得ることを説明する。（この反応は、過剰のアミンを用いて行い次に クロマトグラフィー にかけて所望のモノアミドを分離することもできる。） 反応図式ＩＩＩは、モノアミド、モノエステル化合物の調製を説明する。その 調製を反応図式Ｉに示す１，３−モノアミド３をエステル化（例えば、エーテル 中でジアゾメタンで処理してメチルエステルを得る）して化合物６を得る。６の 接触水素化（例えば、メタノール中の炭素担持パラジウム触媒を用いて）により モノアミド，モノエステル，ジカルボン酸７が得られる。その調製を反応図式Ｉ に示す１，２−モノアミド３ｂをエステル化して化合物８を得ることもできる。８ の接触水素化（例えば、メタノール中の炭素担持パラジウム触媒を用いて）に より異性体モノアミド，モノエステル，ジカルボン酸９が得られる。 キラル化合物は、キラル中間体を組み合わせることにより、またはノルエフェ ドリンのようなキラル化合物を用いる立体化学の生起により調製される。一つの 方法が反応図式ＩＶに示されている。その調製（３ｂ）を反応図式Ｉに示す１， ２−ジベンジルエステル１０をエタノールのような非プロトン性溶媒に溶解し、 ２当量の（＋）−または（−）−ノルエフェエドリンで処理してビスアンモニウ ムカルボキシレート塩１１を得る。異性体化合物を結晶化により分離し、酸性化 してキラルジカル ボン酸１２を得る。化合物１２を、ペプチドカップリング条件（例えば、ＥＤＣ ｌ塩酸塩およびＨＯＢｔ一水和物）下にＤＭＦおよびＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性 溶媒中で、１当量のＨＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は先に定義した Ｒ₁およびＲ₂またはＲ₄₁およびＲ₄₂である。）で処理することによりキラルモノ アミド１３を得る。１３の接触水素化によりキラルトリカルボン酸１４が得られ る。 キラル化合物の別の調製を反応図式Ｖに示す。その調製（３ｂ）を反応図式Ｉ に示したラセミ体１，２−ジベンジルエステル１０をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性 溶媒に溶解し、標準的なペプチドカップリング条件（例えば、ジメチルアミノピ リジンおよびトリエチルアミンの存在下におけるＥＤＣｌおよびＨＯＢｔ）下に キラルアミンとカップリングさせて、キラルアミド１５（ここで、Ｒ₁₂は先に定 義したごとくである。）を得る。化合物１５をモノエステル化（例えば、ジアゾ メタンで処理してメチルエステルを得る）して化合物１６を得ることができる。 化合物１６を接触水素化して化合物１７を得ることができる。化合物１５から接 触水素化により直接、トリカルボン酸１８が得られる。 前述の内容は、発明の概念の説明のために提供されその範囲の制限を意図しな い以下の実施例を参照にしてより良く理解することができる。以下の略語を用い る：ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリル、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウ ム、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ＤＩ ＢＡＬはジイソブチルアルミニウムハイドライド、ＤＭＡＰはジメチルアミノピ リジン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｅ ＤＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩、Ｅｔ₃Ｎはトリエチルアミン、ＥｔｏＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノ ール、ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨは酢酸、ＨＯＢＴはＮ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物、ＬＡＨはリチウムアムミニウムハイドライド、ＭｅＯＨはメタノ ール、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム、およびＴＨＦはテトラヒドロフランであ る。 実施例１ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−２，３，４−ト リカルボン酸 実施例１Ａ （１Ｓ^*，２Ｓ^*）−（１−メチル−２−ヒドロキシ）−５−ベンジルオキシペン チルフェニルケトン プロピオフェノン（２．０５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂７７ｍＬ中 に含む−７８℃の溶液に、ＴｉＣｌ₄（１．０Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、１６．８ｍ Ｌ）を滴加した。−７８℃で５分後、ＮＥｔ₃（２．３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ ）を添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。ヘテロサイクロズ（ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２８（２）：６６３頁（１９８９年）に記載された 手順により調製された４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（３．０ｇ，１６． ８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に５０ ％飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチした。溶液を室温まで暖め 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。併せた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーにかけて１５：８５酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製するこ とにより表記化合物（３．６７ｇ）を透明油状 物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２８（ｄ，３Ｈ），１．６０（ ｔ，３Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），４．０ ３（ｍ、１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ），７．４８（ｔ ，２Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ３１３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１Ｂ （１Ｓ^*，２Ｓ^*）−（１−メチル−２−アセトキシ）−５−ベンジルオキシペン チルフェニルケトン 実施例１Ａから得られた化合物と触媒量のＤＭＡＰとをＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬ 中に含む０℃の溶液に、無水酢酸（１．１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を滴加した 。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に０．１Ｎ ＨＣｌを添加した。混合 物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、および濃縮して表記化合物（２．９ｇ）を無色油 状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５８− １．７５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）， ３．４２（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），５．３ ０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，５Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｔ ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋ ＮＨ₄）⁺。 実施例１Ｃ ベンジル−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−ヒドロ キシ−６−フェニル］ヘキシルエーテル 実施例１Ｂから得られた化合物（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ₃・ ７Ｈ₂ＯおよびＭｅＯＨ５ｍＬからなる溶液を０℃で攪拌しつつ、ＮａＢＨ₄（０ ．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で０．２５時 間攪拌し、次に３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬを（注意深く）添加し、続いて飽和Ｎａ Ｃｌ溶液を添加した。溶液をエーテルで３回抽出した。併せた有機層を飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、および減圧下に濃縮して表記 化合物（０．５ｇ）を無色油状物として得た（ジアステレオマーの混合物）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．６０（ｄ，１．５Ｈ），０．９ ７（ｄ，１．５Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９８（ ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ， １．５Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｍ ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｍ ，０．５Ｈ），４．９０（ｍ，０．５Ｈ），５．４３（ｍ，０．５Ｈ），７．３ ２（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例１Ｄ ベンジル−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−トリフ ルオロアセトキシ−６−フェニル］ヘキシルエーテル 実施例１Ｃから得られた化合物（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０ ．１１ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂７ｍＬからなる０℃の溶液に、無水トリフルオロ 酢酸（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４．５時 間攪拌し、次に０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。併 せた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、および 減圧下に濃縮して表記化合物（０．５９ｇ）を無色油状物として得た（ジアステ レオマーの混合物）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．７８（ｄ，１．５Ｈ），１．１ ０（ｄ，１．５Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）， １．６４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，３Ｈ），２．３ ２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ ，２Ｈ），４．６７（ｍ，０．５Ｈ），５．２９（ｍ，０．５Ｈ），５．５２（ ｄ，０．５Ｈ），５．７８（ｄ，０．５Ｈ），７．３０（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例１Ｅ （４Ｓ^*，５Ｓ^*）−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニル−１−ヘキ サノール 実施例１Ｄから得られた化合物（０．５９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（ ０．１６ｇ，１０％，乾燥）およびＥｔＯＡｃ５０ｍＬからなる混合物を、パー ル（Ｐａｒｒ）振とう機中にて室温で３９時間水素化した。混合物を濾過し、減 圧下に濾過し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて８：２ヘキサ ン−ＥｔＯＡｃで溶離することにより表記化合物（０．１８ｇ）を無色油状物と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（ｄ，３Ｈ），１．４５− １．６０（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３ ３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），４．９２ （ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ （ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例１Ｆ １−ヨード−（４Ｓ^*，５Ｓ^*）−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニ ルヘキサン 実施例１Ｅから得られた化合物（０．３３ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）および無水 ＣＨ₃ＣＮ９．２ｍＬからなる溶液を室温で撹拌しつつ、イミダゾール（０．２ ４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４０ｇ，１．５ｍｍｏ ｌ）およびヨウ素（０．３９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物 を室温で１．２５時間攪拌し、次にＨ₂Ｏを加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し た。併せた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌで洗い、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、および減圧下に濃縮して白色固形物を得た。固形 物をヘキサンで３回研和し、それそれの後にデカントした。ヘキサン層を併せ、 減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のクラマトグラフィーにかけて９ ５：５ヘキサン−ＥｔＯＡ ｃで溶離することにより表記化合物（０．３８ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ ｔ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０ ９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．２０ （ｔ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７． ２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例１Ｇ Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［（（４Ｓ^*， ５Ｓ^*）−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミン Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．第２２（５）巻：１１７３頁（１ ９８５年）に記載の方法により調製したＮ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミン（０．２２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ０．４５ｍ Ｌからなる溶液を、無水ＤＭＦ１．７ｍＬ中にＮａＨ（０．０４３ｇ，１．０５ ｍｍｏｌ，６０％分散液、ヘキサン洗浄）を含む０℃ の懸濁液に滴加した。室温で０．５時間、ナトリウム塩を形成させ、次に、無水 ＤＭＦ０．５ｍＬ中に実施例１Ｆから得られた化合物（０．３８ｇ，１．０５ｍ ｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。氷水を添 加し、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層をＨ₂Ｏ、冷たい０．１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、お よび減圧下に濃縮して表記化合物（０．４６ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８２（ｄ，３Ｈ），１．３９− １．５７（ｍ，１３Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ） ，２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，２ Ｈ），４．２９−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４ ４０（Ｍ＋Ｈ）⁺，４５７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例１Ｈ Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［（（４Ｓ^*，５Ｓ^*）−（４−アセトキシ−５−メチル ）−６−フェニルヘキシル］アミン 実施例１Ｇから得られた化合物（０．４６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂ Ｃｌ₂７．７ｍｌからなる０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．７ｍＬ）を添 加した。反応液を０℃で０．５時間撹拌し、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を 減圧下に蒸発させた。トルエンを添加し、減圧下に蒸発させた（２回）。アンバ ーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）樹脂（ＩＲＡ−４００−ＯＨ，０．５ｇ，Ｈ₂ Ｏ、ＥｔＯＨおよびエーテルで順次洗浄、および乾燥）およびＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍ Ｌを添加し、懸濁液を室温で１８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、減圧下に濃縮 して表記化合物（０．３３ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８５（ｄ，３Ｈ），１．５８（ ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２ Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ） ，４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３ Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 実施例１Ｉ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸トリベンジルエステル Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄ．第８巻：２０８ 貞（１９６９年）に記載の手順に従って１，２，３，４−シクロブタンテトラカ ルボン酸二無水物およびベンジルアルコールから得られた（１α，２β，３β， ４α）−シクロブタンテトラカルボン酸−１，３−ジベンジルエステル（０．３ ９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）と、実施例１Ｈから得られた化合物（０．３２ｇ，０ ．９４ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（０．１３ｇ， ０．９４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ４．０ｍＬとからなる溶液に、ジシクロヘキシルカ ルボジイミド（０．１９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１．０ｍＬとからなる 溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡＣで希釈し 、濾過した。濾液を１ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて黄色油状物を得た。シリ カゲル上のクロマトグラフィーにかけて９７：２．５：０．５ＣＨＣｌ₃−Ｍｅ ＯＨ−ＨＯＡｃで溶離して精製することにより表記化合物（０．１９ｇ）を無色 油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３２−１．５８（ｍ，４Ｈ）， １．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３ ９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３ ．９０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，４Ｈ），７．１０ （ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，６Ｈ），７．３０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｅ７３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１Ｊ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 実施例１Ｉから得られた化合物（０．１３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ中 １．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．６３ｍＬ）およびＴＨＦ２．０ｍＬからなる溶液を室 温で１８時間撹拌した。０．１Ｎ ＨＣｌを淵加し、溶液を塩化メチレンで抽出 した（４ 回）。併せた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、減圧下に蒸発させて白色泡状物を得た。粗生成物を、シリゲル上のクロマ トグラフィーにかけて９４：５：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−酢酸で溶離すること により表記化合物（２０ｍｇ）を凍結乾燥後に白色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９０（ｄ，３Ｈ），１．２０（ ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１ Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ ，２Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ） ，４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，３ Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ ）⁺。 実施例２ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 実施例１Ｉから得られた化合物（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏ ｌ）のメタノール溶液を、炭素担持パラジウム触媒を用いて大気圧下室温で８時 間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗生成物 を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて９５：４：１ ＣＨＣｌ₃−Ｍ ｅＯＨ−ＡｃＯＨで溶離することにより表記化合物３．７ｍｇを凍結乾燥後に白 色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８５（ｄ，３Ｈ），１．３０（ ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１ Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ）， ３．５０−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ ），７．０６−７．３８（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ５５４（Ｍ＋ Ｈ）⁺。 実施例３ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ タン−３−カルボン酸 実施例３Ａ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）アミン ４−フェノキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、過剰の ベンジルアミンおよび１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇをエタノール２００ｍｌ中に含む 溶液を不活性雰囲気下に１６時間撹拌し、続いて水素雰囲気下に１６時間攪拌し た。 濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を油状物として得た。油状物をエーテル中に溶 解し、無水ＨＣｌで処理することにより沈殿させた。固形分を濾過し、エーテル で洗い、酢酸エチルと１ＭＮａＯＨとに分配した。酢酸エチル溶液をブラインで 洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて表記化合物を得た。 実施例３Ｂ （１α，２β，３β，４α）−１，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロ ブタン−２，４−ジカルボン酸 １，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン酸無水物（２１ｇ，１０７．１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５３０ｍＬ）中に含む−７．５℃の溶液に、ベン ジルアルコール（７０ｍＬ，６８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリエチルアミ ン（３０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を３〜５分かかって滴加し、温度は２．８℃に 上昇した。ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ， １０．６ｍｍｏｌ）を加え、温度を−５℃に戻した。反応混合物を１８時間撹拌 し、その時点で内部温度は９．２℃であり、次に減圧下に濃縮した。残渣を酢酸 エチル（１Ｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌで洗った（２×３７５ｍＬ）。次に生成 物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液中に抽出した（２×３７５ｍＬ）。水溶液を周囲温度 で放置し、次に冷蔵庫内で一晩冷却した。固形分を収集し、冷たい飽和ＮａＨＣ Ｏ₃溶液（２００ｍＬ）で洗った。併せたＮａＨＣＯ₃の濾液および洗浄液を濃Ｈ ＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた白色スラリーを酢酸エチルで抽出した（２ ×５００ｍＬ）。併せた有機抽出物を１０％ＮａＣｌ溶液で洗い（２×１００ｍ Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物を得 た。固形物を熱いイソプロパノールから再結晶させて表記化合物を白色固形物と して得た。融点１７９〜１８１℃。 実施例３Ｃ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ タン−３−カルボン酸 実施例３Ｂから得られた化合物（１．０ｇ，２．４２ｍｍｏ ｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およ びＨＯＢｔ（０．３７ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ ）に溶解し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。実施例３Ａから得られた化 合物（０．７０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌 した。溶液を減圧下に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。有機層 を１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した 。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけてヘキサン中５０ ％酢酸エチルで溶離することにより表記化合物を５２％の収率で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２ Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ）， ６．９０−７．５４（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ６８４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−シクロブタン−２ ３，４−トリカルボン酸 （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベ ンジル）アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロ ブタン−３−カルボン酸（０．２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解 し、水素雰囲気下に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）で１８時間処理した。 ８０ｍｇ（５３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．４８（ｍ，４Ｈ），３．９２− ５．０４（ｍ，４Ｈ），６．９−７．３８（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５０４ （Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例５ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシ カルボニル）シクロブタン−３−カルボン酸 実施例５Ａ Ｎ−（チエン−２−イル）メチル−Ｎ−（４−フェノキシ）ベンジルアミン ４−フェノキシベンズアルデヒド（１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−チ エニルメチルアミン（１．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中 に含む混合物を１時間攪拌した。酢酸（１ｍＬ）およびシアノホウ水素化ナトリ ウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１０ｍＬ）を添加し、反応液を１４時間攪拌した。次に反 応液をエーテルと１０％水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をさらに 水およびブラインで洗い、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表記化 合物（２．８７ｇ，９７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５−６．９２（ｍ，１２Ｈ） ，４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）。 実施例５Ｂ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシ カルボニル）シクロブタン−３−カルボン酸 実施例５Ａから得られた化合物を用いて実施例３に記載の手順により表記化合 物を収率３３％で調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．５−５．２（ｍ，１２Ｈ），６ ．６−７．４（ｍ，２２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ６９０（Ｍ＋Ｈ）⁺． 実施例６ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−ト リカルボン酸 実施例５から得られた化合物を出発物質として実施例４に記載の方法により表 記化合物（１１７．５ｍｇ，８０％）を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ３．５−３．６５（ｍ，１Ｈ） ，３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４． ３３−４．９０（ｍ，４Ｈ），６．９０−７．４８（ｍ，１２Ｈ），１２．５（ ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例７ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ メチルオキシカルボニル）シク ロブタン 実施例３から得られた化合物（５０．４ｍｇ，７３．７μｍｏｌ）をメタノー ルに溶解し、過剰のエーテル性ジアゾメタン（４０％水酸化カリウムとエーテル との混合物に１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンを添加し、ジア ゾメタンのエーテル溶液をデカントすることにより調製）で処理した。溶液を蒸 発乾固して表記化合物を定量的収率で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ） ，３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．３ ７（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ ，３Ｈ），６．８３−７．３９（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ６９８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 実施例８ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，４−ジカルボン酸 実施例７から得られた化合物（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例４に 記載の方法により表記化合物（２９ｍｇ， ７８％）に変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４． １３（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２−７．３８（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳｍ／ｅ５１８ （Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例９ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ タン−２−カルボン酸 実施例９Ａ （１α，２β，３β，４α）−１，２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロ ブタン−３，４−ジカルボン酸 １，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン酸無水物（２１ｇ，１０７．１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５３０ｍＬ）中に含む−７．５℃の溶液に、ベン ジルアルコール（７０ｍＬ，６８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリエチルアミ ン（３０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を３〜５分かかって滴加し、温度は ２．８℃に上昇した。ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ） を加え、温度を−５℃に戻した。反応混合物を１８時間攪拌し、その時点で内部 温度は９．２℃であり、次に減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶 解し、２Ｍ ＨＣｌで洗った（２×３７５ｍＬ）。次に生成物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液中に抽出した（２×３７５ｍＬ）。水溶液を周囲温度で放置し、次に冷蔵 庫内で一晩冷却した。固形分を収集し、冷たい飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍ Ｌ）で洗い、次に水（５００ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ（３７５ｍＬ）で 酸性化し、酢酸エチル中に抽出した（２×３７５ｍＬ）。併せた有機抽出物をブ ラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して表記化合物（２５． ６５ｇ，５８％）を白色固形物として得た。融点１６４．５〜１６５．５℃。 実施例９Ｂ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ タン−２−カルボン酸 実施例９Ａから得られた化合物を用いて実施例３に記載の方法により表記化合 物を収率４４％で調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，４ Ｈ），５．０５（ｍ，４Ｈ），６．９２−７．３８（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ ｅ６８４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１０ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−４−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，３−ジカルボン酸 実施例４から得られた化合物（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を充分なＤＭＦ を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解して懸濁液を溶液にした。塩化メチレン （５ｍＬ）中にジシクロヘキシルカルボジイミド（４１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ） を含む溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、エーテル中ジアゾメタンを、 黄色が維持されるようになるまで滴加した。反応混合物をストリップして乾燥し 、酢酸エチルに溶解した。溶液を水と共に１８時間攪拌してから、有機層を水お よびブラインで洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を 、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて９８：１：１酢酸エ チル−蟻酸−水で溶離することにより純粋な表記化合物２０ｍｇ（２０％）を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ３．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈ ｚ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，３Ｈ）， ５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９２−７．４０（ｍ，１４Ｈ），１２ ．５３（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１１ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，３−ジ（メトキシカルボニル）−４−（ジフェ ノルメチロキシカルボニル）シクロブタン 実施例４から得られた化合物（０．５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を充分なジメチ ルホルムアミドを含む塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解して懸濁液を溶液にし た。塩化メチレン（１０ｍＬ）中にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２ｇ ，０．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、ジフェ ニルジアゾメタン（０．１９ｇ，０．９９ｍｏｌ、ベンゾフェノンヒドラゾンお よび酸化水銀（ＩＩ）をヘキサン中で １８時間撹拌し、濾過し、および蒸発乾固することにより調製）を添加した。室 温で２時間後、水を添加し、混合物を１８時間撹拌した。層を分離し、水相を塩 化メチレンで抽出した。併せた有機抽出物を過剰のエーテル性ジアゾメタンで処 理した。３０分後、溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフ ィーにかけてヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製することにより 純粋な表記化合物１５３ｍｇ（２２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ３．６８（ｍ，６Ｈ），３．８ ２（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．５０（ｍ，７Ｈ），６．８３−７．３８（ｍ， ２４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ６９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１２ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２，３−ジ（メトキシカルボニル）シクロブタン− ４−カルボン酸 実施例１１から得られた化合物（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を実施例４ に記載の手順を用いて水素化して表記化合物（６５ｍｇ，６６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５ ９（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．３８（ｍ，４Ｈ），４ ．８（Ｍ，２Ｈ），６．８９−７．４１（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５３２（ Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１３ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−３ ，４−ジカルボン酸 実施例１３Ａ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２−（メチルオキシカルボニル）−３，４−ジ（ベ ンジルオキシカルボニル）シクロブタン 実施例９から得られた化合物を用いて実施例７に記載の手順を用いて表記化合 物を収率７５％で調製した。 実施例１３Ｂ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−２−（メチルオキシ カルボニル）シクロブタン−３，４−４−ジカルボン酸 実施例１３Ａから得られた化合物（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例 ４に記載の方法を用いて、表記化合物に収率７１％で変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７ １（ｍ，２Ｈ），３．９−４．９（ｍ，５Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ ｚ），６．８６−７．４１（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１４ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３４−トリカルボン酸の別法調製 １，２，３，４−シクロブタンテトラカルホン酸二無水物（０．８６ｇ，４． ４ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍＬおよびアセトニトリル１０ｍＬ中に含む溶液を 、塩−氷浴内で冷却した。次に、この溶液を、実施例３Ａから得られた化合物（ １．３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｇ， ４．４ｍｍｏｌ）がアセトン１０ｍＬ中に溶解された溶液をシリンジポンプを介 して５時間かかって滴下することにより処理 した。冷却浴内でさらに攪拌した後、反応混合物を周囲温度に暖め、減圧下に蒸 発させた。残渣に、６Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）とを 添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。形成された固形物を濾去した。フラッ シュクロマトグラフィーにかけて９５：４：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ で溶離することにより表記化合物１．９ｇ（８５．８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ３．５０（ｍ，４Ｈ），４．０ ０−４．９０（ｍ，４Ｈ），６．８５−７．４５（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ ）⁺ ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）⁺および（ＦＡＢ）^-ｍ／ｅ５０２（Ｍ−Ｈ）^-。 実施例１５ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェ ニル−２−プロペニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカ ルボン酸 実施例１５Ａ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェニル−２−プロペニル）アミン シンナムアルデヒドおよびベンジルアミンを、乾燥窒素雰囲 気下に、メタノール中１％酢酸に溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（〜１ 当量）を添加し、１８時間撹拌を続け、その時点で溶媒を減圧下に除去した。残 渣をエーテル中に懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、減圧下に濃縮して表記化合物を得た。 実施例１５Ｂ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェ ニル−２−プロペニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカ ルボン酸 ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）中に１，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン酸 二無水物（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含むスラリーに、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍ Ｌ）中に含まれる実施例１５Ａから得られた化合物（２．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ ）を添加した。スラリーを２０℃で５分間撹拌し、均質溶液を得た。溶液を２０ ℃で２０時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して白色泡状物を得た。泡状物を酢酸エ チル１００ｍＬ中に溶解し、１ＮＨ₃ＰＯ₄５０ｍＬおよび１０％ＮａＣｌで順次 洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して白色泡状固体３ ．２ｇを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー にかけて９４：５：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃで溶離することにより精 製して表記化合物を収率１２％で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．４−７．１５（ｍ，１０Ｈ）， ６．５２−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．１２（ｍ，６Ｈ），３．９４ −３．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ４３８，（ＦＡＢ^-）４３６。 実施例１６ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス、トランス −５−フェニル−２，４−ペンタジエニル）アミノカルホニル］シクロブタン− ２，３，４−トリカルボン酸 実施例１６Ａ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス，トランス−５−フェニル−２４−ペンタジエニ ル）アミン ベンジルアミン（１ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびビニルトリフェニルホスホニ ウムブロミド（３．４５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ２０ｍＬで処理し、 得られたスラリーを４０℃で３６時間加熱し、５時間還流する。反応混合物を室 温に冷却し、溶媒を減圧下に除去する。固形物をＴＨＦ２０ｍＬで処理し、得ら れたスラリーをシクロヘキサン中２．０Ｍ ＢｕＬｉの １７ｍＬで処理する。赤いアニオン溶液を室温で３０分間攪拌し、次にシンナム アルデヒド（１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる懸濁液を室温で１８時間撹拌す る。反応混合物を５％ＨＣ１ ２０ｍＬでクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出 した（２×５０ｍＬ）。水層を、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂で抽出する（２×５０ｍＬ）。併せた有機抽出物を１０％ＮａＣｌで洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を得る。 実施例１６Ｂ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス，トランス −５−フェニル−２，４−ペンタジエニル）アミノカルボニル］シクロブタン− ２，３，４−トリカルボン酸 実施例１６Ａから得られる化合物および実施例１５Ｂに記載の手順を用いて表 記化合物を調製する。 実施例１７ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シス−４−ベンジル オキシ２−ブテニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカル ボン酸 実施例１７Ａ １−ベンジルオキシーシス−２−ブテン−１，４−ジオール シス−２−ブテン−１，４−ジオール（１０ｇ，０．１１３ｍｏｌ）をＴＨＦ （５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＮａＨ（５．９ｇ，０． ２４６ｍｏｌ，６０％分散液）を含むスラリーに添加した。混合物を１５分間攪 拌し、次に臭化ベンジル（１４．８ｍＬ，０．１２４ｍｏｌ）を添加し、混合液 を室温で１．５時間撹拌し、次に３時間還流し、最後に室温に冷却した。反応混 合物を水２０ｍＬでクエンチし、減圧下に濃縮してオレンジ色油状物を得た。こ の油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％ＮａＣｌ（５０ｍＬ） で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下に濃縮して表記化 合物１５ｇを黄色油状物として得た。 実施例１７Ｂ ４−ベンジルオキシシス−２−ブテン−１−カルボキシアルデヒド 実施例１７Ａから得られた化合物を、塩化オキサリル、ＤＭＳＯおよび塩化メ チレンを含む−７０℃の溶液に滴加する。添加後、混合物を−７０℃で４５分間 攪拌し、次に内部温度を −５０℃より低く維持しつつ塩化メチレン中トリエチルアミンを滴加する。次に 混合物を０℃に暖め、１０％クエン酸を添加する。層を分離し、有機層を１０％ 重炭酸ナトリウムおよび１０％塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を得る。 実施例１７Ｃ Ｎ−（４−ベンジルオキシシス−２−ブテニル）−Ｎ−ベンジルアミン ベンジルアミンおよび実施例１７Ｂから得られた化合物から実施例３Ａに記載 の還元的アミノ化手順によりアミンを調製する。 実施例１７Ｄ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ベンジルオキシ −シス−２−ブテニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカ ルボン酸 実施例１７Ｃから得られた化合物および実施例１５Ｂに記載の手順を用いて表 記化合物を調製する。 実施例１８ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシ−シ ス−２−ブテニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボ ン酸 」 実施例１８Ａ １−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−シス−２−ブテン−１，４−ジオール シス−２−ブテン−１，４−ジオール（１０ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ２００ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１ ７．９ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．８ｍＬ，０．１３ ５ｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理した。得られ た溶液を室温で２日間攪拌し、次に濾過した。有機層を、蒸留水（２×１００ｍ Ｌ）および１０％ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物１６．４ｇを透明油状物として得 た。 実施例１８Ｂ １−ブロモ−シス−２−ブテン−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル アセトニトリル中の実施例１８Ａから得られた化合物を、アセトニトリル中に 臭化リチウムおよび塩化トリメチルシリルを含む溶液に添加する。反応混合物を 還流下に２時間攪拌し、次に室温に冷却する。反応混合物に水を添加し、溶媒を 減圧下に除去する。残渣をエーテルで抽出する（２×５０ｍＬ）。併せた有機抽 出物を１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物を得る。 実施例１８Ｃ １−フェノキシ−シス−２−ブテン−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー テル 実施例１８Ｂから得られた化合物をＤＭＦに溶解し、ＤＭＦ中のナトリウムフ ェノキシドで処理する。得られた混合物を８０℃で６時間加熱し、次に室温に冷 却し、水（２０ｍＬ）と酢酸ェチル（２００ｍＬ）との混合物で希釈する。層を 分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗い、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧下に濃縮して表記化合物を得る。 実施例１８Ｄ ４−フェノキシ−シス−２−ブテン−１−カルボキシアルデヒド 実施例１８Ｃから得られる化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオライド （ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液で処理し、室温で３時間攪拌する。溶媒を減圧下に除 去する。実施例１７Ｂに記載のものと同じ手順を用いて、粗アルコールを酸化し てアルデヒドを得る。 実施例１８Ｅ Ｎ−（４−フェノキシ−シス−２−ブテニル）−Ｎ−ベンジルアミン ベンジルアミンおよび実施例１８Ｄから得られた化合物から実施例３Ａに記載 の還元的アミノ化手順によりアミンを調製する。 実施例１８Ｆ （１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシ−シ ス−２−ブテニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボ ン酸 実施例１８Ｅから得られた化合物および実施例１５Ｂに記載 の手順を用いて表記化合物を調製する。 実施例１９ （−）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シタロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 実施例１９Ａ （＋）−（１α，，２β，３β，４α）−１，２−ジ［ベンジルオキシカルボニ ル］シクロブタン−３，４−ジカルボン酸 １，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン酸無水物（２１ｇ，１０７．１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５３０ｍＬ）中に含む−７．５℃の溶液に、ベン ジルアルコール（７０ｍＬ，６８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリエチルアミ ン（３０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を３〜５分かかって滴加し、温度は２．８℃に 上昇した。ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、温 度を−５℃に戻した。反応混合物を１８時間撹拌し、その時点で内部温度は９． ２℃であり、次に減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌで洗った（２×３７５ｍＬ）。次に生成物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液中に 抽出した（２×３７５ｍＬ）。水溶液を 周囲温度で放置し、次に冷蔵庫内で一晩冷却した。固形分を収集し、冷たい飽和 ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍＬ）で洗い、次に水（５００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ（３７５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した（２×３７５ｍＬ ）。併せた有機抽出物をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃 縮して（１α，２β，３β，４α）−１，２−ジ（ベンジルオキシカルボニル） シクロブタン−３，４−ジカルボン酸（２５．６５ｇ，５８％）を白色固形物と して得た。融点１６４．５〜１６５．５℃。 無水ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解された前記調製化合物（１．０ｇ，２．４ｍ ｍｏｌ）に、（−）−ノルエフェドリン（０．７４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を無水 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。この溶液を室温で一晩放置した。 得られた結晶を濾過し、次に熱い無水ＥｔＯＨ（４．５ｍｇ／ｍＬ）から二回再 結晶させ、次に１Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄とＥｔ₂Ｏとに分配した。Ｅｔ₂Ｏをブラインで洗 い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。［α］Ｄ＝＋１ ７．３°（ｃ＝０．９２，ＭｅＯＨ）。 実施例１９Ｂ （−）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解された実施例１９Ａから得られた化合物（２１ ４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル ）アミン（１４８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍＬ）中に含 む溶液を添加した。０℃に冷却した後、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（７８ｍｇ，０．５１ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１０３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し た。反応液を一晩室温に暖め、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ ＨＣＯ₃で２回洗い、１Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄およびブラインで３回洗った。有機層をＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、それをクロマトグラフィーにか けて１：１酢酸エチル−ヘキサン、続いて９７．５：２．５ ＣＨＣｌ₃−Ｍｅ ＯＨで溶離することにより精製して固体物質５０ｍｇ（１４％）を得た。 この物質をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）で処 理した。このスラリーを、水素バルーン下に ３．５時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ₃ＣＮ に溶解し、水で研和し、凍結乾燥して表記化合物（３０ｍｇ）を白色固体として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．４５−７．２０，７．１７，７．００，６ ．９２（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，ｍ，ｍ，ｍ，合計 １４Ｈ），４．８２，４．７０ （両方 ｍ，合計 ２Ｈ），４．２５，４．１０，（両方 ｍ，２Ｈ），３．８ ２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ^-）ｍ／ｅ５０２（Ｍ− Ｈ）^-。［α］Ｄ＝−６０．４°（ｃ＝０．６９５，３：１ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ）。 実施例２０ （＋）−（１α，２β，３β，４α）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 実施例１９Ａからの最初のＥｔＯＨ濾液を濃縮し、酸性化し、２当量の（＋） −ノルエフェドリンで処理した。得られた結晶を、実施例２５Ａの方法で精製し て（−）−二酸を得た。 二酸を実施例２５Ｂの方法により表記化合物に変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．４５−７．２０， ７．１７，７．００，６．９２（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，ｍ，ｍ，ｍ，合計 １４Ｈ ），４．８２，４．７０（両方 ｍ，合計 ２Ｈ），４．２５，４．１０，（両 方 ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ^- ）ｍ／ｅ５０２（Ｍ−Ｈ）^-。分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₅ＮＯ₈・１．４Ｈ₂Ｏについての計 算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．３０；Ｎ，２．６５，実測値：Ｃ，６３．２１ ；Ｈ，４．８４；Ｎ，２．７６。［α］Ｄ＝＋５７．４°（ｃ＝０．７２５，３ ：１ ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ）。 実施例２１および２２ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ トイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン 酸（２１） および （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ トイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン 酸（２２） １９９４年８月２４日に公開されたＥＰ６１１７４９（ここに参考として組み 入れる）に記載の手順により調製された（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチルアミン塩酸塩（１０ ６．２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）および実施例９Ａから得られた化合物（１１ ０．６ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（ ３ｍＬ）に含む懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ，７４．０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、 トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルア ミノピリジン（１５ｍｇ）を添加した。反応液を一晩攪拌した。酢酸エチル（４ ０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を０．２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ ）、リン酸二水素カリウム（半飽和，１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ク ロマトグラフィーにかけて１：１ヘキサン−酢酸エチル（５０ｍＬ）、酢酸エチ ル（１００ｍＬ）および酢酸エチル中３％メタノールで溶離することにより精製 して、実施例２２の最初のフラクション（７６．１ｍｇ，３９％） および実施例２１の第２のフラクション（８９．５ｍｇ，４６％）を得た。 実施例２１：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４５−７．２０（ ２０Ｈ），５．４０（１Ｈ），５．２０−４．９６（４Ｈ），４．２７（２Ｈ） ，３．９５−３．６０（４Ｈ），３．０２−２．８５（３Ｈ），１．１０（３Ｈ ）。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ７８２［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］。 実施例２２：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４３−７．０５（ ２０Ｈ），５．３２−４．９６（５Ｈ），４．３０（１Ｈ），３．９０−３．６ ０（４Ｈ），３．４３（１Ｈ），２．９４（３Ｈ），１．１７（３Ｈ）。ＭＳ（ ＦＡＢ＋）ｍ／ｅ７８２［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］。 実施例２３ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，２−ジカルボン酸 実施例２１から得られた化合物（２９．１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を１： １メタノール−エーテル（４ｍＬ）中に含む ０℃の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１ｍ Ｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣に活性炭担持１０％パラジウム（２０ｍ ｇ）およびエタノール（３ｍＬ）を添加した。反応容器に水素バルーンを取り付 け、水素を３回フラッシュし、次に水素雰囲気下に攪拌した。１０時間後、反応 混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して表記化合物（１３．７ｍｇ，６０％ ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１ Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ） ，３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，３ Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ６１６［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２４ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３− （２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン− １，２−ジカルボン酸 実施例２２から得られた化合物（３２．１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を１： １メタノール−エーテル（４ｍＬ）中に含む０℃の溶液に、（トリメチルシリル ）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、 残渣に活性炭担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）およびエタノール（３ｍＬ）を 添加した。反応容器に水素バルーンを取り付け、水素わ３回フラッシュし、次に 水素雰囲気下に攪拌した。１０時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、 濃縮して表記化合物（１７．４ｍｇ，６９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５４（１Ｈ），８．０４−７． ９１（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１２（ｍ ，４Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３（ｍ，２ Ｈ），１．３１（２ｄ’ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ^-）ｍ／ｅ６１４［³⁵Ｃ１， Ｍ−Ｈ］⁺。 実施例２５ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ シクロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］シクロブタン−１，２３−トリカルボン 酸 実施例２１から得られた化合物（２２．９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および 活性炭担持（１０％）パラジウム（１０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）中に含む 葱濁液に、窒素をフラッシュし、次に水素をフラッシュした。次に反応混合物に 水素バルーンを取り付け、それを１０時間攪拌した。次にセライトを通して混合 物を濾過し、濃縮して表記化合物（１２．８ｍｇ，７３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１ Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ） ，３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１ Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ）， １．２６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ６０２［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸 実施例２２から得られた化合物（２３．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および 活性炭担持（１０％）パラジウム（１０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）中に含む 懸濁液に、窒素をフラッシュし、次に水素をフラッシユした。次に反応混合物に 水素バルーンを取り付け、それを１０時間攪拌した。次にセライトを通して混合 物を濾過し、濃縮して表記化合物（９．５ｍｇ，５４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５４（１Ｈ），８．０６−７． ９１（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ ，４Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ ），３．７２−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ６０２［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２７ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，２−ジカルボン酸 １９９４年８月２４日に公開されたＥＰ６１１７４９（ここに参考として組み 入れる）に記載の手順により調製される（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロ ロフェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルアミン塩酸 塩（４２．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−シクロブタンテ トラカルボン酸二無水物（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１：１エーテルー アセトニトリル（１０ｍＬ）に含む−７８℃の懸濁液に、トリエチルアミン（１ ５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩２２℃に暖め、次に 氷−水浴で冷却した。溶液が僅かに黄色を維持するまで、エーテル中ジアゾメタ ンを添加した。蟻酸（０．５ｍＬ）を直ちに添加し、次に酢酸エチル（６０ｍＬ ）および水（５ｍＬ）を添加した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍ Ｌ）で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマト グラフィーにかけて酢酸エチル（８０ｍＬ）で溶離し、続いて９５：５：１酢酸 エチル−メタノール−蟻酸で溶離して表記化合物（５１．３ｍｇ）を得た。プロ トンＮＭＲは、約１：１の回転異性体比を示した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．５９，８．５５（ｓ，１Ｈ ），８．３７，８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１６−７．８９（ｍ，４Ｈ），７． ７０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），５．３３および５．１９ （ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７−３． ４５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ ｍ，１Ｈ），１．０９，１．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ６１６ ［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例２８ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４− ［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ トイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン 酸の別の調製法 （１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−（２ −ナフトイルオキシ）プロピルアミン塩酸塩（９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）お よび実施例１９Ａから得られた化合物（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を塩化 メチレン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む懸濁液に、１−エチル−３ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ，４ ．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１滴）、４−ジメチルア ミノピリジン（１ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応液を実施 例１９に記載の手順により処理して表記化合物を得た。 実施例２９ （１α，２α，３β，４β）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロ フェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸 塩化メチレン５０ｍＬ中に含まれる実施例２８Ａから得られた化合物（３００ ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル２ｍＬで処理した。３時間後、 全ての揮発成分を減圧下に除去した。得られた油状物を塩化メチレン５０ｍＬに 溶解し、 そこに、１９９４年８月２４日に公開されたＥＰ６１１７４９（ここに参考とし て組み入れる）の実施例１１４に記載の手順により調製される（１ＲＳ，２ＳＲ ）−２−（４−ビフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピ ルアミン塩酸塩２７１ｍｇ（０．７２８ｍｍｏｌ）を添加してスラリーを形成し た。混合物を０℃に冷却し、そこで、塩化メチレン１０ｍＬ中に含まれるＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン１９７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。２ ４時間後、全ての揮発成分を減圧下に除去した。得られた油状物をメチレンジク ロライド５０ｍＬに溶解し、溶液を希ＨＣｌで洗った。有機層を洗い（ＭｇＳＯ₄ ）、全ての揮発成分を減圧下に除去した。 エタノール１０ｍＬ中に溶解された得られた油状物に、１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍ ｇを添加し、水素雰囲気を導入した。混合物を２４時間撹拌した。混合物を濾過 し、全ての揮発成分を減圧下に除去した。得られた油状物を、シリカゲル上のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、まず５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 、次に２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、最後に１８００：１：１ ＥｔＯＡｃ−Ｈ ＣＯ₂Ｈ−Ｈ₂Ｏで溶離することにより精製して表記化合物２５ｍｇ（３３％）を 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９３および０．９６（２つの二 重線，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．７−３．０（ｍ，２Ｈ），３．３−３．５（ｍ ，１Ｈ），３．５−３．９（ｍ，４Ｈ），４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），６．９ −７．６（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ５５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例３０ （１α２β，３β，４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ） −４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブ チル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸、 および （１β，２α，３α，４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２− ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸 実施例３０Ａ ジベンジル（１α，２β，３β，４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（ ２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル） −３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタ ン−１，３−ジカルボキシレート および ジベンジル（１β，２α，３α，４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（ ２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキ シ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボキシレ ート 実施例９Ａから得られた化合物（３５１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチルアミン塩酸塩（９０．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ，８ ２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の−７８℃の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ジク ロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応液を一晩２５℃で放置し、酢酸エチル（８０ｍＬ）と１ ０％ＨＣｌ（水性、１５ｍＬ）とに分配した。有機層を、水（１５ｍＬ×２）、 飽和リン酸二水素カリウム（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、減圧下に濃縮した。次に残渣を１：１ジクロロメタン−メタノール（５ ｍＬ）に溶解し、過剰量の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２． ０Ｍ，２ｍＬ）を添加した。得られた緑−黄色溶液を減圧下に濃縮し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルおよび酢酸エチル中２％ メタノールで溶離することにより精製して表記化合物（１３７．５ｍｇ，８１％ ）をジアステレオマー混合物（¹Ｈ ＮＭＲを基準として１：１比）として得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．５２（２ ｂｒ ｓ’ｓ，１Ｈ ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７ ．３９−７．２２（ｍ，１１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（２ｔ’ｓ ，１Ｈ），６．５１，６．３９（２ｂｒ ｄ’ｓ，１Ｈ），５．４０，５．２８ （２ｍ’ｓ，１Ｈ），５．２５−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ） ，３．９８−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４６，３．４５（２ｓ’ｓ，３Ｈ）， ２．９５（ｍ，２Ｈ），１．２２および１．１９（２ｄ’ｓ，３Ｈ）。 実施例３０Ｂ （１α，２β，３β，４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２− ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸、 および （１β，２α，３α，４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２− ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸 実施例３０Ａから得られた混合物（１１３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および炭 素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に含む懸濁液を 、水素バルーン源を用いて５時間水素化した。次に反応混合物をセライトを通し て濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて１：１クロロ ホルム−酢酸エチル、続いて５０：５０：５：１クロロホルム−酢酸エチル−メ タノール−蟻酸で溶離することにより精製して表記化合物をジアステレオマー混 合物（比〜１：１，７１．３ｍｇ，８２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ２．８−１２．２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），８．５９，８．５６（２ｓ’ｓ，１Ｈ），８．３７，８．２５（２ｂｒ ｄ’ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９３ （ｄｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，１Ｈ），７．５５（ ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，１Ｈ），５．３３およ び５．１７（２ｍ’ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６０，３．５９（ ２ｓ’ｓ，３Ｈ），３．７０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１４，３．０８（２ ｄｄ’ｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．１８，１．１３（２ｄ’ｓ，３ Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ６１６［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３１ （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３４−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シ クロブタン−１，２−ジカルボン酸 実施例３１Ａ （±）−（１α，２β，３β，４α）−１，２−ジ（ベンジルオ キシカルボニル）−４−［（２−トリメチルシリルエチルオキシ）カルボニル］ シクロブタン−３−カルボン酸 実施例２８Ａから得られた化合物（３．５３ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）、１−エ チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ，１．５０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１．２ｍＬ ，８．６ｍｍｏｌ）を１：１ジクロロメタン−ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中に含む溶 液を１５分間攪拌し、次に０℃に冷却した。この反応混合物に、トリメチルシリ ルエチルアルコール（１．０２ｍＬ，７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４− ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、 酢酸エチル（１５０ｍｇ）と１０％ＨＣｌ（１５０ｍｇ）とに分配した。有機層 を水およびブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した 。次に残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて３０％酢酸エチル−ヘキサン および酢酸エチルで溶離することにより精製して表記化合物（２．６９ｇ，６１ ％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．４０−７．２８（ｍ，１０Ｈ） ，５．１３（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｍ， ２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ） 。 実施例３１Ｂ ジベンジル（２β，３β，４α）−１−ヨード−４−［（２−トリメチルシリル エチルオキシ）カルボニル］シクロブタン−２３−ジカルボキシレート 実施例３１Ａから得られた化合物（３．９５ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）、二酢酸 ヨードベンゼン（６．２０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５．８７ｇ， ２３．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）中に含む溶液を、窒素で脱酸素 し、次に５００ワットハロゲンランプを照射した。反応液を照射から生じる熱に より還流した。２０時間後、反応液を冷却し、シリカゲル（約１００ｇ）の厚い 層を通して濾過し、エーテルで洗った。濾液を濃縮した後の残渣を、カラムクロ マトグラフィーにかけてヘキサン中の５％、１０％、および２０％酢酸エチルで 順次溶離することにより精製して二つの生成物（αおよびβヨージド）を得、そ れらを併せて表記化合物（３．４５ｇ，７５％）を得た。 極性のより小さいジアステレオマーの¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．４５−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｄ， １Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，２Ｈ ），４．１５−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ， ２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。 極性のより大きいジアステレオマーの¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ ）δ７．４５−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．２３−５．０７（ｍ，４Ｈ），４ ．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ） ，０．９８（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。 実施例３１Ｃ ジベンジル（１α，２β，３β）−３−［（２−トリメチルシリルエチルオキシ ）カルボニル］シクロブタン−１，２−ジカルボキシレート 実施例３１Ｂから得られた化合物（３．４５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、トリブ チル錫ハイドライド（３．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）およびＡｌＢＮ（２０ｍ ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液を、９０℃で６時間加熱した。溶媒を 減圧下に除去し、残渣を、エーテル（４０ｍＬ）に溶解した。この良く攪 拌した溶液に、水（０．１ｍＬ）、続いてＤＢＵ（２ｍＬ）を添加した。得られ たミルク様混合物を、シリカゲル（３０ｇ）を通して濾過し、エーテルで洗った 。濾液の濃縮により得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサ ン、ヘキサン中の５％、１０％、１５％酢酸エチルで順次溶離することにより精 製して表記化合物を粘着質油状物として得、それを２５℃で放置すると固化した （１．７５ｇ，７４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ， ２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ） ，０．０２（ｓ，９Ｈ）。 実施例３１Ｄ （１α，２β，３β）−１，２−ジ（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタン −３−カルボン酸 実施例３１Ｃから得られた化合物（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびテ トラブチルアンモニウムフルオライド一水和物（３３５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を 酢酸エチ ル（８０ｍＬ）で希釈し、１％ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、１Ｍリン 酸二水素カリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗い、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、残渣を、カラムクロマトグラフ ィーにかけてヘキサン中３０％酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチルで溶離す ることにより精製して、表記化合物（１９３ｍｇ、８２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．１４ （ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４８ｍ（２ Ｈ）。 実施例３１Ｅ ジベンジル（１β，２α，３α）３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４− ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカル ボニル］シクロブタン−１，２−ジカルボキシレート（ｉ）、 および ジベンジル（１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４ −ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカ ルボニル］シクロブタン−１ ２−ジカルボキシレート（ｉｉ） 実施例３１Ｄから得られた化合物（８２．５ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）をジ クロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液に塩化オキサリル（ジクロロメタン中２． ０Ｍ）０．５ｍＬ）を添加し、続いて少量の１：４ＤＭＦ−ジクロロメタンを添 加した。１０分後、反応溶媒を窒素流を用いて蒸発させ、残渣を減圧下（２ｍｍ Ｈｇ）に１５分間置いた。酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、０ ℃に冷却した。この溶液に、（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル ）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチルアミン塩酸塩（１０４．７，０ ．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ，０． ６７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加した。２５ ℃で３０分後、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗い、濾 液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてヘキ サン中３０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、第１のフラクションと して化合物３１Ｅ（ｉ）（５３．５ｍｇ、３２％）および第２のフラクションと して化合物３１Ｅ（ｉｉ）（６２．３ｍｇ，３７％）を得た。 化合物３１Ｅ（ｉ）の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｓ ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ ），７．４０−７．２６（ｍ，１２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ ｄ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，１ Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ）， ３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）。 化合物３１Ｅ（ｉｉ）の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２ Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１２Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．１０ （ｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０２（ｍ，４Ｈ），４． ２９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，ＩＨ），３．１９（ ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２ ４（ｄ，３Ｈ）。 実施例３１Ｆ （１β，２α，３α）３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３４−ジクロロフェ ニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２−ジカルボン酸 実施例３１Ｅ（ｉ）から得られた化合物（５２．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ ）および炭素担持（１０％）パラジウム（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含 む懸濁液を、水素バルーン源を用いて１時間水素化した。次に反応混合物をセラ イトを通して濾過し、４：１酢酸エチル−メタノールで洗い、濾液を濃縮した。 残渣を酢酸エチル４５ｍＬで希釈し、１％ＨＣｌ（１０ｍＬ）、リン酸二水素カ リウム（飽和、１０ｍＬ）、水およびブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に残渣を、カラムクロマトグラフィーに かけて酢酸エチル中５％メタノール、続いて５０：５０：５：１クロロホルム− 酢酸エチル−メタノール−蟻酸で溶離することにより精製して表記二酸（３４ｍ ｇ，８１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２ ５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ）， ７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２ ５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ ｍ，１Ｈ），３．５１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１ ５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ５５８［³⁵Ｃ ｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３２ （１α，２β，３β）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３４−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シ クロブタン−１，２−ジカルボン酸 実施例３１Ｅ（ｉｉ）から得られた化合物（６１．３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏ ｌ）を実施例３１Ｆに記載の手順により反応させて表記化合物（４５．０ｍｇ， ９７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１ １（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０ −２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ （ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ５５８［³⁵Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３３ （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３４−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シ クロブタン−１，２−ジカルボン酸 実施例３３Ａ （１β，２α，３α）−１−［（２−トリメチルシリルエチルオキシ）カルボニ ル］シクロブタン−２，３−ジカルボン酸 実施例３１Ｃから得られた化合物（１０４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および炭 素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に含む懸濁液 を、水素バルーン源を用いて１５時間水素化した。反応混合物をセライトを通し て濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物（７６ｍｇ，１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５ ０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０ ．０３（ｓ，９Ｈ）。 実施例３３Ｂ （１β，２α，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３４−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］− １−［（２−トリメチルシリルエチルオキシ）カルボニル］シクロブタン−２− カルボン酸 実施例３３Ａから得られた化合物（６４．２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、１ −エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルホジイミド塩酸塩（ＥＤ Ｃ ＨＣｌ，４３ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０ ４６ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を１：１ジクロロメタン−ＴＨＦ（１７０ｍＬ） 中に含む溶液を１５分間攪拌し、次に−２０℃に冷却した。この溶液に、（２Ｓ ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ） −２−ブチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４ −ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ）を添加した。反応液を１５時間かかって徐 々に室温まで暖めた。次に反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１％ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗い、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフ ィーにかけて１：１ヘキサン−酢酸エチル、１００％酢酸エチルおよび酢酸エチ ル中５％メタノールで順次溶離することにより精製して、第１のフラクションを ジアミドの両方のジアステレオマーの混合物として、および第２のフラクション を表記化合物（３４．１ｍｇ，２３％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１ Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３ ．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５７ （ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｍ， ２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。 実施例３３Ｃ （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３４−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シ クロブタン−１，２−ジカルボン酸 実施例１３Ｂから得られた化合物（３９．７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）およ びテトラブチルアンモニウムフルオライド一水和物（５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍ Ｌ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、１％ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、１Ｍリン酸二水素カリ ウム（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、濃縮した。次に、残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて、酢 酸エチル中５％メタノール、続いて５０：５０：５：１クロロホルム−酢酸エチ ル−メタノール−蟻酸で順次溶離することにより精製して表記化合物（３３．０ ｍｇ，９８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，ＩＨ），８．１ １（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１ Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ） ，３．５１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｔ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，３ Ｈ）。ＭＳ （ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ５５８（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ−３５）⁺。 実施例３４Ｄ （１β，２α，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニ ル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタ ン−１，２−ジカルボン酸 実施例３１Ｄから得られた化合物１３０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）をジクロ ロメタン５ｍＬ中に含む混合物を、塩化オキサリル０．５ｍＬで処理した。４時 間後、全ての揮発成分を減圧下に除去して油状物を得た。油状物をジクロロメタ ン１０ｍＬに溶解し、１９９４年８月２４日に公開されたＥＰ６１１７４９（こ こに参考として組み入れる）の実施例１１４に記載の手順により調製される（１ ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−ビフェニリル）−３−（４−クロロフェニル）−１ −メチルプロピルアミン塩酸塩１３１ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、続 いてジイソプロピルエチルアミン１１４ｍｇ（０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した 。２４時間後、溶液をブラインで洗い、全ての揮発成分を減圧下に除去して黄色 油状物２０３ｍｇ（８４％）を得た。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーに かけてヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離することにより、Ｒ ｆ＝〜０．４にジアステレオマーと予想される二つの分離不可能なスポットが見 付かった。 メタノール６ｍＬおよび水２ｍＬ中のこの生成物と水酸化リチウム水和物２７ ．４ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下に６時間加熱還流 した。揮発成分を減圧下に除去し、生成物を水５ｍＬと混合し、混合物を酢酸エ チルで抽出した。併せた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、全ての揮発成分を減圧 下に除去した。得られた半固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ て９５：５クロロホルムーメタノールで溶離することにより精製して表記化合物 ２７ｍｇ（１８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） ，２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４ （ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），６ ．９−７．６（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例３５ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１０−フェニルデシ ル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸 実施例３５Ａ Ｎ−ベンジル−１０−フェニルデカンアミド １０−フェニルデカン酸（１．１０１ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂２ ０ｍＬ中に含む室温の溶液に、塩化オキサリル（１．４１ｇ，１１．０８ｍｍｏ ｌ）および１滴のＤＭＦを添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に１時間撹拌した 。ＣＨ₂Ｃｌ₂および過剰の塩化オキサリルを蒸発させた。反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂に 溶解し、ベンジルアミン（１．４２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液２ｍＬを添加し、反応液を１２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡＣ中 に混合し、１Ｎ ＨＣｌで２回、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、蒸発させて 油状物１．４６２ｇ（９８％）を得、それを更に精製することなく使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．５５ −１．７２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２ Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ） ，７．１２−７．３８（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ₃）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ ）⁺３３８。 実施例３５Ｂ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１０−フェニルデシル）アミン 実施例３５Ａから得られた化合物（１．４６２ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆに溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（８．６６ｍＬ，ＴＨＦ中１． ０Ｍ溶液）を注射器で添加し、反応液を窒素雰囲気下に６時間加熱還流した。反 応液を冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、次に濾過 し、蒸発させて表記化合物１．３２ｇ（９４％）を油状物として得、それを更に 精製することなく使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．５０ （ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ａｐｐ ｑ，４Ｈ），３．７ ５（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ₃） ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ），⁺３２４。 実施例３５Ｃ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１０−フェニルデシ ル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸 １，２，３，４−シクロブタンカルボン酸二無水物（６４７ｍｇ，３．３０ｍ ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中に含む０℃の溶液に、ＴＨＦ１０ｍＬ中の実施例３ ５Ｂから得られた化合物（２１２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液を １２時間撹拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬでクェンチし、次にＥｔＯＡ ｃ中に混合した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで 乾燥し、蒸発させて油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー にかけて９５：５：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＨＣＯ₂Ｈで溶離することにより 精製して白色固形物２８４ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），３００ＭＨｚ）δ１．２０−１．３２（ｍ，１３Ｈ ），１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ， ２Ｈ），３．６０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ）， ４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３５（ｍ，１０Ｈ）。 ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ₃）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺，５３７⁺。 実施例３６ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（８−フェニルオキシ ル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸 実施例３５Ａに記載の手順により８−フェニルオクタン酸からＮ−ベンジル− ８−フェニルオクタンアミドを調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．５２− １．７２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），４．４ ４（ｄ，２Ｈ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，１０Ｈ） 。ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ₃）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺，３１０。 実施例３５Ｂに記載の手順によりＮ−ベンジル−Ｎ−（８−フェニル）オクチ ルアミンを調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，８Ｈ），１．４２ −１．７０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ａｐｐ ｑ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ ），７．１０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ₃）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ ）⁺２９６。 実施例３５Ｃに記載の手順によりＮ−ベンジル−Ｎ−（８− フェニル）オクチルアミンおよび１，２，３，４−シクロブタンテトラカルボン 酸二無水物から表記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），３００ＭＨｚ）δ１．２０−１．３２（ｍ，８Ｈ） ，１．４５−１．６２（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．８ ３（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｄｄ ，１Ｈ），４．４７−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３５（ｍ，１０Ｈ ）。ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ₃）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺５０９。 実施例３７ ２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェ ニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン酸 実施例３７Ａ ２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェ ニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン酸メチ ルエステル トランス−１，２−シクロブタンジカルボニルクロライド５６ｍｇ（０．３１ ｍｍｏｌ）をエチルエーテル３ｍＬ中に含む−１０℃の溶液に、１９９４年８月 ２４日に公開されたＥＰ ６１１７４９の実施例１１４に記載の手順により調製される（１ＲＳ，２ＳＲ） −２−（４−ビフェニリル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピ ルアミン塩酸塩１０６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、メタノール０．２５ｍｌ（６ ．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６５μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ３ｍＬ中に含む溶液を滴下した。混合物を一晩攪拌し、その間に冷浴は 融けていた。混合物を、エチルエーテル５０ｍＬおよびＨ₂Ｏ ２０ｍＬを含む 分別漏斗に注ぎ、相を分離した。有機層をＩＮ ＨＣｌ水溶液で抽出し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ₂上のカラムクロマトグラフィ ーにかけてヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離することにより精製して表記化合 物５２ｍｇ（３５％）を１：１ジアステレオマー混合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７ ．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９２ （ｍ，２Ｈ），５．７４（ｂｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６４，３ ．６７，（２ｓ，合計３Ｈ），２．８７−３．３５（ｍ，５Ｈ），１．９１−２ ．３８（ｍ，４Ｈ），１．０２（２ｄ，合計３Ｈ）。ＭＳ （ＤＣｌ ＮＨ₃）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例３７Ｂ ２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェ ニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１−カルボン酸 実施例３７Ａから得られる化合物５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１． ５ｍＬ中に含む０℃の溶液に、Ｈ₂Ｏ０．５ｍＬ中にＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ ８ｍｇ（ ０．２０ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物を２時間攪拌した後、３ＮＨ Ｃｌ水溶液０．２５ｍＬを淵加することにより反応液をクエンチした。反応混合 物を、Ｈ₂Ｏ ５ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２×１０ｍＬで抽出した。併せた有機 相をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物４４ ｍｇ（９６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ） ，７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７． １８（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８− ３．３８（ｍ，５Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，４Ｈ），０．８５（２ ｄ，合計３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ₃）⁺。Ｈ ＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＣｌＮＯ₃についての計算値：４６２．１８３６。実 測値：４６２．１８４０。 実施例３８ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−クロロフ ェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカル ボン酸 実施例３８Ａ ４−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド ３−クロロフェノール（０．５２ｇ，４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアル デヒド（０．５０ｇ，４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５６ｇ，４ｍｍｏ ｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ ルで希釈し、水およびブラインで洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ て表記化合物を収率９５％で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ６．９５−７．４０（ｍ，９Ｈ）， ７．８５−８．３１（ｍ，４Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ２３３ （Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例３８Ｂ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−クロロフ ェノロキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸 実施例３８Ａから得られた化合物を用いて実施例３に記載の手順により表記化 合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．６（ｍ，２Ｈ），３．９２−４ ．９５（ｍ，６Ｈ），６．９−７．３８（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５３８（ Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例３９ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸 ４−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドについての手順と類似の手順 により調製される、４−フェノキシ−２−クロロベンズアルデヒドから実施例３ に記載の手順により表記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．５９（ｍ，２Ｈ），３．８５− ４．９０（ｍ，６Ｈ），６．８９−７．６８ （ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４０ （１β，２β，３α，４α）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸 ４−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドについての手順と類似の手順 により調製される、４−フェノキシ−３−クロロベンズアルデヒドから実施例３ に記載の手順により表記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９０− ４．８９（ｍ，６Ｈ），６．９０−７．５１（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ５３ ８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４１ （±）−（１α，２β，４α）−２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］− ４−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−カルボン酸ナトリウム塩 実施例４１Ａ （±）−（１β，２α，４α）−３−ヒドロキシメチル−１，２ −ジカルボン酸ジベンジルエステル 実施例３１Ｄから得られた化合物（５５１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ −メチルモルホリン（０．３２９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中 に含む−２０℃の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル（０．２９２ｍＬ，２．２４ｍ ｍｏｌ）を添加した。４５分後、ホウ水素化ナトリウム（２７７ｍｇ，７．５０ ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチルアルコール（０．５ｍＬ）を添加した。−２ ０℃で１．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を反応液に添加し た。反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブ ラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。次 に残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけてクロロホルム中５％エーテルで溶 離することにより精製して表記化合物（３９５ｍｇ、７４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．１５ ５（ｄ，１Ｈ），５．１５０（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，１ Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）。 実施例４１Ｂ （±）−（１β，２α，４α）−１−ベンジルオキシカルボニルシクロブタン− ２，３−γ−ラクトン 実施例４１Ａから得られた化合物（１５７．５ｍｇ）およびＤＢＵ（３４ｍｇ ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む溶液を１００℃で１時間加熱した。反応混合物 を室温に冷却した後、シリカゲル（５ｇ）を通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ 。濾液を減圧下に蒸発させて表記化合物を得、それを精製することなく使用した 。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（ｍ，５Ｈ），５．２０（ ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ ）。 実施例４１Ｃ （±）−（１β，２α，４α）−２，３−γ−ラクトンシクロブタン−１−カル ボン酸 実施例４１Ｂから得られた化合物と炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ） とを酢酸エチル中に含む混合物を、水素バルーン下に２．５時間水素化した。次 に混合物をセライトを通し て濾過し、酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下に蒸発させて表記化合物を得、そ れを更に精製することなく使用した（２工程で６７ｍｇ，９７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．３６（ｄｄ，１Ｈ），４． ２５（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４３ （ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ）。 実施例４１Ｄ （±）−（１α，２β，４α）−１−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シ クロブタン−２，３−γ−ラクトン 実施例４１Ｃから得られた化合物（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロ メタン（５ｍＬ）中に含む溶液に、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ 、０．２４ｍＬ）およびジクロロメタン中ジメチルホルムアミド（２５体積％） の小さな液滴を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、得られた酸塩化物を高真 空下に０．５時間乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に再溶解し 、１９９４年８月２４日に公開され たＥＰ６１１７４９の実施例１１４に記載の手順により調製される（１ＲＳ，２ ＳＲ）−２−（４−ビフェニリル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル プロピルアミン塩酸塩（１６３．７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した 。一晩撹拌した後、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで濯い だ。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて１０ ０％エーテルで溶離することにより精製して表記化合物（８９．７ｍｇ、７％） を二つのジアステレオマーの混合物（比１：１）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６０−７．３０（ｍ，７Ｈ）， ７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ、１Ｈ），４．４ ５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２ ５（ｍ，１Ｈ），１．０５（２ダブレット，３Ｈ）。 実施例４１Ｅ （±）−（１α，２β，４α）−２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］− ４−ヒドロキシメチルシクロブタ ン−１−カルボン酸ナトリウム塩 実施例４２Ｄから得られたラクトン（４１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ中に含む溶液に、ＮａＯＨ（水中１．０Ｍ、０．０９１ｍＬ）を添加し、反応 混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６６，７．９８（２ｍ’ｓ ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４ ．４０−４．００（４ｍ’ｓ，２Ｈ），３．７２，３．６０（２ｔ’ｓ，１Ｈ） ，３．２７−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１ Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８６（２ｄ’ｓ，３ Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ−）ｍ／ｅ４７２（Ｍ−Ｈ）。 実施例４２ （１α，２β，３β，４α）−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝ シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 実施例４２Ａ ｓｙｎ−（１−メチル−２−ヒドロキシ）−５−ベンジルオキシペンチルフェニ ルケトン プロピオフェノン（２．０５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂７７ｍＬ中 に含む−７８℃の溶液に、ＴｉＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ溶液、１６．８ｍ Ｌ）を添加した。−７８℃で５分後、Ｅｔ₃Ｎ（２．３ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ ）を添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。ヘテロサイクルズ（ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）第２８巻（２）：６６３頁（１９８９年）に記載の 方法により調製される４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（３．０ｇ，１６． ８ｍｍｏｌ）を滴加した（ニート）。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し 、次に５０％飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加してクエンチした。溶液を室温まで暖め 、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーにかけて８５：１５ヘキサン−酢酸エチルで溶離することにより表記化合物（ ３．６７ｇ）を透明油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２８（ｄ，３ Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＤＣｌ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ３１３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４２Ｂ ｓｙｎ−（１−メチル−２−アセトキシ）−５−ベンジルオキシペンチルフェニ ルケトン 実施例４２Ａから得られた化合物および触媒量のＤＭＡＰをＣＨ₂Ｃｌ₂１００ ｍＬ中に含む０℃の溶液に無水酢酸（１．１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を滴加し た。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に０．１Ｎ ＨＣｌを添加した。混 合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出（３回）した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して表記化合物（２．９ｇ）を無色油状 物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５８− １．７５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．６ ５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ ，５Ｈ）， ７．４７（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４２Ｃ ベンジル−［ｓｙｎ−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−ヒドロキシ−６− フェニル］ヘキシルエーテル 実施例４５Ｂから得られた化合物（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ₃ ・７Ｈ₂ＯおよびＭｅＯＨ ５ｍＬからなる溶液を０℃で攪拌しつつ、ＮａＢＨ₄ （０．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で０． ２５時間攪拌し、次に３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬを添加（注意深く）し、続いて飽 和ＮａＣｌ溶液を添加した。溶液をエーテルで抽出した（３回）。併せた有機層 を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下に濃縮して表記化合 物（０．５ｇ）を無色油状物（ジアステレオマーの混合物）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．６０（ｄ，１．５Ｈ），０．９ ７（ｄ，１．５Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９８（ ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１．５Ｈ），２．１５（Ｓ，１．５Ｈ），３．４５ （ｔ，１Ｈ）， ３．５１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ）， ４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．９０（ｍ，０．５Ｈ），５．４３（ｍ，０．５ Ｈ），７．３２（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｎ Ｈ₄）⁺。 実施例４２Ｄ ベンジル−［ｓｙｎ−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−トリフルオロアセ トキシ−６−フェニル］ヘキシルエーテル 実施例４２Ｃから得られた化合物（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（ ０．１１ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂７ｍＬを含んでなる０℃の溶液に、無水トリフ ルオロ酢酸（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４ ．５時間攪拌し、次に０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出（３回 ）した。併せた有機層を、０．１Ｎ ＨＣｌで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾 過し、減圧下に濃縮して表記化合物（０．５９ｇ）を無色油状物（ジアステレオ マーの混合物）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．７８（ｄ，１．５Ｈ），１．１ ０（ｄ，１．５Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７８ （ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ， ３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ） ，４．９８（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｍ，０．５Ｈ），５．２９（ｍ，０．５Ｈ ），５．５２（ｄ，０．５Ｈ），５．７８（ｄ，０．５Ｈ），７．３０（ｍ，１ ０Ｈ）。ＭＳ ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４２Ｅ ｓｙｎ−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニル−１−ヘキサノール 実施例４２Ｄから得られた化合物（０．５９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、無水１０ ％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）およびＥｔＯＡｃ５０ｍＬの混合物を、パール振とう 機で室温にて３９時間水素化した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、残渣をシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて８：２ヘキサン−ＥｔＯＡ ｃで溶離することにより表記合物（０．１８ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（ｄ，３Ｈ），１．４５− １．６０（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２ ．０９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），３． ６４（ｔ， ２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４２Ｆ １−ヨード−ｓｙｎ−（４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキサン 実施例４２Ｅから得られた化合物（０．３３ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）および無 水ＣＨ₃ＣＮ９．２ｍＬからなる溶液を室温で撹拌しつつ、イミダゾール（０． ２４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４０ｇ，１．５ｍｍ ｏｌ）およびヨウ素（０．２４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合 物を室温で１．２５時間攪拌し、次にＨ₂Ｏを添加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽 出した。併せた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、続いて飽和ＮａＣ ｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物を 得た。固形物をヘキサンで研和し（３回）、それそれの後にデカントした。ヘキ サン層をあわせ、減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーにかけて９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離することにより表記化合物（０ ．３８ｇ） を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ ｔ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０ ９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．２０ （ｔ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７． ２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４２Ｇ Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（ｓｙｎ−４−ア セトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミン Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．第２２巻（５）：１１７３頁（１ ９８５年）に記載の方法により調製されるＮ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニルアミン（０．２２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ０．４５ｍＬ からなる溶液を、ＮａＨ（０．０４３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，６０％分散液，ヘ キサン洗浄）と無水ＤＭＦ１．７ｍＬとの０℃の懸濁液に滴加した。室温、０． ５時間でナトリウム塩を形成させ、次 に実施例４２Ｆから得られた化合物（０．３８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および無 水ＤＭＦ０．５ｍＬからなる溶液を滴加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し た。氷水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出（３回）した。併せた有機層をＨ₂ Ｏ、０．１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物（０．４６ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８２（ｄ，３Ｈ），１．３９− １．５７（ｍ，１３Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ） ，２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，２ Ｈ），４．２９−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４ ４０（Ｍ＋Ｈ）⁺，４５７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４２Ｈ Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［（ｓｙｎ−４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェ ニルヘキシル］アミン 実施例４２Ｇから得られた化合物（０．４６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂７．７ｍＬからなる０℃の溶液にト リフルオロ酢酸（７．７ｍＬ）を添加した。反応液を０℃で０．５時間攪拌し、 室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、トルエンを添加し、減圧 下に蒸発させた（２回）。アンバーライト樹脂（ＩＲＡ−４００−ＯＨ，０．５ ｇ，Ｈ₂Ｏ、ＥｔＯＨ、エーテルで順次洗浄、および乾燥）およびＣＨ₂Ｃｌ₂１ ５ｍＬを添加し、葱濁液を室温で１８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、減圧下に 濃縮して表記化合物（０．３３ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８５（ｄ，３Ｈ），１．５８（ ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２ Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ） ，４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３ Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 実施例４２Ｉ （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｓｙｎ−（４−アセ トキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝シクロブタ ン−１，２，３−トリカルボン酸 １，３−ジベンジルエステル ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＤ ＭＦ１．０ｍＬからなる溶液を、（１α，２β，３β，４α）−シクロブタンテ トラカルボン酸１，３−ジベンジルエステル（０．３９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ） 、実施例４２Ｈから得られた化合物（０．３２ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１３ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＤ ＭＦ４．０ｍＬからなる溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した 。ＥｔＯＡｃを添加し、固形物を濾過により除去した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂ Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に 濃縮して黄色油状物を得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー にかけて９７：２．５：０．５ ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−酢酸で溶離することに より精製して表記化合物（０．１９ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３２−１．５８（ｍ，４Ｈ）， １．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３ ９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３ ．９０（ｍ，４ Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ）， ７．１９（ｔ，６Ｈ），７．３０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ７３４ （Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４２Ｊ （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−アセトキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボニル｝ シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸 実施例４２Ｉから得られた化合物（０．０６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、水素 バルーンを利用して触媒量のＰｄ／Ｃで水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒 を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにかけて９４：５：１ Ｃ ＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨで溶離することにより表記化合物（３．７ｍｇ） を白色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ ｓ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２ ８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３ ．１８（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７２（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）， ７．０６−７．１７（ｔ，８Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｅ５５４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４３ （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （５−メチル−４−ナフトイルオキシ）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボ ニル｝シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸 実施例４３Ａ （４Ｓ^*，５Ｓ^*）−［１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）］−５−ベン ジルオキシペンチルフェニルケトン 実施例４２Ａから得られた化合物（４．１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、２−ナフ トエン酸（２．４ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５．３ｇ，２７ｍｍｏｌ ）、ＤＭＡＰ（３．４ｇ，２７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１１０ｍＬからなる 混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、残渣に水を添加 した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム 、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、および減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーにかけて９５：５ヘキサン−酢酸エチルで溶離することにより精製 して表記化合物（３．３ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３５（ｄ，３Ｈ），１．７２（ ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１ Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ）， ７．４（ｔ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８０−８．００（ ｍ，６Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４８４（Ｍ ＋ＮＨ⁴）⁺。 実施例４３Ｂ ベンジル−｛ｓｙｎ−［５−メチル−４−（２−ナフトイルオキシ）］−６−ヒ ドロキシ−６−フェニル｝ヘキシル］エーテル 実施例４３Ａから得られた化合物および実施例４２Ｃに記載の手順を用いて表 記化合物をジアステレオマー混合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８２（ｄ，１．５Ｈ），１．２ ０（ｄ，１．５Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．２８（ ｍ，２Ｈ），３．４２− ３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，０．５Ｈ），４．２５（ｄｄ，２Ｈ ， ４．５０（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｍ，０．５Ｈ），５．８０（ｍ，０．５Ｈ） ，７．２１−７．４２（ｍ，１０Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７． ８５−８．１５（ｍ，４Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃） ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４３Ｃ ベンジル｛ｓｙｎ−［５−メチル−４−（２−ナフトイルオキシ）］−６−トリ フルオロアセトキシ−６−フェニル｝ヘキシル］エーテル 実施例４３Ｂから得られた化合物および実施例４２Ｄに記載の手順を用いて表 記化合物をジアステレオマー混合物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８２（ｄ，１．５Ｈ），１．３ ０（ｄ，１．５Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．０５（ ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４５（ｄｔ，１Ｈ），３． ４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），４．９８（ｄｔ，０．５ Ｈ），５．５６（ｄ，０．５Ｈ），５．６５（ｍ， ０．５Ｈ），５．９０（ｄ，０．５Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）， ７．５２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８６−８．０８（ｍ，４Ｈ），８．５５ （ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４３Ｄ s ｙｎ−［５−メチル−４−（２−ナフトイルオキシ）］−６−フェニル−１− ヘキサノール 実施例４３Ｃから得られた化合物（０．４３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＯ Ｈ（４３ｍｇ）およびＭｅＯＨ１２ｍＬからなる混合物を、水素バルーンを用い て、室温で１８時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生 成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて９：１ヘキサン −酢酸エチルで溶離することにより表記化合物（０．１１ｇ）を無色油状物とし て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０６（ｄ，３Ｈ），１．６７（ ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４ ８（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），５．２５ （ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ， ２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 。 実施例４３Ｅ ｓｙｎ−［５−メチル−４−（２−ナフトイルオキシ）］−６−フェニル−１− メタンスルホニルヘキサノール 実施例４２Ｆに記載の手順および実施例４３Ｄから得られた生成物を用いて表 記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０８（ｄ，３Ｈ），１．８５（ ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７ ．９０（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．６０ （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４３Ｆ Ｎ−｛ｓｙｎ−［５−メチル−４−（２−ナフトイルオキシ）］−６−フェニル −１−ヘキシル｝−Ｎ−プロピルアミン 実施例４３Ｅから得られた化合物（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ｎ−プロ ピルアミン（０．０２９ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミ ン（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ₃ＣＮ １．０ｍＬからな る溶液を、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残 渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて９：１ヘキサン− 酢酸エチル（ＮＨ₃で飽和）で溶離することにより表記化合物（０．０５ｇ）を 無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９（ｔ，３Ｈ），１．０４（ ｄ，３Ｈ），１．４６（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．９ ２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｍ， １Ｈ），７．１５（ｑ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ） ，７．９０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８ ．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４３Ｇ （１α，２β，３β，４α）−シクロブタンテトラカルボン酸−１，２，３−ト リベンジルエステル （１α，２β，３β，４α）−シクロブタンテトラカルボン酸１，３−ジベン ジルエステル（２．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．４２ｍ Ｌ，４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．１９ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ ０．７７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ６１ｍＬからなる懸濁液を室温 で６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解した 。溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィーにかけて９８：１．５：０．５ ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨで溶 離することにより表記化合物（１．２７ｇ）を白色固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８４（ｍ，４Ｈ），５．００（ ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 実施例４３Ｈ （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （５−メチル−４−ナフトイルオキシ）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボ ニル｝シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸トリベンジルエステル 実施例４３Ｆから得られた化合物（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、実施例 ４３Ｇから得られた化合物（０．１７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６６ ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および無 水ＴＨＦ３．１ｍＬからなる混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を塩 化メチレンに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化 ナトリウム溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に濃縮した。生 成物を、フラッシュクロマトグラフィーにかけて９：１ヘキサン−酢酸エチルで 溶離することにより表記化合物（０．１０ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０６８−０．０８２（ｍ，３Ｈ ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１ ．８０（ｍ，２Ｈ）， ２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，１Ｈ），２．８０−３．３２（ｍ，６Ｈ ），３．７０−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．８１−５．１０（ｍ，６Ｈ），７． ０８−７．３５（ｍ，１５Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８２−８．１２（ ｍ，４Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ９２６（Ｍ＋Ｋ）⁺ 。 実施例４３Ｉ （１α，２β，３β，４α）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （５−メチル−４−ナフトイルオキシ）−６−フェニルヘキシル］アミノカルボ ニル｝シクロブタン−１，２３−トリカルボン酸 実施例４２Ｅに記載の手順および実施例４３Ｈから得られた生成物を用いて表 記化合物を提供した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０６９−０．０９５（ｍ，３Ｈ ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ， １Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ）， ３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），５．０ ２−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，３Ｈ）， ７．２２（ｑ，２Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ６１８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４４ （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸 実施例４４Ａ （−）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル−９−フェニル−（Ｅ）−４ −ノネニル］アミン 実施例４３Ｆに記載の手順および実施例４５Ｂから得られた生成物を用いて表 記化合物を提供した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９５（ｍ，６Ｈ），１．３０ （ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２． ０５（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，６Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ ，２Ｈ），７．１８（ｄ，６Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４４Ｂ （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸トリベンジルエステル 実施例４３Ｈに記載の手順および実施例４４Ａから得られた生成物を用いて表 記化合物を提供した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０８０（ｍ，３Ｈ），０．０９ ５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ ），２．８８−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．９５（ｍ，３Ｈ），４． ０５（ｄｄ，１Ｈ），４．８５−５．１５（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ） ，７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１７Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ７５ ８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４４Ｃ （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸 実施例４５Ｅに記載の手順および実施例４４Ｂから得られた生成物を用いて表 記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０８５（ｍ，３Ｈ），０．０９ ５（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ），３．０１−３．４５ （ｍ，４Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ， ２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４５ （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸 実施例４５Ａ （−）−（Ｒ）−６−メチル−９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネノール ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第５９巻（８）：２２５３ 頁（１９９４年）に記載の手順により調製される（−）−（Ｒ）−６−メチル− ９−フェニル−（Ｅ）−４ −ノネン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ７． ９ｍＬからなる溶液を、ＬＡＨ（０．０３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨ Ｆ７．９ｍＬからなる０℃の懸濁液に滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌 し、室温で１時間攪拌した。再び０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ１．２ｍＬをゆっ くり添加した。混合物を室温で０．２５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。飽和水 性ロシェル塩を添加し、混合物を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層をＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物（０．８４ｇ）を無色油状 物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９５（ｄ，３Ｈ），１．２１ −１．３８（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１ ５（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），５．２３−５ ．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｄ Ｃｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４５Ｂ （−）−（Ｒ）−６−メチル−９−フェニル−１−メタンスルホニル−（Ｅ）− ４−ノネノール 実施例４２Ｆに記載の手順と実施例４５Ａから得られた化合物を用いて表記化 合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９５（ｄ，３Ｈ），１．３０ （ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ， ３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．９８（Ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ） ，５．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ （ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４５Ｃ （−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル−９−フェニル−（Ｅ）−４ −ノネニル］アミン ベンジルアミンをプロピルアミンの代わりに用いる以外は実施例４３Ｆに記載 の手順と実施例４５Ｂから得られた化合物を用いて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９５（ｄ，３Ｈ），１．３０ （ｔ，２Ｈ），１．４０（Ｓ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ， ３Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２０−５．４０（ ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４５Ｄ （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，３−トリカルボン酸トリベンジルエステル 実施例４３Ｈに記載の手順と実施例４５Ｃから得られた生成物を用いて表記化 合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９５（ｄｄ，３Ｈ），１．２ ８（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ ，１Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５ −４．１２（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．８２−５．２８（ｍ，８ Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，２４Ｈ）。ＭＳ（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｅ８０６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例４５Ｅ （１α，２α，３β，４β）−４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（Ｒ）−６−メチル −９−フェニル−（Ｅ）−４−ノネニル］アミノカルボニル｝シクロブタン−１ ，２，リ−トリカルボン酸 実施例４５Ｄから得られた化合物（０．２７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ １．３ｍＬおよびＴＨＦ５ｍＬからなる溶液を室温で１８時間攪拌し た。１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機 層を飽和ＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて９４：５：１ ＣＨＣｌ₃− ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨで溶離することにより精製して表記化合物（１０．２ｍｇ） を白色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．０８８（ｍ，３Ｈ），１． ２０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ ｍ，１Ｈ），２．７５−３．２０（ｍ，９Ｈ），４．１８−４．４２（ｍ，１Ｈ ），４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．３８（ｍ，２Ｈ），７． １５（ｄ，３Ｈ），７．２５（ｔ，６Ｈ），７．３０（ｑ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｅ５５８（Ｍ＋Ｎａ）⁺。 実施例４６ （１β，２α，３α，４β）−４−［Ｎ−｛２Ｓ，３Ｒ｝−４−（３４−ジクロ ロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２ −ブチル｝アミノカルボニル］］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）アミンの代わりにＮ−（３， ４−ジクロルベンジル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）アミンを用いて実施 例１に記載の手順により表記化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ３．５０（ｍ，４Ｈ），４．０ ０−４．９０（ｍ，４Ｈ），６．８０−７．４５（ｍ，１２Ｈ），７．６５（ｍ ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）⁺ｍ／ｅ５７２（Ｍ＋Ｈ）⁺お よび（ＦＡＢ）^-ｍ／ｅ５７０（Ｍ−Ｈ）^-。 先の実施例に記載の方法により以下の化合物を調製することができる。実施例番号 名称 ４７ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４ −［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニ リル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１−カルボン酸；４８ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４ −［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニ リル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１−カルボン酸；４９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルホニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチ ル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸；５０ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ ，３Ｒ）−４−（４−シクロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチ ル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸；５１ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シ クロブタン−１，２，３−トリカルボン酸；５２ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチ ル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸；５３ （１α，２β，３β，４α）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３ Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝ アミノカルボニル］−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸；５４ （１β，２α，３α，４β）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３ Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝ アミノカルボニル］−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸；および５５ （１β，２β，３α）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェ ニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロ ブタン−１，２−ジカルボン酸。 スクアレンシンターゼの阻害 スクアレンシンターゼの生体内阻害は以下の手順により測定することができる 。 基質として放射性ファルネシルジホスフェートを使用し、形成される放射性ス クアレンを計数することによりスクアレン合成を定量してラット肝臓ミクロソー ムスクアレンシンターゼ活性を測定した。 酵素源であるラット肝臓ミクロソームが、エリクソン（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｓ ．Ｋ．）およびクーパー（Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｄ．）の、メタボリズム（Ｍｅｔ ａｂｏｌｉｓｍ）、第２９巻：９９１〜９９６頁（１９８０年）の手順の修正で あるギリエス（Ｇｉｌｌｉｅｓ，Ｐ．Ｊ．）ら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌｃ．Ｐａｔｈｏ ｌ．第４４巻：３２９〜３３９頁（１９８６年）の方法に従って調製された。ス クアレン（２μＬ）、Ｍｇ⁺⁺、ＫＦ、還元Ｂ−ニコチンアミドアデニンジヌクレ オチドホスフェート、ジチオトレイトールおよびＫ₂ＰＯ₄の存在下、ｐＨ７．３ ５、合計体積２００μＬとなるようにして、ミクロソームタンパク約３０μｇを 、³Ｈ−ファルネシルジホスフェート５〜１１μＭ、４９ｍＣｉ／ｍｍｏｌおよ び試験化合物と共に、３７℃で１０ 分間培養した。窒素で脱気することにより閉鎖培養管から酸素を排除した。Ｎ₂ で脱気した後、エーテル性ＫＯＨの添加により反応を停止し、ミクロソーム薄膜 を６０℃で３０分間加熱することにより可溶化した。スクアレンをヘキサン中に 抽出し、活性アルミナ管を通過させることにより全ての他の放射性分子からスク アレンを分離した。溶液をシンチレーションバイアルに収集し、蒸発乾固させ、 液状シンチレーション流体を添加し、放射能を液状シンチレーションカウンター で測定した。試験化合物を用いない対照と比較した投与量１μＭでの阻害％を調 べた。本発明の化合物についての阻害％値を表１に示す。データは、本発明の化 合物がスクアレンシンターゼの阻害剤であることを示している。 タンパクファルネシルトランスフェラーゼの阻害 タンパクファルネシルトランスフェラーゼの生体外阻害を以下の手順により測 定することができる。（ゴールドシュタイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）らの、Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２６６巻：１５５７５〜１５５７８頁（１９８９年） および米国特許Ｎｏ．５２４５０６１に、オンコジーンタンパクＲａｓ のファルネシル化の阻害を測定する手順が記載されており、両方の文献をここで 参考として取り入れる。） アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ライフサイエンス市販シンチレーション近 接アッセイキットを使用し、アマーシャムにより提供されたビオチン−ラミン基 質の代わりにビオチン−ＫＲａｓ Ｂフラグメント（ｂｉｏｔｉｎ−Ｌｙｓ−Ｌ ｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ｌｌｅ−Ｍｅｔ−Ｃ Ｏ₂Ｈ）（最終濃度０．１μＭ）を用いて、ラット脳ファルネシルトランスフェ ラーゼ活性を測定した。ライス（Ｒｅｉｓｓ，Ｙ．）らの、Ｃｅｌｌ）第６２巻 ：８１〜８８頁（１９９０年）に従って工程１〜３を用いて酵素を精製した。酵 素の特異的活性は約１０ｎｍｏｌ基質ファルネシル化／ｍｇ酵素／時であった。 非阻害対照と比較した本発明の化合物により（１０×１０^-6 Ｍで）引き起こされ るファルネシル化の阻害％を、同じアマーシャム試験システムにより評価した。 本発明の化合物についての結果を表２に示す。データは、本発明の化合物がタン パクトランスフェラーゼの阻害剤であることを示している。 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された塩の形態で使用すること ができる。これらの塩は以下のものを含むがそれらに限定されない：酢酸塩、ア ジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン 酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、 グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン 酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエ タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩 、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸 塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、吉草酸塩、プロピオン酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウン デカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を以下のような試薬で４級化することがで きる：メチル、エチル、プロピルおよびブチルークロライド、ブロミドおよびヨ ージドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジ アミル−スルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウ リル、ミリスチルおよびステアリルークロライド、ブロミドおよびヨージドのよ うな長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチル−ブロミドのようなアラルキルハ ライド；その他。それにより、水または油に可溶性あるいは分散性の生成物が得 られる。 薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例は、 塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸 およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）で示される化合 物の最終的単離および精製中にその場で調製、または別途、カルボン酸官能部分 を適当な塩基と、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩も しくは重炭酸塩、またはアンモニア、あるいは有機第１、第２もしくは第３アミ ンと反応させることにより調製することができる。薬学的に許容される塩は、限 定されないが、アルカリおよびアルカリ土類金属のカチオン、例えばナトリウム 、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等、ならび に、非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えば限定 されないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウ ム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、 トリエチルアミン、エチルアミン等を含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表 的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ タノールアミン、ピペラジン等を含む。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、（ヒトまたは他の動物において）スク アレン合成を阻害するのに有用である。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、 コレステロール生合成の阻害にも有用である。本発明の式（Ｉ）で示される化合 物は、アテローム性硬化症の治療およびアテローム性硬化症の進行の抑制にも有 用である。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、高脂血症の治療にも有用であ る。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、真菌感染の治療にも有用である。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトのニキビの治療にも有用である。 この活性を示す方法、適当な投与量および投与手段が１９９４年１０月１３日に 公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／２２８７０に開示されており、それをここ で参考に組み入れる。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物のコレステロール生合成を阻害する性能は 、以下の方法により生体内で示すことができ る。コレステロール合成の生体内阻害は、サルをモデル動物として、サルに投与 し、一晩断食し、翌朝採血することにより決めることができる。血漿サンプルを 調製し、全コレステロール、ＨＤＬ−コレルテロールおよびトリグリセリドを分 析する。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物の真菌感染を治療する性能は、以下に記載 の方法により示すことができる：シャドミー（Ｓ．Ｓｈａｄｏｍｙ）およびフア ーラー（Ｍ．Ａ．Ｐｆａｌｌｅｒ）、１９９１年、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔ ｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｕｓｃｅｐｔ ｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｏ ｄｙ Ｆｌｕｉｄｓ、１１７３〜１１８３頁、Ｉｎ Ａ．Ｂａｌｏｗｓ、Ｗ．Ｊ ．Ｈａｕｓｌｅｒ，Ｊｒ．、Ｋ．Ｌ．Ｈｅｒｍａｎｎ、Ｈ．Ｉｓｅｎｂｅｒｇお よびＨ．Ｊ．Ｓｈａｄｏｍｙ編集、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍ ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、ワシントンＤ．Ｃ．。スクアレンシンターゼ阻害 剤の抗真菌活性が、ドゥフレスネ（Ｄｕｆｒｅｓｎｅ）らの、Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ ４８／４７巻１０２２１〜１０２２６頁 （１９９２年）およびドーソン（Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．）らの、Ｊ．Ａｎｔｉ ｂｉｏｔ．（東京）第４５巻：６３９〜６４７頁（１９９２年）を含む多くの研 究者により報告されている。 本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、（ヒトまたは他の哺乳 動物において）タンパクファルネシルトランスフェラーゼおよびＲａｓのファル ネシル化の阻害に有用である。これらのタンパクファルネシルトランスフェラー ゼの阻害剤は、ヒトまたは他の哺乳動物においてガンを抑制または治療するのに も有用である。本発明の化合物を用いて抑制または治療され得るガンの種類の例 は、限定されないが、癌、例えば肺癌、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、頸癌、食 道癌、胃癌および小腸癌；肉腫、例えば骨腫、骨肉腫、らい腫（ｌｅｐｏｍａ） 、脂肪肉腫、血管腫および血管肉腫；黒色腫、例えばメラニン欠乏性およびメラ ミン性腫；ガンの混合タイプ、例えば癌肉腫、リンパ組織タイプ、小胞小網、細 胞肉腫およびホジキン病；および白血病、例えば骨髄性、急性リンパ芽球、慢性 リンパ球、急性筋芽細胞および慢性筋細胞性白血病を含む。 本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の癌を 抑制または治療する能力は、幾つかの異なる種類の化合物の生体外および生体内 抗ガン活性の決定が記載されている以下の参考方法により示すことができる：Ｍ ａｚｅｒｓｋａ．Ｚ．、Ｗｏｙｎａｒｏｗｓｋａ Ｂ．、Ｓｔｅｆａｎｓｋａ Ｂ．、Ｂｏｒｏｗｓｋｉ Ｓ．、Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．第１３巻 （６）：３４５〜３５１頁（１９８７年）。Ｂｉｓｓｅｒｙ，ＭＣ、Ｇ ｕｅｎａｒｄ Ｆ．、Ｇｕｅｒｒｉｔｔｅ−Ｖｏｅｇｅｌｅｉｎ Ｆ．、Ｌａｖ ｅｌｌｅ Ｆ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．第５１巻：４８４５〜４８５２頁（１ ９９１年）。Ｒｏｓｅ Ｗ．、Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ第３巻：３ １１〜３２１頁（１９９２年）。Ｒｙｇａａｒｄ Ｊ．およびＰｏｖｌｓｅｎ Ｃ．Ｏ．、Ａｃｔａ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．第７７ 巻 ：７５８頁（１９６９年）。 これらのタンパクファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ヒトまたは他 の哺乳動物における再発狭窄症の治療または予防にも有用である。本発明の式（ Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の再発狭窄症を予防する性能は、以下に 記載の方法により示すことができる：ｋｒａｎｚｈｏｆｅｒ，Ｒらの、 Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．第７３巻：２６４〜２６８頁（１９９３年）、Ｍｉｔｓｕｋ ａ，Ｍ．らの、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．第７３巻：２６９〜２７５頁（１９９３年） およびＳａｎｔｏｉａｎ，Ｅ．Ｃ．らの、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第８８巻： １１〜１４頁（１９９３年）。 脂質低下または抗真菌剤として用いるためには、宿主に一回または複数回で投 与される一日の合計投与量は、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日 、より好ましくは１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。単位投与組成物は、 一日の投与量を満たすように分けられた量を含めばよい。 化学療法剤として用いるためには、宿主に一回または複数回で投与される一日 の合計投与量は、例えば０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは ０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。単位投与組成物は、一日の投与量を満 たすように分けられた量を含めばよい。 一回の投与量を提供するためにキャリア材料と組み合わすことのできる活性成 分の量は、治療される宿主および投与の特定の形式により変化する。 しかしながら、任意の特定の患者への特定の投与量は、用い る特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投 与経路、排出割合、薬剤の組み合わせ、および治療されている特定の病気の重さ を含む種々の因子に依存する。 本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバン トおよびビヒクルを要すれば含む投与単位製剤として、経口、非経口、舌下、吸 引噴霧、直腸または局所的に投与することができる。局所投与は、経皮パッチま たはイオン導入装置のような経皮投与も含む。ここで用いられる非経口という用 語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を含む。 注射可能な製剤、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液を、 適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により調製することが できる。滅菌された注射可能な製剤は、非毒性で注射可能な許容される希釈剤ま たは溶媒、例えば１，３−プロパンジオール中の滅菌された注射可能な溶液また は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、使用できるの は水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または 懸濁媒体として滅菌 された不揮発性油が従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジ グリセリドを含む任意の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸のよ うな脂肪酸が注射可能製剤に用いられる。 常温で固体であり直腸温度では液状である、すなわち直腸内溶解して薬剤を放 出するポリエチレングリコールおよびココアバターのような適当な非刺激性の賦 形剤を薬剤を混合することにより薬剤の直腸投与のための座剤を調製することが できる。 経口投与のための固体投与形状は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を 含む。そのような固体投与形状において、活性化合物は、スクロース、ラクトー スまたはデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができ る。そのような投与形状は、通常そうであるように、不活性希釈剤以外の更なる 物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むことができる。カ プセル、錠剤および丸剤の場合、投与形状は緩衝剤も含むことができる。錠剤お よび丸剤はさらに腸溶性被覆剤を用いて製造することができる。 経口投与のための液状投与形状は、水のような当分野において通常使用される 希釈剤を含む、薬学的に許容されるエマルジ ョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むことができる。そのよう な組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁液、ならびに甘味、風味および芳香剤のよ うなアジュバントを含むことができる。 本発明の化合物はリポソームとして投与することもできる。当分野において知 られているようにリポソームは通常、リン脂質または他の脂質材料から誘導され る。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または複層水和脂質結晶により 形成される。リポソームを形成することのできる任意の非毒性の生理学的に許容 でき代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム状態の本発明の組成物は 、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる 。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レクチン）であり、 天然および合成の療法がある。 リポソームを形成する方法は当分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓ ｃｏｔｔ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻 、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．州、（１９７６年） 、３３頁以降参照。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、脂質低下のために単一の活性薬剤とし て投与することができるが、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、抗高リポ蛋白 血症剤および血清コレステロール低下剤から独立して選択される一以上の他の心 臓血管薬と組み合わせて用いることもできる。 代表的なＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチ ン、ベロスタチン、シムバスタチン等を含む。 代表的な抗高リポ蛋白血症剤は、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）等を含む 。 （ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ製））、胆汁酸分離剤、例えばコレスチルアミン、コ レスチポール、ポリデキシド（ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ）、クロフィブレー ト、ニコチン酸およびその誘導体、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、ベザ フィブレート等を含む。 本発明のスクアレンシンターゼ阻害剤と組み合わせて用いられる前記化合物は 、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、第４７版 （１９９３年）（ここに参考に組み入れる）に指示された治療的量で、または当 業者に知 られているような治療有効量で使用される。 本発明の化合物および他の心臓血管剤は、勧められる最大臨床的投与量でまた はより低い投与量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投 与水準は、投与経路、病気の重さ、および患者の反応に依存して所望の治療反応 が得られるように変化させてよい。組み合わせる場合は分かれた組成物としてま たは両方の製剤を含む単一の投与形状で投与することができる。組み合わせて投 与される場合、治療剤は同時にまたは異なる時間に投与される分かれた組成物と して調製することができる、または治療剤を単一の組成物として得ることができ る。 ガンの抑制または治療たのめに本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化 合物を単一の活性薬剤として投与することができるが、それらは一以上の別の化 学療法薬と組み合わせることもできる。組み合わせて投与する場合、治療薬は同 時または異なる時間に投与される分かれている組成物として調製することができ る、または治療薬を単一の組成物として得ることができる。 化学治療薬の代表的例が、Ｈｏｌｌｅｂらの、Ｃｌｉｎｉｃ ａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ 、 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ 、米国（１９９１年）５６頁以降に記載されている。これらの薬は、アルキル化 剤、例えば窒素マスタード（メコエタミン、メルファラン、クロルアンブシル、 シクロホスフアミド、およびイソファミド）、ニトロソウレア（カルムスチン、 ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、アルキルスルホネート（ブスル ファン）、チアジン（ダカルバジン）およびエチレンイミン（チオテパ、ヘキサ メチルメラミン）；葉酸類似体（メトトレキサート）；ピリミジン類似体（５− フルオロウラシン、シストシン アラビノシド）；プリン類似体（６−メルアプ トプリン、６−チオグアニン）；抗腫瘍抗体（アンシノマイシンＤ、アントラク リシン（ドキソルビシン）、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、メトラマイシン ）：植物アルカノイド、例えばビンカアルカノイド（ビンクリスチン、ビンブラ スチン）およびエトポシド（ＶＰ−１６）；ホルモンおよびホルモン拮抗剤（タ モキシフェンおよびコルチコステロイド）；および種々の薬剤（シスプラチン、 タクソール、ブレキナー）を含む。 本発明のファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤と 組み合わせて用いられる前記化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅ ｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、第４７版（１９９３年）（ここに参考に組み入れる ）に指示された治療的量で、または当業者に知られているような治療有効量で使 用される。 本発明の化合物および他の化学療法薬は、勧められる最大臨床的投与量でまた はより低い投与量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投 与水準は、投与経路、病気の重さ、および患者の反応に依存して所望の治療反応 が得られるように変化させてよい。 前述の記載は、単に本発明を説明するものであって本発明を開示された化合物 に限定することを意図しない。当業者に明白な態様および変化は、添付の請求の 範囲に定義された本発明の範囲に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＤ 31/41 ＡＤＵ 31/41 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 271/10 271/10 285/10 285/10 333/20 333/20 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ０８／５６４，５２４ (32)優先日 1995年11月29日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／６２６，８５９ (32)優先日 1996年４月12日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ (72)発明者 ベイカー，ウイリアム・アール アメリカ合衆国、ワシントン・98006、ベ ルビユー、ワンハンドレツドセブンテイフ アースト・アベニユー・サウス・イース ト・4759 (72)発明者 フアクホウリイ，ステイーブン・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デレイン、バツキンガム・ストリート・ 517 (72)発明者 フアン，ケイ・エル・アンソニー アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、マグノリア・アベニユー・1145 (72)発明者 ガーベイ，デイビツド・エス アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02030、ドーバー、グランド・ヒル・ドラ イブ・10 (72)発明者 マクレラン，ウイリアム・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキガン、ノース・シエリダン・ロード・ 1212 (72)発明者 オコナー，ステイーブン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60091、ウイ ルメツト、ワシントン・アベニユー・2103 (72)発明者 プラサド，ラジユナンダン・エヌ アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、アナポリス・ドライブ・ 214 (72)発明者 ロックウエイ，トツド・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、メインセイル・ドライブ・ 186 (72)発明者 ローゼンバーグ，ソール・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ライトハウス・レイン・15 (72)発明者 ステイン，ハーマン・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハイ ランド・パーク、ヘイステイングズ・アベ ニユー・240 (72)発明者 シエン，ワン アメリカ合衆国、イリノイ・60077、スコ ーキー、ラクロツセ・8931、アパートメン ト・２・ビイ (72)発明者 スタウト，デイビツド・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60048、メタ ワ、ノース・セント・メアリーズ・ロー ド・25780 (72)発明者 サリバン，ジエラード・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラウ ンド・レイク・ビーチ、ノース・サンライ ズ・ドライブ・2214 (72)発明者 オージエリ，デイビツド・ジエイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53143、 ケノーシヤ、サード・アベニユー・6846

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩： 上記式中、 Ａ₃はＡ₁またはＡ₂であって、 Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）ア ルキニル、（ｖ）アリール、（ｖｉ）アリールアルキルおよび（ｖｉｉ）ヘテロ 環状アルキルからなる群より選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃はアリール、アリールで置換されたアリール、ヘテロ環で置換され たアリールまたはヘテロ環；Ｒ₄はアリール、アリールで置換されたアリール、 ヘテロ環で置換されたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₆、Ｒ_6aおよびＲ_6bは水素お よび低級アルキルからなる群より独立して選択され、およびＹは単一共有結合、 −ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ） −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−； および Ａ₂は下記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）であり： （１）−Ｘ−Ｔ−Ｇ ここで、 Ｘは ａ）共有結合、 ｂ）−ＣＨ₂−、 ｃ）−Ｏ−、 ｄ）−Ｓ−および ｅ）−Ｎ（Ｒ_a）−（ここでＲ_aは水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキルまたはアリールアルキルで ある。） からなる群より選択され、 Ｔは ａ）共有結合、 ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ）−Ｃ（Ｓ）−および ｄ）−Ｓ（Ｏ）₂− からなる群より選択され、および Ｇは下記ａ）〜ｃ）からなる群より選択され： ａ）Ｒ₄₂、 ｂ）−Ｎ（Ｒ₄₁）（Ｒ₄₂） ここで、Ｒ₄₁は下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）からなる群より選択され： （ｉ）−ＣＨ（Ｒ_d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_e、ここでＲ_dは低級アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アリールアルキルおよびアルキルスルホニルアルキルからなる群 より選択され、Ｒ_eは水素およびカルボキシ保護基よ りなる群より選択され、 （ｉｉ）アリール、 （ｉｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｖ）ヘテロ環、 （ｖ）（ヘテロ環式）アルキル、 （ｖｉ）シクロアルキルアルキルおよび （ｖｉｉ）アリール、ヘテロ環、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキ ル［ここでそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分、ヘテロ環式基 または（ヘテロ環式）アルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ −Ｒ₄₃（ここで、それぞれＷは（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）− ＣＨ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_p−（ここでｐは０、１または２）、 （ｆ）−Ｎ（Ｒ_c）-（ここでＲ_cは水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ −、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_p-（ここでｐは０、１または２）および（ｉ）−Ｃ Ｈ₂Ｎ（Ｒ_c）−（ここでＲ_cは水素または低級アルキル）からなる群より独立し て選択され、それぞれＲ₄₃は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ） シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ） （ヘテ ロ環式）アルキルからなる群より独立して選択される。）で置換されている。］ 、および Ｒ₄₂は下記（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）からなる群より選択され： （ｉ）アリール、 （ｉｉ）アリールアルキル、 （ｉｉｉ）アルケニル、 （ｉｖ）アルキニル、 （ｖ）アリールアルケニル、 （ｖｉ）アリールアルキニル、 （ｖｉｉ）（ヘテロ環式）アルキル、 （ｖｉｉｉ）アリールオキシアルキル、 （ｉｘ）アリールオキシアルケニル、 （ｘ）アリールアルコキシアルケニル、 （ｘｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基は（ａ）−ＯＲ₁₀（ここでＲ₁₀は 水素またはアルカノイル）または（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_h（ここでＲ_hは水素また はカルボキシ保護基）で置換されている。）、 （ｘｉｉ）アロイルオキシアルキル、および （ｘｉｉｉ）アリール、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式） アルキル［ここでそのアリール基、アリールアルキル基のアリール部分または（ ヘテロ環式）アルキル基のヘテロ環部分は、１または２つの置換基−Ｗ’−Ｒ₄₄ （ここで、それぞれＷ’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｃ）−ＣＨ₂ −、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）、（ｆ ）−Ｎ（Ｒ_b）−（ここでＲ_bは水素または低級アルキル）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ− 、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）および（ｉ）−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ_b）−（ここでＲ_bは水素または低級アルキル）からなる群より独立して 選択され、それぞれＲ₄₄は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキル、（ｃ）シ クロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ）ヘテロ環および（ｆ）（ ヘテロ環式）アルキルからなる群より独立して選択される。）で置換されている 。］、および ｃ）−ＮＨＲ_42aまたは−ＯＲ_42a ここで、Ｒ_42aは下記（ｉ）および（ｉｉ）からなる群より選択される： （ｉ）アリールアルキルおよび （ｉｉ）ヘテロ環式アルキル ［ここで、アリールアルキル基またはヘテロ環式アルキル基の アルキル部分はアリールアルキル基で置換されており、アリールアルキル基のア リール部分またはヘテロ環式アルキル基のヘテロ環部分は、一または二の置換基 −Ｗ’’−Ｒ₄₅（ここで、それぞれＷ’’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ） −、（ｃ）−ＣＨ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_m'−（ここでｍ’は０ 、１または２）、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b'）−（ここでＲ_b'は水素または低級アルキル ）、（ｇ）−ＣＨ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m'−（ここでｍ’は０、１また は２）および（ｉ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b'）−（ここでＲ_b'は水素または低級アルキ ル）からなる群より独立して選択され、それぞれＲ₄₅（ａ）アリール、（ｂ）ア リールアルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より独立して選択さ れる。）で置換されている。］； （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_42a（ここで、それぞれＲ_42aは独立して前述のように定義さ れる。）； （３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ_42a（ここで、それぞれＲ_42aは独立して前述のように定 義される。）； （４）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_42b）（Ｒ_42c）［ここで、それぞれ Ｒ_42bはアリールアルキルから独立して選択され、それぞれＲ_42cはアリールおよ びヘテロ環｛ここで、アリールまたはヘテロ環は−Ｗ’’−Ｒ₄₅（ここで、それ ぞれＷ’’およびＲ₄₅は独立して前述のように定義される。）で置換されている 。｝からなる群より独立して選択される。］； または （５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_42a）ＣＨ（Ｒ_42d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_g（ここで、それ ぞれＲ_42aは独立して前述のように定義され、それぞれＲ_42dはアリールから独立 して選択され、およびそれぞれＲ_gは水素およびカルボキシ保護基からなる群よ り独立して選択される。）； Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は下記（１）〜（５）から独立して選択され： （１）水素、 （２）−Ｑ−Ｄ ここで、それぞれＤは下記（ｉ）〜（ｘｘｖ）からなる群より独立して選択され ： （ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄₆［ここで、それぞれＲ₄₆は（ａ）−ＯＲ_46a｛ここで、そ れぞれＲ_46aは水素、カルボキシ保護基お よびアリールアルキル（ここで、アルキル部分はアリール基で置換されている。 ）からなる群より独立して選択される。｝、（ｂ）アルファもしくはベータアミ ノ基を介して結合しているアルファアミノ酸またはベータアミノ酸、および（ｃ ）アミノ末端アミノ基を介して結合しているジ、トリまたはテトラペプチドから なる群より独立して選択される。］、 （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、 （ｉｉｉ）−ＣＨ₂ＯＨ、 （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｖ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ₃、 （ｖｉ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ₃）₂、 （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、 （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、 （ｉｘ）−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、 （ｘ）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｘｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃または−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃、 （ｘｉｉ）５−テトラゾリル、 （ｘｉｉｉ） （ｘｉｖ） （ここで、Ｒ₄₇は−ＣＮ、−ＮＯ₂または−ＣＯ₂Ｒ₄₈（ここで、Ｒ₄₈は水素、ア リールまたは低級アルキル）である。）、 （ｘｖ） （ここで、それぞれＲ₄₉は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉ） （ここで、それぞれＲ₅₀は水素および低級アルキルからなる群より独立して選択 される。）、 （ｘｖｉｉ） （ここで、それぞれＲ₅₁は水素、低級アルキル、アルケニル、アルコキシアルキ ルおよびベンジルからなる群より独立して選択される。）、 （ｘｖｉｉｉ） （ｘｉｘ） （ｘｘ） （ｘｘｉ） （ｘｘｉｉ） （ｘｘｉｉｉ） （ｘｘｉｖ） （ｘｘｖ） および それぞれＱは、（ｉ）共有結合、（ｉｉ）−ＯＣＨ₂−、（ｉｉｉ）アルキレン 、（ｉｖ）アルケニレン、（ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ −、（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−および（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r −（ここで、ｒは０〜４）からなる群より独立して選択され； （３） （４）−ＣＨ₂−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₂（ここで、Ｒ₅₂は水素、メチルま たはトリフルオロメチルである。）、および （５）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₅₃（ここで、Ｒ₅₃はアリール、ヘテロ 環、アリールアルキル、（ヘテロ環式）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはパーフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである。）； ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る。 ２． Ａ₃はＡ₁である請求項１に記載の化合物。 ３． Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アリールアルキルおよび （ｉｖ）ヘテロ環状アルキルから選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃はアリール、アリールで置換されたアリール、ヘ テロ環で置換されたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₄はアリール、アリールで置換 されたアリール、ヘテロ環で置換されたアリールまたはヘテロ環；Ｒ₆は水素ま たは低級アルキル、およびＹは単一共有結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、− ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−；およびＢ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、そ れぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞれＲ_46a は（ｉ）水素、（ｉｉ）アリールアルキル（ここでアルキル部分はアリールで置 換されている。）および（ｉｉｉ）カルボキシ保護基から独立して選択される。 ）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る、 請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ４． Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキルおよび（ｉｉｉ）アリールアルキルか ら選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃およびＲ₄は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）低級アルキル、ハロ、ヒド ロキシ、アルコキシおよびアリールまたはヘテロ環から独立して選択される１ま たは２つの置換基で置換されたフェニル（ここでアリールまたはヘテロ環式基は 非置換または低級アルキル、ハロおよびアルコキシから独立して選択される１ま たは２つの置換基により置換されている）、（ｉｉｉ）ナフチルおよび（ｉｖ） 低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールまたはヘテロ環か ら独立して選択される１または２つの置換基で置換されたナフチル（ここでアリ ールまたはヘテロ環式基は非置換または低級アルキル、ハロおよびアルコキシか ら独立して選択される１または２つの置換基により置換されている）から独立し て選択され；Ｒ₆は低級アルキル；およびＹは単一共有結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−；および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a （ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基から独立して選択され る。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る、 請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ５． Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここで Ｒ₁は水素、メチル、ベンジル、ナフチルメチルおよび（ヘテロ環式）メチルか ら選択され、および Ｒ₂は ここで、Ｒ₃は、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フ ルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキ シフェニル、３−ブロモフェニル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、４’ −クロロ−４−ビフェニリル、２−フルオロ−４−ビフェニリル、６− フルオロ−３−ビフェニリル、３−（２−ナフチル）フェニル、３−（１−ナフ チル）フェニル、４−（２−ナフチル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル 、ピリジル、チエニル、キノリニル、ベンゾチオフェニルまたは３−（３−チエ ニル）フェニル；Ｒ₄は、４−ビフェニリル、４−クロロフェニル、４−メチル フェニル、４−ブロモフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニ ル、３−クロロフェニル、２−ナフチル、４’−クロロ−４−ビフェニル、４− （３−チエニル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、３’−クロロ−４ −ビフェニリル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３ ，４−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３− メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ ニル、３−ブロモフェニル、４−（２−ナフチル）フェニル、２−フルオロ−４ −ビフェニリル、４−（２−フリル）フェニル、３’，４’−メチレンジオキシ −４−ビフェニリル、２’−フルオロ−４−ビフェニリル、２’−メトキシ−４ −ビフェニリル，４−（５−オキサゾリル）フェニルまたは２−ナフチル；Ｒ₆ は低級アルキル；およびＹは単一共有結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−；および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a （ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基から独立して選択され る。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり得る、 請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ６． Ａ₁は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₂、ここでＲ₁は水素、およびＲ₂は−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）−２−ナフチル）（３，４−ジクロロベンジル）または−Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ（４−ビフェニリル）（４−クロロベンジル）；および Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃は、それぞれ水素、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a （ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基から独立して選択され る。）から独立して選択され、 ただし、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₃の１または２つのみが水素であり 得る、 請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ７． 下記群より選択される化合物または薬学的に許容されるその塩： （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］シクロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボ ニル］シクロブタン−１，２， ３−トリカルボン酸； （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（２Ｓ， ３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）− ２−ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１ａ，２ａ，３ｂ，４ｂ）−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロロ フェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］シク ロブタン−１，２，３−トリカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２− ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１ｂ，２ａ，３ａ，４ｂ）−２−カルボメトキシ−４−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２− ブチル｝アミノカルボニル］シクロブタン−１，３−ジカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２ −ブチル｝アミノカルボニル］−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸； （１ｂ，２ｂ，３ａ）−３−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−３−（２−ナフトイルオキシ）−２−ブチル｝アミノカルボニル］ シクロブタン−１，２−ジカルボン酸；および （±）−（１ａ，２ｂ，４ａ）−２−［Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−クロ ロフェニル）−３−（４−ビフェニリル）−２−ブチル｝アミノカルボニル］− ４−ヒドロキシメチルシクロブタン−１−カルボン酸。 ８． Ａ₃はＡ₁である請求項１に記載の化合物。 ９． Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂、−Ｎ（Ｒ_a）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂（ここ で、Ｒ_aは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルま たはアリールアルキルである。）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂または−ＣＨ₂− Ｃ（Ｏ） ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁は（ｉ）アリール、（ｉｉ）アリールアルキル 、（ｉｉｉ）ヘテロ環および（ｉｖ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より選 択され、およびＲ₄₂は、（ｉ）アリール、（ｉｉ）アリールアルキル、（ｉｉｉ ）アルケニル、（ｉｖ）アルキニル、（ｖ）アリールアルケニル、（ｖｉ）アリ ールアルキニル、（ｖｉｉ）（ヘテロ環式）アルキル、（ｖｉｉｉ）アリールオ キシアルキル、（ｉｘ）アリールオキシアルケニル、（ｘ）アリールアルコキシ アルケニル、（ｘｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基は−ＯＲ₁₀（ここで Ｒ₁₀は水素またはアルカノイル）で置換されている。）および（ｘｉｉ）アリー ル、アリールアルキルまたは（ヘテロ環式）アルキル｛ここでそのアリール基、 アリールアルキル基のアリール部分または（ヘテロ環式）アルキル基のヘテロ環 部分は、−Ｗ’−Ｒ₄₄（ここで、Ｗ’は（ａ）共有結合、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｃ）−ＣＨ₂−、（ｄ）−Ｏ−、（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_p−（ここでｐは０、１また は２）、（ｆ）−Ｎ（Ｒ_b）−（ここでＲ_bは水素または低級アルキル）、（ｇ） −ＣＨ₂Ｏ−、（ｈ）−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは０、１または２）および （ｉ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ_b）−（ここでＲ_bは水素または低 級アルキル）からなる群より選択され、およびＲ₄₄は（ａ）アリール、（ｂ）ア リールアルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）シクロアルキルアルキル、（ｅ ）ヘテロ環および（ｆ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より選択される。） で置換されている。｝から選択され、および それぞれＢ₁、Ｂ₂およびＢ₃は独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞれ Ｒ_46aは（ｉ）水素、（ｉｉ）アリールアルキル（ここでアルキル部分はアリー ルで置換されている。）および（ｉｉｉ）カルボキシ保護基からなる群より独立 して選択される。）である、 請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 １０． Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁は（ｉ）アリール アルキルまたは（ｉｉ）（ヘテロ環式）アルキルであり、およびＲ₄₂は、（ｉ） アリールアルキル、（ｉｉ）アリールアルケニル、（ｉｉｉ）アリールオキシア ルキル、（ｉｖ）アリールオキシアルケニル、（ｖ）アリールアルコキシアルケ ニル、（ｖｉ）アリールアルキル（ここでアルキル基は−ＯＲ₁₀（ここでＲ₁₀は 水素またはアルカノイル）で置換されている。）および（ｖｉｉ）アリール、ア リールア ルキルまたは（ヘテロ環式）アルキル｛ここでそのアリール基、アリールアルキ ル基のアリール部分または（ヘテロ環式）アルキル基のヘテロ環部分は、−Ｗ’ −Ｒ₄₄（ここで、Ｗ’は（ａ）共有結合、（ｂ）−ＣＨ₂−および（ｃ）−Ｏ− からなる群より選択され、およびＲ₄₄は（ａ）アリール、（ｂ）アリールアルキ ル、（ｃ）ヘテロ環および（ｄ）（ヘテロ環式）アルキルからなる群より選択さ れる。）で置換されている。｝からなる群より選択され、および、 それぞれＢ₁、Ｂ₂およびＢ₃は独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞれ Ｒ_46aは水素およびカルボキシ保護基からなる群より独立して選択される。）で ある、 請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 １１． Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁はベンジルまたは （ヘテロ環式）メチルであり、およびＲ₄₂は、４−（フェノキシ）ベンジル、（ ４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニルヘキシル、４−アセトキシ−５− メチル−６−フェニルヘキシル、５−フェニル−２，４−ペンタジエニルおよび ３−フェニル−２−プロペニルからなる群より選択され；および、 それぞれＢ₁、Ｂ₂およびＢ₃は独立して−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_46a（ここで、それぞれ Ｒ_46aは水素およびカルボキシ保護基からなる群より独立して選択される。）で ある、 請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 １２． Ａ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄₁Ｒ₄₂であり、ここで、Ｒ₄₁はベンジルまたは （ヘテロ環式）メチルであり、およびＲ₄₂は、３−クロロ−４−（フェノキシ） ベンジル、４−（フェノキシ）ベンジル、（４−ヒドロキシ−５−メチル）−６ −フェニルヘキシル、４−アセトキシ−５−メチル−６−フェニルヘキシル、５ −フェニル−２，４−ペンタジエニルおよび３−フェニル−２−プロペニルから なる群より選択され;および、それぞれＢ₁、Ｂ₂およびＢ₃は独立して−Ｃ（Ｏ） −ＯＲ_46a（ここで、それぞれＲ_46aは水素およびカルボキシ保護基からなる群よ り独立して選択される。）である、 請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 １３． 下記群より選択される化合物または薬学的に許容されるその塩： （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（４Ｓ^*，５Ｓ^*）− （４−ヒドロキシ−５−メチル）−６−フェニ ルヘキシル｝アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−（ ４−フェノキシベンジル）−アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−ト リカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−３−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，４−ジカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノキシベン ジル）アミノカルボニル］−４−（メチルオキシカルボニル）シクロブタン−２ ，３−ジカルボン酸； （１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−３−フェ ニル−２−プロペニル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカ ルボン酸； （−）−（１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン −２，３，４−トリカルボン酸； （＋）−（１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェノ キシベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−２，３，４−トリカルボン酸 ；および （１ｂ，２ｂ，３ａ，４ａ）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ フェノキシ）ベンジル）アミノカルボニル］シクロブタン−１，２，３−トリカ ルボン酸。 １４． 治療上有効量の請求項１、７または１３に記載の化合物および薬学的に 許容されるキャリアを含んでなる、タンパクファルネシルトランスフェラーゼを 阻害する医薬組成物。 １５． 治療上有効量の請求項２または７に記載の化合物および薬学的に許容さ れるキャリアを含んでなる、スクアレンシンターゼを阻害する医薬組成物。 １６． 治療上有効量の請求項１、７または１３に記載の化合物を投与すること を含んでなる、治療を必要とするヒトまたは低級哺乳動物においてＲａｓタンパ クのファルネシル化を阻害する方法。 １７． 治療上有効量の請求項１、７または１３に記載の化合物を治療を必要と する哺乳動物に投与することを含んでなる、 ガンを抑制または治療する方法。 １８． 治療上有効量の請求項１、７または１３に記載の化合物を治療を必要と する哺乳動物に投与することを含んでなる、再発狭窄症を予防する方法。 １９． 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を１つ以上の化学療法薬と組み 合わせて治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなるガンを抑制また は治療する方法。 ２０． 治療上有効量の請求項２または７に記載の化合物を投与することを含ん でなる、治療を必要とするヒトまたは低級哺乳動物においてスクアレンシンター ゼまたはコレステロール生合成を阻害する方法。 ２１． 治療上有効量の請求項２に記載の化合物を治療を必要とする哺乳動物に 投与することを含んでなる、高脂血症またはアテローム硬化症を抑制する方法。 ２２． 治療上有効量の請求項２に記載の化合物を治療を必要とする哺乳動物に 投与することを含んでなる、真菌感染を治療する方法。 ２５． 治療上有効量の請求項２に記載の化合物を別の心臓血管薬と組み合わせ て治療を必要とする哺乳動物に投与すること を含んでなる、高脂血症を抑制または治療する方法。