JPH11253172A - ＭｅｃＢ - Google Patents
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- JPH11253172A JPH11253172A JP10288631A JP28863198A JPH11253172A JP H11253172 A JPH11253172 A JP H11253172A JP 10288631 A JP10288631 A JP 10288631A JP 28863198 A JP28863198 A JP 28863198A JP H11253172 A JPH11253172 A JP H11253172A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＭｅｃＢポリペプチドおよびＭｅｃＢポリペ
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
感染、詳細には細菌感染に対する防御のためのＭｅｃＢ
ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドならびに配列番号：２のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド。
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
感染、詳細には細菌感染に対する防御のためのＭｅｃＢ
ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドならびに配列番号：２のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、ＣｌｐＣ ＡＴＰａｓｅファミリーの新規ポリヌク
レオチドおよびポリペプチド（以下、ＭｅｃＢという）
に関する。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、ＣｌｐＣ ＡＴＰａｓｅファミリーの新規ポリヌク
レオチドおよびポリペプチド（以下、ＭｅｃＢという）
に関する。
【０００２】
【従来の技術】スタフィロコッカス属（Staphylococc
i）の遺伝子および遺伝子産物を抗生物質の開発に用い
ることは特に好ましい。スタフィロコッカス属は医学的
に重要な微生物属を形成している。それらは２つのタイ
プの疾病、すなわち、侵入的および毒素生成的疾病を引
き起こすことが知られている。一般的には、侵入的感染
は皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形成に
より特徴づけられる。エス・アウレウス（S. aureus）
は癌患者における菌血症の第２の主要原因である。骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性の血栓性静脈炎および急性細
菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロコッカ
ス属の毒素生成的特性により生じる３つの臨床的症状が
ある。これらの疾病の明らかな徴候は、組織侵入および
菌血症に対立するものとしてのエンドトキシンの作用に
より生じる。これらの症状は、スタフィロコッカス食中
毒、熱傷皮膚症候群およびトキシンショック症候群を包
含する。
i）の遺伝子および遺伝子産物を抗生物質の開発に用い
ることは特に好ましい。スタフィロコッカス属は医学的
に重要な微生物属を形成している。それらは２つのタイ
プの疾病、すなわち、侵入的および毒素生成的疾病を引
き起こすことが知られている。一般的には、侵入的感染
は皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形成に
より特徴づけられる。エス・アウレウス（S. aureus）
は癌患者における菌血症の第２の主要原因である。骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性の血栓性静脈炎および急性細
菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロコッカ
ス属の毒素生成的特性により生じる３つの臨床的症状が
ある。これらの疾病の明らかな徴候は、組織侵入および
菌血症に対立するものとしてのエンドトキシンの作用に
より生じる。これらの症状は、スタフィロコッカス食中
毒、熱傷皮膚症候群およびトキシンショック症候群を包
含する。
【０００３】スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻
度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多重抗
生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の集団
の増加に起因している。いくつかのまたは全ての標準的
な抗生物質に対して耐性を有するスタフィロコッカス・
アウレウス株を単離することはもはやめずらしいことで
はない。この現象がこの生物に対する新しい抗菌剤、ワ
クチンおよび診断試験についての必要性を形成した。
度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多重抗
生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の集団
の増加に起因している。いくつかのまたは全ての標準的
な抗生物質に対して耐性を有するスタフィロコッカス・
アウレウス株を単離することはもはやめずらしいことで
はない。この現象がこの生物に対する新しい抗菌剤、ワ
クチンおよび診断試験についての必要性を形成した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、抗生物質活
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する本発明ｍｅｃＢ具体例のごと
き因子に対する必要性がある。かかる因子は、感染、機
能不全および疾病の発生におけるそれらの役割を調べる
のにも有用である。感染、機能不全または疾病の予防、
改善または修正において役割を果たしうる、かかる因子
ならびにそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに対
する必要性もある。
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する本発明ｍｅｃＢ具体例のごと
き因子に対する必要性がある。かかる因子は、感染、機
能不全および疾病の発生におけるそれらの役割を調べる
のにも有用である。感染、機能不全または疾病の予防、
改善または修正において役割を果たしうる、かかる因子
ならびにそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに対
する必要性もある。
【０００５】本発明のある種のポリペプチドは、既知の
ＣｌｐＣ蛋白に対するアミノ酸配列相同性を有する。
ＣｌｐＣ蛋白に対するアミノ酸配列相同性を有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
表１（配列番号：２または４）に示すアミノ酸配列およ
び既知アミノ酸配列またはｓｒｂ蛋白のごとき他の蛋白
の配列の間の相同性により、新規ＭｅｃＢポリペプチド
であると同定されたポリペプチド提供することが本発明
の目的である。ＭｅｃＢポリペプチドをコードしている
ポリヌクレオチド、詳細には本明細書でＭｅｃＢと命名
されたポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を提供することが本発明のさらなる目的である。本発明
の特に好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、
表１（配列番号：１または３）に示す配列を含むＭｅｃ
Ｂポリペプチドをコードする領域を含み、全長遺伝子ま
たはその変種が包含される。本発明のもう１つの特に好
ましい具体例において、表１（配列番号：２または４）
のアミノ酸配列を含むスタフィロコッカス・アウレウス
由来の新規ＭｅｃＢ蛋白、またはその変種がある。
表１（配列番号：２または４）に示すアミノ酸配列およ
び既知アミノ酸配列またはｓｒｂ蛋白のごとき他の蛋白
の配列の間の相同性により、新規ＭｅｃＢポリペプチド
であると同定されたポリペプチド提供することが本発明
の目的である。ＭｅｃＢポリペプチドをコードしている
ポリヌクレオチド、詳細には本明細書でＭｅｃＢと命名
されたポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を提供することが本発明のさらなる目的である。本発明
の特に好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、
表１（配列番号：１または３）に示す配列を含むＭｅｃ
Ｂポリペプチドをコードする領域を含み、全長遺伝子ま
たはその変種が包含される。本発明のもう１つの特に好
ましい具体例において、表１（配列番号：２または４）
のアミノ酸配列を含むスタフィロコッカス・アウレウス
由来の新規ＭｅｃＢ蛋白、またはその変種がある。
【０００７】本発明のさらなる態様は、ＭｅｃＢ、詳細
にはスタフィロコッカス・アウレウスのＭｅｃＢをコー
ドしている単離核酸分子が提供され、それにはｍＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発明のさ
らなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、臨床的
もしくは治療的に有用なその変種、およびそれらを含む
組成物を包含する。
にはスタフィロコッカス・アウレウスのＭｅｃＢをコー
ドしている単離核酸分子が提供され、それにはｍＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発明のさ
らなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、臨床的
もしくは治療的に有用なその変種、およびそれらを含む
組成物を包含する。
【０００８】本発明のもう１つの態様によれば、治療ま
たは予防を目的とした、特に遺伝学的免疫を目的とし
た、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供される。本発
明の特に好ましい具体例には、ＭｅｃＢの天然に存在す
る対立遺伝子変種およびそれによりコードされるポリペ
プチドがある。
たは予防を目的とした、特に遺伝学的免疫を目的とし
た、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供される。本発
明の特に好ましい具体例には、ＭｅｃＢの天然に存在す
る対立遺伝子変種およびそれによりコードされるポリペ
プチドがある。
【０００９】本発明のもう１つの態様において、本明細
書においてＭｅｃＢと称されるスタフィロコッカス・ア
ウレウスの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、診断
学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なそのフラ
グメント、変種および誘導体、および前記したフラグメ
ントおよびアナログの変種および誘導体、およびそれら
を含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい具体
例には、ＭｅｃＢ遺伝子の天然に存在する対立遺伝子に
よりコードされるＭｅｃＢポリペプチドの変種がある。
本発明の好ましい具体例において、上記ＭｅｃＢポリペ
プチドの製造方法がある。本発明のさらに別の態様によ
れば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤として有用なかか
るポリペプチドの阻害剤が提供される。
書においてＭｅｃＢと称されるスタフィロコッカス・ア
ウレウスの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、診断
学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なそのフラ
グメント、変種および誘導体、および前記したフラグメ
ントおよびアナログの変種および誘導体、およびそれら
を含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい具体
例には、ＭｅｃＢ遺伝子の天然に存在する対立遺伝子に
よりコードされるＭｅｃＢポリペプチドの変種がある。
本発明の好ましい具体例において、上記ＭｅｃＢポリペ
プチドの製造方法がある。本発明のさらに別の態様によ
れば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤として有用なかか
るポリペプチドの阻害剤が提供される。
【００１０】本発明の特定の好ましい具体例によれば、
ＭｅｃＢ発現の評価、疾病の治療、遺伝学的変異のアッ
セイ、ならびに細菌、特にスタフィロコッカス・アウレ
ウス細菌に対する免疫学的応答を生起するための生物へ
のＭｅｃＢポリペプチドまたはポリヌクレオチドの投与
のための、製品、組成物および方法が提供される。
ＭｅｃＢ発現の評価、疾病の治療、遺伝学的変異のアッ
セイ、ならびに細菌、特にスタフィロコッカス・アウレ
ウス細菌に対する免疫学的応答を生起するための生物へ
のＭｅｃＢポリペプチドまたはポリヌクレオチドの投与
のための、製品、組成物および方法が提供される。
【００１１】本発明のこのおよび他の態様の特定の好ま
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下でＭｅｃＢポ
リヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションするポリ
ヌクレオチドが提供される。本発明の特定の好ましい具
体例において、ＭｅｃＢポリペプチドに対する抗体が提
供される。本発明の他の具体例において、本発明ポリペ
プチドまたはポリヌクレオチドの結合、あるいは相互作
用して、それらの活性を阻害または活性化する化合物の
同定方法が提供され、該方法は、化合物とポリペプチド
またはポリヌクレオチドとの間の結合あるいは他の相互
作用を可能にする条件下で、本発明ポリペプチドまたは
ポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化合物と接触
させて、化合物との結合あるいは他の相互作用を評価し
（かかる結合または相互作用は、ポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドと化合物との結合あるいは相互作用に応
答して検出可能なシグナルを提供することのできる第２
の化合物に関連している）、次いで、化合物とポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドとの結合または相互作用か
ら生じるシグナルの存在または不存在を検出することに
より、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオチドに
結合あるいは相互作用して、それらの活性を活性化また
は阻害するかどうかを決定することを含む。
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下でＭｅｃＢポ
リヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションするポリ
ヌクレオチドが提供される。本発明の特定の好ましい具
体例において、ＭｅｃＢポリペプチドに対する抗体が提
供される。本発明の他の具体例において、本発明ポリペ
プチドまたはポリヌクレオチドの結合、あるいは相互作
用して、それらの活性を阻害または活性化する化合物の
同定方法が提供され、該方法は、化合物とポリペプチド
またはポリヌクレオチドとの間の結合あるいは他の相互
作用を可能にする条件下で、本発明ポリペプチドまたは
ポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化合物と接触
させて、化合物との結合あるいは他の相互作用を評価し
（かかる結合または相互作用は、ポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドと化合物との結合あるいは相互作用に応
答して検出可能なシグナルを提供することのできる第２
の化合物に関連している）、次いで、化合物とポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドとの結合または相互作用か
ら生じるシグナルの存在または不存在を検出することに
より、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオチドに
結合あるいは相互作用して、それらの活性を活性化また
は阻害するかどうかを決定することを含む。
【００１２】本発明のさらにもう１つの態様によれば、
ＭｅｃＢアゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは
静細菌性または殺細菌性アゴニストおよびアンタゴニス
トが提供される。
ＭｅｃＢアゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは
静細菌性または殺細菌性アゴニストおよびアンタゴニス
トが提供される。
【００１３】本発明のさらなる態様において、単細胞ま
たは多細胞生物に投与するための、ＭｅｃＢポリヌクレ
オチドまたはＭｅｃＢポリペプチドを含む組成物が提供
される。開示した本発明の精神および範囲内での種々の
変更および修飾は、以下の記載を読むこと、および本明
細書のその他の部分を読むことにより、当業者に容易に
明らかとなろう。
たは多細胞生物に投与するための、ＭｅｃＢポリヌクレ
オチドまたはＭｅｃＢポリペプチドを含む組成物が提供
される。開示した本発明の精神および範囲内での種々の
変更および修飾は、以下の記載を読むこと、および本明
細書のその他の部分を読むことにより、当業者に容易に
明らかとなろう。
【００１４】本発明は、とりわけ、以下に非常に詳細に
説明する、新規ＭｅｃＢポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドに関する。詳細には、本発明は、ＣｌｐＣポリペ
プチドに対するアミノ酸配列相同性により関連付けられ
る、スタフィロコッカス・アウレウスの新規ＭｅｃＢの
ポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。特に本
発明は、それぞれ配列番号：１および配列番号：２とし
て表１に示すヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を有
するＭｅｃＢに関する。
説明する、新規ＭｅｃＢポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドに関する。詳細には、本発明は、ＣｌｐＣポリペ
プチドに対するアミノ酸配列相同性により関連付けられ
る、スタフィロコッカス・アウレウスの新規ＭｅｃＢの
ポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。特に本
発明は、それぞれ配列番号：１および配列番号：２とし
て表１に示すヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を有
するＭｅｃＢに関する。
【００１５】 表１ ＭｅｃＢポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列 (A) スタフィロコッカス・アウレウス ＭｅｃＢポリヌクレオチド配 列由来の配列 [配列番号：1]. 5'- 1 ATGTTATTTG GTAGATTAAC TGAACGTGCA CAGCGCGTAT TAGCACATGC 51 ACAAGAAGAA GCAATTCGTT TAAATCATTC TAATATAGGA ACAGAACACC 101 TATTATTGGG GTTAATGAAA GAACCTGAAG GAATTGCTGC AAAAGTATTA 151 GAAAGTTTTA ATATCACTGA AGATAAAGTA ATTGAAGAAG TTGAAAAATT 201 AATCGGACAT GGTCAAGATC ATGTTGGTAC ATTGCATTAT ACACCTAGAG 251 CTAAAAAAGT CATTGAATTA TCGATGGATG AAGCTAGAAA ATTACATCAC 301 AATTTTGTTG GAACGGTTCA TCTTTTATTA GGCTTGATTC GTGAAAATGA 351 AGGTGTTGCA GCAAGAGTTT TTGCAAATCT AGATTTAAAT ATTACTAAAG 401 CGCGTGCACG GGTTGTGAAA GCTTTAGGAA ACCCTGAAAT GAGTAATAAA 451 AATGCACAAG CTAGTAAGTC AAATAATACT CCAACTTTAG ATAGTTTAGC 501 TCGTGACTTA ACAGTCATTG CCAAAGACGG TACATTAGAT CCTGTTATAG 551 GACGTGATAA AGAAATTACA CGTGTAATTG AAGTATTAAG TAGACGTACG 601 AAAAACAATC CTGTACTTAT TGGAGAGCCA GGTGTTGGTA AAACTGCTAT 651 TGCTGAAGGT TTAGCGCAAG CCATAGTGAA TAATGAGGTA CCAGAGACAT 701 TAAAAGATAA GCGTGTTATG TCTTTAGATA TGGGAACAGT AGTTGCAGGT 751 ACTAAATATC GTGGTGAATT TGAAGAGCGT CTGAAAAAGG TTATGGAAGA 801 AATCCAACAA GCAGGTAATG TCATCCTATT TATTGATGAG TTGCATACTT 851 TAGTTGGTGC TGGTGGTGCT GAAGGTGCTA TCGATGCTTC GAATATTTTG 901 AAACCGGCAT TAGCACGTGG TGAATTACAA TGTATTGGTG CTACTACATT 951 AGATGAATAT CGCAAAAATA TTGAAAAAGA CGCGGCTTTA GAACGTCGTT 1001 TCCAACCTGT ACAAGTTGAT GAACCTTCAG TAGTAGATAC AGTTGCTATT 1051 TTAAAAGGAT TAAGAGATCG TTACGAAGCA CACCATCGTA TTAATATTTC 1101 AGACGAAGCT ATTGAAGCAG CTGTTAAATT AAGTAACAGA TACGTTTCAG 1151 ATCGTTTCTT ACCAGATAAA GCAATTGATT TAATTGATGA AGCAAGTTCT 1201 AAAGTAAGAC TTAAGAGTCA TACGACACCT AATAATTTAA AAGAAATTGA 1251 ACAAGAAATT GAAAAAGTTA AAAATGAAAA AGATGCCGCA GTACATGCTC 1301 AAGAGTTTGA AAATGCTGCT AACCTGCGTG ATAAACAAAC AAAACTTGAA 1351 AAGCAATATG AAGAAGCTAA AAATGAATGG AAGAATGCAC AAAATGGCAT 1401 GTCAACTTCA TTGTCAGAAG AAGATATTGC TGAAGTTATT GCAGGATGGA 1451 CAGGTATCCC ATTAACTAAA ATCAATGAAA CAGAATCTGA AAAACTTCTT 1501 AGTCTAGAAG ATACATTACA TGAGAGAGTT ATTGGGCAAA AAGATGCTGT 1551 TAATTCAATC AGTAAAGCGG TTAGACGTGC CCGTGCAGGG TTAAAAGATC 1601 CTAAACGACC AATTGGTAGC TTTATCTTCC TTGGACCAAC TGGTGTTGGT 1651 AAAACTGAAT TAGCTAGAGC TTTAGCTGAA TCAATGTTTG GCGATGATGA 1701 TGCGATGATC CGTGTAGACA TGAGTGAATT TATGGAAAAA CACGCAGTGA 1751 GCCGATTAGT TGGTGCTCCT CCAGGATATG TTGGTCATGA TGATGGTGGA 1801 CAATTAACTG AAAAAGTTAG ACGTAAACCA TATTCTGTAA TTTTATTTGA 1851 TGAAATTGAA AAAGCTCATC CAGATGTATT TAATATTCTA TTACAAGTTT 1901 TAGATGATGG ACATTTGACA GATACAAAAG GACGTACAGT TGATTTCAGA 1951 AATACAATTA TCATAATGAC ATCAAACGTT GGGGCACAAG AATTACAAGA 2001 TCAACGATTT GCTGGATTCG GTGGTTCAAG TGATGGACAA GATTATGAAA 2051 CAATTCGAAA AACGATGTTA AAAGAATTAA AAAATTCATT CCGTCCAGAA 2101 TTTTTAAACC GTGTAGATGA TATCATTGTA TTCCATAAAC TAACAAAAGA 2151 AGAATTAAAA GAAATTGTAA CAATGATGGT TAATAAATTA ACAAATCGAT 2201 TATCTGAACA AAACATAAAT ATTATTGTTA CTGATAAAGC GAAAGACAAA 2251 ATCGCAGAAG AAGGATATGA TCCAGAATAT GGTGCAAGAC CATTAATTAG 2301 AGCGATACAA AAAACTATCG AAGATAATTT AAGTGAATTA ATATTAGATG 2351 GTAATCAAAT TGAAGGTAAG AAAGTTACAG TAGATCATGA TGGTAAAGAG 2401 TTTAAATATG ACATTGCTGA ACAAACTTCA GAAACTAAAA CACCATCGCA 2451 AGCATAATTA TAAAACAGTC CAAAACAAAT TAAAGTTTTG GGCTGTTTTT 2501 TTAGTAGCAT TGAACTATAG AAATTCGTGA AAGTATCCAT CAACGAAACA 2551 ATCTAATAAA ACAATCATCA AAGGATAGTT AAGAATTATA TGTAACAAG-3'
【００１６】 (B) この表中のポリヌクレオチド配列から推定されるＭｅｃＢポリ ペプチド配列 [配列番号：2]. NH2- 1 MLFGRLTERA QRVLAHAQEE AIRLNHSNIG TEHLLLGLMK EPEGIAAKVL 51 ESFNITEDKV IEEVEKLIGH GQDHVGTLHY TPRAKKVIEL SMDEARKLHH 101 NFVGTVHLLL GLIRENEGVA ARVFANLDLN ITKARARVVK ALGNPEMSNK 151 NAQASKSNNT PTLDSLARDL TVIAKDGTLD PVIGRDKEIT RVIEVLSRRT 201 KNNPVLIGEP GVGKTAIAEG LAQAIVNNEV PETLKDKRVM SLDMGTVVAG 251 TKYRGEFEER LKKVMEEIQQ AGNVILFIDE LHTLVGAGGA EGAIDASNIL 301 KPALARGELQ CIGATTLDEY RKNIEKDAAL ERRFQPVQVD EPSVVDTVAI 351 LKGLRDRYEA HHRINISDEA IEAAVKLSNR YVSDRFLPDK AIDLIDEASS 401 KVRLKSHTTP NNLKEIEQEI EKVKNEKDAA VHAQEFENAA NLRDKQTKLE 451 KQYEEAKNEW KNAQNGMSTS LSEEDIAEVI AGWTGIPLTK INETESEKLL 501 SLEDTLHERV IGQKDAVNSI SKAVRRARAG LKDPKRPIGS FIFLGPTGVG 551 KTELARALAE SMFGDDDAMI RVDMSEFMEK HAVSRLVGAP PGYVGHDDGG 601 QLTEKVRRKP YSVILFDEIE KAHPDVFNIL LQVLDDGHLT DTKGRTVDFR 651 NTIIIMTSNV GAQELQDQRF AGFGGSSDGQ DYETIRKTML KELKNSFRPE 701 FLNRVDDIIV FHKLTKEELK EIVTMMVNKL TNRLSEQNIN IIVTDKAKDK 751 IAEEGYDPEY GARPLIRAIQ KTIEDNLSEL ILDGNQIEGK KVTVDHDGKE 801 FKYDIAEQTS ETKTPSQA*L *NSPKQIKVL GCFFSSIEL* KFVKVSINET 851 I**NNHQRIV KNYM*Q -COOH
【００１７】 (C) スタフィロコッカス・アウレウスのｍｅｃＢ ＯＲＦ配列を含む ポリヌクレオチド配列［配列番号：３］ 5'- 1 ATGAGTAATA AAAATGCACA AGCTAGTAAG TCAAATAATA CTCCAACTTT 51 AGATAGTTTA GCTCGTGACT TAACAGTCAT TGCCAAAGAC GGTACATTAG 101 ATCCTGTTAT AGGACGTGAT AAAGAAATTA CACGTGTAAT TGAAGTATTA 151 AGTAGACGTA CGAAAAACAA TCCTGTACTT ATTGGAGAGC CAGGTGTTGG 201 TAAAACTGCT ATTGCTGAAG GTTTAGCGCA AGCCATAGTG AATAATGAGG 251 TACCAGAGAC ATTAAAAGAT AAGCGTGTTA TGTCTTTAGA TATGGGAACA 301 GTAGTTGCAG GTACTAAATA TCGTGGTGAA TTTGAAGAGC GTCTGAAAAA 351 GGTTATGGAA GAAATCCAAC AAGCAGGTAA TGTCATCCTA TTTATTGATG 401 AGTTGCATAC TTTAGTTGGT GCTGGTGGTG CTGAAGGTGC TATCGATGCT 451 TCGAATATTT TGAAACCGGC ATTAGCACGT GGTGAATTAC AATGTATTGG 501 TGCTACTACA TTAGATGAAT ATCGCAAAAA TATTGAAAAA GACGCGGCTT 551 TAGAACGTCG TTTCCAACCT GTACAAGTTG ATGAACCTTC AGTAGTAGAT 601 ACAGTTGCTA TTTTAAAAGG ATTAAGAGAT CGTTACGAAG CACACCATCG 651 TATTAATATT TCAGACGAAG CTATTGAAGC AGCTGTTAAA TTAAGTAACA 701 GATACGTTTC AGATCGTTTC TTACCAGATA AAGCAATTGA TTTAATTGAT 751 GAAGCAAGTT CTAAAGTAAG ACTTAAGAGT CATACGACAC CTAATAATTT 801 AAAAGAAATT GAACAAGAAA TTGAAAAAGT TAAAAATGAA AAAGATGCCG 851 CAGTACATGC TCAAGAGTTT GAAAATGCTG CTAACCTGCG TGATAAACAA 901 ACAAAACTTG AAAAGCAATA TGAAGAAGCT AAAAATGAAT GGAAGAATGC 951 ACAAAATGGC ATGTCAACTT CATTGTCAGA AGAAGATATT GCTGAAGTTA 1001 TTGCAGGATG GACAGGTATC CCATTAACTA AAATCAATGA AACAGAATCT 1051 GAAAAACTTC TTAGTCTAGA AGATACATTA CATGAGAGAG TTATTGGGCA 1101 AAAAGATGCT GTTAATTCAA TCAGTAAAGC GGTTAGACGT GCCCGTGCAG 1151 GGTTAAAAGA TCCTAAACGA CCAATTGGTA GCTTTATCTT CCTTGGACCA 1201 ACTGGTGTTG GTAAAACTGA ATTAGCTAGA GCTTTAGCTG AATCAATGTT 1251 TGGCGATGAT GATGCGATGA TCCGTGTAGA CATGAGTGAA TTTATGGAAA 1301 AACACGCAGT GAGCCGATTA GTTGGTGCTC CTCCAGGATA TGTTGGTCAT 1351 GATGATGGTG GACAATTAAC TGAAAAAGTT AGACGTAAAC CATATTCTGT 1401 AATTTTATTT GATGAAATTG AAAAAGCTCA TCCAGATGTA TTTAATATTC 1451 TATTACAAGT TTTAGATGAT GGACATTTGA CAGATACAAA AGGACGTACA 1501 GTTGATTTCA GAAATACAAT TATCATAATG ACATCAAACG TTGGGGCACA 1551 AGAATTACAA GATCAACGAT TTGCTGGATT CGGTGGTTCA AGTGATGGAC 1601 AAGATTATGA AACAATTCGA AAAACGATGT TAAAAGAATT AAAAAATTCA 1651 TTCCGTCCAG AATTTTTAAA CCGTGTAGAT GATATCATTG TATTCCATAA 1701 ACTAACAAAA GAAGAATTAA AAGAAATTGT AACAATGATG GTTAATAAAT 1751 TAACAAATCG ATTATCTGAA CAAAACATAA ATATTATTGT TACTGATAAA 1801 GCGAAAGACA AAATCGCAGA AGAAGGATAT GATCCAGAAT ATGGTGCAAG 1851 ACCATTAATT AGAGCGATAC AAAAAACTAT CGAAGATAAT TTAAGTGAAT 1901 TAATATTAGA TGGTAATCAA ATTGAAGGTA AGAAAGTTAC AGTAGATCAT 1951 GATGGTAAAG AGTTTAAATA TGACATTGCT GAACAAACTT CAGAAACTAA 2001 AACACCATCG CAAGCATAA −3'
【００１８】 (D) この表中のポリヌクレオチドＯＲＦ配列から推定されるスタフ ィロコッカス・アウレウスのｍｅｃＢポリペプチド配列 [配列番号：４]. NH2- 1 MSNKNAQASK SNNTPTLDSL ARDLTVIAKD GTLDPVIGRD KEITRVIEVL 51 SRRTKNNPVL IGEPGVGKTA IAEGLAQAIV NNEVPETLKD KRVMSLDMGT 101 VVAGTKYRGE FEERLKKVME EIQQAGNVIL FIDELHTLVG AGGAEGAIDA 151 SNILKPALAR GELQCIGATT LDEYRKNIEK DAALERRFQP VQVDEPSVVD 201 TVAILKGLRD RYEAHHRINI SDEAIEAAVK LSNRYVSDRF LPDKAIDLID 251 EASSKVRLKS HTTPNNLKEI EQEIEKVKNE KDAAVHAQEF ENAANLRDKQ 301 TKLEKQYEEA KNEWKNAQNG MSTSLSEEDI AEVIAGWTGI PLTKINETES 351 EKLLSLEDTL HERVIGQKDA VNSISKAVRR ARAGLKDPKR PIGSFIFLGP 401 TGVGKTELAR ALAESMFGDD DAMIRVDMSE FMEKHAVSRL VGAPPGYVGH 451 DDGGQLTEKV RRKPYSVILF DEIEKAHPDV FNILLQVLDD GHLTDTKGRT 501 VDFRNTIIIM TSNVGAQELQ DQRFAGFGGS SDGQDYETIR KTMLKELKNS 551 FRPEFLNRVD DIIVFHKLTK EELKEIVTMM VNKLTNRLSE QNINIIVTDK 601 AKDKIAEEGY DPEYGARPLI RAIQKTIEDN LSELILDGNQ IEGKKVTVDH 651 DGKEFKYDIA EQTSETKTPS QA -COOH
【００１９】寄託物質 スタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９株を含
有する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イ
ンダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテ
ッド（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカー
ドライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットラン
ドに１９９６年４月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号
４０７９４が付与された。寄託したことにより、寄託株
をスタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９株と
いう。１９９６年４月１７日に、E. coli中のスタフィ
ロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９のＤＮＡライブ
ラリーが同様にＮＣＩＭＢに寄託され、受託番号４０８
００を付与された。スタフィロコッカス・アウレウス株
寄託物を、本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤ
ＮＡ」という。寄託株は全長のＭｅｃＢ遺伝子を含んで
いる。寄託株中に含まれるポリヌクレオチド配列ならび
にそれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列
は、本明細書の配列に関する任意の記載に矛盾する事象
において支配的である。寄託株の寄託は、特許手続き上
の微生物寄託の国際承認に関するブダペスト条約の条件
下でなされている。特許が発行されると何らの制限また
は条件もなく、最終的に株は分譲される。寄託は当業者
の便宜のためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条
のもとに要求されるような、寄託が実施可能要件である
ことを承認するものではない。寄託物を製造、使用また
は販売するためにはライセンスが必要であるが、そのよ
うなライセンスはここでは賦与されていない。
有する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イ
ンダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテ
ッド（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカー
ドライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットラン
ドに１９９６年４月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号
４０７９４が付与された。寄託したことにより、寄託株
をスタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９株と
いう。１９９６年４月１７日に、E. coli中のスタフィ
ロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９のＤＮＡライブ
ラリーが同様にＮＣＩＭＢに寄託され、受託番号４０８
００を付与された。スタフィロコッカス・アウレウス株
寄託物を、本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤ
ＮＡ」という。寄託株は全長のＭｅｃＢ遺伝子を含んで
いる。寄託株中に含まれるポリヌクレオチド配列ならび
にそれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列
は、本明細書の配列に関する任意の記載に矛盾する事象
において支配的である。寄託株の寄託は、特許手続き上
の微生物寄託の国際承認に関するブダペスト条約の条件
下でなされている。特許が発行されると何らの制限また
は条件もなく、最終的に株は分譲される。寄託は当業者
の便宜のためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条
のもとに要求されるような、寄託が実施可能要件である
ことを承認するものではない。寄託物を製造、使用また
は販売するためにはライセンスが必要であるが、そのよ
うなライセンスはここでは賦与されていない。
【００２０】１の態様において、寄託株中に含まれるス
タフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株により発
現可能な成熟ポリペプチドをコードしている単離核酸分
子が提供される。さらに寄託株中のＤＮＡのｆｔＹヌク
レオチド配列およびそれによりコードされるアミノ酸配
列が本発明により提供される。また寄託株から単離され
たｍｅｃＢポリペプチド配列およびそれに由来するアミ
ノ酸配列も本発明により提供される。
タフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株により発
現可能な成熟ポリペプチドをコードしている単離核酸分
子が提供される。さらに寄託株中のＤＮＡのｆｔＹヌク
レオチド配列およびそれによりコードされるアミノ酸配
列が本発明により提供される。また寄託株から単離され
たｍｅｃＢポリペプチド配列およびそれに由来するアミ
ノ酸配列も本発明により提供される。
【００２１】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは表１［配列番号：２または４］の
ポリペプチド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびに
ポリペプチドおよびフラグメント、詳細にはＭｅｃＢの
生物学的活性を有するものを包含し、さらに表１［配列
番号：２または４］のポリペプチドまたはその重要部分
に対して少なくとも７０％、好ましくは表１［配列番
号：２または４］のポリペプチドに対して少なくとも８
０％の同一性を有するポリペプチドおよびフラグメン
ト、より好ましくは表１［配列番号：２または４］のポ
リペプチドに対して少なくとも９０％の類似性を有し
（より好ましくは、少なくとも９０％の同一性を有
し）、さらにより好ましくは表１［配列番号：２または
４］のポリペプチドに対して少なくとも９５％の類似性
を有する（さらにより好ましくは少なくとも９５％の同
一性を有する）ポリペプチドおよびフラグメント、さら
に通常には少なくとも３０個、より好ましくは少なくと
も５０個のアミノ酸を含むかかるポリペプチドの部分を
包含する。
ポリペプチド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびに
ポリペプチドおよびフラグメント、詳細にはＭｅｃＢの
生物学的活性を有するものを包含し、さらに表１［配列
番号：２または４］のポリペプチドまたはその重要部分
に対して少なくとも７０％、好ましくは表１［配列番
号：２または４］のポリペプチドに対して少なくとも８
０％の同一性を有するポリペプチドおよびフラグメン
ト、より好ましくは表１［配列番号：２または４］のポ
リペプチドに対して少なくとも９０％の類似性を有し
（より好ましくは、少なくとも９０％の同一性を有
し）、さらにより好ましくは表１［配列番号：２または
４］のポリペプチドに対して少なくとも９５％の類似性
を有する（さらにより好ましくは少なくとも９５％の同
一性を有する）ポリペプチドおよびフラグメント、さら
に通常には少なくとも３０個、より好ましくは少なくと
も５０個のアミノ酸を含むかかるポリペプチドの部分を
包含する。
【００２２】また本発明は、式： X-(R1)m-(R2)-(R3)n-Y で示されるポリペプチドを包含する。式中、アミノ末端
においてＸは水素であり、カルボキシル末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3はアミノ酸残
基、ｍは１ないし１０００の間の整数またはゼロ、ｎは
１ないし１０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明
アミノ酸配列、詳細には表１から選択されるアミノ酸配
列である。上式中、Ｒ2は、そのアミノ末端残基が左に
あってＲ1に結合し、そのカルボキシル末端残基が右に
あってＲ3に結合するように方向づけられる。ｍおよび
／またはｎが１よりも大きいいずれのＲ基により示され
るアミノ酸残基鎖も、ヘテロポリマーまたはホモポリマ
ーであってよく、ヘテロポリマーが好ましい。
においてＸは水素であり、カルボキシル末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3はアミノ酸残
基、ｍは１ないし１０００の間の整数またはゼロ、ｎは
１ないし１０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明
アミノ酸配列、詳細には表１から選択されるアミノ酸配
列である。上式中、Ｒ2は、そのアミノ末端残基が左に
あってＲ1に結合し、そのカルボキシル末端残基が右に
あってＲ3に結合するように方向づけられる。ｍおよび
／またはｎが１よりも大きいいずれのＲ基により示され
るアミノ酸残基鎖も、ヘテロポリマーまたはホモポリマ
ーであってよく、ヘテロポリマーが好ましい。
【００２３】フラグメントは、前述のポリペプチドのア
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。Ｍｅ
ｃＢポリペプチドについては、フラグメントは「独立し
て存在（free standing）」しているか、または一部分
もしくは領域を形成することにより、大型のポリペプチ
ド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の連続
した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして含ま
れる。好ましいフラグメントは、表１［配列番号：２ま
たは４］のアミノ酸配列の一部分を有する末端切断され
たポリペプチド、またはそれらの変種を包含するが、そ
の例としてはアミノ末端を含む一連の残基を切断、また
はカルボキシル末端を含む一連の残基を切断したものが
ある。宿主、とりわけスタフィロコッカス・アウレウス
における、本発明のポリペプチドの分解形態もまた好ま
しい。また、構造的または機能的属性により特徴づけら
れたフラグメント、例えばアルファーヘリックスおよび
アルファーヘリックス形成領域、ベータシートおよびベ
ータシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コ
イルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、
アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変領
域、表面形成領域、基質結合領域、および高抗原性指標
領域を含むフラグメントなども好ましい。ＭｅｃＢ活性
を媒介し、あるいは活性を改善し、望ましくない活性を
減じられたフラグメントである生物学的に活性のあるフ
ラグメントも好ましい。動物、とりわけヒトにおいて抗
原的または免疫原的なフラグメントもまた含まれる。個
体、特にヒトにおけるスタフィロコッカス・アウレウス
の生存に必須の機能、あるいは疾病を開始または維持
する能力を付与する酵素の受容体またはドメインを含む
フラグメントが特に好ましい。本発明ポリペプチドのフ
ラグメントである変種を、ペプチド合成による対応全長
ポリペプチドの製造に使用してもよく、それゆえ、これ
らの変種を全長のポリペプチド製造のための中間体とし
て用いてもよい。本発明ポリヌクレオチドのフラグメン
トである変種を用いて本発明の全長のポリヌクレオチド
を合成してもよい。
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。Ｍｅ
ｃＢポリペプチドについては、フラグメントは「独立し
て存在（free standing）」しているか、または一部分
もしくは領域を形成することにより、大型のポリペプチ
ド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の連続
した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして含ま
れる。好ましいフラグメントは、表１［配列番号：２ま
たは４］のアミノ酸配列の一部分を有する末端切断され
たポリペプチド、またはそれらの変種を包含するが、そ
の例としてはアミノ末端を含む一連の残基を切断、また
はカルボキシル末端を含む一連の残基を切断したものが
ある。宿主、とりわけスタフィロコッカス・アウレウス
における、本発明のポリペプチドの分解形態もまた好ま
しい。また、構造的または機能的属性により特徴づけら
れたフラグメント、例えばアルファーヘリックスおよび
アルファーヘリックス形成領域、ベータシートおよびベ
ータシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コ
イルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、
アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変領
域、表面形成領域、基質結合領域、および高抗原性指標
領域を含むフラグメントなども好ましい。ＭｅｃＢ活性
を媒介し、あるいは活性を改善し、望ましくない活性を
減じられたフラグメントである生物学的に活性のあるフ
ラグメントも好ましい。動物、とりわけヒトにおいて抗
原的または免疫原的なフラグメントもまた含まれる。個
体、特にヒトにおけるスタフィロコッカス・アウレウス
の生存に必須の機能、あるいは疾病を開始または維持
する能力を付与する酵素の受容体またはドメインを含む
フラグメントが特に好ましい。本発明ポリペプチドのフ
ラグメントである変種を、ペプチド合成による対応全長
ポリペプチドの製造に使用してもよく、それゆえ、これ
らの変種を全長のポリペプチド製造のための中間体とし
て用いてもよい。本発明ポリヌクレオチドのフラグメン
トである変種を用いて本発明の全長のポリヌクレオチド
を合成してもよい。
【００２４】アミノ酸を示す標準的な１文字および３文
字法のほかに、本発明の特定のポリペプチドを説明する
際にＸまたはＸａａを用いる。ＸおよびＸａａは、天然
に存在する２０種のアミノ酸のいずれかが、ポリペプチ
ド配列中のそのように記載された位置にあることを意味
する。
字法のほかに、本発明の特定のポリペプチドを説明する
際にＸまたはＸａａを用いる。ＸおよびＸａａは、天然
に存在する２０種のアミノ酸のいずれかが、ポリペプチ
ド配列中のそのように記載された位置にあることを意味
する。
【００２５】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は単離ポリヌクレオチドに関するもの
であり、それには表１［配列番号：２または４］の推定
アミノ酸配列を有するＭｅｃＢポリペプチドをコードす
る全長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオ
チドおよびそれらの変種が包含される。本明細書に提供
される情報を用いて、例えば表１［配列番号：１または
３］に示すポリヌクレオチド配列を用い、出発物質スタ
フィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９細胞からの染
色体ＤＮＡフラグメントをクローニングおよび配列決定
するために用いるような標準的なクローニングおよびス
クリーニングを用いて、ＭｅｃＢポリペプチドをコード
している本発明ポリヌクレオチドを得て、次いで、全長
のクローンを得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオ
チド配列、例えば表１［配列番号：１または３］に示す
配列を得るために、イー・コリ（E.coli）またはいくつ
かの他の適切な宿主におけるスタフィロコッカス・アウ
レウスＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクローンの典型的
なライブラリーを、部分的配列に由来する、好ましくは
１７量体またはそれ以上の長さの放射性標識化オリゴヌ
クレオチドにてプローブする。プローブのＤＮＡに同一
であるＤＮＡを担持するクローンは厳密な条件を用いて
区別できる。元の配列から設計した配列決定プライマー
を用いてこのように同定した個々のクローンを配列決定
することにより、両方向で配列が伸長できるようにな
り、全遺伝子配列を決定できる。このような配列決定は
便宜的にプラスミドクローンから調製した変性二本鎖Ｄ
ＮＡを用いて実施する。適切な技法については、Maniat
is,T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Molecular Clon
ing，A Laboratory Manual、第２版；コールド・スプリ
ング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・ス
プリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載され
ている（Screening By Hybridization 1.90およびSeque
ncing Denatured Double-Stranded DNA Templates 13.7
0参照）。本発明の典型例において、表１［配列番号：
１または３］に示すポリヌクレオチドが、スタフィロコ
ッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブ
ラリー中に見いだされた。
であり、それには表１［配列番号：２または４］の推定
アミノ酸配列を有するＭｅｃＢポリペプチドをコードす
る全長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオ
チドおよびそれらの変種が包含される。本明細書に提供
される情報を用いて、例えば表１［配列番号：１または
３］に示すポリヌクレオチド配列を用い、出発物質スタ
フィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９細胞からの染
色体ＤＮＡフラグメントをクローニングおよび配列決定
するために用いるような標準的なクローニングおよびス
クリーニングを用いて、ＭｅｃＢポリペプチドをコード
している本発明ポリヌクレオチドを得て、次いで、全長
のクローンを得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオ
チド配列、例えば表１［配列番号：１または３］に示す
配列を得るために、イー・コリ（E.coli）またはいくつ
かの他の適切な宿主におけるスタフィロコッカス・アウ
レウスＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクローンの典型的
なライブラリーを、部分的配列に由来する、好ましくは
１７量体またはそれ以上の長さの放射性標識化オリゴヌ
クレオチドにてプローブする。プローブのＤＮＡに同一
であるＤＮＡを担持するクローンは厳密な条件を用いて
区別できる。元の配列から設計した配列決定プライマー
を用いてこのように同定した個々のクローンを配列決定
することにより、両方向で配列が伸長できるようにな
り、全遺伝子配列を決定できる。このような配列決定は
便宜的にプラスミドクローンから調製した変性二本鎖Ｄ
ＮＡを用いて実施する。適切な技法については、Maniat
is,T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Molecular Clon
ing，A Laboratory Manual、第２版；コールド・スプリ
ング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・ス
プリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載され
ている（Screening By Hybridization 1.90およびSeque
ncing Denatured Double-Stranded DNA Templates 13.7
0参照）。本発明の典型例において、表１［配列番号：
１または３］に示すポリヌクレオチドが、スタフィロコ
ッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブ
ラリー中に見いだされた。
【００２６】表１［配列番号：１または３］に示すＤＮ
Ａ配列は、表１［配列番号：２または４］に示すアミノ
酸残基数とほぼ同数のアミノ酸からなる蛋白をコードし
ている読み枠を含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該
分野でよく知られたアミノ酸の分子量を用いて算出でき
る。ヌクレオチド番号１からヌクレオチド番号２４５５
で始まるストップコドンまでの間の配列番号：１のポリ
ヌクレオチドは配列番号：２のポリペプチドをコードす
る。本発明ＭｅｃＢは、ＣｌｐＣ ＡＴＰａｓｅファミ
リーの他の蛋白に構造的に関連している。
Ａ配列は、表１［配列番号：２または４］に示すアミノ
酸残基数とほぼ同数のアミノ酸からなる蛋白をコードし
ている読み枠を含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該
分野でよく知られたアミノ酸の分子量を用いて算出でき
る。ヌクレオチド番号１からヌクレオチド番号２４５５
で始まるストップコドンまでの間の配列番号：１のポリ
ヌクレオチドは配列番号：２のポリペプチドをコードす
る。本発明ＭｅｃＢは、ＣｌｐＣ ＡＴＰａｓｅファミ
リーの他の蛋白に構造的に関連している。
【００２７】本発明は、表１［配列番号：１または３］
のコーディング配列に対して全長にわたり同一であるポ
リヌクレオチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコ
ーディング配列またはそれらのフラグメント、ならびに
その他のコーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリ
ペプチドのコーディング配列またはそのフラグメント、
例えばリーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ
蛋白配列をコードする配列も本発明により提供される。
ポリヌクレオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、
終止シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化
する配列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転
写非翻訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コ
ーディング配列等の非コーディング５'および３'配列等
の非コーディング配列をも含有しうるが、これらに限定
するのではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促
すマーカー配列をコードすることもできる。本発明のあ
る好ましい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベク
ター（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒ
スチジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci.,
USA， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡ
タグ（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発
明のポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子
発現を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定す
るものではない。
のコーディング配列に対して全長にわたり同一であるポ
リヌクレオチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコ
ーディング配列またはそれらのフラグメント、ならびに
その他のコーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリ
ペプチドのコーディング配列またはそのフラグメント、
例えばリーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ
蛋白配列をコードする配列も本発明により提供される。
ポリヌクレオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、
終止シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化
する配列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転
写非翻訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コ
ーディング配列等の非コーディング５'および３'配列等
の非コーディング配列をも含有しうるが、これらに限定
するのではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促
すマーカー配列をコードすることもできる。本発明のあ
る好ましい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベク
ター（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒ
スチジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci.,
USA， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡ
タグ（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発
明のポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子
発現を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定す
るものではない。
【００２８】本発明の好ましい具体例は、ＭｅｃＢポリ
ペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１に示
すヌクレオチド１からヌクレオチド２４５５のすぐ上流
までを含むポリヌクレオチドあるいはヌクレオチド２４
５５までを含むポリヌクレオチドである。
ペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１に示
すヌクレオチド１からヌクレオチド２４５５のすぐ上流
までを含むポリヌクレオチドあるいはヌクレオチド２４
５５までを含むポリヌクレオチドである。
【００２９】また本発明は、式： X-(R1)m-(R2)-(R3)n-Y で示されるポリヌクレオチドを包含する。式中、分子の
５’末端においてＸは水素であり、分子の３’末端にお
いてＹは水素または金属、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし３０００の間の整数またはゼロ、ｎは１ない
し３０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明の核酸
配列、詳細には表１から選択される核酸配列である。上
のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が左
にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3に
結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎが
１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖は
ヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、ヘテ
ロポリマーが好ましい。好ましい具体例において、Ｘお
よびＹが一緒になって共有結合となる場合、上式のポリ
ヌクレオチドは閉環ポリヌクレオチドであり、それは２
本鎖ポリヌクレオチドであってもよい。式は第１鎖を示
す（第２鎖は第１鎖に相捕的である）。もう１つの好ま
しい具体例においてｍおよび／またはｎは１ないし１０
００の間の整数である。
５’末端においてＸは水素であり、分子の３’末端にお
いてＹは水素または金属、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし３０００の間の整数またはゼロ、ｎは１ない
し３０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明の核酸
配列、詳細には表１から選択される核酸配列である。上
のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が左
にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3に
結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎが
１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖は
ヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、ヘテ
ロポリマーが好ましい。好ましい具体例において、Ｘお
よびＹが一緒になって共有結合となる場合、上式のポリ
ヌクレオチドは閉環ポリヌクレオチドであり、それは２
本鎖ポリヌクレオチドであってもよい。式は第１鎖を示
す（第２鎖は第１鎖に相捕的である）。もう１つの好ま
しい具体例においてｍおよび／またはｎは１ないし１０
００の間の整数である。
【００３０】本発明ポリヌクレオチドがスタフィロコッ
カス・アウレウス由来であるのが最も好ましいが、例え
ば、同じ分類学上の属の生物であっても好ましい。例え
ば、それらを同じ分類学上の科または目の生物から得て
もよい。
カス・アウレウス由来であるのが最も好ましいが、例え
ば、同じ分類学上の属の生物であっても好ましい。例え
ば、それらを同じ分類学上の科または目の生物から得て
もよい。
【００３１】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＭｅｃＢのポリペ
プチドを包含する。該用語は、コーディング配列および
／または非コーディング配列を含んでいてもよいさらな
る領域を伴った、ポリペプチドをコードしている単一の
連続領域または不連続領域（例えば、組み込まれたファ
ージまたは配列の挿入または配列の編集により分断され
たもの）を含むポリヌクレオチドを包含する。さらに本
発明は、表１［配列番号：２または４］の推定アミノ酸
配列を有するポリペプチドの変種をコードする上記ポリ
ヌクレオチドの変種にも関する。本発明ポリヌクレオチ
ドのフラグメントである変種を用いて本発明の全長ポリ
ヌクレオチドを合成してもよい。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＭｅｃＢのポリペ
プチドを包含する。該用語は、コーディング配列および
／または非コーディング配列を含んでいてもよいさらな
る領域を伴った、ポリペプチドをコードしている単一の
連続領域または不連続領域（例えば、組み込まれたファ
ージまたは配列の挿入または配列の編集により分断され
たもの）を含むポリヌクレオチドを包含する。さらに本
発明は、表１［配列番号：２または４］の推定アミノ酸
配列を有するポリペプチドの変種をコードする上記ポリ
ヌクレオチドの変種にも関する。本発明ポリヌクレオチ
ドのフラグメントである変種を用いて本発明の全長ポリ
ヌクレオチドを合成してもよい。
【００３２】さらに特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：２または４］のＭｅｃＢポリペプチドのアミノ酸
配列を有するＭｅｃＢポリペプチド変種をコードするポ
リヌクレオチドであり、その中には、いくつか、少し
の、５ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、１ま
たは０個のアミノ酸残基を置換、欠失または付加を任意
の組み合わせで施したアミノ酸配列を有する。中でもと
りわけ好ましいものは、ＭｅｃＢの特性および活性を変
化させないサイレント置換、付加および欠失である。
番号：２または４］のＭｅｃＢポリペプチドのアミノ酸
配列を有するＭｅｃＢポリペプチド変種をコードするポ
リヌクレオチドであり、その中には、いくつか、少し
の、５ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、１ま
たは０個のアミノ酸残基を置換、欠失または付加を任意
の組み合わせで施したアミノ酸配列を有する。中でもと
りわけ好ましいものは、ＭｅｃＢの特性および活性を変
化させないサイレント置換、付加および欠失である。
【００３３】本発明のさらに好ましい具体例は、表１
［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有する
ＭｅｃＢポリペプチドをコードしているポリヌクレオチ
ドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の同一
性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオ
チドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あるい
はまた、寄託株のＭｅｃＢポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少なくと
も８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、およ
びそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非常に
好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０％同
一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも
少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好まし
く、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの中
でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中でも
少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが特
に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより好
ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列番号：１ま
たは３］によりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドである。
［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有する
ＭｅｃＢポリペプチドをコードしているポリヌクレオチ
ドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の同一
性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオ
チドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あるい
はまた、寄託株のＭｅｃＢポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少なくと
も８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、およ
びそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非常に
好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０％同
一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも
少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好まし
く、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの中
でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中でも
少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが特
に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより好
ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列番号：１ま
たは３］によりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドである。
【００３４】本発明はさらに本明細書上述の配列にハイ
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０マイクログラム／
ｍｌの変性し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶
液中、４２℃で一晩インキュベーションし、続いて約６
５℃で０.１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するもので
ある。ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知で
あり、Sambrookら、Molecular Cloning，A Laboratory
Manual、第２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）、とりわけその第１１章に実例が示
されている。
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０マイクログラム／
ｍｌの変性し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶
液中、４２℃で一晩インキュベーションし、続いて約６
５℃で０.１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するもので
ある。ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知で
あり、Sambrookら、Molecular Cloning，A Laboratory
Manual、第２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）、とりわけその第１１章に実例が示
されている。
【００３５】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
【００３６】本発明のポリヌクレオチドアッセイに関し
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドを、ＭｅｃＢをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するための、およびＭｅｃＢ遺
伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤ
ＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、
ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーショ
ンプローブとして使用することができる。このようなプ
ローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこ
のようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なく
とも５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプ
ローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそ
れ以下である。例えば、ＭｅｃＢ遺伝子のコーディング
領域は、配列番号：１または３に示すＤＮＡ配列を用い
てオリゴヌクレオチドプローブを合成してスクリーニン
グすることにより単離できる。次いで、本発明の遺伝子
の配列に相補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチド
を、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラ
リーのスクリーニングに用い、プローブがライブラリー
のいずれのメンバーにハイブリダイゼーションするのか
を決定する。
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドを、ＭｅｃＢをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するための、およびＭｅｃＢ遺
伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤ
ＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、
ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーショ
ンプローブとして使用することができる。このようなプ
ローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこ
のようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なく
とも５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプ
ローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそ
れ以下である。例えば、ＭｅｃＢ遺伝子のコーディング
領域は、配列番号：１または３に示すＤＮＡ配列を用い
てオリゴヌクレオチドプローブを合成してスクリーニン
グすることにより単離できる。次いで、本発明の遺伝子
の配列に相補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチド
を、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラ
リーのスクリーニングに用い、プローブがライブラリー
のいずれのメンバーにハイブリダイゼーションするのか
を決定する。
【００３７】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１または２または３
または４の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明
ポリヌクレオチドを本明細書記載の方法に使用してもよ
いが、好ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定し
たポリヌクレオチドの全体または一部が感染した組織に
転写されるかどうかを決定する。かかる配列が、病原体
が達成した感染段階および感染型の診断にも有用である
ことが理解される。
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１または２または３
または４の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明
ポリヌクレオチドを本明細書記載の方法に使用してもよ
いが、好ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定し
たポリヌクレオチドの全体または一部が感染した組織に
転写されるかどうかを決定する。かかる配列が、病原体
が達成した感染段階および感染型の診断にも有用である
ことが理解される。
【００３８】また本発明は、さらなるアミノもしくはカ
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。
【００３９】核酸塩基を示す標準的なＡ、Ｇ、Ｃ、Ｔ／
Ｕのほかに、本発明のある種のポリヌクレオチドを説明
する場合にＮを用いる。Ｎは、隣接するヌクレオチド位
置と一緒になって作用する場合において、正確な読み枠
を読中で読まれる場合で、Ｎがそのような読み枠におい
て未成熟終止コドンを形成する効果を有する塩基でない
ことが好ましい場合を除き、４種のＤＮＡ塩基またはＲ
ＮＡ塩基のいずれかがＤＮＡまたはＲＮＡ配列のその指
定位置にあることを意味する。
Ｕのほかに、本発明のある種のポリヌクレオチドを説明
する場合にＮを用いる。Ｎは、隣接するヌクレオチド位
置と一緒になって作用する場合において、正確な読み枠
を読中で読まれる場合で、Ｎがそのような読み枠におい
て未成熟終止コドンを形成する効果を有する塩基でない
ことが好ましい場合を除き、４種のＤＮＡ塩基またはＲ
ＮＡ塩基のいずれかがＤＮＡまたはＲＮＡ配列のその指
定位置にあることを意味する。
【００４０】要するに、本発明のポリヌクレオチドは成
熟蛋白、リーダー配列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称
することができる）、プレ蛋白のリーダー配列ではない
１またはそれ以上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆
体、またはリーダー配列および１またはそれ以上のプロ
配列を有するプロ蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコ
ードしていてもよく、プロ配列は通常ポリペプチドの活
性および成熟形態を生成するプロセッシング段階で除去
される。
熟蛋白、リーダー配列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称
することができる）、プレ蛋白のリーダー配列ではない
１またはそれ以上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆
体、またはリーダー配列および１またはそれ以上のプロ
配列を有するプロ蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコ
ードしていてもよく、プロ配列は通常ポリペプチドの活
性および成熟形態を生成するプロセッシング段階で除去
される。
【００４１】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
【００４２】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（Staphylococci）、エンテロコッ
カス属（Enterococci）、イー・コリ（E.coli）、スト
レプトミセス（Streptomyces）およびバチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞、例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）お
よびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物
細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（Staphylococci）、エンテロコッ
カス属（Enterococci）、イー・コリ（E.coli）、スト
レプトミセス（Streptomyces）およびバチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞、例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）お
よびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物
細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
【００４３】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
【００４４】翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミッ
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
【００４５】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
【００４６】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明のＭ
ｅｃＢポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるＭｅｃＢの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ＭｅｃＢ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
は、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得ることができる。ゲノムＤ
ＮＡを直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前に
ＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いることにより酵素
的に増幅できる。ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ
もまた同じ方法で用いることができる。増幅法を用いる
と、真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒトに存在する原
核生物株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の分析により特
徴づけすることができる。対照配列の遺伝子型と比較し
た場合の増幅産物の大きさの変化により、欠失および挿
入を検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識化Ｍ
ｅｃＢポリヌクレオチド配列にハイブリダイズさせるこ
とにより同定できる。完全に対合した配列はＲＮアーゼ
消化により、または融解温度の差により、誤対合二重ら
せんから区別できる。変性剤含有または不含ゲル中のＤ
ＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の変化を検出する
ことにより、または直接的なＤＮＡの配列決定により、
ＤＮＡ配列の差を検出してもよい。例えばMeyersら、Sc
ience，230:1242（1985）参照。また、特異的な位置で
の配列の変化を、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲ
ＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によって明
らかにしてもよい。例えばCottonら、Proc. Natl. Aca
d. Sci., USA， 85:4397-4401 （1985）参照。
ｅｃＢポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるＭｅｃＢの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ＭｅｃＢ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
は、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得ることができる。ゲノムＤ
ＮＡを直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前に
ＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いることにより酵素
的に増幅できる。ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ
もまた同じ方法で用いることができる。増幅法を用いる
と、真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒトに存在する原
核生物株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の分析により特
徴づけすることができる。対照配列の遺伝子型と比較し
た場合の増幅産物の大きさの変化により、欠失および挿
入を検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識化Ｍ
ｅｃＢポリヌクレオチド配列にハイブリダイズさせるこ
とにより同定できる。完全に対合した配列はＲＮアーゼ
消化により、または融解温度の差により、誤対合二重ら
せんから区別できる。変性剤含有または不含ゲル中のＤ
ＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の変化を検出する
ことにより、または直接的なＤＮＡの配列決定により、
ＤＮＡ配列の差を検出してもよい。例えばMeyersら、Sc
ience，230:1242（1985）参照。また、特異的な位置で
の配列の変化を、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲ
ＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によって明
らかにしてもよい。例えばCottonら、Proc. Natl. Aca
d. Sci., USA， 85:4397-4401 （1985）参照。
【００４７】本発明の遺伝子の突然変異または多型性を
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを同じ目的でＰＣＲま
たはＲＴ−ＰＣＲに用いてもよい。例を挙げると、Ｍｅ
ｃＢをコードする核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、
突然変異を同定および分析するのに用いることができ
る。典型的なプライマーの例を下表２に示す。
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを同じ目的でＰＣＲま
たはＲＴ−ＰＣＲに用いてもよい。例を挙げると、Ｍｅ
ｃＢをコードする核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、
突然変異を同定および分析するのに用いることができ
る。典型的なプライマーの例を下表２に示す。
【００４８】 表２ ｍｅｃＢポリヌクレオチドの増幅のためのプライマー 配列番号： プライマー配列 5 5'-atagcaactgtatctactactgaagg-3' 6 5'-aattgaagtattaagtagacgtacg-3'
【００４９】また本発明は、式： X-(R1)m-(R2)-(R3)n-Y で示されるプライマーを包含する。式中、分子の５’末
端においてＸは水素であり、分子の３’末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし２０の間の整数またはゼロ、ｎは１ないし２
０の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明のプライマー配
列、詳細には表２から選択されるプライ−配列である。
上のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が
左にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3
に結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎ
が１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖
はヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、表
１のポリヌクレオチドの領域に相捕的なヘテロポリマー
が好ましい。好ましい具体例においてｍおよび／または
ｎは１ないし１０の間の整数である。
端においてＸは水素であり、分子の３’末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし２０の間の整数またはゼロ、ｎは１ないし２
０の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明のプライマー配
列、詳細には表２から選択されるプライ−配列である。
上のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が
左にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3
に結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎ
が１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖
はヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、表
１のポリヌクレオチドの領域に相捕的なヘテロポリマー
が好ましい。好ましい具体例においてｍおよび／または
ｎは１ないし１０の間の整数である。
【００５０】本発明はまた、５'および／または３'末端
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
【００５１】本発明はまた、疾患、好ましくは細菌感
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染の診断方法を提供し、該方法は、表１［配列番
号：１または３］の配列を有するポリヌクレオチドの発
現レベルの上昇を個体由来の試料から検出することを特
徴とする。ＭｅｃＢポリヌクレオチドの発現の増加また
は低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当該分野で
よく知られたいずれかの方法、例えば増幅、ＰＣＲ、Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティング
およびその他のハイブリダイゼーション法を用いて測定
できる。
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染の診断方法を提供し、該方法は、表１［配列番
号：１または３］の配列を有するポリヌクレオチドの発
現レベルの上昇を個体由来の試料から検出することを特
徴とする。ＭｅｃＢポリヌクレオチドの発現の増加また
は低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当該分野で
よく知られたいずれかの方法、例えば増幅、ＰＣＲ、Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティング
およびその他のハイブリダイゼーション法を用いて測定
できる。
【００５２】さらに、正常対照組織サンプルと比較し
て、ＭｅｃＢ蛋白の過剰発現を検出するための本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のＭｅｃＢ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
て、ＭｅｃＢ蛋白の過剰発現を検出するための本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のＭｅｃＢ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００５３】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープが付
いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくは
ヒトはでない動物に通常の実験法を用いて投与すること
により得ることができる。連続的細胞系培養により産生
される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モ
ノクローナル抗体を調製することができる。例として
は、Kohler， G.およびMilstein, C.，Nature， 256:49
5-497 （1975）； Kozborら、Immunology Today， 4:72
（1983）；Coleら、Monoclonal Antibodies and Cance
r Therapy, Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記
載されるような種々の技法がある。一本鎖抗体の産生の
ために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）
を適用して、本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を
得ることができる。また、トランスジェニックマウスま
たはその他の生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒ
ト化抗体等の抗体を発現させてもよい。
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープが付
いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくは
ヒトはでない動物に通常の実験法を用いて投与すること
により得ることができる。連続的細胞系培養により産生
される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モ
ノクローナル抗体を調製することができる。例として
は、Kohler， G.およびMilstein, C.，Nature， 256:49
5-497 （1975）； Kozborら、Immunology Today， 4:72
（1983）；Coleら、Monoclonal Antibodies and Cance
r Therapy, Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記
載されるような種々の技法がある。一本鎖抗体の産生の
ために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）
を適用して、本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を
得ることができる。また、トランスジェニックマウスま
たはその他の生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒ
ト化抗体等の抗体を発現させてもよい。
【００５４】別法として、ファージディスプレイ技法を
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−ＭｅｃＢを有することにつ
いてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処理の
ライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性を有
する抗体遺伝子を選別することもできる（McCafferty,
J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.ら、B
iotechnology 10:779-783 （1992））。これらの抗体の
親和性はチェインシャフリング（chain shuffling）に
より改善することもできる（Clackson, T.ら、Nature 3
52:624-628 （1991））。
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−ＭｅｃＢを有することにつ
いてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処理の
ライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性を有
する抗体遺伝子を選別することもできる（McCafferty,
J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.ら、B
iotechnology 10:779-783 （1992））。これらの抗体の
親和性はチェインシャフリング（chain shuffling）に
より改善することもできる（Clackson, T.ら、Nature 3
52:624-628 （1991））。
【００５５】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
【００５６】上記抗体を用いてポリペプチドを発現する
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけＭｅｃＢに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染の治療に用いてもよい。
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけＭｅｃＢに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染の治療に用いてもよい。
【００５７】ポリペプチド変種には抗原的、エピトープ
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
【００５８】ポリペプチド、例えば抗原的、免疫学的に
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
【００５９】好ましくは、抗体またはそれらの変種を、
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
【００６０】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
【００６１】また本発明は、ＭｅｃＢポリペプチドまた
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、Ｍｅｃ
Ｂポリペプチド、このようなポリペプチドの標識基質ま
たはリガンドを含む、合成反応混合物、膜、細胞表面膜
もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、または
それらのいずれかの調製物を、ＭｅｃＢアゴニストまた
はアンタゴニストとなりうる候補分子の存在下または不
在下でインキュベーションする。候補分子がＭｅｃＢポ
リペプチドにアゴナイズまたはアンタゴナイズする能力
は、標識化リガンドの結合の低下またはこのような基質
からの生成物の産生の低下に反映される。結合しても影
響を及ぼさない分子、すなわちＭｅｃＢの効果を誘導し
ない分子は、最も良好なアンタゴニストである可能性が
ある。結合性が良好で、基質からの生成物の生成速度を
高める分子はアゴニストである。基質からの生成物の生
成速度またはレベルはリポーターシステムを用いること
により強調できる。この点に関して有用なリポーターシ
ステムには、生成物に転換される比色測定用標識化基
質、ＭｅｃＢポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に応答するリポーター遺伝子、および当該分野で
周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定するもの
ではない。
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、Ｍｅｃ
Ｂポリペプチド、このようなポリペプチドの標識基質ま
たはリガンドを含む、合成反応混合物、膜、細胞表面膜
もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、または
それらのいずれかの調製物を、ＭｅｃＢアゴニストまた
はアンタゴニストとなりうる候補分子の存在下または不
在下でインキュベーションする。候補分子がＭｅｃＢポ
リペプチドにアゴナイズまたはアンタゴナイズする能力
は、標識化リガンドの結合の低下またはこのような基質
からの生成物の産生の低下に反映される。結合しても影
響を及ぼさない分子、すなわちＭｅｃＢの効果を誘導し
ない分子は、最も良好なアンタゴニストである可能性が
ある。結合性が良好で、基質からの生成物の生成速度を
高める分子はアゴニストである。基質からの生成物の生
成速度またはレベルはリポーターシステムを用いること
により強調できる。この点に関して有用なリポーターシ
ステムには、生成物に転換される比色測定用標識化基
質、ＭｅｃＢポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に応答するリポーター遺伝子、および当該分野で
周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定するもの
ではない。
【００６２】ＭｅｃＢアンタゴニストのアッセイのもう
１つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適
した条件下で、ＭｅｃＢおよび潜在的アンタゴニスト
を、ＭｅｃＢ結合分子、組換えＭｅｃＢ結合分子、天然
基質もしくはリガンド、または基質もしくはリガンド模
倣物と混合する。例えば放射活性または比色測定用化合
物によりＭｅｃＢを標識し、結合分子に結合した、また
は生成物に変換されたＭｅｃＢ分子の数を正確に決定し
て、潜在的なアンタゴニストの効果を評価できる。
１つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適
した条件下で、ＭｅｃＢおよび潜在的アンタゴニスト
を、ＭｅｃＢ結合分子、組換えＭｅｃＢ結合分子、天然
基質もしくはリガンド、または基質もしくはリガンド模
倣物と混合する。例えば放射活性または比色測定用化合
物によりＭｅｃＢを標識し、結合分子に結合した、また
は生成物に変換されたＭｅｃＢ分子の数を正確に決定し
て、潜在的なアンタゴニストの効果を評価できる。
【００６３】潜在的アンタゴニストには、本発明ポリペ
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ＭｅｃＢにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえＭｅｃＢを結合から排除すること
によりＭｅｃＢの作用を妨害する。潜在的アンタゴニス
トには、ポリペプチドの結合部位に結合し、およびそれ
を占領し、それにより細胞性結合分子への結合を妨害し
て、正常の生物学的活性を妨害する小型分子等がある。
小型分子の例としては、小型有機分子、ペプチド、ペプ
チド様分子等があるが、これらに限定するものではな
い。その他の潜在的アンタゴニストにはアンチセンス分
子等がある（これらの分子についての記載に関してはOk
ano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Oligodeoxy-nucle
otides as Antisense Inhibitors of Gene Expressio
n，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ州（198
8）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストには、Ｍｅ
ｃＢ関連化合物およびＭｅｃＢ変種等がある。
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ＭｅｃＢにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえＭｅｃＢを結合から排除すること
によりＭｅｃＢの作用を妨害する。潜在的アンタゴニス
トには、ポリペプチドの結合部位に結合し、およびそれ
を占領し、それにより細胞性結合分子への結合を妨害し
て、正常の生物学的活性を妨害する小型分子等がある。
小型分子の例としては、小型有機分子、ペプチド、ペプ
チド様分子等があるが、これらに限定するものではな
い。その他の潜在的アンタゴニストにはアンチセンス分
子等がある（これらの分子についての記載に関してはOk
ano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Oligodeoxy-nucle
otides as Antisense Inhibitors of Gene Expressio
n，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ州（198
8）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストには、Ｍｅ
ｃＢ関連化合物およびＭｅｃＢ変種等がある。
【００６４】本明細書に示す各ＤＮＡ配列を、抗細菌化
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
【００６５】本発明は、感染の続発症に関与する病因お
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、ＭｅｃＢ蛋白により媒介される哺乳動物細胞への
侵入のブロック（Rosenshine et al.,Infect.Immunol.6
0:2211(1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス蛋白と細
菌ＭｅｃＢ蛋白との間の、組織ダメージを媒介する細菌
付着のブロック；内在デバイスの移植または他の外科的
方法以外により開始される、感染における通常の病状の
進行のブロックに使用することができる。
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、ＭｅｃＢ蛋白により媒介される哺乳動物細胞への
侵入のブロック（Rosenshine et al.,Infect.Immunol.6
0:2211(1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス蛋白と細
菌ＭｅｃＢ蛋白との間の、組織ダメージを媒介する細菌
付着のブロック；内在デバイスの移植または他の外科的
方法以外により開始される、感染における通常の病状の
進行のブロックに使用することができる。
【００６６】本発明アンタゴニストおよびアゴニスト
を、例えば、疾病の抑制および治療に用いてもよい。
を、例えば、疾病の抑制および治療に用いてもよい。
【００６７】ヘリコバクター・ピロリ（Ｈelicobacter
pylori）（本明細書中、エッチ・ピロリともいう）菌
は、胃癌、潰瘍、胃炎を発病している世界中の人々の３
分の１以上の胃に感染している（国際癌研究機関（Inte
rnational Agency for Research on Cancer）（1994）S
chistomoses，Liver Flukes and Helicobacter Pylori
（International Agency for Research on Cancer，Lyo
n，France；http：／／www．uicc．ch／ecp／ecp2904．
htm））。さらに、この国際癌研究機関は、最近になっ
て、ヘリコバクター・ピロリと胃腺癌の間の因果関係を
認識し、その細菌をグループＩ（限定的）発癌物質と分
類した。本発明により提供されるスクリーニング法を用
いて見出される本発明の好ましい抗菌化合物（ｇｉｄＢ
ポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドのアゴニ
ストおよびアンタゴニスト）、特に狭スペクトルの抗生
物質は、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療に有用であ
る。このような治療はヘリコバクター・ピロリ誘発性
癌、例えば胃腸癌の出現を減少させる。かかる治療はま
た胃潰瘍および胃炎も治癒する。
pylori）（本明細書中、エッチ・ピロリともいう）菌
は、胃癌、潰瘍、胃炎を発病している世界中の人々の３
分の１以上の胃に感染している（国際癌研究機関（Inte
rnational Agency for Research on Cancer）（1994）S
chistomoses，Liver Flukes and Helicobacter Pylori
（International Agency for Research on Cancer，Lyo
n，France；http：／／www．uicc．ch／ecp／ecp2904．
htm））。さらに、この国際癌研究機関は、最近になっ
て、ヘリコバクター・ピロリと胃腺癌の間の因果関係を
認識し、その細菌をグループＩ（限定的）発癌物質と分
類した。本発明により提供されるスクリーニング法を用
いて見出される本発明の好ましい抗菌化合物（ｇｉｄＢ
ポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドのアゴニ
ストおよびアンタゴニスト）、特に狭スペクトルの抗生
物質は、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療に有用であ
る。このような治療はヘリコバクター・ピロリ誘発性
癌、例えば胃腸癌の出現を減少させる。かかる治療はま
た胃潰瘍および胃炎も治癒する。
【００６８】ワクチン 本発明の別の態様は、個体とりわけ哺乳動物における免
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なＭｅｃＢまたはそ
のフラグメントもしくは変種を個体に接種することを特
徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を遅らせる
方法も提供される。本発明のさらにもう１つの態様は、
個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、該方法
は、疾病が個体においてすでに確立されているか否かに
かかわらず、インビボでＭｅｃＢ、またはそのフラグメ
ントもしくは変種を発現させるためにＭｅｃＢまたはそ
のフラグメントもしくは変種の発現を指令する核酸ベク
ターをかかる個体に送達して、例えば、抗体および／ま
たはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン産生Ｔ細胞
または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学的応答を誘
導して、該個体を疾病から防御する抗体を産生させるこ
とを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中に投与する
方法としては、粒子上にコーディングすること等がある。
かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、また
はＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでいてもよい。
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なＭｅｃＢまたはそ
のフラグメントもしくは変種を個体に接種することを特
徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を遅らせる
方法も提供される。本発明のさらにもう１つの態様は、
個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、該方法
は、疾病が個体においてすでに確立されているか否かに
かかわらず、インビボでＭｅｃＢ、またはそのフラグメ
ントもしくは変種を発現させるためにＭｅｃＢまたはそ
のフラグメントもしくは変種の発現を指令する核酸ベク
ターをかかる個体に送達して、例えば、抗体および／ま
たはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン産生Ｔ細胞
または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学的応答を誘
導して、該個体を疾病から防御する抗体を産生させるこ
とを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中に投与する
方法としては、粒子上にコーディングすること等がある。
かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、また
はＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでいてもよい。
【００６９】本発明のさらなる態様は、免疫学的反応を
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、ＭｅｃＢまたはそれによりコードされている蛋
白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学的組
成物に関し、その組成物は組換えＭｅｃＢまたはそれに
よりコードされている蛋白を含み、ＭｅｃＢまたはそれ
によりコードされている蛋白に対する抗原をコードし発
現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的または予防
的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬまたはＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細胞性免
疫の形態であってもよい。
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、ＭｅｃＢまたはそれによりコードされている蛋
白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学的組
成物に関し、その組成物は組換えＭｅｃＢまたはそれに
よりコードされている蛋白を含み、ＭｅｃＢまたはそれ
によりコードされている蛋白に対する抗原をコードし発
現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的または予防
的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬまたはＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細胞性免
疫の形態であってもよい。
【００７０】ＭｅｃＢポリペプチドまたはそれらのフラ
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
【００７１】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
【００７２】また、本発明は、スタフィロコッカス・ア
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
【００７３】ポリペプチドを宿主接種用抗原として用い
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
【００７４】また本発明は、適切な担体と一緒になった
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。本発明を特定のＭｅｃＢ蛋白に関し
て説明したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実
質的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失
または置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含す
ることが理解されよう。
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。本発明を特定のＭｅｃＢ蛋白に関し
て説明したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実
質的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失
または置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含す
ることが理解されよう。
【００７５】組成物、キットおよび投与 本発明はまた上述のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
【００７６】本発明ポリペプチドおよびその他の化合物
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
【００７７】内在デバイスには外科的インプラント、補
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けスタフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御す
ることもできる。
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けスタフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御す
ることもできる。
【００７８】多くの整形外科医は、補てつ関節を有する
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
【００７９】上述の治療に加え、一般的には本発明組成
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
【００８０】別法として、本発明の組成物を用いて挿入
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
【００８１】用語 以下の説明は、本明細書、とりわけ実施例において汎用
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「疾病」は、細菌による感染により引き起こされ
る疾病または細菌による感染に関連した疾病、例えば、
上気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭
蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿
瘍）、心臓感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮ
Ｓ感染（例えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼
炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣
炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、
腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、
皮膚感染（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣
炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感
染（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）を意味する。
「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列により形質
転換もしくはトランスフェクションされた、または形質
転換またはトランスフェクションすることのできる細胞
である。
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「疾病」は、細菌による感染により引き起こされ
る疾病または細菌による感染に関連した疾病、例えば、
上気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭
蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿
瘍）、心臓感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮ
Ｓ感染（例えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼
炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣
炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、
腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、
皮膚感染（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣
炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感
染（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）を意味する。
「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列により形質
転換もしくはトランスフェクションされた、または形質
転換またはトランスフェクションすることのできる細胞
である。
【００８２】当該分野にて周知であるように「同一性」
または「類似性」は、場合によっては、配列を比較して
測定されるような、二つまたはそれ以上のポリペプチド
配列間または二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド配
列間の関係である。当該分野において、「同一性」とは
また、時には、かかる配列の２つの鎖の間の合致により
決定されるような２つのポリペプチドまたはポリヌクレ
オチド配列間の関連性の程度をも意味する。「同一性」
および「類似性」は共に下記のものを包含する既知方法
（これらに限らない）により容易に算出できる（Comput
ational Molecular Biology，Lesk,A.M.編、オックスフ
ォード・ユニバーシティー・プレス、ニューヨーク、19
88年；Biocomputing：Informatics and Genome Project
s，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、1993年；Computer Analysis of Sequence Data，パ
ートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマ
ナ・プレス、ニュージャージー、1994年；Sequence Ana
lysis in Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデ
ミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Primer，
Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プ
レス、ニューヨーク、1991年；およびCarillo,H.,およ
びLipman,D.,SIAM J., Applied Math., 48:1073(198
8)）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験す
る２つの配列間で最も良く適合するように設計される。
同一性および類似性を測定する方法は、公に利用できる
コンピュータープログラムに集成されている。二つの配
列間の同一性および類似性を測定する好ましいコンピュ
ータープログラム法は、ＧＣＧプログラムパッケージ
（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387
（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atschul,S.F.
ら、J.Molec.Biol.215：403-410（1990）））を包含す
るが、これらに限定されるものではない。BLAST Xプロ
グラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用できる
（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH
Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J.Mol.
Biol. 215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Wate
rmanアルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
または「類似性」は、場合によっては、配列を比較して
測定されるような、二つまたはそれ以上のポリペプチド
配列間または二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド配
列間の関係である。当該分野において、「同一性」とは
また、時には、かかる配列の２つの鎖の間の合致により
決定されるような２つのポリペプチドまたはポリヌクレ
オチド配列間の関連性の程度をも意味する。「同一性」
および「類似性」は共に下記のものを包含する既知方法
（これらに限らない）により容易に算出できる（Comput
ational Molecular Biology，Lesk,A.M.編、オックスフ
ォード・ユニバーシティー・プレス、ニューヨーク、19
88年；Biocomputing：Informatics and Genome Project
s，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、1993年；Computer Analysis of Sequence Data，パ
ートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマ
ナ・プレス、ニュージャージー、1994年；Sequence Ana
lysis in Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデ
ミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Primer，
Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プ
レス、ニューヨーク、1991年；およびCarillo,H.,およ
びLipman,D.,SIAM J., Applied Math., 48:1073(198
8)）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験す
る２つの配列間で最も良く適合するように設計される。
同一性および類似性を測定する方法は、公に利用できる
コンピュータープログラムに集成されている。二つの配
列間の同一性および類似性を測定する好ましいコンピュ
ータープログラム法は、ＧＣＧプログラムパッケージ
（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387
（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atschul,S.F.
ら、J.Molec.Biol.215：403-410（1990）））を包含す
るが、これらに限定されるものではない。BLAST Xプロ
グラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用できる
（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH
Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J.Mol.
Biol. 215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Wate
rmanアルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
【００８３】ポリペプチド配列の比較のための好ましい
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48:443-453 (1970)比較マトリックス：Hentikoff a
nd Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915
-10919 (1992)からのBLOSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970)比較マトリックス：マッチ＝＋１
０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48:443-453 (1970)比較マトリックス：Hentikoff a
nd Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915
-10919 (1992)からのBLOSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970)比較マトリックス：マッチ＝＋１
０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
【００８４】ポリヌクレオチドおよびポリペプチドにつ
いての「同一性」に関する好ましい意味は、下記（１）
および（２）に示される。 （１）さらにポリヌクレオチドの具体例は、配列番号：
１の対照配列に対して少なくとも５０、６０、７０、８
０、８５、９０、９５、９７または１００％の同一性を
有する単離ポリヌクレオチド配列を包含し、本発明ポリ
ヌクレオチド配列は配列番号：１の対照配列と同一であ
ってもよく、あるいは対照配列と比較してある程度の数
までのヌクレオチドの変化を有していてもよい。かかる
変化は、少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、置換
（トランジションおよびトランスバージョンを包含）ま
たは挿入からなる群より選択され、該変化は対照ヌクレ
オチド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれら
の末端位置の間の位置において、対照配列中のヌクレオ
チドにおいて個々にまたは散在して、あるいは対照配列
中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：１中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１中の全ヌクレオチド数から差し引くこ
とによりヌクレオチド変化の数を決定する。これを下式
により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１中の全ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば７０
％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．
８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７
％なら０．９７、１００％なら１．００であり、・は積
の演算子であり、ｘnとｙとの整数でない積は切り捨て
により最も近い整数とした後、ｘnから差し引く。配列
番号：２のポリペプチドをコードしているポリヌクレオ
チド配列の変化は、好ましくはコーディング配列中のナ
ンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト変異を引き
起こす可能性があり、それゆえ、かかる変化に随伴して
ポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド
が変化する。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１の対照配列と同一であってもよく、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは対照配列と
比較してある程度の数までの核酸の変化を有していても
よい（その場合、同一性％は１００％未満である）。か
かる変化は、少なくとも１個の核酸の欠失、置換（トラ
ンジションおよびトランスバージョンを包含）または挿
入からなる群より選択され、該変化は対照ポリヌクレオ
チド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれらの
末端位置の間の位置において、対照配列中の核酸におい
て個々にまたは散在して、あるいは対照配列中の１また
はそれ以上の連続した群として生じてもよい。配列番
号：１中の全核酸数に個々の同一性を示す整数を１００
で割った値をかけて、その積を配列番号：１中の全核酸
数から差し引くことにより同一性％値についての核酸変
化数を決定する。あるいはこのことは下式により説明さ
れる： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnは核酸変化の数であり、ｘnは配列番号：１中
の全核酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．７０、
８５％なら０．８５等であり、ｘnとｙとの整数でない
積は切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差
し引く。
いての「同一性」に関する好ましい意味は、下記（１）
および（２）に示される。 （１）さらにポリヌクレオチドの具体例は、配列番号：
１の対照配列に対して少なくとも５０、６０、７０、８
０、８５、９０、９５、９７または１００％の同一性を
有する単離ポリヌクレオチド配列を包含し、本発明ポリ
ヌクレオチド配列は配列番号：１の対照配列と同一であ
ってもよく、あるいは対照配列と比較してある程度の数
までのヌクレオチドの変化を有していてもよい。かかる
変化は、少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、置換
（トランジションおよびトランスバージョンを包含）ま
たは挿入からなる群より選択され、該変化は対照ヌクレ
オチド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれら
の末端位置の間の位置において、対照配列中のヌクレオ
チドにおいて個々にまたは散在して、あるいは対照配列
中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：１中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１中の全ヌクレオチド数から差し引くこ
とによりヌクレオチド変化の数を決定する。これを下式
により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１中の全ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば７０
％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．
８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７
％なら０．９７、１００％なら１．００であり、・は積
の演算子であり、ｘnとｙとの整数でない積は切り捨て
により最も近い整数とした後、ｘnから差し引く。配列
番号：２のポリペプチドをコードしているポリヌクレオ
チド配列の変化は、好ましくはコーディング配列中のナ
ンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト変異を引き
起こす可能性があり、それゆえ、かかる変化に随伴して
ポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド
が変化する。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１の対照配列と同一であってもよく、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは対照配列と
比較してある程度の数までの核酸の変化を有していても
よい（その場合、同一性％は１００％未満である）。か
かる変化は、少なくとも１個の核酸の欠失、置換（トラ
ンジションおよびトランスバージョンを包含）または挿
入からなる群より選択され、該変化は対照ポリヌクレオ
チド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれらの
末端位置の間の位置において、対照配列中の核酸におい
て個々にまたは散在して、あるいは対照配列中の１また
はそれ以上の連続した群として生じてもよい。配列番
号：１中の全核酸数に個々の同一性を示す整数を１００
で割った値をかけて、その積を配列番号：１中の全核酸
数から差し引くことにより同一性％値についての核酸変
化数を決定する。あるいはこのことは下式により説明さ
れる： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnは核酸変化の数であり、ｘnは配列番号：１中
の全核酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．７０、
８５％なら０．８５等であり、ｘnとｙとの整数でない
積は切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差
し引く。
【００８５】（２）さらにポリペプチドの具体例は、配
列番号：２のポリペプチド対照配列に対して少なくとも
５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７また
は１００％の同一性を有するポリペプチドを含む単離ポ
リペプチドを包含し、該ポリペプチド配列は配列番号：
２の対照配列と同一であってもよく、あるいは対照配列
と比較してある程度の数までのアミノ酸の変化を有して
いてもよい。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ酸
の欠失、置換（保存的および非保存的置換を包含）また
は挿入からなる群より選択され、該変化は対照ポリペプ
チド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置あるいは
それらの末端位置の間の位置において、対照配列中のア
ミノ酸において個々にまたは散在して、あるいは対照配
列中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：２中の全アミノ酸数と同一性を示す整数
を１００で割った値とをかけて、その積を配列番号：２
中の全アミノ酸数から差し引くことによりアミノ酸変化
の数を決定する。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化数であり、ｘaは配列番号：２
中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．
７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．８５、９０
％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７％なら０．
９７、１００％なら１．００であり、・は積の演算子で
あり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も
近い整数とした後、ｘaから差し引く。例えば、本発明
ポリペプチド配列は配列番号：２の対照配列と同一であ
ってもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、
あるいは対照配列と比較してある程度の数までのアミノ
酸の変化を有していてもよい（その場合、同一性％は１
００％未満である）。かかる変化は、少なくとも１個の
アミノ酸の欠失、置換（保存的または非保存的置換を包
含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対照
ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置
あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照配
列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、あるい
は対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として生
じてもよい。配列番号：２中の全アミノ酸数に個々の同
一性パーセント値（１００で割ったもの）をかけて、そ
の積を配列番号：２中の全アミノ酸数から差し引くこと
により同一性％値についてのアミノ酸変化数を決定す
る。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら
０．７０、８５％なら０．８５等であり、ｘaとｙとの
整数でない積は切り捨てにより最も近い整数とした後、
ｘaから差し引く。
列番号：２のポリペプチド対照配列に対して少なくとも
５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７また
は１００％の同一性を有するポリペプチドを含む単離ポ
リペプチドを包含し、該ポリペプチド配列は配列番号：
２の対照配列と同一であってもよく、あるいは対照配列
と比較してある程度の数までのアミノ酸の変化を有して
いてもよい。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ酸
の欠失、置換（保存的および非保存的置換を包含）また
は挿入からなる群より選択され、該変化は対照ポリペプ
チド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置あるいは
それらの末端位置の間の位置において、対照配列中のア
ミノ酸において個々にまたは散在して、あるいは対照配
列中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：２中の全アミノ酸数と同一性を示す整数
を１００で割った値とをかけて、その積を配列番号：２
中の全アミノ酸数から差し引くことによりアミノ酸変化
の数を決定する。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化数であり、ｘaは配列番号：２
中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．
７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．８５、９０
％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７％なら０．
９７、１００％なら１．００であり、・は積の演算子で
あり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も
近い整数とした後、ｘaから差し引く。例えば、本発明
ポリペプチド配列は配列番号：２の対照配列と同一であ
ってもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、
あるいは対照配列と比較してある程度の数までのアミノ
酸の変化を有していてもよい（その場合、同一性％は１
００％未満である）。かかる変化は、少なくとも１個の
アミノ酸の欠失、置換（保存的または非保存的置換を包
含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対照
ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置
あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照配
列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、あるい
は対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として生
じてもよい。配列番号：２中の全アミノ酸数に個々の同
一性パーセント値（１００で割ったもの）をかけて、そ
の積を配列番号：２中の全アミノ酸数から差し引くこと
により同一性％値についてのアミノ酸変化数を決定す
る。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら
０．７０、８５％なら０．８５等であり、ｘaとｙとの
整数でない積は切り捨てにより最も近い整数とした後、
ｘaから差し引く。
【００８６】「単離」とは、「人の手によって」天然の
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
【００８７】「ポリヌクレオチド（複数でも可）」は、
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するがこ
れらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌク
レオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域に
おける鎖は同一の分子または異なる分子由来のものでよ
い。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の全
てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分
子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書での
用語ポリペプチドである。当業者に既知の多くの有用な
目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌク
レオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリヌ
クレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的に
修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細胞
および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」
は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）と称
される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するがこ
れらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌク
レオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域に
おける鎖は同一の分子または異なる分子由来のものでよ
い。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の全
てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分
子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書での
用語ポリペプチドである。当業者に既知の多くの有用な
目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌク
レオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリヌ
クレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的に
修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細胞
および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」
は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）と称
される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
【００８８】本明細書で用いる「ポリペプチド」は、ペ
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protei
n Synthesis：Posttranslational Modifications and A
ging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protei
n Synthesis：Posttranslational Modifications and A
ging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
【００８９】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成、および当業者に知られた他の組み
換え法により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成、および当業者に知られた他の組み
換え法により製造できる。
【００９０】
【実施例】以下の実施例は、詳細に説明したこと以外
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１または３に示すＤＮＡ配列を有するポリヌ
クレオチドを、イー・コリ（E. coli）中のスタフィロ
コッカス・アウレウスの染色体ＤＮＡのクローンのライ
ブラリーから得た。重複するスタフィロコッカス・アウ
レウスのＤＮＡを含有する２個またはそれ以上のクロー
ンからの配列決定データを用いて配列番号：１の隣接Ｄ
ＮＡ配列を構築した場合もある。通常の方法、例えば以
下の方法１および２によりライブラリーを製造できる。
全細胞ＤＮＡは、スタフィロコッカス・アウレウス Ｗ
ＣＵＨ２９から、標準法に準じて単離し、二つの方法の
どちらかによりサイズ分画する。
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１または３に示すＤＮＡ配列を有するポリヌ
クレオチドを、イー・コリ（E. coli）中のスタフィロ
コッカス・アウレウスの染色体ＤＮＡのクローンのライ
ブラリーから得た。重複するスタフィロコッカス・アウ
レウスのＤＮＡを含有する２個またはそれ以上のクロー
ンからの配列決定データを用いて配列番号：１の隣接Ｄ
ＮＡ配列を構築した場合もある。通常の方法、例えば以
下の方法１および２によりライブラリーを製造できる。
全細胞ＤＮＡは、スタフィロコッカス・アウレウス Ｗ
ＣＵＨ２９から、標準法に準じて単離し、二つの方法の
どちらかによりサイズ分画する。
【００９１】方法１ 標準法に準じてサイズ分画化するために、全細胞ＤＮＡ
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。
【００９２】方法２ 全細胞ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒｓ
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標準
法により増幅する。
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標準
法により増幅する。
【００９３】
（１）一般的情報： （ｉ）出願人： （Ａ）氏名：SmithKline Beecham Corporation （Ｂ）通り名：One Franklin Plaza （Ｃ）都市名：Philadelphia （Ｄ）州名：PA （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号： １９１０３ （ｉｉ）発明の名称：ＭｅｃＢ （ｉｉｉ）配列の数：６ （ｖｉ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：Windows 95 （Ｄ）Windows用FastSEQバージョン２．０ｂ （ｖｉ）現出願データ： （Ａ）出願番号：
【００９４】（２）配列番号：１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２５９９塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１： ATGTTATTTG GTAGATTAAC TGAACGTGCA CAGCGCGTAT TAGCACATGC ACAAGAAGAA 60 GCAATTCGTT TAAATCATTC TAATATAGGA ACAGAACACC TATTATTGGG GTTAATGAAA 120 GAACCTGAAG GAATTGCTGC AAAAGTATTA GAAAGTTTTA ATATCACTGA AGATAAAGTA 180 ATTGAAGAAG TTGAAAAATT AATCGGACAT GGTCAAGATC ATGTTGGTAC ATTGCATTAT 240 ACACCTAGAG CTAAAAAAGT CATTGAATTA TCGATGGATG AAGCTAGAAA ATTACATCAC 300 AATTTTGTTG GAACGGTTCA TCTTTTATTA GGCTTGATTC GTGAAAATGA AGGTGTTGCA 360 GCAAGAGTTT TTGCAAATCT AGATTTAAAT ATTACTAAAG CGCGTGCACG GGTTGTGAAA 420 GCTTTAGGAA ACCCTGAAAT GAGTAATAAA AATGCACAAG CTAGTAAGTC AAATAATACT 480 CCAACTTTAG ATAGTTTAGC TCGTGACTTA ACAGTCATTG CCAAAGACGG TACATTAGAT 540 CCTGTTATAG GACGTGATAA AGAAATTACA CGTGTAATTG AAGTATTAAG TAGACGTACG 600 AAAAACAATC CTGTACTTAT TGGAGAGCCA GGTGTTGGTA AAACTGCTAT TGCTGAAGGT 660 TTAGCGCAAG CCATAGTGAA TAATGAGGTA CCAGAGACAT TAAAAGATAA GCGTGTTATG 720 TCTTTAGATA TGGGAACAGT AGTTGCAGGT ACTAAATATC GTGGTGAATT TGAAGAGCGT 780 CTGAAAAAGG TTATGGAAGA AATCCAACAA GCAGGTAATG TCATCCTATT TATTGATGAG 840 TTGCATACTT TAGTTGGTGC TGGTGGTGCT GAAGGTGCTA TCGATGCTTC GAATATTTTG 900 AAACCGGCAT TAGCACGTGG TGAATTACAA TGTATTGGTG CTACTACATT AGATGAATAT 960 CGCAAAAATA TTGAAAAAGA CGCGGCTTTA GAACGTCGTT TCCAACCTGT ACAAGTTGAT 1020 GAACCTTCAG TAGTAGATAC AGTTGCTATT TTAAAAGGAT TAAGAGATCG TTACGAAGCA 1080 CACCATCGTA TTAATATTTC AGACGAAGCT ATTGAAGCAG CTGTTAAATT AAGTAACAGA 1140 TACGTTTCAG ATCGTTTCTT ACCAGATAAA GCAATTGATT TAATTGATGA AGCAAGTTCT 1200 AAAGTAAGAC TTAAGAGTCA TACGACACCT AATAATTTAA AAGAAATTGA ACAAGAAATT 1260 GAAAAAGTTA AAAATGAAAA AGATGCCGCA GTACATGCTC AAGAGTTTGA AAATGCTGCT 1320 AACCTGCGTG ATAAACAAAC AAAACTTGAA AAGCAATATG AAGAAGCTAA AAATGAATGG 1380 AAGAATGCAC AAAATGGCAT GTCAACTTCA TTGTCAGAAG AAGATATTGC TGAAGTTATT 1440 GCAGGATGGA CAGGTATCCC ATTAACTAAA ATCAATGAAA CAGAATCTGA AAAACTTCTT 1500 AGTCTAGAAG ATACATTACA TGAGAGAGTT ATTGGGCAAA AAGATGCTGT TAATTCAATC 1560 AGTAAAGCGG TTAGACGTGC CCGTGCAGGG TTAAAAGATC CTAAACGACC AATTGGTAGC 1620 TTTATCTTCC TTGGACCAAC TGGTGTTGGT AAAACTGAAT TAGCTAGAGC TTTAGCTGAA 1680 TCAATGTTTG GCGATGATGA TGCGATGATC CGTGTAGACA TGAGTGAATT TATGGAAAAA 1740 CACGCAGTGA GCCGATTAGT TGGTGCTCCT CCAGGATATG TTGGTCATGA TGATGGTGGA 1800 CAATTAACTG AAAAAGTTAG ACGTAAACCA TATTCTGTAA TTTTATTTGA TGAAATTGAA 1860 AAAGCTCATC CAGATGTATT TAATATTCTA TTACAAGTTT TAGATGATGG ACATTTGACA 1920 GATACAAAAG GACGTACAGT TGATTTCAGA AATACAATTA TCATAATGAC ATCAAACGTT 1980 GGGGCACAAG AATTACAAGA TCAACGATTT GCTGGATTCG GTGGTTCAAG TGATGGACAA 2040 GATTATGAAA CAATTCGAAA AACGATGTTA AAAGAATTAA AAAATTCATT CCGTCCAGAA 2100 TTTTTAAACC GTGTAGATGA TATCATTGTA TTCCATAAAC TAACAAAAGA AGAATTAAAA 2160 GAAATTGTAA CAATGATGGT TAATAAATTA ACAAATCGAT TATCTGAACA AAACATAAAT 2220 ATTATTGTTA CTGATAAAGC GAAAGACAAA ATCGCAGAAG AAGGATATGA TCCAGAATAT 2280 GGTGCAAGAC CATTAATTAG AGCGATACAA AAAACTATCG AAGATAATTT AAGTGAATTA 2340 ATATTAGATG GTAATCAAAT TGAAGGTAAG AAAGTTACAG TAGATCATGA TGGTAAAGAG 2400 TTTAAATATG ACATTGCTGA ACAAACTTCA GAAACTAAAA CACCATCGCA AGCATAATTA 2460 TAAAACAGTC CAAAACAAAT TAAAGTTTTG GGCTGTTTTT TTAGTAGCAT TGAACTATAG 2520 AAATTCGTGA AAGTATCCAT CAACGAAACA ATCTAATAAA ACAATCATCA AAGGATAGTT 2580 AAGAATTATA TGTAACAAG 2599
【００９５】（２）配列番号：２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：８６６アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Met Leu Phe Gly Arg Leu Thr Glu Arg Ala Gln Arg Val Leu Ala His 1 5 10 15 Ala Gln Glu Glu Ala Ile Arg Leu Asn His Ser Asn Ile Gly Thr Glu 20 25 30 His Leu Leu Leu Gly Leu Met Lys Glu Pro Glu Gly Ile Ala Ala Lys 35 40 45 Val Leu Glu Ser Phe Asn Ile Thr Glu Asp Lys Val Ile Glu Glu Val 50 55 60 Glu Lys Leu Ile Gly His Gly Gln Asp His Val Gly Thr Leu His Tyr 65 70 75 80 Thr Pro Arg Ala Lys Lys Val Ile Glu Leu Ser Met Asp Glu Ala Arg 85 90 95 Lys Leu His His Asn Phe Val Gly Thr Val His Leu Leu Leu Gly Leu 100 105 110 Ile Arg Glu Asn Glu Gly Val Ala Ala Arg Val Phe Ala Asn Leu Asp 115 120 125 Leu Asn Ile Thr Lys Ala Arg Ala Arg Val Val Lys Ala Leu Gly Asn 130 135 140 Pro Glu Met Ser Asn Lys Asn Ala Gln Ala Ser Lys Ser Asn Asn Thr 145 150 155 160 Pro Thr Leu Asp Ser Leu Ala Arg Asp Leu Thr Val Ile Ala Lys Asp 165 170 175 Gly Thr Leu Asp Pro Val Ile Gly Arg Asp Lys Glu Ile Thr Arg Val 180 185 190 Ile Glu Val Leu Ser Arg Arg Thr Lys Asn Asn Pro Val Leu Ile Gly 195 200 205 Glu Pro Gly Val Gly Lys Thr Ala Ile Ala Glu Gly Leu Ala Gln Ala 210 215 220 Ile Val Asn Asn Glu Val Pro Glu Thr Leu Lys Asp Lys Arg Val Met 225 230 235 240 Ser Leu Asp Met Gly Thr Val Val Ala Gly Thr Lys Tyr Arg Gly Glu 245 250 255 Phe Glu Glu Arg Leu Lys Lys Val Met Glu Glu Ile Gln Gln Ala Gly 260 265 270 Asn Val Ile Leu Phe Ile Asp Glu Leu His Thr Leu Val Gly Ala Gly 275 280 285 Gly Ala Glu Gly Ala Ile Asp Ala Ser Asn Ile Leu Lys Pro Ala Leu 290 295 300 Ala Arg Gly Glu Leu Gln Cys Ile Gly Ala Thr Thr Leu Asp Glu Tyr 305 310 315 320 Arg Lys Asn Ile Glu Lys Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Phe Gln Pro 325 330 335 Val Gln Val Asp Glu Pro Ser Val Val Asp Thr Val Ala Ile Leu Lys 340 345 350 Gly Leu Arg Asp Arg Tyr Glu Ala His His Arg Ile Asn Ile Ser Asp 355 360 365 Glu Ala Ile Glu Ala Ala Val Lys Leu Ser Asn Arg Tyr Val Ser Asp 370 375 380 Arg Phe Leu Pro Asp Lys Ala Ile Asp Leu Ile Asp Glu Ala Ser Ser 385 390 395 400 Lys Val Arg Leu Lys Ser His Thr Thr Pro Asn Asn Leu Lys Glu Ile 405 410 415 Glu Gln Glu Ile Glu Lys Val Lys Asn Glu Lys Asp Ala Ala Val His 420 425 430 Ala Gln Glu Phe Glu Asn Ala Ala Asn Leu Arg Asp Lys Gln Thr Lys 435 440 445 Leu Glu Lys Gln Tyr Glu Glu Ala Lys Asn Glu Trp Lys Asn Ala Gln 450 455 460 Asn Gly Met Ser Thr Ser Leu Ser Glu Glu Asp Ile Ala Glu Val Ile 465 470 475 480 Ala Gly Trp Thr Gly Ile Pro Leu Thr Lys Ile Asn Glu Thr Glu Ser 485 490 495 Glu Lys Leu Leu Ser Leu Glu Asp Thr Leu His Glu Arg Val Ile Gly 500 505 510 Gln Lys Asp Ala Val Asn Ser Ile Ser Lys Ala Val Arg Arg Ala Arg 515 520 525 Ala Gly Leu Lys Asp Pro Lys Arg Pro Ile Gly Ser Phe Ile Phe Leu 530 535 540 Gly Pro Thr Gly Val Gly Lys Thr Glu Leu Ala Arg Ala Leu Ala Glu 545 550 555 560 Ser Met Phe Gly Asp Asp Asp Ala Met Ile Arg Val Asp Met Ser Glu 565 570 575 Phe Met Glu Lys His Ala Val Ser Arg Leu Val Gly Ala Pro Pro Gly 580 585 590 Tyr Val Gly His Asp Asp Gly Gly Gln Leu Thr Glu Lys Val Arg Arg 595 600 605 Lys Pro Tyr Ser Val Ile Leu Phe Asp Glu Ile Glu Lys Ala His Pro 610 615 620 Asp Val Phe Asn Ile Leu Leu Gln Val Leu Asp Asp Gly His Leu Thr 625 630 635 640 Asp Thr Lys Gly Arg Thr Val Asp Phe Arg Asn Thr Ile Ile Ile Met 645 650 655 Thr Ser Asn Val Gly Ala Gln Glu Leu Gln Asp Gln Arg Phe Ala Gly 660 665 670 Phe Gly Gly Ser Ser Asp Gly Gln Asp Tyr Glu Thr Ile Arg Lys Thr 675 680 685 Met Leu Lys Glu Leu Lys Asn Ser Phe Arg Pro Glu Phe Leu Asn Arg 690 695 700 Val Asp Asp Ile Ile Val Phe His Lys Leu Thr Lys Glu Glu Leu Lys 705 710 715 720 Glu Ile Val Thr Met Met Val Asn Lys Leu Thr Asn Arg Leu Ser Glu 725 730 735 Gln Asn Ile Asn Ile Ile Val Thr Asp Lys Ala Lys Asp Lys Ile Ala 740 745 750 Glu Glu Gly Tyr Asp Pro Glu Tyr Gly Ala Arg Pro Leu Ile Arg Ala 755 760 765 Ile Gln Lys Thr Ile Glu Asp Asn Leu Ser Glu Leu Ile Leu Asp Gly 770 775 780 Asn Gln Ile Glu Gly Lys Lys Val Thr Val Asp His Asp Gly Lys Glu 785 790 795 800 Phe Lys Tyr Asp Ile Ala Glu Gln Thr Ser Glu Thr Lys Thr Pro Ser 805 810 815 Gln Ala Xaa Leu Xaa Asn Ser Pro Lys Gln Ile Lys Val Leu Gly Cys 820 825 830 Phe Phe Ser Ser Ile Glu Leu Xaa Lys Phe Val Lys Val Ser Ile Asn 835 840 845 Glu Thr Ile Xaa Xaa Asn Asn His Gln Arg Ile Val Lys Asn Tyr Met 850 855 860 Xaa Gln 865
【００９６】（２）配列番号：３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０１９塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３： ATGAGTAATA AAAATGCACA AGCTAGTAAG TCAAATAATA CTCCAACTTT AGATAGTTTA 60 GCTCGTGACT TAACAGTCAT TGCCAAAGAC GGTACATTAG ATCCTGTTAT AGGACGTGAT 120 AAAGAAATTA CACGTGTAAT TGAAGTATTA AGTAGACGTA CGAAAAACAA TCCTGTACTT 180 ATTGGAGAGC CAGGTGTTGG TAAAACTGCT ATTGCTGAAG GTTTAGCGCA AGCCATAGTG 240 AATAATGAGG TACCAGAGAC ATTAAAAGAT AAGCGTGTTA TGTCTTTAGA TATGGGAACA 300 GTAGTTGCAG GTACTAAATA TCGTGGTGAA TTTGAAGAGC GTCTGAAAAA GGTTATGGAA 360 GAAATCCAAC AAGCAGGTAA TGTCATCCTA TTTATTGATG AGTTGCATAC TTTAGTTGGT 420 GCTGGTGGTG CTGAAGGTGC TATCGATGCT TCGAATATTT TGAAACCGGC ATTAGCACGT 480 GGTGAATTAC AATGTATTGG TGCTACTACA TTAGATGAAT ATCGCAAAAA TATTGAAAAA 540 GACGCGGCTT TAGAACGTCG TTTCCAACCT GTACAAGTTG ATGAACCTTC AGTAGTAGAT 600 ACAGTTGCTA TTTTAAAAGG ATTAAGAGAT CGTTACGAAG CACACCATCG TATTAATATT 660 TCAGACGAAG CTATTGAAGC AGCTGTTAAA TTAAGTAACA GATACGTTTC AGATCGTTTC 720 TTACCAGATA AAGCAATTGA TTTAATTGAT GAAGCAAGTT CTAAAGTAAG ACTTAAGAGT 780 CATACGACAC CTAATAATTT AAAAGAAATT GAACAAGAAA TTGAAAAAGT TAAAAATGAA 840 AAAGATGCCG CAGTACATGC TCAAGAGTTT GAAAATGCTG CTAACCTGCG TGATAAACAA 900 ACAAAACTTG AAAAGCAATA TGAAGAAGCT AAAAATGAAT GGAAGAATGC ACAAAATGGC 960 ATGTCAACTT CATTGTCAGA AGAAGATATT GCTGAAGTTA TTGCAGGATG GACAGGTATC 1020 CCATTAACTA AAATCAATGA AACAGAATCT GAAAAACTTC TTAGTCTAGA AGATACATTA 1080 CATGAGAGAG TTATTGGGCA AAAAGATGCT GTTAATTCAA TCAGTAAAGC GGTTAGACGT 1140 GCCCGTGCAG GGTTAAAAGA TCCTAAACGA CCAATTGGTA GCTTTATCTT CCTTGGACCA 1200 ACTGGTGTTG GTAAAACTGA ATTAGCTAGA GCTTTAGCTG AATCAATGTT TGGCGATGAT 1260 GATGCGATGA TCCGTGTAGA CATGAGTGAA TTTATGGAAA AACACGCAGT GAGCCGATTA 1320 GTTGGTGCTC CTCCAGGATA TGTTGGTCAT GATGATGGTG GACAATTAAC TGAAAAAGTT 1380 AGACGTAAAC CATATTCTGT AATTTTATTT GATGAAATTG AAAAAGCTCA TCCAGATGTA 1440 TTTAATATTC TATTACAAGT TTTAGATGAT GGACATTTGA CAGATACAAA AGGACGTACA 1500 GTTGATTTCA GAAATACAAT TATCATAATG ACATCAAACG TTGGGGCACA AGAATTACAA 1560 GATCAACGAT TTGCTGGATT CGGTGGTTCA AGTGATGGAC AAGATTATGA AACAATTCGA 1620 AAAACGATGT TAAAAGAATT AAAAAATTCA TTCCGTCCAG AATTTTTAAA CCGTGTAGAT 1680 GATATCATTG TATTCCATAA ACTAACAAAA GAAGAATTAA AAGAAATTGT AACAATGATG 1740 GTTAATAAAT TAACAAATCG ATTATCTGAA CAAAACATAA ATATTATTGT TACTGATAAA 1800 GCGAAAGACA AAATCGCAGA AGAAGGATAT GATCCAGAAT ATGGTGCAAG ACCATTAATT 1860 AGAGCGATAC AAAAAACTAT CGAAGATAAT TTAAGTGAAT TAATATTAGA TGGTAATCAA 1920 ATTGAAGGTA AGAAAGTTAC AGTAGATCAT GATGGTAAAG AGTTTAAATA TGACATTGCT 1980 GAACAAACTT CAGAAACTAA AACACCATCG CAAGCATAA 2019
【００９７】（２）配列番号：４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：６７２アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：４： Met Ser Asn Lys Asn Ala Gln Ala Ser Lys Ser Asn Asn Thr Pro Thr 1 5 10 15 Leu Asp Ser Leu Ala Arg Asp Leu Thr Val Ile Ala Lys Asp Gly Thr 20 25 30 Leu Asp Pro Val Ile Gly Arg Asp Lys Glu Ile Thr Arg Val Ile Glu 35 40 45 Val Leu Ser Arg Arg Thr Lys Asn Asn Pro Val Leu Ile Gly Glu Pro 50 55 60 Gly Val Gly Lys Thr Ala Ile Ala Glu Gly Leu Ala Gln Ala Ile Val 65 70 75 80 Asn Asn Glu Val Pro Glu Thr Leu Lys Asp Lys Arg Val Met Ser Leu 85 90 95 Asp Met Gly Thr Val Val Ala Gly Thr Lys Tyr Arg Gly Glu Phe Glu 100 105 110 Glu Arg Leu Lys Lys Val Met Glu Glu Ile Gln Gln Ala Gly Asn Val 115 120 125 Ile Leu Phe Ile Asp Glu Leu His Thr Leu Val Gly Ala Gly Gly Ala 130 135 140 Glu Gly Ala Ile Asp Ala Ser Asn Ile Leu Lys Pro Ala Leu Ala Arg 145 150 155 160 Gly Glu Leu Gln Cys Ile Gly Ala Thr Thr Leu Asp Glu Tyr Arg Lys 165 170 175 Asn Ile Glu Lys Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Phe Gln Pro Val Gln 180 185 190 Val Asp Glu Pro Ser Val Val Asp Thr Val Ala Ile Leu Lys Gly Leu 195 200 205 Arg Asp Arg Tyr Glu Ala His His Arg Ile Asn Ile Ser Asp Glu Ala 210 215 220 Ile Glu Ala Ala Val Lys Leu Ser Asn Arg Tyr Val Ser Asp Arg Phe 225 230 235 240 Leu Pro Asp Lys Ala Ile Asp Leu Ile Asp Glu Ala Ser Ser Lys Val 245 250 255 Arg Leu Lys Ser His Thr Thr Pro Asn Asn Leu Lys Glu Ile Glu Gln 260 265 270 Glu Ile Glu Lys Val Lys Asn Glu Lys Asp Ala Ala Val His Ala Gln 275 280 285 Glu Phe Glu Asn Ala Ala Asn Leu Arg Asp Lys Gln Thr Lys Leu Glu 290 295 300 Lys Gln Tyr Glu Glu Ala Lys Asn Glu Trp Lys Asn Ala Gln Asn Gly 305 310 315 320 Met Ser Thr Ser Leu Ser Glu Glu Asp Ile Ala Glu Val Ile Ala Gly 325 330 335 Trp Thr Gly Ile Pro Leu Thr Lys Ile Asn Glu Thr Glu Ser Glu Lys 340 345 350 Leu Leu Ser Leu Glu Asp Thr Leu His Glu Arg Val Ile Gly Gln Lys 355 360 365 Asp Ala Val Asn Ser Ile Ser Lys Ala Val Arg Arg Ala Arg Ala Gly 370 375 380 Leu Lys Asp Pro Lys Arg Pro Ile Gly Ser Phe Ile Phe Leu Gly Pro 385 390 395 400 Thr Gly Val Gly Lys Thr Glu Leu Ala Arg Ala Leu Ala Glu Ser Met 405 410 415 Phe Gly Asp Asp Asp Ala Met Ile Arg Val Asp Met Ser Glu Phe Met 420 425 430 Glu Lys His Ala Val Ser Arg Leu Val Gly Ala Pro Pro Gly Tyr Val 435 440 445 Gly His Asp Asp Gly Gly Gln Leu Thr Glu Lys Val Arg Arg Lys Pro 450 455 460 Tyr Ser Val Ile Leu Phe Asp Glu Ile Glu Lys Ala His Pro Asp Val 465 470 475 480 Phe Asn Ile Leu Leu Gln Val Leu Asp Asp Gly His Leu Thr Asp Thr 485 490 495 Lys Gly Arg Thr Val Asp Phe Arg Asn Thr Ile Ile Ile Met Thr Ser 500 505 510 Asn Val Gly Ala Gln Glu Leu Gln Asp Gln Arg Phe Ala Gly Phe Gly 515 520 525 Gly Ser Ser Asp Gly Gln Asp Tyr Glu Thr Ile Arg Lys Thr Met Leu 530 535 540 Lys Glu Leu Lys Asn Ser Phe Arg Pro Glu Phe Leu Asn Arg Val Asp 545 550 555 560 Asp Ile Ile Val Phe His Lys Leu Thr Lys Glu Glu Leu Lys Glu Ile 565 570 575 Val Thr Met Met Val Asn Lys Leu Thr Asn Arg Leu Ser Glu Gln Asn 580 585 590 Ile Asn Ile Ile Val Thr Asp Lys Ala Lys Asp Lys Ile Ala Glu Glu 595 600 605 Gly Tyr Asp Pro Glu Tyr Gly Ala Arg Pro Leu Ile Arg Ala Ile Gln 610 615 620 Lys Thr Ile Glu Asp Asn Leu Ser Glu Leu Ile Leu Asp Gly Asn Gln 625 630 635 640 Ile Glu Gly Lys Lys Val Thr Val Asp His Asp Gly Lys Glu Phe Lys 645 650 655 Tyr Asp Ile Ala Glu Gln Thr Ser Glu Thr Lys Thr Pro Ser Gln Ala 660 665 670
【００９８】（２）配列番号：５に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：５： ATAGCAACTG TATCTACTAC TGAAGG 26
【００９９】（２）配列番号：６に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：６： ATAGCAACTG TATCTACTAC TGAAGG 26
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１２月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＭｅｃＢのポリペ
プチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドを包含
する。該用語は、コーディング配列および／または非コ
ーディング配列を含んでいてもよいさらなる領域を伴っ
た、ポリペプチドをコードしている単一の連続領域また
は不連続領域（例えば、組み込まれたファージまたは配
列の挿入または配列の編集により分断されたもの）を含
むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明は、表１
［配列番号：２または４］の推定アミノ酸配列を有する
ポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオチド
の変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオチド
を合成してもよい。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＭｅｃＢのポリペ
プチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドを包含
する。該用語は、コーディング配列および／または非コ
ーディング配列を含んでいてもよいさらなる領域を伴っ
た、ポリペプチドをコードしている単一の連続領域また
は不連続領域（例えば、組み込まれたファージまたは配
列の挿入または配列の編集により分断されたもの）を含
むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明は、表１
［配列番号：２または４］の推定アミノ酸配列を有する
ポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオチド
の変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオチド
を合成してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ａ ６１７ ６１７ ６１９ ６１９Ａ ６２７ ６２７Ａ ６３１ ６３１Ｃ 35/76 35/76 38/45 39/085 39/085 39/395 Ｄ 39/395 Ｒ 45/00 45/00 48/00 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/195 Ｃ０７Ｋ 14/195 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｔ 33/50 Ｐ 33/566 33/566 33/68 33/68 Ａ６１Ｋ 37/52 //(Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:445） (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 デボラ・ディ・ジャワースキー アメリカ合衆国19382ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、スキルズ・ブールバ ード1827番 (72)発明者 ミン・ワン アメリカ合衆国19422ペンシルベニア州ブ ルー・ベル、センテニアル・ドライブ302 番 (72)発明者 リサ・ケイ・シリング アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、イースト・パーク・ロード６ 番 (72)発明者 マーティン・ケイ・アール・バーナム アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ ーリスタウン、タングルウッド・レイン 2927番 (72)発明者 アンドリュー・フォスベリー イギリス、ケンブリッジシャー、リント ン、ザ・ウッドランズ42番 (72)発明者 ジョン・イー・ホッジソン フランス93225ロマンヴィル、セデックス、 ルート・ドウ・ヌワジー102番、ヘキス ト・マリオン・ラッセル (72)発明者 エリザベス・ローラー イギリス、エヌジー34・９ビーエス、リン カーンシャー、スリーフォード、ラスキン トン、スリーフォード・ロード72番 (72)発明者 マーティン・ローゼンバーグ アメリカ合衆国19468ペンシルベニア州ロ イヤーズフォード、ミンゴ・ロード241番 (72)発明者 ジュディス・ウォード イギリス、アールエイチ４・２ビーティ、 ドーキング、コトマンディーン、カーメ ラ・コテージ19番
Claims (24)
- 【請求項１】 配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペ
プチドコードしているポリヌクレオチドに対して少なく
とも７０％の同一性を有するポリヌクレオチドを含む単
離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 寄託株のスタフィロコッカス・アウレウ
ス中に含まれるｍｅｃＢ遺伝子により発現されるのと同
じ成熟ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
に対して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレ
オチドを含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項３】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドをコードしているポリヌクレオチドを含む単離ポリ
ヌクレオチド。 - 【請求項４】 請求項１のポリヌクレオチドに相捕的な
単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 ポリヌクレオチドがＤＮＡまたはＲＮＡ
である請求項１のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：１に示す核酸配列を含む請求
項１のポリヌクレオチド。 - 【請求項７】 配列番号１に示すヌクレオチド１からヌ
クレオチド番号２４５５で始まるストップコドンまでを
含む請求項１のポリヌクレオチド。 - 【請求項８】 配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードしている請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項９】 請求項１のポリヌクレオチドを含むベク
ター。 - 【請求項１０】 請求項９のベクターを含む宿主細胞。
- 【請求項１１】 請求項１０の宿主細胞から上記ＤＮＡ
によりコードされているポリペプチドを発現させること
を含む、ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１２】 ｍｅｃＢポリペプチドまたはフラグメ
ントの製造方法であって、該ポリペプチドまたはフラグ
メントの生成に十分な条件下で請求項１０の宿主を培養
することを含む方法。 - 【請求項１３】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１４】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１５】 請求項１４のポリペプチドに対する抗
体。 - 【請求項１６】 請求項１４のポリペプチドの活性また
は発現を阻害するアンタゴニスト。 - 【請求項１７】 治療上有効量の請求項１４のポリペプ
チドを個体に投与することを含む、ｍｅｃＢポリペプチ
ドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１８】 治療上有効量の請求項１６のアンタゴ
ニストを個体に投与することを含む、ＭｅｃＢポリペプ
チドの阻害を必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１９】 個体における請求項１４のポリペプチ
ドの発現または活性に関連した疾病の診断方法であっ
て、 （ａ）該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決定
すること、および／または（ｂ）個体由来の試料中の該
ポリペプチドの存在または量について分析することを含
む方法。 - 【請求項２０】 請求項１４のポリペプチドと相互作用
して、その活性を阻害または活性化する化合物の同定方
法であって、 化合物とポリペプチドとの間の相互作用を可能にする条
件下で、ポリペプチドとスクリーニングすべき化合物と
を接触させて化合物の相互作用を評価し（かかる相互作
用はポリペプチドと化合物との相互作用に応答した検出
可能シグナルを提供しうる第２の成分に関連したもので
ある）、 次いで、化合物とポリペプチドとの相互作用により生じ
るシグナルの存在または不存在を検出することにより、
化合物がポリペプチドと相互作用して、その活性を活性
化または阻害するかどうかを決定することを含む方法。 - 【請求項２１】 哺乳動物における免疫学的応答を誘導
する方法であって、抗体および／またはＴ細胞免疫応答
を生じさせて動物を疾病から防御するに十分な請求項１
４のＭｅｃＢポリペプチドまたはそのフラグメントもし
くは変種を哺乳動物に接種することを含む方法。 - 【請求項２２】 哺乳動物における免疫学的応答を誘導
する方法であって、ＭｅｃＢポリペプチドまたはそのフ
ラグメントもしくは変種をインビボで発現させて、抗体
および／またはＴ細胞免疫応答を生じさせる免疫学的応
答を誘導して該動物を疾病から防御するするために、請
求項１４のＭｅｃＢポリペプチドまたはそのフラグメン
トもしくは変種の発現を指令する核酸ベクターを送達す
ることを含む方法。 - 【請求項２３】 配列番号：４のアミノ酸配列を含むポ
リペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対して
少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチドを
含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２４】 配列番号：３のポリヌクレオチド配列
に対して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレ
オチドを含む単離ポリヌクレオチド。
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|---|---|---|---|
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