JPH11235182A - 新規化合物 - Google Patents
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- JPH11235182A JPH11235182A JP10289945A JP28994598A JPH11235182A JP H11235182 A JPH11235182 A JP H11235182A JP 10289945 A JP10289945 A JP 10289945A JP 28994598 A JP28994598 A JP 28994598A JP H11235182 A JPH11235182 A JP H11235182A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 膜内在性蛋白ポリペプチドおよび膜内在性蛋
白ポリペプチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、お
よび組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、
ならびに抗細菌化合物のスクリーニングのための膜内在
性蛋白ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドならびに配列番号：２のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド。
白ポリペプチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、お
よび組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、
ならびに抗細菌化合物のスクリーニングのための膜内在
性蛋白ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドならびに配列番号：２のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、膜蛋白ファミリーの新規ポリヌクレオチドおよびポ
リペプチド（以下、膜内在性蛋白という）に関する。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、膜蛋白ファミリーの新規ポリヌクレオチドおよびポ
リペプチド（以下、膜内在性蛋白という）に関する。
【０００２】
【従来の技術】スタフィロコッカス属（Staphylococc
i）の遺伝子および遺伝子産物を抗生物質の開発に用い
ることは特に好ましい。スタフィロコッカス属は医学的
に重要な微生物属を形成している。それらは２つのタイ
プの疾病、すなわち、侵入的および毒素生成的疾病を引
き起こすことが知られている。一般的には、侵入的感染
は皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形成に
より特徴づけられる。エス・アウレウス（S. aureus）
は癌患者における菌血症の第２の主要原因である。骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性の血栓性静脈炎および急性細
菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロコッカ
ス属の毒素生成的特性により生じる３つの臨床的症状が
ある。これらの疾病の明らかな徴候は、組織侵入および
菌血症に対立するものとしてのエンドトキシンの作用に
より生じる。これらの症状は、スタフィロコッカス食中
毒、熱傷皮膚症候群およびトキシンショック症候群を包
含する。
i）の遺伝子および遺伝子産物を抗生物質の開発に用い
ることは特に好ましい。スタフィロコッカス属は医学的
に重要な微生物属を形成している。それらは２つのタイ
プの疾病、すなわち、侵入的および毒素生成的疾病を引
き起こすことが知られている。一般的には、侵入的感染
は皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形成に
より特徴づけられる。エス・アウレウス（S. aureus）
は癌患者における菌血症の第２の主要原因である。骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性の血栓性静脈炎および急性細
菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロコッカ
ス属の毒素生成的特性により生じる３つの臨床的症状が
ある。これらの疾病の明らかな徴候は、組織侵入および
菌血症に対立するものとしてのエンドトキシンの作用に
より生じる。これらの症状は、スタフィロコッカス食中
毒、熱傷皮膚症候群およびトキシンショック症候群を包
含する。
【０００３】スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻
度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多重抗
生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の集団
の増加に起因している。いくつかのまたはすべての標準
的な抗生物質に対して耐性を有するスタフィロコッカス
・アウレウス株を単離することはもはやめずらしいこと
ではない。この現象がこの生物に対する新しい抗菌剤、
ワクチンおよび診断試験についての必要性を形成した。
度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多重抗
生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の集団
の増加に起因している。いくつかのまたはすべての標準
的な抗生物質に対して耐性を有するスタフィロコッカス
・アウレウス株を単離することはもはやめずらしいこと
ではない。この現象がこの生物に対する新しい抗菌剤、
ワクチンおよび診断試験についての必要性を形成した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、抗生物質活
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する本発明新規化合物のごとき因
子に対する必要性がある。かかる因子は、感染、機能不
全および疾病の発生におけるそれらの役割を調べるのに
も有用である。感染、機能不全または疾病の予防、改善
または修正において役割を果たしうる、かかる因子なら
びにそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに対する
必要性もある。
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する本発明新規化合物のごとき因
子に対する必要性がある。かかる因子は、感染、機能不
全および疾病の発生におけるそれらの役割を調べるのに
も有用である。感染、機能不全または疾病の予防、改善
または修正において役割を果たしうる、かかる因子なら
びにそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに対する
必要性もある。
【０００５】本発明ポリペプチドは、既知のYIHY HAEIN
蛋白（P44608）および既知のYIHY ECOLI蛋白（P32146）
に対するアミノ酸配列相同性を有する。
蛋白（P44608）および既知のYIHY ECOLI蛋白（P32146）
に対するアミノ酸配列相同性を有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
表１（配列番号：２）に示すアミノ酸配列および既知ア
ミノ酸配列またはYIHYHAEIN蛋白（P44608）およびYIHY
ECOLI蛋白（P32146）のごとき他の蛋白の配列の間の相
同性により、新規膜内在性蛋白ポリペプチドであると同
定されたポリペプチド提供することが本発明の目的であ
る。膜内在性蛋白ポリペプチドをコードしているポリヌ
クレオチド、詳細には本明細書で膜内在性蛋白と命名さ
れたポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドを
提供することが本発明のさらなる目的である。本発明の
特に好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、表
１（配列番号：１）に示す配列を含む膜内在性蛋白ポリ
ペプチドをコードする領域を含み、全長遺伝子またはそ
の変種が包含される。本発明のもう１つの特に好ましい
具体例において、表１（配列番号：２）のアミノ酸配列
を含むスタフィロコッカス・アウレウス由来の新規膜内
在性蛋白蛋白、またはその変種がある。
表１（配列番号：２）に示すアミノ酸配列および既知ア
ミノ酸配列またはYIHYHAEIN蛋白（P44608）およびYIHY
ECOLI蛋白（P32146）のごとき他の蛋白の配列の間の相
同性により、新規膜内在性蛋白ポリペプチドであると同
定されたポリペプチド提供することが本発明の目的であ
る。膜内在性蛋白ポリペプチドをコードしているポリヌ
クレオチド、詳細には本明細書で膜内在性蛋白と命名さ
れたポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドを
提供することが本発明のさらなる目的である。本発明の
特に好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、表
１（配列番号：１）に示す配列を含む膜内在性蛋白ポリ
ペプチドをコードする領域を含み、全長遺伝子またはそ
の変種が包含される。本発明のもう１つの特に好ましい
具体例において、表１（配列番号：２）のアミノ酸配列
を含むスタフィロコッカス・アウレウス由来の新規膜内
在性蛋白蛋白、またはその変種がある。
【０００７】本発明のもう１つの態様によれば、寄託株
に含まれるスタフィロコッカス・アウレウス WCUH29株
により発現可能な成熟ポリペプチドをコードしている単
離核酸分子が提供される。
に含まれるスタフィロコッカス・アウレウス WCUH29株
により発現可能な成熟ポリペプチドをコードしている単
離核酸分子が提供される。
【０００８】本発明のさらなる態様は、膜内在性蛋白、
詳細にはスタフィロコッカス・アウレウスの膜内在性蛋
白をコードしている単離核酸分子が提供され、それには
ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発
明のさらなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、
臨床的もしくは治療的に有用なその変種、およびそれら
を含む組成物を包含する。本発明のもう１つの態様によ
れば、治療または予防を目的とした、特に遺伝学的免疫
を目的とした、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供さ
れる。本発明の特に好ましい具体例には、膜内在性蛋白
の天然に存在する対立遺伝子変種およびそれによりコー
ドされるポリペプチドがある。
詳細にはスタフィロコッカス・アウレウスの膜内在性蛋
白をコードしている単離核酸分子が提供され、それには
ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発
明のさらなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、
臨床的もしくは治療的に有用なその変種、およびそれら
を含む組成物を包含する。本発明のもう１つの態様によ
れば、治療または予防を目的とした、特に遺伝学的免疫
を目的とした、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供さ
れる。本発明の特に好ましい具体例には、膜内在性蛋白
の天然に存在する対立遺伝子変種およびそれによりコー
ドされるポリペプチドがある。
【０００９】本発明のもう１つの態様において、本明細
書において膜内在性蛋白と称されるスタフィロコッカス
・アウレウスの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、
診断学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なその
フラグメント、変種および誘導体、および前記したフラ
グメントおよびアナログの変種および誘導体、およびそ
れらを含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい
具体例には、膜内在性蛋白遺伝子の天然に存在する対立
遺伝子によりコードされる膜内在性蛋白ポリペプチドの
変種がある。本発明の好ましい具体例において、上記膜
内在性蛋白ポリペプチドの製造方法がある。本発明のさ
らに別の態様によれば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤
として有用なかかるポリペプチドの阻害剤が提供され
る。
書において膜内在性蛋白と称されるスタフィロコッカス
・アウレウスの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、
診断学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なその
フラグメント、変種および誘導体、および前記したフラ
グメントおよびアナログの変種および誘導体、およびそ
れらを含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい
具体例には、膜内在性蛋白遺伝子の天然に存在する対立
遺伝子によりコードされる膜内在性蛋白ポリペプチドの
変種がある。本発明の好ましい具体例において、上記膜
内在性蛋白ポリペプチドの製造方法がある。本発明のさ
らに別の態様によれば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤
として有用なかかるポリペプチドの阻害剤が提供され
る。
【００１０】本発明の特定の好ましい具体例によれば、
膜内在性蛋白発現の評価、疾病の治療、例えば上気道感
染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲
状腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心
臓感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例え
ば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染
（例えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜
炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎)、腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内およ
び腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例え
ば、敗血症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の治療、遺
伝学的変異のアッセイ、ならびに細菌、特にスタフィロ
コッカス・アウレウス細菌に対する免疫学的応答を生起
するための生物への膜内在性蛋白ポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドの投与のための、製品、組成物および方
法が提供される。
膜内在性蛋白発現の評価、疾病の治療、例えば上気道感
染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲
状腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心
臓感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例え
ば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染
（例えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜
炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎)、腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内およ
び腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例え
ば、敗血症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の治療、遺
伝学的変異のアッセイ、ならびに細菌、特にスタフィロ
コッカス・アウレウス細菌に対する免疫学的応答を生起
するための生物への膜内在性蛋白ポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドの投与のための、製品、組成物および方
法が提供される。
【００１１】本発明のこのおよび他の態様の特定の好ま
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下で膜内在性蛋
白ポリヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションする
ポリヌクレオチドが提供される。本発明の特定の好まし
い具体例において、膜内在性蛋白ポリペプチドに対する
抗体が提供される。本発明の他の具体例において、本発
明ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの結合、あるい
は相互作用して、それらの活性を阻害または活性化する
化合物の同定方法が提供され、該方法は、化合物とポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドとの間の結合あるいは
他の相互作用を可能にする条件下で、本発明ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化合
物と接触させて、化合物との結合あるいは他の相互作用
を評価し（かかる結合または相互作用は、ポリペプチド
またはポリヌクレオチドと化合物との結合あるいは相互
作用に応答して検出可能なシグナルを提供することので
きる第２の化合物に関連している）、次いで、化合物と
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドとの結合または相
互作用から生じるシグナルの存在または不存在を検出す
ることにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドに結合あるいは相互作用して、それらの活性を活
性化または阻害するかどうかを決定することを含む。本
発明のさらにもう１つの態様によれば、膜内在性蛋白ア
ゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは静細菌性ま
たは殺細菌性アゴニストおよびアンタゴニストが提供さ
れる。本発明のさらなる態様において、単細胞または多
細胞生物に投与するための、膜内在性蛋白ポリヌクレオ
チドまたは膜内在性蛋白ポリペプチドを含む組成物が提
供される。開示した本発明の精神および範囲内での種々
の変更および修飾は、以下の記載を読むこと、および本
明細書のその他の部分を読むことにより、当業者に容易
に明らかとなろう。
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下で膜内在性蛋
白ポリヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションする
ポリヌクレオチドが提供される。本発明の特定の好まし
い具体例において、膜内在性蛋白ポリペプチドに対する
抗体が提供される。本発明の他の具体例において、本発
明ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの結合、あるい
は相互作用して、それらの活性を阻害または活性化する
化合物の同定方法が提供され、該方法は、化合物とポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドとの間の結合あるいは
他の相互作用を可能にする条件下で、本発明ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化合
物と接触させて、化合物との結合あるいは他の相互作用
を評価し（かかる結合または相互作用は、ポリペプチド
またはポリヌクレオチドと化合物との結合あるいは相互
作用に応答して検出可能なシグナルを提供することので
きる第２の化合物に関連している）、次いで、化合物と
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドとの結合または相
互作用から生じるシグナルの存在または不存在を検出す
ることにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドに結合あるいは相互作用して、それらの活性を活
性化または阻害するかどうかを決定することを含む。本
発明のさらにもう１つの態様によれば、膜内在性蛋白ア
ゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは静細菌性ま
たは殺細菌性アゴニストおよびアンタゴニストが提供さ
れる。本発明のさらなる態様において、単細胞または多
細胞生物に投与するための、膜内在性蛋白ポリヌクレオ
チドまたは膜内在性蛋白ポリペプチドを含む組成物が提
供される。開示した本発明の精神および範囲内での種々
の変更および修飾は、以下の記載を読むこと、および本
明細書のその他の部分を読むことにより、当業者に容易
に明らかとなろう。
【００１２】用語 以下の説明は、本明細書、とりわけ実施例において汎用
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列によ
り形質転換もしくはトランスフェクションされた、また
は形質転換またはトランスフェクションすることのでき
る細胞である。
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列によ
り形質転換もしくはトランスフェクションされた、また
は形質転換またはトランスフェクションすることのでき
る細胞である。
【００１３】当該分野にて周知であるように「同一性」
または「類似性」は、場合によっては、配列を比較して
測定されるような、二つまたはそれ以上のポリペプチド
配列間または二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド配
列間の関係である。当該分野において、「同一性」とは
また、時には、かかる配列の２つの鎖の間の合致により
決定されるような２つのポリペプチドまたはポリヌクレ
オチド配列間の関連性の程度をも意味する。「同一性」
および「類似性」は共に既知方法（下記のもの、これら
に限定されるものではない）により容易に算出できる
（ComputationalMolecular Biology，Lesk,A.M.編、オ
ックスフォード・ユニバーシティー・プレス、ニューヨ
ーク、1988年；Biocomputing：Informatics and Genome
Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニ
ューヨーク、1993年；Computer Analysis of Sequence
Data，パートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、
ヒューマナ・プレス、ニュージャージー、1994年；Sequ
ence Analysis in MolecularBiology，von Heinje,G.、
アカデミック・プレス、1987年；およびSequence Analy
sis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍスト
ックトン・プレス、ニューヨーク、1991年；Carillo,H.
およびLipman,D., SIAM J. Applied Math.,48:1073(198
8)）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験す
る２つの配列間で最も良く適合するように設計される。
同一性および類似性を測定する方法は、公に利用できる
コンピュータープログラムに集成されている。二つの配
列間の同一性および類似性を測定する好ましいコンピュ
ータープログラム法は、ＧＣＧプログラムパッケージ
（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387
（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atschul,S.F.
ら、J.Molec.Biol.215：403（1990）））を包含する。B
LAST XプログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に
利用できる（Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bet
hesda, MD 20894; Altshul, S., et al., J. Mol. Bio
l. 215: 403-410 (1990)）。一例として、配列番号：１
の対照ヌクレオチド配列に対して、例えば少なくとも９
５％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するポリヌ
クレオチドを挙げると、そのポリヌクレオチド配列が配
列番号：１の対照ヌクレオチド酸配列のヌクレオチド１
００個ごとに５個までのヌクレオチドの変化を含みうる
ことを除き、そのポリヌクレオチドのヌクレオチド配列
は対照配列と同一である。言い換えると、対照酸配列に
対して少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を
有するポリペプチドを得るためには、対照配列中の５％
までのヌクレオチドが欠失または別のヌクレオチドと置
換されていてもよく、あるいは対照配列中の全ヌクレオ
チドのうち５％までの数のヌクレオチドが対照配列に挿
入されたものであってもよい。対照配列のこれらの変異
は、対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端位置に
存在していてもよく、あるいはそれらの末端位置の間の
いずれかの位置に存在していてもく、対照配列のヌクレ
オチドに散在していてもよく、あるいは対照配列内の１
個またはそれ以上の一連の群となっていてもよい。同様
に、配列番号：２の対照アミノ酸配列に対して少なくと
も例えば９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する
ポリペプチドを例に挙げると、そのポリペプチド配列が
配列番号：２の対照アミノ酸配列のアミノ酸１００個ご
とに５個までのアミノ酸の変化を含みうることを除き、
そのポリペプチドのアミノ酸配列は対照配列と同一であ
る。言い換えると、対照アミノ酸配列に対して少なくと
も９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド
を得るためには、対照配列中のアミノ酸の５％までが欠
失または他のアミノ酸と置換していてもよく、あるいは
対照配列中の全アミノ酸のうち５％までの数のアミノ酸
が対照配列中に挿入されたものであってもよい。対照配
列におけるこれらの変化は、対照アミノ酸配列のアミノ
またはカルボキシ末端位置に存在してもよく、あるいは
それらの末端間のいずれかの位置に存在してもよく、対
照配列中に散在していてもよく、あるいは対照配列内で
１個またはそれ以上の一連の群をなしていてもよい。
または「類似性」は、場合によっては、配列を比較して
測定されるような、二つまたはそれ以上のポリペプチド
配列間または二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド配
列間の関係である。当該分野において、「同一性」とは
また、時には、かかる配列の２つの鎖の間の合致により
決定されるような２つのポリペプチドまたはポリヌクレ
オチド配列間の関連性の程度をも意味する。「同一性」
および「類似性」は共に既知方法（下記のもの、これら
に限定されるものではない）により容易に算出できる
（ComputationalMolecular Biology，Lesk,A.M.編、オ
ックスフォード・ユニバーシティー・プレス、ニューヨ
ーク、1988年；Biocomputing：Informatics and Genome
Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニ
ューヨーク、1993年；Computer Analysis of Sequence
Data，パートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、
ヒューマナ・プレス、ニュージャージー、1994年；Sequ
ence Analysis in MolecularBiology，von Heinje,G.、
アカデミック・プレス、1987年；およびSequence Analy
sis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍスト
ックトン・プレス、ニューヨーク、1991年；Carillo,H.
およびLipman,D., SIAM J. Applied Math.,48:1073(198
8)）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験す
る２つの配列間で最も良く適合するように設計される。
同一性および類似性を測定する方法は、公に利用できる
コンピュータープログラムに集成されている。二つの配
列間の同一性および類似性を測定する好ましいコンピュ
ータープログラム法は、ＧＣＧプログラムパッケージ
（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387
（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atschul,S.F.
ら、J.Molec.Biol.215：403（1990）））を包含する。B
LAST XプログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に
利用できる（Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bet
hesda, MD 20894; Altshul, S., et al., J. Mol. Bio
l. 215: 403-410 (1990)）。一例として、配列番号：１
の対照ヌクレオチド配列に対して、例えば少なくとも９
５％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するポリヌ
クレオチドを挙げると、そのポリヌクレオチド配列が配
列番号：１の対照ヌクレオチド酸配列のヌクレオチド１
００個ごとに５個までのヌクレオチドの変化を含みうる
ことを除き、そのポリヌクレオチドのヌクレオチド配列
は対照配列と同一である。言い換えると、対照酸配列に
対して少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を
有するポリペプチドを得るためには、対照配列中の５％
までのヌクレオチドが欠失または別のヌクレオチドと置
換されていてもよく、あるいは対照配列中の全ヌクレオ
チドのうち５％までの数のヌクレオチドが対照配列に挿
入されたものであってもよい。対照配列のこれらの変異
は、対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端位置に
存在していてもよく、あるいはそれらの末端位置の間の
いずれかの位置に存在していてもく、対照配列のヌクレ
オチドに散在していてもよく、あるいは対照配列内の１
個またはそれ以上の一連の群となっていてもよい。同様
に、配列番号：２の対照アミノ酸配列に対して少なくと
も例えば９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する
ポリペプチドを例に挙げると、そのポリペプチド配列が
配列番号：２の対照アミノ酸配列のアミノ酸１００個ご
とに５個までのアミノ酸の変化を含みうることを除き、
そのポリペプチドのアミノ酸配列は対照配列と同一であ
る。言い換えると、対照アミノ酸配列に対して少なくと
も９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド
を得るためには、対照配列中のアミノ酸の５％までが欠
失または他のアミノ酸と置換していてもよく、あるいは
対照配列中の全アミノ酸のうち５％までの数のアミノ酸
が対照配列中に挿入されたものであってもよい。対照配
列におけるこれらの変化は、対照アミノ酸配列のアミノ
またはカルボキシ末端位置に存在してもよく、あるいは
それらの末端間のいずれかの位置に存在してもよく、対
照配列中に散在していてもよく、あるいは対照配列内で
１個またはそれ以上の一連の群をなしていてもよい。
【００１４】「単離」とは、「人の手によって」天然の
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
【００１５】「ポリヌクレオチド（複数でも可）」は、
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するが、
これらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌ
クレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡと
ＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域
における鎖は同一の分子または異なる分子由来のもので
よい。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の
全てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの
分子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書の用
語ポリヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用
な目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの
修飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌ
クレオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリ
ヌクレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的
に修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細
胞および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよ
びＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチ
ド」は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）
と称される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するが、
これらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌ
クレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡと
ＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域
における鎖は同一の分子または異なる分子由来のもので
よい。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の
全てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの
分子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書の用
語ポリヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用
な目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの
修飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌ
クレオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリ
ヌクレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的
に修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細
胞および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよ
びＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチ
ド」は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）
と称される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
【００１６】本明細書で用いる「ポリペプチド」は、ペ
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Prote
in Synthesis：Posttranslational Modifications and
Aging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Prote
in Synthesis：Posttranslational Modifications and
Aging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
【００１７】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成および当業者に知られた他の組み換
え法により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成および当業者に知られた他の組み換
え法により製造できる。
【００１８】本発明は、とりわけ、以下に非常に詳細に
説明する、新規膜内在性蛋白ポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドに関する。詳細には、本発明は、YIHY HAEIN
ポリペプチド（P44608）およびYIHY ECOLIポリペプチド
（P32146）に対するアミノ酸配列相同性により関連付け
られる、スタフィロコッカス・アウレウスの新規膜内在
性蛋白のポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関す
る。特に本発明は、それぞれ表１（配列番号：１）およ
び表１（配列番号：２）に示すヌクレオチド配列および
アミノ酸配列を有する膜内在性蛋白に関し、さらに寄託
株中のＤＮＡの膜内在性蛋白ヌクレオチド配列およびそ
れによりコードされるアミノ酸配列に関する。
説明する、新規膜内在性蛋白ポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドに関する。詳細には、本発明は、YIHY HAEIN
ポリペプチド（P44608）およびYIHY ECOLIポリペプチド
（P32146）に対するアミノ酸配列相同性により関連付け
られる、スタフィロコッカス・アウレウスの新規膜内在
性蛋白のポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関す
る。特に本発明は、それぞれ表１（配列番号：１）およ
び表１（配列番号：２）に示すヌクレオチド配列および
アミノ酸配列を有する膜内在性蛋白に関し、さらに寄託
株中のＤＮＡの膜内在性蛋白ヌクレオチド配列およびそ
れによりコードされるアミノ酸配列に関する。
【００１９】 表１ 膜内在性蛋白ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列 (A) スタフィロコッカス・アウレウスの膜内在性蛋白ポリヌクレオ チド配列由来の配列 [配列番号：1]. 5'-AGTTTTTTTATAATTGGATAAATACTAATAGTTACTTTATAAAACATTAC ATAGAGAAAGGTTAAGGAGTGCACATGTCGAAAAAGGATCACTCTTCTTC AAAATACCTTAATTCTGTTAAGGAAGCGCAAGAGGAGTCAAAAAAGAAAA ATAAAAGTAATCCCAAAATTGATGTTGATCGTACATATATTGAACCTCAA CAATTCCAATCTAAGAAACCTAAAAAAGATGATCAGGTTTTCTTCTTATC AAGATTAAATAAACCTGCAAAATATAAGAAAGACTCTAATTTCTTATCAT ATCTCATCTATCGCATAGGAAAAGATGATGCCTCAGGACTAGCAGCGCAA ATGACTTACCATTTCGTACTTGCTATGTTCCCTATGTTGCTTTTCCTATT AACATTATTACCATTTTTCAATATTAAGCAGAGTCAAATTACTAATATGT TAAGCAATGCACCCGCTGAAACATCTACTCTAATTAAGAGTGTAATTGGT GATATAACTCAAAACTCCAGTGGTGGCTTATTATCTATCGGTTTGATTTT AGCAATTTGGTCAGCTTCAAATGGAATGACTGCAATTATGAATTCTTTCA ATGTTGCTTACGATGTAGAAGATAGCCGTAATGGAATCGTTTTAAAACTA CTAAGTGTTGTCTTCACTGTAGTTATGGGCGTTGTGTTTGTAGTTGCTCT AGCATTACCAACGCTTGGTTCTGTAATTAGTCATTTCCTATTCGGTCCAC TTGGATTTGACGAACAAGTGAAATGGATTTTTAACCTTATTAGAATTGTG TTACCAATCATTATTATATTTATCATATTTATCGTGTTATATTCGGTTGC ACCTAACGTTAAAACGAAGCTTAAGTCAGTATTACCAGGTGCAGTATTTA CTTCAATTATTTGGTTAGCTGGTTCATTTGGTTTTGGTTGGTATATTTCA AATTTTGGTAACTATTCTAAAACATATGGCAGTATCGCGGGTATCATCAT TTTATTACTATGGTTATATATCACAAGTTTTATTATAATTGTCGGTGCTG AAATCAATGCAATCATTCATCAGCGTAGTGTAATTAAAGGTAAAACACCT GAAGAAGCAGCATTAGAACATGATGACAATAATAAAAATCATTATAATGA GAACACTAGATACGAATATGATGAAGATAGTAATGCAACACATCAACGTA CGTATCATGTTGATGAACATCCTAGTGATACCTATCCAGAAGATGATAAA AATATAAAAGACAAAATCGTTGATAAGCTTAAAAAAGACTAAACACCAAC AAAACAGAGGTTTTCGCTAATGATTGCGAAGACCTCTGTTTTTTGGTGTC TATTTGATGTTATATTGTGATTGGCGTAAGTAACTTTTCTTAATTCGATA CGAACTATTGAATTAAATTATGTTGGAATGCATAGATGACAGCTTGTGTT CTATCTTGCACTTCTAACTTACTTAAAATGTTACTCACATGTGTCTTAAC CGTTTTAATAGTAATATGCGATGCACTAGCAATTTCTTGATTTGAGTAAC CTTTCGCAATCAATAATAATATTTCCATTTCTCGTTCTGTAAGCATTTCA TATAACTCTGCGCGCTTTTTCATACGGTTACGCATTTTCACTAAAACTTC CGGTTCAAAAACAGATTCTCCTCTAGAAGTTTTACGAACTGCATCGGCGA TATCTTTTGCACTTGTTGTTTTTAAAATGTAACTATCGACACCTGCATCT AATGCACGATATACCTCTTTATCTTCAATAAAACTAGTTAACATTAATAC TTTAATTTGCGGTAAATCTTTTTTAATCTGAGTCGTCGCTTCTACACCAT CCATGTCTTCCATAAGTAAATCCATTAAAATTAAATCTGGCTTCAACTCA TGGGCTTTGGCAATTGCTTCTTTACCAGAAGCGCCTTCACCAACTACTTC AATATCACTTTGCGTTGATAGATAACTTGAAATTCCTATACGTACCATTT CATGATCATCCACAAACAATACTTTAATCGTCATACGAATCCTCCTTATT TAAAGGTGCTTTCACCTCGATACGTGTACCTGAATCTGGCAATGATACAA TATGGAACGTTGCACCAATTTCCAAAGCTCTTTCACGCATATTTTTAAGT CCATAACTTTGTTCTAATTTTTCATCAACATTAAAACCTTTACCATTATC TTGAATTCTCAACAATAAATAATCGTCTTTATTAAACAATTCTACTGTCA CTTTTGTACCGTTTGAATGACGCAATGTATTCGAAATTGCTTCCTGTGTA ATTCTGAACAAATGATCTTCAATACCTTTAGGCACTTTAAAATCTTGTAT TTCATGCACAACTTTCATTGGCACTTTTTTTTGTAAATCAATAACTAAAT CTTTAATACCCTCACCTAAAGATTTGTCTTTTAAACCAAGCGGTCTTAAA TGTAACAGCAAAGCACGCATTTCTAACTGCGAATCTTGAACCATTTTCTC TAAAATCGGAATTTGTTGGTCTAATGGTGGTTCTAACTTCGTTTCTTTGA TAGCAGAAAGCATCATACTTGCCGCAAAAAGTTGCTGACTAACAGAATCG TGAAGTTCTCGAGCTAGTCTTTGACGTTCATCTTCAATAATCTTTTTAAC TTTCACATCATTAATATTATAATTTTCATTGGTTAAGTTTTGAGTTTTAA GTCGCAACTTATGCAATTCTTGATTTAAAGGTACGAGTGTATGGTATAAA TCTAACGTTTCACTATATATTTCTATATTTTGATCATTAATGCCAACTGT TTCGCCTTCCATTGAACGCTCAATTTGCGTCTTAATCCAATCATTTTGCT GATTGATTTTGTATGCGAGTACCGAACCAACAATAATACACAATAATATG ATGATGAGATTTAAAAATAAAAAGACTGGTATTCCGAATATTTGTGTATA AAACATACCTTGAAAATAGATGATATTTACAAAAACTTTATCGATGAATA GAAATGCAGCTAGCATGCTATATACTAAGATGAGCATTGAACCAATTGTT CTAATGTAGTGGTTCATCGATAAATCACCTCTACGTCTCCGATAAACGTT GATACGTAGATATTAACTGTATAGTTATCCGGTTTCATCATTTCTTCAAT ATGAATATTGTTATTTTCAACTTTATATGATTTTTCATTCACGTAAGTAC TTCCATAAAAAGCAGCTACATGTAAATTAATATTGTAATTAACCGGCAAT ATAACCTGCACTTTACCTAAAATGTGTCTAACAACAATGGTATTATTTTC CTTAATATTTGCAGCTTTTGTTAAGTCAATATGT-3'
【００２０】 (B) この表中のポリヌクレオチド配列から推定される膜内在性蛋白 ポリペプチド配列 [配列番号：2]. NH2- MSKKDHSSSKYLNSVKEAQEESKKKNKSNPKIDVDRTYIEPQQFQSKKPKKDDQVFFLSRLNKPAKYKKDSN FLSYLIYR IGKDDASGLAAQMTYHFVLAMFPMLLFLLTLLPFFNIKQSQITNMLSNAPAETSTLIKSVIGDITQNSSGGL LSIGLILA IWSASNGMTAIMNSFNVAYDVEDSRNGIVLKLLSVVFTVVMGVVFVVALALPTLGSVISHFLFGPLGFDEQV KWIFNLIR IVLPIIIIFIIFIVLYSVAPNVKTKLKSVLPGAVFTSIIWLAGSFGFGWYISNFGNYSKTYGSIAGIIILLL WLYITSFI IIVGAEINAIIHQRSVIKGKTPEEAALEHDDNNKNHYNENTRYEYDEDSNATHQRTYHVDEHPSDTYPEDDK NIKDKIVD KLKKD-COOH
【００２１】 (C) ポリヌクレオチド配列の具体例 [配列番号：1]. X-(R1)n-AGTTTTTTTATAATTGGATAAATACTAATAGTTACTTTATAAAACATTAC ATAGAGAAAGGTTAAGGAGTGCACATGTCGAAAAAGGATCACTCTTCTTC AAAATACCTTAATTCTGTTAAGGAAGCGCAAGAGGAGTCAAAAAAGAAAA ATAAAAGTAATCCCAAAATTGATGTTGATCGTACATATATTGAACCTCAA CAATTCCAATCTAAGAAACCTAAAAAAGATGATCAGGTTTTCTTCTTATC AAGATTAAATAAACCTGCAAAATATAAGAAAGACTCTAATTTCTTATCAT ATCTCATCTATCGCATAGGAAAAGATGATGCCTCAGGACTAGCAGCGCAA ATGACTTACCATTTCGTACTTGCTATGTTCCCTATGTTGCTTTTCCTATT AACATTATTACCATTTTTCAATATTAAGCAGAGTCAAATTACTAATATGT TAAGCAATGCACCCGCTGAAACATCTACTCTAATTAAGAGTGTAATTGGT GATATAACTCAAAACTCCAGTGGTGGCTTATTATCTATCGGTTTGATTTT AGCAATTTGGTCAGCTTCAAATGGAATGACTGCAATTATGAATTCTTTCA ATGTTGCTTACGATGTAGAAGATAGCCGTAATGGAATCGTTTTAAAACTA CTAAGTGTTGTCTTCACTGTAGTTATGGGCGTTGTGTTTGTAGTTGCTCT AGCATTACCAACGCTTGGTTCTGTAATTAGTCATTTCCTATTCGGTCCAC TTGGATTTGACGAACAAGTGAAATGGATTTTTAACCTTATTAGAATTGTG TTACCAATCATTATTATATTTATCATATTTATCGTGTTATATTCGGTTGC ACCTAACGTTAAAACGAAGCTTAAGTCAGTATTACCAGGTGCAGTATTTA CTTCAATTATTTGGTTAGCTGGTTCATTTGGTTTTGGTTGGTATATTTCA AATTTTGGTAACTATTCTAAAACATATGGCAGTATCGCGGGTATCATCAT TTTATTACTATGGTTATATATCACAAGTTTTATTATAATTGTCGGTGCTG AAATCAATGCAATCATTCATCAGCGTAGTGTAATTAAAGGTAAAACACCT GAAGAAGCAGCATTAGAACATGATGACAATAATAAAAATCATTATAATGA GAACACTAGATACGAATATGATGAAGATAGTAATGCAACACATCAACGTA CGTATCATGTTGATGAACATCCTAGTGATACCTATCCAGAAGATGATAAA AATATAAAAGACAAAATCGTTGATAAGCTTAAAAAAGACTAAACACCAAC AAAACAGAGGTTTTCGCTAATGATTGCGAAGACCTCTGTTTTTTGGTGTC TATTTGATGTTATATTGTGATTGGCGTAAGTAACTTTTCTTAATTCGATA CGAACTATTGAATTAAATTATGTTGGAATGCATAGATGACAGCTTGTGTT CTATCTTGCACTTCTAACTTACTTAAAATGTTACTCACATGTGTCTTAAC CGTTTTAATAGTAATATGCGATGCACTAGCAATTTCTTGATTTGAGTAAC CTTTCGCAATCAATAATAATATTTCCATTTCTCGTTCTGTAAGCATTTCA TATAACTCTGCGCGCTTTTTCATACGGTTACGCATTTTCACTAAAACTTC CGGTTCAAAAACAGATTCTCCTCTAGAAGTTTTACGAACTGCATCGGCGA TATCTTTTGCACTTGTTGTTTTTAAAATGTAACTATCGACACCTGCATCT AATGCACGATATACCTCTTTATCTTCAATAAAACTAGTTAACATTAATAC TTTAATTTGCGGTAAATCTTTTTTAATCTGAGTCGTCGCTTCTACACCAT CCATGTCTTCCATAAGTAAATCCATTAAAATTAAATCTGGCTTCAACTCA TGGGCTTTGGCAATTGCTTCTTTACCAGAAGCGCCTTCACCAACTACTTC AATATCACTTTGCGTTGATAGATAACTTGAAATTCCTATACGTACCATTT CATGATCATCCACAAACAATACTTTAATCGTCATACGAATCCTCCTTATT TAAAGGTGCTTTCACCTCGATACGTGTACCTGAATCTGGCAATGATACAA TATGGAACGTTGCACCAATTTCCAAAGCTCTTTCACGCATATTTTTAAGT CCATAACTTTGTTCTAATTTTTCATCAACATTAAAACCTTTACCATTATC TTGAATTCTCAACAATAAATAATCGTCTTTATTAAACAATTCTACTGTCA CTTTTGTACCGTTTGAATGACGCAATGTATTCGAAATTGCTTCCTGTGTA ATTCTGAACAAATGATCTTCAATACCTTTAGGCACTTTAAAATCTTGTAT TTCATGCACAACTTTCATTGGCACTTTTTTTTGTAAATCAATAACTAAAT CTTTAATACCCTCACCTAAAGATTTGTCTTTTAAACCAAGCGGTCTTAAA TGTAACAGCAAAGCACGCATTTCTAACTGCGAATCTTGAACCATTTTCTC TAAAATCGGAATTTGTTGGTCTAATGGTGGTTCTAACTTCGTTTCTTTGA TAGCAGAAAGCATCATACTTGCCGCAAAAAGTTGCTGACTAACAGAATCG TGAAGTTCTCGAGCTAGTCTTTGACGTTCATCTTCAATAATCTTTTTAAC TTTCACATCATTAATATTATAATTTTCATTGGTTAAGTTTTGAGTTTTAA GTCGCAACTTATGCAATTCTTGATTTAAAGGTACGAGTGTATGGTATAAA TCTAACGTTTCACTATATATTTCTATATTTTGATCATTAATGCCAACTGT TTCGCCTTCCATTGAACGCTCAATTTGCGTCTTAATCCAATCATTTTGCT GATTGATTTTGTATGCGAGTACCGAACCAACAATAATACACAATAATATG ATGATGAGATTTAAAAATAAAAAGACTGGTATTCCGAATATTTGTGTATA AAACATACCTTGAAAATAGATGATATTTACAAAAACTTTATCGATGAATA GAAATGCAGCTAGCATGCTATATACTAAGATGAGCATTGAACCAATTGTT CTAATGTAGTGGTTCATCGATAAATCACCTCTACGTCTCCGATAAACGTT GATACGTAGATATTAACTGTATAGTTATCCGGTTTCATCATTTCTTCAAT ATGAATATTGTTATTTTCAACTTTATATGATTTTTCATTCACGTAAGTAC TTCCATAAAAAGCAGCTACATGTAAATTAATATTGTAATTAACCGGCAAT ATAACCTGCACTTTACCTAAAATGTGTCTAACAACAATGGTATTATTTTC CTTAATATTTGCAGCTTTTGTTAAGTCAATATGT-(R2)n-Y
【００２２】 (D) ポリペプチド配列の具体例 [配列番号：2]. X-(R1)n- MSKKDHSSSKYLNSVKEAQEESKKKNKSNPKIDVDRTYIEPQQFQSKKPKKDDQVFFLSRLNKPAKYKKDSN FLSYLIYR IGKDDASGLAAQMTYHFVLAMFPMLLFLLTLLPFFNIKQSQITNMLSNAPAETSTLIKSVIGDITQNSSGGL LSIGLILA IWSASNGMTAIMNSFNVAYDVEDSRNGIVLKLLSVVFTVVMGVVFVVALALPTLGSVISHFLFGPLGFDEQV KWIFNLIR IVLPIIIIFIIFIVLYSVAPNVKTKLKSVLPGAVFTSIIWLAGSFGFGWYISNFGNYSKTYGSIAGIIILLL WLYITSFI IIVGAEINAIIHQRSVIKGKTPEEAALEHDDNNKNHYNENTRYEYDEDSNATHQRTYHVDEHPSDTYPEDDK NIKDKIVD KLKKD-(R2)n-Y
【００２３】寄託物質 スタフィロコッカス・アウレウス WCUH29株を含有する
寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・インダス
トリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッド
（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカードラ
イブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットランドに
１９９５年９月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号４０
７７１が付与された。寄託したことにより、寄託株をス
タフィロコッカス・アウレウス WCUH29株という。本明
細書においてスタフィロコッカス・アウレウス株の寄託
物を「寄託株」または「寄託株のＤＮＡ」という。寄託
株は全長の膜内在性蛋白遺伝子を含んでいる。寄託株中
に含まれるポリヌクレオチド配列ならびにそれによりコ
ードされるポリペプチドのアミノ酸配列は、本明細書の
配列に関する任意の記載に矛盾する事象において支配的
である。寄託株の寄託は、特許手続き上の微生物寄託の
国際承認に関するブダペスト条約の条件下でなされてい
る。特許が発行されると何らの制限または条件もなく、
最終的に株は分譲される。寄託は当業者の便宜のために
のみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに要求さ
れるような、寄託が実施可能要件であることを承認する
ものではない。寄託物を製造、使用または販売するため
にはライセンスが必要であるが、そのようなライセンス
はここでは賦与されていない。
寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・インダス
トリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッド
（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカードラ
イブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットランドに
１９９５年９月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号４０
７７１が付与された。寄託したことにより、寄託株をス
タフィロコッカス・アウレウス WCUH29株という。本明
細書においてスタフィロコッカス・アウレウス株の寄託
物を「寄託株」または「寄託株のＤＮＡ」という。寄託
株は全長の膜内在性蛋白遺伝子を含んでいる。寄託株中
に含まれるポリヌクレオチド配列ならびにそれによりコ
ードされるポリペプチドのアミノ酸配列は、本明細書の
配列に関する任意の記載に矛盾する事象において支配的
である。寄託株の寄託は、特許手続き上の微生物寄託の
国際承認に関するブダペスト条約の条件下でなされてい
る。特許が発行されると何らの制限または条件もなく、
最終的に株は分譲される。寄託は当業者の便宜のために
のみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに要求さ
れるような、寄託が実施可能要件であることを承認する
ものではない。寄託物を製造、使用または販売するため
にはライセンスが必要であるが、そのようなライセンス
はここでは賦与されていない。
【００２４】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは表１［配列番号：２］のポリペプ
チド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびにポリペプ
チドおよびフラグメント、詳細には膜内在性蛋白の生物
学的活性を有するものを包含し、さらに表１［配列番
号：２］のポリペプチドまたはその重要部分に対して少
なくとも７０％、好ましくは表１［配列番号：２］のポ
リペプチドに対して少なくとも８０％の同一性を有する
ポリペプチドおよびフラグメント、より好ましくは表１
［配列番号：２］のポリペプチドに対して少なくとも９
０％の類似性を有し（より好ましくは、少なくとも９０
％の同一性を有し）、さらにより好ましくは表１［配列
番号：２］のポリペプチドに対して少なくとも９５％の
類似性を有する（さらにより好ましくは少なくとも９５
％の同一性を有する）ポリペプチドおよびフラグメン
ト、さらに通常には少なくとも３０個、より好ましくは
少なくとも５０個のアミノ酸を含むかかるポリペプチド
の部分を包含する。
チド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびにポリペプ
チドおよびフラグメント、詳細には膜内在性蛋白の生物
学的活性を有するものを包含し、さらに表１［配列番
号：２］のポリペプチドまたはその重要部分に対して少
なくとも７０％、好ましくは表１［配列番号：２］のポ
リペプチドに対して少なくとも８０％の同一性を有する
ポリペプチドおよびフラグメント、より好ましくは表１
［配列番号：２］のポリペプチドに対して少なくとも９
０％の類似性を有し（より好ましくは、少なくとも９０
％の同一性を有し）、さらにより好ましくは表１［配列
番号：２］のポリペプチドに対して少なくとも９５％の
類似性を有する（さらにより好ましくは少なくとも９５
％の同一性を有する）ポリペプチドおよびフラグメン
ト、さらに通常には少なくとも３０個、より好ましくは
少なくとも５０個のアミノ酸を含むかかるポリペプチド
の部分を包含する。
【００２５】また本発明は表１（Ｄ）に示す式のポリペ
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ１およびＲ２はアミノ酸残基、ｎは１ないし１
０００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも
多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロ
ポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好ま
しくはヘテロポリマーである。
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ１およびＲ２はアミノ酸残基、ｎは１ないし１
０００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも
多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロ
ポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好ま
しくはヘテロポリマーである。
【００２６】フラグメントは、前述のポリペプチドのア
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。膜内
在性蛋白ポリペプチドについては、フラグメントは「独
立して存在（free standing）」しているか、または一
部分もしくは領域を形成することにより、大型のポリペ
プチド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の
連続した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして
含まれる。好ましいフラグメントは、表１［配列番号：
２］のアミノ酸配列の一部分を有する末端切断されたポ
リペプチド、またはそれらの変種を包含するが、その例
としてはアミノ末端を含む一連の残基を切断、またはカ
ルボキシル末端を含む一連の残基を切断したものがあ
る。宿主、とりわけスタフィロコッカス・アウレウスに
おける、本発明のポリペプチドの分解形態もまた好まし
い。また、構造的または機能的属性により特徴づけられ
たフラグメント、例えばアルファーヘリックスおよびア
ルファーヘリックス形成領域、ベータシートおよびベー
タシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コイ
ルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、ア
ルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変領
域、表面形成領域、基質結合領域、および高抗原性指標
領域を含むフラグメントなども好ましい。膜内在性蛋白
活性を媒介し、あるいは活性を改善し、望ましくない活
性を減じられたフラグメントである生物学的に活性のあ
るフラグメントも好ましい。動物、とりわけヒトにおい
て抗原的または免疫原的なフラグメントもまた含まれ
る。個体、特にヒトにおけるスタフィロコッカス・アウ
レウス の生存に必須の機能、あるいは疾病を開始また
は維持する能力を付与する酵素の受容体またはドメイン
を含むフラグメントが特に好ましい。本発明ポリペプチ
ドのフラグメントである変種を、ペプチド合成による対
応全長ポリペプチドの製造に使用してもよく、それゆ
え、これらの変種を全長のポリペプチド製造のための中
間体として用いてもよい。本発明ポリヌクレオチドのフ
ラグメントである変種を用いて本発明の全長のポリヌク
レオチドを合成してもよい。
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。膜内
在性蛋白ポリペプチドについては、フラグメントは「独
立して存在（free standing）」しているか、または一
部分もしくは領域を形成することにより、大型のポリペ
プチド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の
連続した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして
含まれる。好ましいフラグメントは、表１［配列番号：
２］のアミノ酸配列の一部分を有する末端切断されたポ
リペプチド、またはそれらの変種を包含するが、その例
としてはアミノ末端を含む一連の残基を切断、またはカ
ルボキシル末端を含む一連の残基を切断したものがあ
る。宿主、とりわけスタフィロコッカス・アウレウスに
おける、本発明のポリペプチドの分解形態もまた好まし
い。また、構造的または機能的属性により特徴づけられ
たフラグメント、例えばアルファーヘリックスおよびア
ルファーヘリックス形成領域、ベータシートおよびベー
タシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コイ
ルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、ア
ルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変領
域、表面形成領域、基質結合領域、および高抗原性指標
領域を含むフラグメントなども好ましい。膜内在性蛋白
活性を媒介し、あるいは活性を改善し、望ましくない活
性を減じられたフラグメントである生物学的に活性のあ
るフラグメントも好ましい。動物、とりわけヒトにおい
て抗原的または免疫原的なフラグメントもまた含まれ
る。個体、特にヒトにおけるスタフィロコッカス・アウ
レウス の生存に必須の機能、あるいは疾病を開始また
は維持する能力を付与する酵素の受容体またはドメイン
を含むフラグメントが特に好ましい。本発明ポリペプチ
ドのフラグメントである変種を、ペプチド合成による対
応全長ポリペプチドの製造に使用してもよく、それゆ
え、これらの変種を全長のポリペプチド製造のための中
間体として用いてもよい。本発明ポリヌクレオチドのフ
ラグメントである変種を用いて本発明の全長のポリヌク
レオチドを合成してもよい。
【００２７】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は単離ポリヌクレオチドに関するもの
であり、それには表１［配列番号：２］の推定アミノ酸
配列を有する膜内在性蛋白ポリペプチドをコードする全
長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオチド
およびそれらの変種が包含される。本明細書に提供され
る情報を用いて、例えば表１［配列番号：１］に示すポ
リヌクレオチド配列を用い、出発物質スタフィロコッカ
ス・アウレウス WCUH29細胞からの染色体ＤＮＡフラグ
メントをクローニングおよび配列決定するために用いる
ような標準的なクローニングおよびスクリーニングを用
いて、膜内在性蛋白ポリペプチドをコードしている本発
明ポリヌクレオチドを得て、次いで、全長のクローンを
得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列、例
えば表１［配列番号：１］に示す配列を得るために、イ
ー・コリ（E.coli）またはいくつかの他の適切な宿主に
おけるスタフィロコッカス・アウレウス WCUH29の染色
体ＤＮＡのクローンの典型的なライブラリーを、部分的
配列に由来する、好ましくは１７量体またはそれ以上の
長さの放射性標識化オリゴヌクレオチドにてプローブす
る。プローブのＤＮＡに同一であるＤＮＡを担持するク
ローンは厳密な条件を用いて区別できる。元の配列から
設計した配列決定プライマーを用いてこのように同定し
た個々のクローンを配列決定することにより、両方向で
配列が伸長できるようになり、全遺伝子配列を決定でき
る。このような配列決定は便宜的にプラスミドクローン
から調製した変性二本鎖ＤＮＡを用いて実施する。適切
な技法については、Maniatis,T.、Fitsch,F.F.およびSa
mbrookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、
第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリ
ー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニュー
ヨーク（1989）に記載されている（Screening By Hybri
dization 1.90およびSequencing Denatured Double-Str
anded DNA Templates 13.70参照）。本発明の典型例に
おいて、表１［配列番号：１］に示すポリヌクレオチド
が、スタフィロコッカス・アウレウス WCUH29由来のＤ
ＮＡライブラリー中に見いだされた。
であり、それには表１［配列番号：２］の推定アミノ酸
配列を有する膜内在性蛋白ポリペプチドをコードする全
長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオチド
およびそれらの変種が包含される。本明細書に提供され
る情報を用いて、例えば表１［配列番号：１］に示すポ
リヌクレオチド配列を用い、出発物質スタフィロコッカ
ス・アウレウス WCUH29細胞からの染色体ＤＮＡフラグ
メントをクローニングおよび配列決定するために用いる
ような標準的なクローニングおよびスクリーニングを用
いて、膜内在性蛋白ポリペプチドをコードしている本発
明ポリヌクレオチドを得て、次いで、全長のクローンを
得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列、例
えば表１［配列番号：１］に示す配列を得るために、イ
ー・コリ（E.coli）またはいくつかの他の適切な宿主に
おけるスタフィロコッカス・アウレウス WCUH29の染色
体ＤＮＡのクローンの典型的なライブラリーを、部分的
配列に由来する、好ましくは１７量体またはそれ以上の
長さの放射性標識化オリゴヌクレオチドにてプローブす
る。プローブのＤＮＡに同一であるＤＮＡを担持するク
ローンは厳密な条件を用いて区別できる。元の配列から
設計した配列決定プライマーを用いてこのように同定し
た個々のクローンを配列決定することにより、両方向で
配列が伸長できるようになり、全遺伝子配列を決定でき
る。このような配列決定は便宜的にプラスミドクローン
から調製した変性二本鎖ＤＮＡを用いて実施する。適切
な技法については、Maniatis,T.、Fitsch,F.F.およびSa
mbrookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、
第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリ
ー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニュー
ヨーク（1989）に記載されている（Screening By Hybri
dization 1.90およびSequencing Denatured Double-Str
anded DNA Templates 13.70参照）。本発明の典型例に
おいて、表１［配列番号：１］に示すポリヌクレオチド
が、スタフィロコッカス・アウレウス WCUH29由来のＤ
ＮＡライブラリー中に見いだされた。
【００２８】表１［配列番号：１］に示すＤＮＡ配列
は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸残基数とほぼ
同数のアミノ酸からなる蛋白をコードしている読み枠を
含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該分野でよく知ら
れたアミノ酸の分子量を用いて算出できる。ヌクレオチ
ド番号７５から１２９２の間の配列番号：１のポリヌク
レオチドは配列番号：２のポリペプチドをコードする。
停止コドンは配列番号：１のヌクレオチド番号１２９０
から開始する。本発明膜内在性蛋白蛋白は、寄託株の膜
内在性蛋白をコードしているＤＮＡの配列決定結果によ
り示されるように、膜蛋白ファミリーの他の蛋白に構造
的に関連している。本発明蛋白は、既知蛋白のなかでも
YIHY HAEIN蛋白に対して最大の相同性を示す。表１［配
列番号：２］の膜内在性蛋白蛋白は、YIHY HAEINポリペ
プチドのアミノ酸配列に対して、その全長にわたり約２
４％の同一性、そしてその全長にわたり約４９％の類似
性を示す。
は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸残基数とほぼ
同数のアミノ酸からなる蛋白をコードしている読み枠を
含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該分野でよく知ら
れたアミノ酸の分子量を用いて算出できる。ヌクレオチ
ド番号７５から１２９２の間の配列番号：１のポリヌク
レオチドは配列番号：２のポリペプチドをコードする。
停止コドンは配列番号：１のヌクレオチド番号１２９０
から開始する。本発明膜内在性蛋白蛋白は、寄託株の膜
内在性蛋白をコードしているＤＮＡの配列決定結果によ
り示されるように、膜蛋白ファミリーの他の蛋白に構造
的に関連している。本発明蛋白は、既知蛋白のなかでも
YIHY HAEIN蛋白に対して最大の相同性を示す。表１［配
列番号：２］の膜内在性蛋白蛋白は、YIHY HAEINポリペ
プチドのアミノ酸配列に対して、その全長にわたり約２
４％の同一性、そしてその全長にわたり約４９％の類似
性を示す。
【００２９】本発明は、表１［配列番号：１］のコーデ
ィング配列に対して全長にわたり同一であるポリヌクレ
オチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコーディン
グ配列またはそれらのフラグメント、ならびにその他の
コーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリペプチド
のコーディング配列またはそのフラグメント、例えばリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列
をコードする配列も本発明により提供される。ポリヌク
レオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、終止シグ
ナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配
列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転写非翻
訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コーディ
ング配列等の非コーディング５'および３'配列等の非コ
ーディング配列をも含有しうるが、これらに限定するの
ではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促すマー
カー配列をコードすることもできる。本発明のある好ま
しい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター
（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒスチ
ジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci., US
A， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡタグ
（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発明の
ポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子発現
を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定するも
のではない。
ィング配列に対して全長にわたり同一であるポリヌクレ
オチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコーディン
グ配列またはそれらのフラグメント、ならびにその他の
コーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリペプチド
のコーディング配列またはそのフラグメント、例えばリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列
をコードする配列も本発明により提供される。ポリヌク
レオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、終止シグ
ナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配
列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転写非翻
訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コーディ
ング配列等の非コーディング５'および３'配列等の非コ
ーディング配列をも含有しうるが、これらに限定するの
ではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促すマー
カー配列をコードすることもできる。本発明のある好ま
しい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター
（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒスチ
ジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci., US
A， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡタグ
（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発明の
ポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子発現
を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定するも
のではない。
【００３０】本発明の好ましい具体例は、膜内在性蛋白
ポリペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１
に示すヌクレオチド７５から１２９２までを含むポリヌ
クレオチドである。
ポリペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１
に示すヌクレオチド７５から１２９２までを含むポリヌ
クレオチドである。
【００３１】また本発明は、表１（Ｃ）に示す式のポリ
ヌクレオチドを包含し、式中の５’末端においてＸは水
素であり、３’末端においてＹは水素または金属であ
り、Ｒ１およびＲ２は核酸残基、ｎは１ないし１０００
の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも多い）
により示される核酸残基の伸長部分はヘテロポリマーで
あってもホモポリマーであってもよく、好ましくはヘテ
ロポリマーである。
ヌクレオチドを包含し、式中の５’末端においてＸは水
素であり、３’末端においてＹは水素または金属であ
り、Ｒ１およびＲ２は核酸残基、ｎは１ないし１０００
の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも多い）
により示される核酸残基の伸長部分はヘテロポリマーで
あってもホモポリマーであってもよく、好ましくはヘテ
ロポリマーである。
【００３２】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２］に示すアミノ酸配列を有するスタフ
ィロコッカス・アウレウスの膜内在性蛋白のポリペプチ
ドを包含する。該用語は、コーディング配列および／ま
たは非コーディング配列を含んでいてもよいさらなる領
域を伴った、ポリペプチドをコードしている単一の連続
領域または不連続領域（例えば、組み込まれたファージ
または配列の挿入または配列の編集により分断されたも
の）を含むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明
は、表１［配列番号：２］の推定アミノ酸配列を有する
ポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオチド
の変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオチド
を合成してもよい。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２］に示すアミノ酸配列を有するスタフ
ィロコッカス・アウレウスの膜内在性蛋白のポリペプチ
ドを包含する。該用語は、コーディング配列および／ま
たは非コーディング配列を含んでいてもよいさらなる領
域を伴った、ポリペプチドをコードしている単一の連続
領域または不連続領域（例えば、組み込まれたファージ
または配列の挿入または配列の編集により分断されたも
の）を含むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明
は、表１［配列番号：２］の推定アミノ酸配列を有する
ポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオチド
の変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオチド
を合成してもよい。
【００３３】さらに特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：２］の膜内在性蛋白ポリペプチドのアミノ酸配列
を有する膜内在性蛋白の変種をコードするポリヌクレオ
チドであり、その中には、いくつか、少しの、５ないし
１０、１ないし５、１ないし３、２、１または０個のア
ミノ酸残基を置換、欠失または付加を任意の組み合わせ
で施したアミノ酸配列を有する。中でもとりわけ好まし
いものは、膜内在性蛋白の特性および活性を変化させな
いサイレント置換、付加および欠失である。
番号：２］の膜内在性蛋白ポリペプチドのアミノ酸配列
を有する膜内在性蛋白の変種をコードするポリヌクレオ
チドであり、その中には、いくつか、少しの、５ないし
１０、１ないし５、１ないし３、２、１または０個のア
ミノ酸残基を置換、欠失または付加を任意の組み合わせ
で施したアミノ酸配列を有する。中でもとりわけ好まし
いものは、膜内在性蛋白の特性および活性を変化させな
いサイレント置換、付加および欠失である。
【００３４】本発明のさらに好ましい具体例は、表１
［配列番号：２］に示すアミノ酸配列を有する膜内在性
蛋白ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに
対して、その全長にわたり少なくとも７０％の同一性が
あるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオチド
に対して相補的なポリヌクレオチドである。あるいはま
た、寄託株の膜内在性蛋白ポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少なくと
も８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、およ
びそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非常に
好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０％同
一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも
少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好まし
く、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの中
でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中でも
少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが特
に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより好
ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列番号：１］
によりコードされる成熟ポリペプチドと実質的に同じ生
物学的機能または活性を保持するポリペプチドをコード
しているポリヌクレオチドである。
［配列番号：２］に示すアミノ酸配列を有する膜内在性
蛋白ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに
対して、その全長にわたり少なくとも７０％の同一性が
あるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオチド
に対して相補的なポリヌクレオチドである。あるいはま
た、寄託株の膜内在性蛋白ポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少なくと
も８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、およ
びそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非常に
好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０％同
一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも
少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好まし
く、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの中
でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中でも
少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが特
に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより好
ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列番号：１］
によりコードされる成熟ポリペプチドと実質的に同じ生
物学的機能または活性を保持するポリペプチドをコード
しているポリヌクレオチドである。
【００３５】本発明はさらに本明細書上述の配列にハイ
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変性
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変性
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
【００３６】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
【００３７】本発明のポリヌクレオチドアッセイに関し
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドは、膜内在性蛋白をコードするｃＤＮＡ全長
およびゲノムクローンを単離するための、および膜内在
性蛋白遺伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝
子のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、
ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイ
ゼーションプローブとして使用することができる。この
ようなプローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ま
しくはこのようなプローブは少なくとも３０塩基を有
し、少なくとも５０塩基を有していてもよい。とりわけ
好ましいプローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩
基またはそれ以下である。例えば、膜内在性蛋白遺伝子
のコーディング領域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列
を用いてオリゴヌクレオチドプローブを合成してスクリ
ーニングすることにより単離できる。次いで、本発明の
遺伝子の配列に相補的な配列を有する標識オリゴヌクレ
オチドを、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのラ
イブラリーのスクリーニングに用い、プローブがライブ
ラリーのいずれのメンバーにハイブリダイゼーションす
るのかを決定する。
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドは、膜内在性蛋白をコードするｃＤＮＡ全長
およびゲノムクローンを単離するための、および膜内在
性蛋白遺伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝
子のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、
ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイ
ゼーションプローブとして使用することができる。この
ようなプローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ま
しくはこのようなプローブは少なくとも３０塩基を有
し、少なくとも５０塩基を有していてもよい。とりわけ
好ましいプローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩
基またはそれ以下である。例えば、膜内在性蛋白遺伝子
のコーディング領域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列
を用いてオリゴヌクレオチドプローブを合成してスクリ
ーニングすることにより単離できる。次いで、本発明の
遺伝子の配列に相補的な配列を有する標識オリゴヌクレ
オチドを、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのラ
イブラリーのスクリーニングに用い、プローブがライブ
ラリーのいずれのメンバーにハイブリダイゼーションす
るのかを決定する。
【００３８】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染段階および感染型の診断にも有用であることが理
解される。
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染段階および感染型の診断にも有用であることが理
解される。
【００３９】また本発明は、さらなるアミノもしくはカ
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。要する
に、本発明のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配
列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称することができ
る）、プレ蛋白のリーダー配列ではない１またはそれ以
上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダ
ー配列および１またはそれ以上のプロ配列を有するプロ
蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコードしていてもよ
く、プロ配列は通常ポリペプチドの活性および成熟形態
を生成するプロセッシング段階で除去される。
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。要する
に、本発明のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配
列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称することができ
る）、プレ蛋白のリーダー配列ではない１またはそれ以
上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダ
ー配列および１またはそれ以上のプロ配列を有するプロ
蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコードしていてもよ
く、プロ配列は通常ポリペプチドの活性および成熟形態
を生成するプロセッシング段階で除去される。
【００４０】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
【００４１】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えばストレプトコッカス属 （Streptococci）、スタフィロコッカス属（Staphyloco
cci）、エンテロコッカス属（Enterococci）、イー・コ
リ（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）およ
びバチルス・ズブチリス（Bacillus subtiis）細胞；真
菌細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギルス属（Aspe
rgillus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（D
rosophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera
Sf9）細胞；動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬ
ａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ
（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えばストレプトコッカス属 （Streptococci）、スタフィロコッカス属（Staphyloco
cci）、エンテロコッカス属（Enterococci）、イー・コ
リ（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）およ
びバチルス・ズブチリス（Bacillus subtiis）細胞；真
菌細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギルス属（Aspe
rgillus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（D
rosophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera
Sf9）細胞；動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬ
ａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ
（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。
【００４２】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
【００４３】翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミッ
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
【００４４】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
【００４５】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明の膜
内在性蛋白ポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生
物とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける膜内在性蛋白の
検出は、疾患の診断のための診断法を提供する。膜内在
性蛋白遺伝子を含む生物に感染した真核生物（本明細書
において「個体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特に
ヒトを種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診
断用の核酸は、感染した個体の細胞および組織、例えば
骨、血液、筋肉、軟骨および皮膚より得ることができ
る。ゲノムＤＮＡを直接検出に使用してもよく、あるい
は分析の前にＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いるこ
とにより酵素的に増幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも
また同じ方法で用いることができる。増幅法を用いる
と、真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒトに存在する原
核生物株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の分析により特
徴づけすることができる。対照配列の遺伝子型と比較し
た場合の増幅産物の大きさの変化により、欠失および挿
入を検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識化膜
内在性蛋白ポリヌクレオチド配列にハイブリダイズさせ
ることにより同定できる。完全に対合した配列はＲＮア
ーゼ消化により、または融解温度の差により、誤対合二
重らせんから区別できる。変性剤含有または不含ゲル中
のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の変化を検出
することにより、または直接的なＤＮＡの配列決定によ
り、ＤＮＡ配列の差を検出してもよい。例えばMeyers
ら、Science，230:1242（1985）参照。また、特異的な
位置での配列の変化を、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例
えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によ
って明らかにしてもよい。例えばCottonら、Proc. Nat
l. Acad. Sci., USA， 85:4397-4401 （1985）参照。
内在性蛋白ポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生
物とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける膜内在性蛋白の
検出は、疾患の診断のための診断法を提供する。膜内在
性蛋白遺伝子を含む生物に感染した真核生物（本明細書
において「個体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特に
ヒトを種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診
断用の核酸は、感染した個体の細胞および組織、例えば
骨、血液、筋肉、軟骨および皮膚より得ることができ
る。ゲノムＤＮＡを直接検出に使用してもよく、あるい
は分析の前にＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いるこ
とにより酵素的に増幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも
また同じ方法で用いることができる。増幅法を用いる
と、真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒトに存在する原
核生物株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の分析により特
徴づけすることができる。対照配列の遺伝子型と比較し
た場合の増幅産物の大きさの変化により、欠失および挿
入を検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識化膜
内在性蛋白ポリヌクレオチド配列にハイブリダイズさせ
ることにより同定できる。完全に対合した配列はＲＮア
ーゼ消化により、または融解温度の差により、誤対合二
重らせんから区別できる。変性剤含有または不含ゲル中
のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の変化を検出
することにより、または直接的なＤＮＡの配列決定によ
り、ＤＮＡ配列の差を検出してもよい。例えばMeyers
ら、Science，230:1242（1985）参照。また、特異的な
位置での配列の変化を、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例
えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によ
って明らかにしてもよい。例えばCottonら、Proc. Nat
l. Acad. Sci., USA， 85:4397-4401 （1985）参照。
【００４６】本発明の遺伝子の突然変異または多型性を
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例を挙げると、膜内在性蛋白をコード
する核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同
定および分析するのに用いることができる。典型的なプ
ライマーの例を下表２に示す。
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例を挙げると、膜内在性蛋白をコード
する核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同
定および分析するのに用いることができる。典型的なプ
ライマーの例を下表２に示す。
【００４７】表２ 膜内在性蛋白ポリヌクレオチドの増幅のためのプライマ
ー 配列番号 プライマー配列 3 5'-ACGATGTAGAAGATAGCCGTAATGG-3' 4 5'-CTGCTTCTTCAGGTGTTTTACCTTTA-3'
ー 配列番号 プライマー配列 3 5'-ACGATGTAGAAGATAGCCGTAATGG-3' 4 5'-CTGCTTCTTCAGGTGTTTTACCTTTA-3'
【００４８】本発明はまた、５'および／または３'末端
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
【００４９】本発明はまた、疾患、好ましくは細菌感
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染、および最も好ましくは、上気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺
炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感
染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例えば、分
泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例え
ば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角
膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎
および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲
膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染（例え
ば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細
菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例えば、敗血
症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の診断方法を提供
し、該方法は、表１［配列番号：１］の配列を有するポ
リヌクレオチドのの発現レベルの上昇を個体由来の試料
から検出することを特徴とする。膜内在性蛋白ポリヌク
レオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオチド
の定量法として当該分野でよく知られたいずれかの方
法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いて測定できる。
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染、および最も好ましくは、上気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺
炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感
染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例えば、分
泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例え
ば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角
膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎
および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲
膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染（例え
ば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細
菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例えば、敗血
症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の診断方法を提供
し、該方法は、表１［配列番号：１］の配列を有するポ
リヌクレオチドのの発現レベルの上昇を個体由来の試料
から検出することを特徴とする。膜内在性蛋白ポリヌク
レオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオチド
の定量法として当該分野でよく知られたいずれかの方
法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いて測定できる。
【００５０】さらに、正常対照組織サンプルと比較し
て、膜内在性蛋白蛋白の過剰発現を検出するための本発
明診断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出して
もよい。宿主由来のサンプル中の膜内在性蛋白蛋白のレ
ベルを決定するために用いることができるアッセイ技法
は、当業者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジ
オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
て、膜内在性蛋白蛋白の過剰発現を検出するための本発
明診断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出して
もよい。宿主由来のサンプル中の膜内在性蛋白蛋白のレ
ベルを決定するために用いることができるアッセイ技法
は、当業者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジ
オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００５１】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープが付
いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくは
ヒトはでない動物に通常の実験法を用いて投与すること
により得ることができる。連続的細胞系培養により産生
される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モ
ノクローナル抗体を調製することができる。例として
は、Kohler， G.およびMilstein, C.，Nature， 256:49
5-497 （1975）； Kozborら、Immunology Today， 4:72
（1983）；Coleら、Monoclonal Antibodies and Cance
r Therapy, Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記
載されるような種々の技法がある。一本鎖抗体の産生の
ために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）
を適用して、本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を
得ることができる。また、トランスジェニックマウスま
たはその他の生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒ
ト化抗体等の抗体を発現させてもよい。
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープが付
いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくは
ヒトはでない動物に通常の実験法を用いて投与すること
により得ることができる。連続的細胞系培養により産生
される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モ
ノクローナル抗体を調製することができる。例として
は、Kohler， G.およびMilstein, C.，Nature， 256:49
5-497 （1975）； Kozborら、Immunology Today， 4:72
（1983）；Coleら、Monoclonal Antibodies and Cance
r Therapy, Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記
載されるような種々の技法がある。一本鎖抗体の産生の
ために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）
を適用して、本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を
得ることができる。また、トランスジェニックマウスま
たはその他の生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒ
ト化抗体等の抗体を発現させてもよい。
【００５２】別法として、ファージディスプレイ技法を
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−膜内在性蛋白を有すること
についてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処
理のライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性
を有する抗体遺伝子を選別することもできる（McCaffer
ty, J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.
ら、Biotechnology 10:779-783 （1992））。これらの
抗体の親和性はチェインシャフリング（chain shufflin
g）により改善することもできる（Clackson, T.ら、Nat
ure 352:624-628 （1991））。
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−膜内在性蛋白を有すること
についてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処
理のライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性
を有する抗体遺伝子を選別することもできる（McCaffer
ty, J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.
ら、Biotechnology 10:779-783 （1992））。これらの
抗体の親和性はチェインシャフリング（chain shufflin
g）により改善することもできる（Clackson, T.ら、Nat
ure 352:624-628 （1991））。
【００５３】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。上記抗体を用いてポリペプチド
を発現するクローンを単離または同定してもよく、上記
抗体を親和性クロマトグラフィーにより精製することが
できる。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。上記抗体を用いてポリペプチド
を発現するクローンを単離または同定してもよく、上記
抗体を親和性クロマトグラフィーにより精製することが
できる。
【００５４】従って、とりわけ膜内在性蛋白に対する抗
体を、感染、とりわけ細菌感染、特に上気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺
炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感
染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例えば、分
泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例え
ば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角
膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎
および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲
膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染（例え
ば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細
菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例えば、敗血
症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の治療に用いてもよ
い。
体を、感染、とりわけ細菌感染、特に上気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺
炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感
染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例えば、分
泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例え
ば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角
膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎
および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲
膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染（例え
ば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細
菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例えば、敗血
症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の治療に用いてもよ
い。
【００５５】ポリペプチド変種には抗原的、エピトープ
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
【００５６】ポリペプチド、例えば抗原的、免疫学的に
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
【００５７】好ましくは、抗体またはそれらの変種を、
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
【００５８】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
【００５９】また本発明は、膜内在性蛋白ポリペプチド
またはポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）ま
たは阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静
菌性および／または殺菌性化合物を同定するための、化
合物のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニ
ング方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニスト
またはアンタゴニストをスクリーニングするために、膜
内在性蛋白ポリペプチドおよびこのようなポリペプチド
の標識基質またはリガンドを含む、合成反応混合物、
膜、細胞表面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパート
メント、またはそれらのいずれかの調製物を、膜内在性
蛋白アゴニストまたはアンタゴニストとなりうる候補分
子の存在下または不在下でインキュベーションする。候
補分子が膜内在性蛋白ポリペプチドにアゴナイズまたは
アンタゴナイズする能力は、標識化リガンドの結合の低
下またはこのような基質からの生成物の産生の低下に反
映される。結合しても影響を及ぼさない分子、すなわち
膜内在性蛋白の効果を誘導しない分子は、最も良好なア
ンタゴニストである可能性がある。結合性が良好で、基
質からの生成物の生成速度を高める分子はアゴニストで
ある。基質からの生成物の生成速度またはレベルはリポ
ーターシステムを用いることにより強調できる。この点
に関して有用なリポーターシステムには、生成物に転換
される比色測定用標識化基質、膜内在性蛋白ポリヌクレ
オチドまたはポリペプチド活性の変化に応答するリポー
ター遺伝子、および当該分野で周知の結合アッセイ等が
あるが、これらに限定するものではない。
またはポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）ま
たは阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静
菌性および／または殺菌性化合物を同定するための、化
合物のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニ
ング方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニスト
またはアンタゴニストをスクリーニングするために、膜
内在性蛋白ポリペプチドおよびこのようなポリペプチド
の標識基質またはリガンドを含む、合成反応混合物、
膜、細胞表面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパート
メント、またはそれらのいずれかの調製物を、膜内在性
蛋白アゴニストまたはアンタゴニストとなりうる候補分
子の存在下または不在下でインキュベーションする。候
補分子が膜内在性蛋白ポリペプチドにアゴナイズまたは
アンタゴナイズする能力は、標識化リガンドの結合の低
下またはこのような基質からの生成物の産生の低下に反
映される。結合しても影響を及ぼさない分子、すなわち
膜内在性蛋白の効果を誘導しない分子は、最も良好なア
ンタゴニストである可能性がある。結合性が良好で、基
質からの生成物の生成速度を高める分子はアゴニストで
ある。基質からの生成物の生成速度またはレベルはリポ
ーターシステムを用いることにより強調できる。この点
に関して有用なリポーターシステムには、生成物に転換
される比色測定用標識化基質、膜内在性蛋白ポリヌクレ
オチドまたはポリペプチド活性の変化に応答するリポー
ター遺伝子、および当該分野で周知の結合アッセイ等が
あるが、これらに限定するものではない。
【００６０】膜内在性蛋白アンタゴニストのアッセイの
もう１つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイ
に適した条件下で、膜内在性蛋白および潜在的アンタゴ
ニストを、膜内在性蛋白結合分子、組換え膜内在性蛋白
結合分子、天然基質もしくはリガンド、または基質もし
くはリガンド模倣物と混合する。例えば放射活性または
比色測定用化合物により膜内在性蛋白を標識し、結合分
子に結合した、または生成物に変換された膜内在性蛋白
分子の数を正確に決定して、潜在的なアンタゴニストの
効果を評価できる。
もう１つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイ
に適した条件下で、膜内在性蛋白および潜在的アンタゴ
ニストを、膜内在性蛋白結合分子、組換え膜内在性蛋白
結合分子、天然基質もしくはリガンド、または基質もし
くはリガンド模倣物と混合する。例えば放射活性または
比色測定用化合物により膜内在性蛋白を標識し、結合分
子に結合した、または生成物に変換された膜内在性蛋白
分子の数を正確に決定して、潜在的なアンタゴニストの
効果を評価できる。
【００６１】潜在的アンタゴニストには、本発明ポリペ
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、膜内在性蛋白により誘導される
活性を誘導せず、それゆえ膜内在性蛋白を結合から排除
することにより膜内在性蛋白の作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を妨害して、正常の生物学的活性を妨害する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides as Antisense Inhibitors of Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリ
ダ州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、膜内在性蛋白関連化合物および膜内在性蛋白変種等
がある。
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、膜内在性蛋白により誘導される
活性を誘導せず、それゆえ膜内在性蛋白を結合から排除
することにより膜内在性蛋白の作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を妨害して、正常の生物学的活性を妨害する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides as Antisense Inhibitors of Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリ
ダ州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、膜内在性蛋白関連化合物および膜内在性蛋白変種等
がある。
【００６２】本明細書に示す各ＤＮＡ配列を、抗細菌化
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
【００６３】本発明は、感染の続発症に関与する病因お
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、膜内在性蛋白蛋白により媒介される哺乳動物細胞
への侵入のブロック（Rosenshine et al., Infect. Imm
unol. 60: 2211(1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス
蛋白と細菌膜内在性蛋白蛋白との間の、組織ダメージを
媒介する細菌付着のブロック；内在デバイスの移植また
は他の外科的方法以外により開始される、感染における
通常の病状の進行のブロックに使用することができる。
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、膜内在性蛋白蛋白により媒介される哺乳動物細胞
への侵入のブロック（Rosenshine et al., Infect. Imm
unol. 60: 2211(1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス
蛋白と細菌膜内在性蛋白蛋白との間の、組織ダメージを
媒介する細菌付着のブロック；内在デバイスの移植また
は他の外科的方法以外により開始される、感染における
通常の病状の進行のブロックに使用することができる。
【００６４】本発明アンタゴニストおよびアゴニスト
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に上気道感染
（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状
腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓
感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例えば、
分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例
えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜炎、
角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、
腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周
囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染（例え
ば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細
菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例えば、敗血
症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の抑制および治療に
用いてもよい。
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に上気道感染
（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状
腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓
感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染（例えば、
分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例
えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼炎、結膜炎、
角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、
腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周
囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染（例え
ば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細
菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染（例えば、敗血
症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の抑制および治療に
用いてもよい。
【００６５】ワクチン 本発明の別の態様は、個体とりわけ哺乳動物における免
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分な膜内在性蛋白また
はそのフラグメントもしくは変種を個体に接種すること
を特徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を遅ら
せる方法も提供される。本発明のさらにもう１つの態様
は、個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、該方
法は、疾病が個体においてすでに確立されているか否か
にかかわらず、インビボで膜内在性蛋白、またはそのフ
ラグメントもしくは変種を発現させるために膜内在性蛋
白またはそのフラグメントもしくは変種の発現を指令す
る核酸ベクターをかかる個体に送達して、例えば、抗体
および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン
産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学
的応答を誘導して、該個体を疾病から防御する抗体を産
生させることを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中
に投与する方法としては、粒子上にコーディングするこ
と等がある。 かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、また
はＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでいてもよい。
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分な膜内在性蛋白また
はそのフラグメントもしくは変種を個体に接種すること
を特徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を遅ら
せる方法も提供される。本発明のさらにもう１つの態様
は、個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、該方
法は、疾病が個体においてすでに確立されているか否か
にかかわらず、インビボで膜内在性蛋白、またはそのフ
ラグメントもしくは変種を発現させるために膜内在性蛋
白またはそのフラグメントもしくは変種の発現を指令す
る核酸ベクターをかかる個体に送達して、例えば、抗体
および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン
産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学
的応答を誘導して、該個体を疾病から防御する抗体を産
生させることを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中
に投与する方法としては、粒子上にコーディングするこ
と等がある。 かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、また
はＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでいてもよい。
【００６６】本発明のさらなる態様は、免疫学的反応を
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、膜内在性蛋白またはそれによりコードされてい
る蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学
的組成物に関し、その組成物は組換え膜内在性蛋白また
はそれによりコードされている蛋白を含み、膜内在性蛋
白またはそれによりコードされている蛋白に対する抗原
をコードし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療
的または予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣ
ＴＬまたはＣＤ４＋Ｔ細胞から生じるような抗体免疫ま
たは細胞性免疫の形態であってもよい。
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、膜内在性蛋白またはそれによりコードされてい
る蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学
的組成物に関し、その組成物は組換え膜内在性蛋白また
はそれによりコードされている蛋白を含み、膜内在性蛋
白またはそれによりコードされている蛋白に対する抗原
をコードし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療
的または予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣ
ＴＬまたはＣＤ４＋Ｔ細胞から生じるような抗体免疫ま
たは細胞性免疫の形態であってもよい。
【００６７】膜内在性蛋白ポリペプチドまたはそれらの
フラグメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１
の蛋白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融
合蛋白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と
融合させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白
は、抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザ
エ（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グル
タチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベ
ーターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶
化してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな
共存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において
普遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントと
して作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のア
ミノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
フラグメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１
の蛋白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融
合蛋白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と
融合させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白
は、抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザ
エ（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グル
タチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベ
ーターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶
化してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな
共存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において
普遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントと
して作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のア
ミノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
【００６８】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
【００６９】また、本発明は、スタフィロコッカス・ア
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
【００７０】ポリペプチドを宿主接種用抗原として用い
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
【００７１】また本発明は、適切な担体と一緒になった
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。本発明を特定の膜内在性蛋白蛋白に
関して説明したが、本発明は天然に存在する蛋白およ
び、実質的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付
加、欠失または置換を施した類似の蛋白のフラグメント
を包含することが理解されよう。
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。本発明を特定の膜内在性蛋白蛋白に
関して説明したが、本発明は天然に存在する蛋白およ
び、実質的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付
加、欠失または置換を施した類似の蛋白のフラグメント
を包含することが理解されよう。
【００７２】組成物、キットおよび投与 本発明はまた上述のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
【００７３】本発明ポリペプチドおよびその他の化合物
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
【００７４】内在デバイスには外科的インプラント、補
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けスタフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御す
ることもできる。
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けスタフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御す
ることもできる。
【００７５】多くの整形外科医は、補てつ関節を有する
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
【００７６】上述の治療に加え、一般的には本発明組成
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
【００７７】別法として、本発明の組成物を用いて挿入
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
【００７８】
【実施例】以下の実施例は、詳細に説明したこと以外
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ（E.coli）中のスタフィロコッカス・
アウレウスの染色体ＤＮＡのクローンのライブラリーか
ら得た。重複するスタフィロコッカス・アウレウスのＤ
ＮＡを含有する２個またはそれ以上のクローンからの配
列決定データを用いて配列番号：１の隣接ＤＮＡ配列を
構築した場合もある。通常の方法、例えば以下の方法１
および２によりライブラリーを製造できる。全細胞ＤＮ
Ａは、スタフィロコッカス・アウレウス WCUH29から、
標準法に準じて単離し、二つの方法のどちらかによりサ
イズ分画する。
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ（E.coli）中のスタフィロコッカス・
アウレウスの染色体ＤＮＡのクローンのライブラリーか
ら得た。重複するスタフィロコッカス・アウレウスのＤ
ＮＡを含有する２個またはそれ以上のクローンからの配
列決定データを用いて配列番号：１の隣接ＤＮＡ配列を
構築した場合もある。通常の方法、例えば以下の方法１
および２によりライブラリーを製造できる。全細胞ＤＮ
Ａは、スタフィロコッカス・アウレウス WCUH29から、
標準法に準じて単離し、二つの方法のどちらかによりサ
イズ分画する。
【００７９】方法１ 標準法に準じてサイズ分画化するために、全細胞ＤＮＡ
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。
【００８０】方法２ 全細胞ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒｓ
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標準
法により増幅する。
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標準
法により増幅する。
【００８１】実施例２ 膜内在性蛋白の特徴づけ 原核細胞の膜内在性蛋白は、そのポリペプチド骨格の大
部分が細胞膜のリン脂質二重層に埋まっている。これら
の蛋白は、疎水性膜を貫通する無極性アミノ酸の長い鎖
および極性領域における荷電残基の片寄った分配により
特徴づけられる。これらの特性を用いて、M. G. Claros
およびG. von Heijneは、膜蛋白構造を予測するプログ
ラムTopPreIIを開発した（Cabios Applications Notes
10:(6) pp 685-686, 1994）。このプログラムにより、
本発明ポリペプチドは６個の膜貫通ドメインを有すると
予測され、この未知の新規蛋白が膜蛋白であることが示
唆される。
部分が細胞膜のリン脂質二重層に埋まっている。これら
の蛋白は、疎水性膜を貫通する無極性アミノ酸の長い鎖
および極性領域における荷電残基の片寄った分配により
特徴づけられる。これらの特性を用いて、M. G. Claros
およびG. von Heijneは、膜蛋白構造を予測するプログ
ラムTopPreIIを開発した（Cabios Applications Notes
10:(6) pp 685-686, 1994）。このプログラムにより、
本発明ポリペプチドは６個の膜貫通ドメインを有すると
予測され、この未知の新規蛋白が膜蛋白であることが示
唆される。
【００８２】
【配列表】（１）一般的情報： （ｉ）出願人： （ｖｉ）連絡先： （Ａ）宛て名：SmithKline Beecham Corporation （Ｂ）通り名：One Franklin Plaza （Ｃ）都市名：Philadelphia （Ｄ）州名：PA （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：19103 （ｉｉ）発明の名称：新規化合物 （ｉｉｉ）配列の数：４ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：Windows 95 （Ｄ）Windows用FastSEQバージョン２．０ｂ （ｖｉ）現出願データ： （Ａ）出願番号：
【００８３】（２）配列番号：１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３３３４塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１： AGTTTTTTTA TAATTGGATA AATACTAATA GTTACTTTAT AAAACATTAC ATAGAGAAAG 60 GTTAAGGAGT GCACATGTCG AAAAAGGATC ACTCTTCTTC AAAATACCTT AATTCTGTTA 120 AGGAAGCGCA AGAGGAGTCA AAAAAGAAAA ATAAAAGTAA TCCCAAAATT GATGTTGATC 180 GTACATATAT TGAACCTCAA CAATTCCAAT CTAAGAAACC TAAAAAAGAT GATCAGGTTT 240 TCTTCTTATC AAGATTAAAT AAACCTGCAA AATATAAGAA AGACTCTAAT TTCTTATCAT 300 ATCTCATCTA TCGCATAGGA AAAGATGATG CCTCAGGACT AGCAGCGCAA ATGACTTACC 360 ATTTCGTACT TGCTATGTTC CCTATGTTGC TTTTCCTATT AACATTATTA CCATTTTTCA 420 ATATTAAGCA GAGTCAAATT ACTAATATGT TAAGCAATGC ACCCGCTGAA ACATCTACTC 480 TAATTAAGAG TGTAATTGGT GATATAACTC AAAACTCCAG TGGTGGCTTA TTATCTATCG 540 GTTTGATTTT AGCAATTTGG TCAGCTTCAA ATGGAATGAC TGCAATTATG AATTCTTTCA 600 ATGTTGCTTA CGATGTAGAA GATAGCCGTA ATGGAATCGT TTTAAAACTA CTAAGTGTTG 660 TCTTCACTGT AGTTATGGGC GTTGTGTTTG TAGTTGCTCT AGCATTACCA ACGCTTGGTT 720 CTGTAATTAG TCATTTCCTA TTCGGTCCAC TTGGATTTGA CGAACAAGTG AAATGGATTT 780 TTAACCTTAT TAGAATTGTG TTACCAATCA TTATTATATT TATCATATTT ATCGTGTTAT 840 ATTCGGTTGC ACCTAACGTT AAAACGAAGC TTAAGTCAGT ATTACCAGGT GCAGTATTTA 900 CTTCAATTAT TTGGTTAGCT GGTTCATTTG GTTTTGGTTG GTATATTTCA AATTTTGGTA 960 ACTATTCTAA AACATATGGC AGTATCGCGG GTATCATCAT TTTATTACTA TGGTTATATA 1020 TCACAAGTTT TATTATAATT GTCGGTGCTG AAATCAATGC AATCATTCAT CAGCGTAGTG 1080 TAATTAAAGG TAAAACACCT GAAGAAGCAG CATTAGAACA TGATGACAAT AATAAAAATC 1140 ATTATAATGA GAACACTAGA TACGAATATG ATGAAGATAG TAATGCAACA CATCAACGTA 1200 CGTATCATGT TGATGAACAT CCTAGTGATA CCTATCCAGA AGATGATAAA AATATAAAAG 1260 ACAAAATCGT TGATAAGCTT AAAAAAGACT AAACACCAAC AAAACAGAGG TTTTCGCTAA 1320 TGATTGCGAA GACCTCTGTT TTTTGGTGTC TATTTGATGT TATATTGTGA TTGGCGTAAG 1380 TAACTTTTCT TAATTCGATA CGAACTATTG AATTAAATTA TGTTGGAATG CATAGATGAC 1440 AGCTTGTGTT CTATCTTGCA CTTCTAACTT ACTTAAAATG TTACTCACAT GTGTCTTAAC 1500 CGTTTTAATA GTAATATGCG ATGCACTAGC AATTTCTTGA TTTGAGTAAC CTTTCGCAAT 1560 CAATAATAAT ATTTCCATTT CTCGTTCTGT AAGCATTTCA TATAACTCTG CGCGCTTTTT 1620 CATACGGTTA CGCATTTTCA CTAAAACTTC CGGTTCAAAA ACAGATTCTC CTCTAGAAGT 1680 TTTACGAACT GCATCGGCGA TATCTTTTGC ACTTGTTGTT TTTAAAATGT AACTATCGAC 1740 ACCTGCATCT AATGCACGAT ATACCTCTTT ATCTTCAATA AAACTAGTTA ACATTAATAC 1800 TTTAATTTGC GGTAAATCTT TTTTAATCTG AGTCGTCGCT TCTACACCAT CCATGTCTTC 1860 CATAAGTAAA TCCATTAAAA TTAAATCTGG CTTCAACTCA TGGGCTTTGG CAATTGCTTC 1920 TTTACCAGAA GCGCCTTCAC CAACTACTTC AATATCACTT TGCGTTGATA GATAACTTGA 1980 AATTCCTATA CGTACCATTT CATGATCATC CACAAACAAT ACTTTAATCG TCATACGAAT 2040 CCTCCTTATT TAAAGGTGCT TTCACCTCGA TACGTGTACC TGAATCTGGC AATGATACAA 2100 TATGGAACGT TGCACCAATT TCCAAAGCTC TTTCACGCAT ATTTTTAAGT CCATAACTTT 2160 GTTCTAATTT TTCATCAACA TTAAAACCTT TACCATTATC TTGAATTCTC AACAATAAAT 2220 AATCGTCTTT ATTAAACAAT TCTACTGTCA CTTTTGTACC GTTTGAATGA CGCAATGTAT 2280 TCGAAATTGC TTCCTGTGTA ATTCTGAACA AATGATCTTC AATACCTTTA GGCACTTTAA 2340 AATCTTGTAT TTCATGCACA ACTTTCATTG GCACTTTTTT TTGTAAATCA ATAACTAAAT 2400 CTTTAATACC CTCACCTAAA GATTTGTCTT TTAAACCAAG CGGTCTTAAA TGTAACAGCA 2460 AAGCACGCAT TTCTAACTGC GAATCTTGAA CCATTTTCTC TAAAATCGGA ATTTGTTGGT 2520 CTAATGGTGG TTCTAACTTC GTTTCTTTGA TAGCAGAAAG CATCATACTT GCCGCAAAAA 2580 GTTGCTGACT AACAGAATCG TGAAGTTCTC GAGCTAGTCT TTGACGTTCA TCTTCAATAA 2640 TCTTTTTAAC TTTCACATCA TTAATATTAT AATTTTCATT GGTTAAGTTT TGAGTTTTAA 2700 GTCGCAACTT ATGCAATTCT TGATTTAAAG GTACGAGTGT ATGGTATAAA TCTAACGTTT 2760 CACTATATAT TTCTATATTT TGATCATTAA TGCCAACTGT TTCGCCTTCC ATTGAACGCT 2820 CAATTTGCGT CTTAATCCAA TCATTTTGCT GATTGATTTT GTATGCGAGT ACCGAACCAA 2880 CAATAATACA CAATAATATG ATGATGAGAT TTAAAAATAA AAAGACTGGT ATTCCGAATA 2940 TTTGTGTATA AAACATACCT TGAAAATAGA TGATATTTAC AAAAACTTTA TCGATGAATA 3000 GAAATGCAGC TAGCATGCTA TATACTAAGA TGAGCATTGA ACCAATTGTT CTAATGTAGT 3060 GGTTCATCGA TAAATCACCT CTACGTCTCC GATAAACGTT GATACGTAGA TATTAACTGT 3120 ATAGTTATCC GGTTTCATCA TTTCTTCAAT ATGAATATTG TTATTTTCAA CTTTATATGA 3180 TTTTTCATTC ACGTAAGTAC TTCCATAAAA AGCAGCTACA TGTAAATTAA TATTGTAATT 3240 AACCGGCAAT ATAACCTGCA CTTTACCTAA AATGTGTCTA ACAACAATGG TATTATTTTC 3300 CTTAATATTT GCAGCTTTTG TTAAGTCAAT ATGT 3334
【００８４】（２）配列番号：２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４０５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Met Ser Lys Lys Asp His Ser Ser Ser Lys Tyr Leu Asn Ser Val Lys 1 5 10 15 Glu Ala Gln Glu Glu Ser Lys Lys Lys Asn Lys Ser Asn Pro Lys Ile 20 25 30 Asp Val Asp Arg Thr Tyr Ile Glu Pro Gln Gln Phe Gln Ser Lys Lys 35 40 45 Pro Lys Lys Asp Asp Gln Val Phe Phe Leu Ser Arg Leu Asn Lys Pro 50 55 60 Ala Lys Tyr Lys Lys Asp Ser Asn Phe Leu Ser Tyr Leu Ile Tyr Arg 65 70 75 80 Ile Gly Lys Asp Asp Ala Ser Gly Leu Ala Ala Gln Met Thr Tyr His 85 90 95 Phe Val Leu Ala Met Phe Pro Met Leu Leu Phe Leu Leu Thr Leu Leu 100 105 110 Pro Phe Phe Asn Ile Lys Gln Ser Gln Ile Thr Asn Met Leu Ser Asn 115 120 125 Ala Pro Ala Glu Thr Ser Thr Leu Ile Lys Ser Val Ile Gly Asp Ile 130 135 140 Thr Gln Asn Ser Ser Gly Gly Leu Leu Ser Ile Gly Leu Ile Leu Ala 145 150 155 160 Ile Trp Ser Ala Ser Asn Gly Met Thr Ala Ile Met Asn Ser Phe Asn 165 170 175 Val Ala Tyr Asp Val Glu Asp Ser Arg Asn Gly Ile Val Leu Lys Leu 180 185 190 Leu Ser Val Val Phe Thr Val Val Met Gly Val Val Phe Val Val Ala 195 200 205 Leu Ala Leu Pro Thr Leu Gly Ser Val Ile Ser His Phe Leu Phe Gly 210 215 220 Pro Leu Gly Phe Asp Glu Gln Val Lys Trp Ile Phe Asn Leu Ile Arg 225 230 235 240 Ile Val Leu Pro Ile Ile Ile Ile Phe Ile Ile Phe Ile Val Leu Tyr 245 250 255 Ser Val Ala Pro Asn Val Lys Thr Lys Leu Lys Ser Val Leu Pro Gly 260 265 270 Ala Val Phe Thr Ser Ile Ile Trp Leu Ala Gly Ser Phe Gly Phe Gly 275 280 285 Trp Tyr Ile Ser Asn Phe Gly Asn Tyr Ser Lys Thr Tyr Gly Ser Ile 290 295 300 Ala Gly Ile Ile Ile Leu Leu Leu Trp Leu Tyr Ile Thr Ser Phe Ile 305 310 315 320 Ile Ile Val Gly Ala Glu Ile Asn Ala Ile Ile His Gln Arg Ser Val 325 330 335 Ile Lys Gly Lys Thr Pro Glu Glu Ala Ala Leu Glu His Asp Asp Asn 340 345 350 Asn Lys Asn His Tyr Asn Glu Asn Thr Arg Tyr Glu Tyr Asp Glu Asp 355 360 365 Ser Asn Ala Thr His Gln Arg Thr Tyr His Val Asp Glu His Pro Ser 370 375 380 Asp Thr Tyr Pro Glu Asp Asp Lys Asn Ile Lys Asp Lys Ile Val Asp 385 390 395 400 Lys Leu Lys Lys Asp 405
【００８５】（２）配列番号：３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３： ACGATGTAGA AGATAGCCGT AATGG 25
【００８６】（２）配列番号：４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：４： CTGCTTCTTC AGGTGTTTTA CCTTTA 26
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 14/31 Ｃ０７Ｋ 16/12 16/12 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｃ１２Ｐ 21/02 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/569 Ｆ 33/566 33/577 Ｂ 33/569 Ａ６１Ｋ 37/02 33/577 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ Ｃ１２Ｒ 1:445）
Claims (20)
- 【請求項１】（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むポ
リペプチドコードしているポリヌクレオチドに対して少
なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチド； （ｂ）寄託株のスタフィロコッカス・アウレウス中に含
まれる膜内在性蛋白遺伝子により発現されるのと同じ成
熟ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対
して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチ
ド； （ｃ）配列番号：２のアミノ酸配列に対して少なくとも
７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコ
ードしているポリヌクレオチド； （ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチド
に対して相捕的であるポリヌクレオチド；および （ｅ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチド
の少なくとも１５個の連続した塩基を含むポリヌクレオ
チドからなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を
含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 ＤＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項３】 ＲＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項４】 配列番号１に示す核酸配列を含む請求項
２のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 配列番号１に示すヌクレオチド７５から
１２９２までを含む請求項２のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードしている請求項２のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項７】 請求項１のポリヌクレオチドを含むベク
ター。 - 【請求項８】 請求項７のベクターを含む宿主細胞。
- 【請求項９】 請求項８の宿主細胞から上記ＤＮＡによ
りコードされているポリペプチドを発現させることを含
む、ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１０】 膜内在性蛋白ポリペプチドまたはフラ
グメントの製造方法であって、該ポリペプチドまたはフ
ラグメントの生成に十分な条件下で請求項８の宿主を培
養することを含む方法。 - 【請求項１１】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１２】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１のポリペプチドに対する抗
体。 - 【請求項１４】 請求項１１のポリペプチドの活性また
は発現を阻害するアンタゴニスト。 - 【請求項１５】 治療上有効量の請求項１１のポリペプ
チドを個体に投与することを含む、膜内在性蛋白ポリペ
プチドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１６】 治療上有効量の請求項１４のアンタゴ
ニストを個体に投与することを含む、膜内在性蛋白ポリ
ペプチドの阻害を必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１７】 個体における請求項１１のポリペプチ
ドの発現または活性に関連した疾病の診断方法であっ
て、 （ａ）該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決定
すること、および／または（ｂ）個体由来の試料中の該
ポリペプチドの存在または量について分析することを含
む方法。 - 【請求項１８】 請求項１１のポリペプチドと相互作用
して、その活性を阻害または活性化する化合物の同定方
法であって、 化合物とポリペプチドとの間の相互作用を可能にする条
件下で、ポリペプチドとスクリーニングすべき化合物と
を接触させて化合物の相互作用を評価し（かかる相互作
用はポリペプチドと化合物との相互作用に応答した検出
可能シグナルを提供しうる第２の成分に関連したもので
ある）、 次いで、化合物とポリペプチドとの相互作用により生じ
るシグナルの存在または不存在を検出することにより、
化合物がポリペプチドと相互作用して、その活性を活性
化または阻害するかどうかを決定することを含む方法。 - 【請求項１９】 哺乳動物における免疫学的応答を誘導
する方法であって、抗体および／またはＴ細胞免疫応答
を生じさせて動物を疾病から防御するに十分な請求項１
１の膜内在性蛋白ポリペプチドまたはそのフラグメント
もしくは変種を哺乳動物に接種することを含む方法。 - 【請求項２０】 哺乳動物における免疫学的応答を誘導
する方法であって、膜内在性蛋白ポリペプチドまたはそ
のフラグメントもしくは変種をインビボで発現させて、
抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生じさせる免疫学
的応答を誘導して該動物を疾病から防御するするため
に、請求項１１の膜内在性蛋白ポリペプチドまたはその
フラグメントもしくは変種の発現を指令する核酸ベクタ
ーを送達することを含む方法。
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|---|---|---|---|
| US08/923,485 US5888771A (en) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | Integral membrane proteins from Streptoccus pneumoniae |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JPH11235182A true JPH11235182A (ja) | 1999-08-31 |
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|---|---|---|---|
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| JP2001368855A Withdrawn JP2002253279A (ja) | 1997-09-04 | 2001-12-03 | 新規化合物 |
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|---|---|---|---|
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| JP (2) | JPH11235182A (ja) |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| WO2000056865A1 (en) * | 1999-03-22 | 2000-09-28 | Smithkline Beecham Corporation | Histidine kinase |
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|---|---|---|---|---|
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2001
- 2001-12-03 JP JP2001368855A patent/JP2002253279A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2001055397A1 (fr) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Keiichi Hiramatsu | NOUVEAUX POLYPEPTIDES VraS ET VraR |
| JPWO2001055397A1 (ja) * | 2000-01-28 | 2004-01-08 | 平松 啓一 | 新規ポリペプチドＶｒａＳ及びＶｒａＲ |
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