JPH10313879A - 新規化合物 - Google Patents
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- JPH10313879A JPH10313879A JP10063826A JP6382698A JPH10313879A JP H10313879 A JPH10313879 A JP H10313879A JP 10063826 A JP10063826 A JP 10063826A JP 6382698 A JP6382698 A JP 6382698A JP H10313879 A JPH10313879 A JP H10313879A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ratAポリペプチドおよびratAポリペプチドを
コードするＤＮＡ（ＲＮＡ）ならびに組換え技術による
かかるポリペプチドの生産法を提供する。また、抗細菌
性化合物のスクリーニングにratAポリペプチドを利用す
る方法も提供する。 【解決手段】 配列番号２のアミノ酸を含むポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドに対して少なくとも７
０％の同一性を有するポリヌクレオチド、そのポリヌク
レオチドに対して相補的なポリヌクレオチド、寄託株の
スタフィロコッカス・アウレウスに含まれるratA遺伝子
によって発現された同じ成熟ポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同一性を
有するポリヌクレオチド、およびこれらのポリヌクレオ
チドのいずれかの少なくとも１５個の連続した塩基を含
むポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌク
レオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド。
コードするＤＮＡ（ＲＮＡ）ならびに組換え技術による
かかるポリペプチドの生産法を提供する。また、抗細菌
性化合物のスクリーニングにratAポリペプチドを利用す
る方法も提供する。 【解決手段】 配列番号２のアミノ酸を含むポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドに対して少なくとも７
０％の同一性を有するポリヌクレオチド、そのポリヌク
レオチドに対して相補的なポリヌクレオチド、寄託株の
スタフィロコッカス・アウレウスに含まれるratA遺伝子
によって発現された同じ成熟ポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同一性を
有するポリヌクレオチド、およびこれらのポリヌクレオ
チドのいずれかの少なくとも１５個の連続した塩基を含
むポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌク
レオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにその生
産および使用、ならびにその変異体、アゴニストおよび
アンタゴニスト、ならびにその使用に関する。特に、こ
れらおよび他の点において、本発明は、以後「ratA」と
いうratファミリーの新規なポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドに関する。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにその生
産および使用、ならびにその変異体、アゴニストおよび
アンタゴニスト、ならびにその使用に関する。特に、こ
れらおよび他の点において、本発明は、以後「ratA」と
いうratファミリーの新規なポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】抗生物質の開発の標的としてブドウ球菌
遺伝子および遺伝子産物を用いることが特に好ましい。
ブドウ球菌は医学的に重要な微生物属をなしている。そ
れらは、侵入性および毒素原性の2つの型の疾患を引き
起こすことが知られている。一般に、侵入性感染は、皮
膚表面および深部組織共に影響する膿瘍形成により特徴
付けられる。エス・アウレウス(S. aureus)は癌患者に
おける菌血症の第2の主要な原因である。また、骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性血栓静脈炎および急性細菌性
心内膜炎も比較的一般的である。ブドウ球菌の毒素原性
の結果生じる少なくとも3つの臨床状態がある。これら
疾患の症状発現は組織侵入および菌血症と対立するもの
として外毒素の作用の結果生じる。これら状態はブドウ
球菌食中毒、熱傷様皮膚症候群およびトキシックショッ
ク症候群を含む。
遺伝子および遺伝子産物を用いることが特に好ましい。
ブドウ球菌は医学的に重要な微生物属をなしている。そ
れらは、侵入性および毒素原性の2つの型の疾患を引き
起こすことが知られている。一般に、侵入性感染は、皮
膚表面および深部組織共に影響する膿瘍形成により特徴
付けられる。エス・アウレウス(S. aureus)は癌患者に
おける菌血症の第2の主要な原因である。また、骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性血栓静脈炎および急性細菌性
心内膜炎も比較的一般的である。ブドウ球菌の毒素原性
の結果生じる少なくとも3つの臨床状態がある。これら
疾患の症状発現は組織侵入および菌血症と対立するもの
として外毒素の作用の結果生じる。これら状態はブドウ
球菌食中毒、熱傷様皮膚症候群およびトキシックショッ
ク症候群を含む。
【０００３】スタフィロコッカス・アウレウス(Staphyl
ococcus aureus)感染の頻度は過去２０年で劇的に増加
している。このことは多剤耐性菌の出現および免疫系の
低下した人の人口の増加に起因している。もはや、数種
または全ての標準的な抗生物質に耐性なスタフィロコッ
カス・アウレウス株を単離することは珍しいことではな
い。これにより、この生物に対する新しい抗-微生物剤
および診断試験の両方に対する要望が生じている。
ococcus aureus)感染の頻度は過去２０年で劇的に増加
している。このことは多剤耐性菌の出現および免疫系の
低下した人の人口の増加に起因している。もはや、数種
または全ての標準的な抗生物質に耐性なスタフィロコッ
カス・アウレウス株を単離することは珍しいことではな
い。これにより、この生物に対する新しい抗-微生物剤
および診断試験の両方に対する要望が生じている。
【０００４】アミノアシル-ｔＲＮＡシンテターゼ（aaR
S）は、全細胞生物においてアミノ酸とその同族ｔＲＮ
Ａ種の連結を触媒する。一般に、成長しつつあるポリペ
プチド鎖に取り込まれた２０種のアミノ酸の各々が対応
するaaRSを有する。しかしながら、これは普遍的に真実
ではなく、グルタミニル-ｔＲＮＡシンテターゼ(QRS)活
性は調べられたグラム-陽性原核生物、いくつかのグラ
ム-陰性原核生物およびいくつかの、おそらくは全ての
真核生物のプラスチドに存在しないと現在では報告され
る。グルタミニル-ｔＲＮＡシンテターゼ活性の不存在
にもかかわらず、細胞は、明らかに、正確なタンパク質
合成に必要なGln-tRNAGlnを産生できる。それによって
このことが達成できる機構には、グルタミル-tRNAシン
テターゼ（ERS）によるtRNAGlnのミスアミノアシル化に
より産生される中間体としてGlu-tRNAGlnの形成が関わ
る。「正しい」目的産物Gln-tRNAGlnは、連結されたグ
ルタミン酸残基にアミノ基を転移することによってGlu-
tRNAGlnから形成される。この反応は、ｔＲＮＡ-および
Ｍｇ2+/ＡＴＰ-依存性アミドトランスフェラーゼ（ＲＮ
Ａ−依存性アミドトランスフェラーゼ−ＲＡＴ）により
触媒される。グラム-陽性生物およびいくつかのグラム-
陰性生物において、この見たところ偏在する反応の阻害
が効果的にGln-tRNAGln欠乏および異常タンパク質の合
成およびその結果としての細菌タンパク質合成の中断へ
と導くであろう。
S）は、全細胞生物においてアミノ酸とその同族ｔＲＮ
Ａ種の連結を触媒する。一般に、成長しつつあるポリペ
プチド鎖に取り込まれた２０種のアミノ酸の各々が対応
するaaRSを有する。しかしながら、これは普遍的に真実
ではなく、グルタミニル-ｔＲＮＡシンテターゼ(QRS)活
性は調べられたグラム-陽性原核生物、いくつかのグラ
ム-陰性原核生物およびいくつかの、おそらくは全ての
真核生物のプラスチドに存在しないと現在では報告され
る。グルタミニル-ｔＲＮＡシンテターゼ活性の不存在
にもかかわらず、細胞は、明らかに、正確なタンパク質
合成に必要なGln-tRNAGlnを産生できる。それによって
このことが達成できる機構には、グルタミル-tRNAシン
テターゼ（ERS）によるtRNAGlnのミスアミノアシル化に
より産生される中間体としてGlu-tRNAGlnの形成が関わ
る。「正しい」目的産物Gln-tRNAGlnは、連結されたグ
ルタミン酸残基にアミノ基を転移することによってGlu-
tRNAGlnから形成される。この反応は、ｔＲＮＡ-および
Ｍｇ2+/ＡＴＰ-依存性アミドトランスフェラーゼ（ＲＮ
Ａ−依存性アミドトランスフェラーゼ−ＲＡＴ）により
触媒される。グラム-陽性生物およびいくつかのグラム-
陰性生物において、この見たところ偏在する反応の阻害
が効果的にGln-tRNAGln欠乏および異常タンパク質の合
成およびその結果としての細菌タンパク質合成の中断へ
と導くであろう。
【０００５】明らかに、抗生物質活性につき化合物をス
クリーニングするのに有用である本利益を有する、本発
明の新規化合物のごとき因子に対する要望がある。ま
た、かかる因子は感染、機能不全および疾患の病因にお
いてその役割を決定することにも有用である。また、感
染、機能不全または疾患を予防、緩和または直す上で役
割を担うことのできるかかる因子およびそのアンタゴニ
ストおよびアゴニストの同定およびキャラクタリゼーシ
ョンに対する要望もある。本発明のポリペプチドは、シ
ネコシスティス種 (Synechocystis sp.)（株：PCC680
3）タンパク質由来のヌクレオチド配列受託番号D90907
からの公知のORF slr0877とアミノ酸配列相同性を有す
る。
クリーニングするのに有用である本利益を有する、本発
明の新規化合物のごとき因子に対する要望がある。ま
た、かかる因子は感染、機能不全および疾患の病因にお
いてその役割を決定することにも有用である。また、感
染、機能不全または疾患を予防、緩和または直す上で役
割を担うことのできるかかる因子およびそのアンタゴニ
ストおよびアゴニストの同定およびキャラクタリゼーシ
ョンに対する要望もある。本発明のポリペプチドは、シ
ネコシスティス種 (Synechocystis sp.)（株：PCC680
3）タンパク質由来のヌクレオチド配列受託番号D90907
からの公知のORF slr0877とアミノ酸配列相同性を有す
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】表１［配列番号：２］に示すアミノ酸配列と
既知アミノ酸配列またはシネコティス種（株：PCC680
3）タンパク質由来のヌクレオチド配列受託番号D90907
由来のＯＲＦ slr0877のごとき他のタンパク質の配列間
の相同性によって新規なratAポリペプチドとして同定さ
れたポリペプチドを提供することが本発明の目的であ
る。ratAポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
詳細には本明細書中でratAと称するポリペプチドをコー
ドするポリヌクレオチドを提供することが本発明のさら
なる目的である。
めの手段】表１［配列番号：２］に示すアミノ酸配列と
既知アミノ酸配列またはシネコティス種（株：PCC680
3）タンパク質由来のヌクレオチド配列受託番号D90907
由来のＯＲＦ slr0877のごとき他のタンパク質の配列間
の相同性によって新規なratAポリペプチドとして同定さ
れたポリペプチドを提供することが本発明の目的であ
る。ratAポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
詳細には本明細書中でratAと称するポリペプチドをコー
ドするポリヌクレオチドを提供することが本発明のさら
なる目的である。
【０００７】本発明の特に好ましい具体例において、該
ポリヌクレオチドは、表１［配列番号：１］に示す配列
を含むratAポリペプチドをコードする領域を含み、それ
は遺伝子の全長またはその変種を包含する。本発明の別
の好ましい具体例において、表１［配列番号：２］のア
ミノ酸配列を含むスタフィロコッカス・アウレウス由来
の新規なratAタンパク質、またはその変種が存在する。
ポリヌクレオチドは、表１［配列番号：１］に示す配列
を含むratAポリペプチドをコードする領域を含み、それ
は遺伝子の全長またはその変種を包含する。本発明の別
の好ましい具体例において、表１［配列番号：２］のア
ミノ酸配列を含むスタフィロコッカス・アウレウス由来
の新規なratAタンパク質、またはその変種が存在する。
【０００８】本発明のさらなる態様によれば、ｍＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡを包含するratA、特にスタ
フィロコッカス・アウレウスratAをコードする単離核酸
分子が提供される。さらに本発明の具体例は、その生物
学的に、診断上、予防上、臨床的にまたは治療的に有用
な変種、およびそれらを含む組成物を包含する。
Ａ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡを包含するratA、特にスタ
フィロコッカス・アウレウスratAをコードする単離核酸
分子が提供される。さらに本発明の具体例は、その生物
学的に、診断上、予防上、臨床的にまたは治療的に有用
な変種、およびそれらを含む組成物を包含する。
【０００９】本発明の別の態様によれば、治療または予
防目的、特に遺伝学的免疫化のための本発明のポリヌク
レオチドの使用が提供される。なかでも特に好ましい本
発明の具体例は、ratAの天然対立遺伝子変種およびそれ
によりコードされるポリペプチドである。
防目的、特に遺伝学的免疫化のための本発明のポリヌク
レオチドの使用が提供される。なかでも特に好ましい本
発明の具体例は、ratAの天然対立遺伝子変種およびそれ
によりコードされるポリペプチドである。
【００１０】本発明の別の態様によれば、本明細書にお
いてratAと呼ばれるスタフィロコッカス・アウレウスの
新規ポリペプチド、ならびにその生物学的、診断上、予
防上、臨床上または治療上有用な変種、およびそれらを
含む組成物が提供される。
いてratAと呼ばれるスタフィロコッカス・アウレウスの
新規ポリペプチド、ならびにその生物学的、診断上、予
防上、臨床上または治療上有用な変種、およびそれらを
含む組成物が提供される。
【００１１】ratA遺伝子の天然に存在する対立遺伝子に
よりコードされるratAポリペプチドの変種が本発明のこ
の態様の特に好ましい具体例である。
よりコードされるratAポリペプチドの変種が本発明のこ
の態様の特に好ましい具体例である。
【００１２】本発明の好ましい具体例において、前記の
ratAポリペプチドを生産する方法を提供する。本発明の
また別の態様によれば、抗菌剤として有効なかかるポリ
ペプチドに対する阻害剤、例えば抗体が提供される。
ratAポリペプチドを生産する方法を提供する。本発明の
また別の態様によれば、抗菌剤として有効なかかるポリ
ペプチドに対する阻害剤、例えば抗体が提供される。
【００１３】本発明の特定の好ましい具体例によれば、
ratA発現を評価する、疾患、例えば、上気道感染（例え
ば中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、
下気道感染（例えば蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染（例え
ば感染性心内膜炎）、消化器感染（例えば分泌性下痢、
脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば大脳膿
瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内
炎、前中隔（preseptal）および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸炎、腎内および
腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例えば敗血症性
関節炎、骨髄炎）のごとき疾患を治療する、遺伝学的変
異をアッセイする、およびratAポリペプチドまたはポリ
ヌクレオチドを生物へ投与して、細菌、特にスタフィロ
コッカス・アウレウス細菌に対する免疫学的応答を生じ
させるための産物、組成物および方法が提供される。
ratA発現を評価する、疾患、例えば、上気道感染（例え
ば中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、
下気道感染（例えば蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染（例え
ば感染性心内膜炎）、消化器感染（例えば分泌性下痢、
脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば大脳膿
瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内
炎、前中隔（preseptal）および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸炎、腎内および
腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例えば敗血症性
関節炎、骨髄炎）のごとき疾患を治療する、遺伝学的変
異をアッセイする、およびratAポリペプチドまたはポリ
ヌクレオチドを生物へ投与して、細菌、特にスタフィロ
コッカス・アウレウス細菌に対する免疫学的応答を生じ
させるための産物、組成物および方法が提供される。
【００１４】本発明のこの態様および他の態様の特定の
好ましい具体例によれば、特に、厳密な条件下で、ratA
ポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポリヌクレ
オチドが提供される。本発明の特定の好ましい具体例に
おいて、ratAポリペプチドに対する抗体が提供される。
好ましい具体例によれば、特に、厳密な条件下で、ratA
ポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポリヌクレ
オチドが提供される。本発明の特定の好ましい具体例に
おいて、ratAポリペプチドに対する抗体が提供される。
【００１５】本発明の他の具体例において、本発明のポ
リぺプチドまたはポリヌクレオチドに結合し、または別
法でそれらと相互作用して、その活性を阻害もしくは活
性化する化合物の同定方法であって：本発明のポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化
合物と、化合物とポリペプチドまたはポリヌクレオチド
の結合またはそれらの間の他の相互作用を可能にする条
件下で接触させて、化合物との結合または他の相互作用
を評価する（かかる結合または相互作用は、ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドと化合物の結合または相互作
用に応答して検出可能なシグナルを発生する能力のある
第２の成分と結合している）こと；化合物とポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドの結合あるいは相互作用から
生じたシグナルの存在または非存在を検出することによ
って、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオチドに
結合し、または別法でそれらと相互作用しその活性を活
性化もしくは阻害するかどうかを測定する方法が提供さ
れる。
リぺプチドまたはポリヌクレオチドに結合し、または別
法でそれらと相互作用して、その活性を阻害もしくは活
性化する化合物の同定方法であって：本発明のポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化
合物と、化合物とポリペプチドまたはポリヌクレオチド
の結合またはそれらの間の他の相互作用を可能にする条
件下で接触させて、化合物との結合または他の相互作用
を評価する（かかる結合または相互作用は、ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドと化合物の結合または相互作
用に応答して検出可能なシグナルを発生する能力のある
第２の成分と結合している）こと；化合物とポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドの結合あるいは相互作用から
生じたシグナルの存在または非存在を検出することによ
って、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオチドに
結合し、または別法でそれらと相互作用しその活性を活
性化もしくは阻害するかどうかを測定する方法が提供さ
れる。
【００１６】本発明のまた別の態様によれば、ratAアゴ
ニストおよびアンタゴニスト、特に静菌的または殺菌的
アゴニストおよびアンタゴニストが提供される。本発明
のさらなる態様において、単細胞または多細胞生物へ投
与するためのratAポリヌクレオチドまたはratAポリペプ
チドを含む組成物が提供される。本開示の発明の精神お
よび範囲内での種々の変更および修飾は、下記説明を読
み、本開示の他の部分を読めば当業者に容易に明らかと
なろう。
ニストおよびアンタゴニスト、特に静菌的または殺菌的
アゴニストおよびアンタゴニストが提供される。本発明
のさらなる態様において、単細胞または多細胞生物へ投
与するためのratAポリヌクレオチドまたはratAポリペプ
チドを含む組成物が提供される。本開示の発明の精神お
よび範囲内での種々の変更および修飾は、下記説明を読
み、本開示の他の部分を読めば当業者に容易に明らかと
なろう。
【００１７】
【発明の実施の形態】 定義 以下の定義は、本明細書において汎用される特定の用語
の理解を容易にするために示すものである。
の理解を容易にするために示すものである。
【００１８】「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配
列により形質転換もしくはトランスフェクションされ
た、または形質転換もしくはトランスフェクションされ
得る細胞である。
列により形質転換もしくはトランスフェクションされ
た、または形質転換もしくはトランスフェクションされ
得る細胞である。
【００１９】「同一性」とは、当該分野に周知であるよ
うに、二つもしくはそれ以上のポリペプチド配列また二
つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド配列間の関係で
あり、配列を比較して決定する。当該分野において、
「同一性」とは、場合によってはかかる配列の鎖の合致
により決定されるような、ポリペプチドまたはポリヌク
レオチド配列の配列関連性の程度をも意味する。「同一
性」および「類似性」は、（Computational Molecular
Biology，Lesk,A.M.編、オックスフォード・ユニバーシ
ティー・プレス、ニューヨーク、1988年；Biocomputin
g：Informatics and Genome Projects，Smith,D.W.編、
アカデミック・プレス、ニューヨーク、1993年；Comput
er Analysis of Sequence Data，パートＩ，Griffin,A.
M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュー
ジャージー、1994年；Sequence Analysis in Molecular
Biology，von Heinje,G.、アカデミック・プレス、198
7年；およびSequence Analysis Primer，Gribskov,M.お
よびDevereux,J.編、エム・ストックトン・プレス、ニ
ューヨーク、1991年、；ならびにCarillo,H.およびLipm
an,D.，SIAM J.Applied Math.，48:1073（1988）に記載
されている方法を包含するが、これらに限定するもので
はないこちの方法によって容易に算出できる。同一性を
決定するための好ましい方法は、試験する配列間で最も
良く合致するように設計される。同一性および類似性を
決定する方法は、公に入手できるコンピュータープログ
ラムに集成されている。二つの配列間の同一性および類
似性を測定する好ましいコンピュータープログラム法
は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nuc
leic Acids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLA
STN、およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol.21
5:403-410（1990）））を包含するが、これらに限定す
るものではない。BLAST XプログラムはNCBIおよびその
他の供給源より公に入手可能である（BLAST Manual、Al
tschul,S.ら、NCBI NLMNIHベゼスダ、メリーランド州２
０８９４；Altschul,S.ら、J.Molec.Biol.215:403-410
（1990））。説明のように、少なくとも、例えば、配列
番号：１の参照ヌクレオチド配列に対して９５％の「同
一性」を有する核酸配列を有するポリヌクレオチドによ
って、該ポリヌクレオチド配列が配列番号：１の参照ヌ
クレオチド配列の各１００ヌクレオチドあたり５個まで
の点突然変異を包含し得ることを除いて、ポリヌクレオ
チドのヌクレオチド配列が該参照配列に対して同一であ
ることが意味される。言い換えれば、参照ヌクレオチド
配列に対して少なくとも９５％同一なヌクレオチド配列
を有するポリヌクレオチドを得るために、参照配列にお
いて５％までのヌクレオチドを他のヌクレオチドで欠失
または置換し、あるいは全ヌクレオチドの５％までの数
のヌクレオチドを参照配列中へ挿入してもよい。参照配
列のこれらの突然変異は、参照配列におけるヌクレオチ
ドの間で個々に、あるいは参照配列内の連続した１つま
たはそれ以上の群に散在して、参照ヌクレオチド配列の
５または３末端位で、あるいはその末端間のいずれの位
置でも起こり得る。同様に、少なくとも、例えば、配列
番号：２の参照アミノ酸配列に対して９５％の同一性を
有するアミノ酸配列を有するポリペプチドによって、該
ポリペプチド配列が配列番号：２の参照アミノ酸配列の
各１００アミノ酸あたり５個までのアミノ酸変化を包含
し得ることを除いて、該ポリペプチドのアミノ酸配列が
該参照配列に対して同一であることが意味される。言い
換えると、参照アミノ酸配列に対して少なくとも９５％
同一なアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るため
に、参照配列において５％までのアミノ酸残基を他のア
ミノ酸で欠失または置換し、あるいは全アミノ酸残基の
５％までの数のアミノ酸を参照配列中へ挿入してもよ
い。参照配列のこれらの変化は、参照配列における残基
間で個々に、あるいは参照配列内の連続した１つまたは
それ以上の群に散在して、参照アミノ酸配列のアミノま
たはカルボキシ末端位で、あるいはその末端間のいずれ
の位置でも起こり得る。
うに、二つもしくはそれ以上のポリペプチド配列また二
つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド配列間の関係で
あり、配列を比較して決定する。当該分野において、
「同一性」とは、場合によってはかかる配列の鎖の合致
により決定されるような、ポリペプチドまたはポリヌク
レオチド配列の配列関連性の程度をも意味する。「同一
性」および「類似性」は、（Computational Molecular
Biology，Lesk,A.M.編、オックスフォード・ユニバーシ
ティー・プレス、ニューヨーク、1988年；Biocomputin
g：Informatics and Genome Projects，Smith,D.W.編、
アカデミック・プレス、ニューヨーク、1993年；Comput
er Analysis of Sequence Data，パートＩ，Griffin,A.
M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュー
ジャージー、1994年；Sequence Analysis in Molecular
Biology，von Heinje,G.、アカデミック・プレス、198
7年；およびSequence Analysis Primer，Gribskov,M.お
よびDevereux,J.編、エム・ストックトン・プレス、ニ
ューヨーク、1991年、；ならびにCarillo,H.およびLipm
an,D.，SIAM J.Applied Math.，48:1073（1988）に記載
されている方法を包含するが、これらに限定するもので
はないこちの方法によって容易に算出できる。同一性を
決定するための好ましい方法は、試験する配列間で最も
良く合致するように設計される。同一性および類似性を
決定する方法は、公に入手できるコンピュータープログ
ラムに集成されている。二つの配列間の同一性および類
似性を測定する好ましいコンピュータープログラム法
は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nuc
leic Acids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLA
STN、およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol.21
5:403-410（1990）））を包含するが、これらに限定す
るものではない。BLAST XプログラムはNCBIおよびその
他の供給源より公に入手可能である（BLAST Manual、Al
tschul,S.ら、NCBI NLMNIHベゼスダ、メリーランド州２
０８９４；Altschul,S.ら、J.Molec.Biol.215:403-410
（1990））。説明のように、少なくとも、例えば、配列
番号：１の参照ヌクレオチド配列に対して９５％の「同
一性」を有する核酸配列を有するポリヌクレオチドによ
って、該ポリヌクレオチド配列が配列番号：１の参照ヌ
クレオチド配列の各１００ヌクレオチドあたり５個まで
の点突然変異を包含し得ることを除いて、ポリヌクレオ
チドのヌクレオチド配列が該参照配列に対して同一であ
ることが意味される。言い換えれば、参照ヌクレオチド
配列に対して少なくとも９５％同一なヌクレオチド配列
を有するポリヌクレオチドを得るために、参照配列にお
いて５％までのヌクレオチドを他のヌクレオチドで欠失
または置換し、あるいは全ヌクレオチドの５％までの数
のヌクレオチドを参照配列中へ挿入してもよい。参照配
列のこれらの突然変異は、参照配列におけるヌクレオチ
ドの間で個々に、あるいは参照配列内の連続した１つま
たはそれ以上の群に散在して、参照ヌクレオチド配列の
５または３末端位で、あるいはその末端間のいずれの位
置でも起こり得る。同様に、少なくとも、例えば、配列
番号：２の参照アミノ酸配列に対して９５％の同一性を
有するアミノ酸配列を有するポリペプチドによって、該
ポリペプチド配列が配列番号：２の参照アミノ酸配列の
各１００アミノ酸あたり５個までのアミノ酸変化を包含
し得ることを除いて、該ポリペプチドのアミノ酸配列が
該参照配列に対して同一であることが意味される。言い
換えると、参照アミノ酸配列に対して少なくとも９５％
同一なアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るため
に、参照配列において５％までのアミノ酸残基を他のア
ミノ酸で欠失または置換し、あるいは全アミノ酸残基の
５％までの数のアミノ酸を参照配列中へ挿入してもよ
い。参照配列のこれらの変化は、参照配列における残基
間で個々に、あるいは参照配列内の連続した１つまたは
それ以上の群に散在して、参照アミノ酸配列のアミノま
たはカルボキシ末端位で、あるいはその末端間のいずれ
の位置でも起こり得る。
【００２０】「単離」とは、「人の手によって」天然の
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、その元来の環境から変化または除去されたこ
と、あるいはその両方が行われたことを意味する。例え
ば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然の状
態で生存動物に存在する場合は、「単離」されていない
が、同一のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天
然に共存する物質から分離されている場合は、本明細書
に用いる用語「単離」がなされている。
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、その元来の環境から変化または除去されたこ
と、あるいはその両方が行われたことを意味する。例え
ば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然の状
態で生存動物に存在する場合は、「単離」されていない
が、同一のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天
然に共存する物質から分離されている場合は、本明細書
に用いる用語「単離」がなされている。
【００２１】「ポリヌクレオチド」とは、修飾されてい
ないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡも
しくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌクレオチ
ドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。
「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本鎖、二本鎖
および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および
二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合
物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより普通には二本鎖も
しくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物
でよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を意
味するが、これに限定するものではない。加えて、本明
細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮＡもしくはＤＮ
ＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味
する。そのような領域における鎖は同一の分子または異
なる分子由来のものでよい。この領域は一つまたはそれ
以上の分子の全体を含み得るが、より典型的には幾つか
の分子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一
つは、オリゴヌクレオチドであることがしばしばであ
る。本明細書で用いる「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを含む。このように、安定性
またはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまた
はＲＮＡは、本明細書の用語である「ポリヌクレオチ
ド」である。さらに、イノシン等の普通でない塩基、ま
たはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲ
ＮＡは（二つの例だけをを示す）、本明細書で用いる用
語ポリヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用
な目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。本明細書で
用いる「ポリヌクレオチド」なる用語は、ポリヌクレオ
チドのこのような化学的、酵素的または代謝的に修飾さ
れた形態、ならびにウイルスおよび、例えば単純型細胞
および複雑型細胞等の細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮ
Ａの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、
しばしばオリゴヌクレオチドと称する短いポリヌクレオ
チドを包含する。
ないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡも
しくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌクレオチ
ドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。
「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本鎖、二本鎖
および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および
二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合
物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより普通には二本鎖も
しくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物
でよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を意
味するが、これに限定するものではない。加えて、本明
細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮＡもしくはＤＮ
ＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味
する。そのような領域における鎖は同一の分子または異
なる分子由来のものでよい。この領域は一つまたはそれ
以上の分子の全体を含み得るが、より典型的には幾つか
の分子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一
つは、オリゴヌクレオチドであることがしばしばであ
る。本明細書で用いる「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを含む。このように、安定性
またはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまた
はＲＮＡは、本明細書の用語である「ポリヌクレオチ
ド」である。さらに、イノシン等の普通でない塩基、ま
たはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲ
ＮＡは（二つの例だけをを示す）、本明細書で用いる用
語ポリヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用
な目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。本明細書で
用いる「ポリヌクレオチド」なる用語は、ポリヌクレオ
チドのこのような化学的、酵素的または代謝的に修飾さ
れた形態、ならびにウイルスおよび、例えば単純型細胞
および複雑型細胞等の細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮ
Ａの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、
しばしばオリゴヌクレオチドと称する短いポリヌクレオ
チドを包含する。
【００２２】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾したペプチド結合により互いに結合している２個ま
たはそれ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタ
ンパク質を意味する。「ポリペプチド」は、通常、ペプ
チド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称する短
鎖、および一般的にタンパク質と称する長鎖の両方を意
味する。ポリペプチドは２０種の遺伝子によりコードさ
れたアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有してもよい。
「ポリペプチド」には、プロセッシングおよびその他の
翻訳後修飾のような天然のプロセッシングにより修飾さ
れたものが含まれるが、当業者に周知の化学修飾技術に
よっても修飾される。このような修飾は基礎的なテキス
トおよびさらに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも
詳しく記載されており、これらは当業者に周知である。
同一の型の修飾が該ポリペプチドのいくつかの部位で、
同一または異なる程度で存在し得るということが理解さ
れよう。また、該ポリペプチドは多くの型の修飾をも含
み得る。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびア
ミノまたはカルボキシル末端を含むポリペプチドのどの
部位ででも起こりうる。修飾は、アセチル化、アシル
化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結
合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオ
チド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結
合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、クロスリン
キング、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共
有結合クロスリンキング形成、システイン形成、ピログ
ルタミン酸形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル
化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ
素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質加
水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ
化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残
基のガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボ
シル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のような
トランスファーＲＮＡにより媒介されるタンパク質への
アミノ酸の添加、ならびにユビキチネーションなどがあ
る。例えば、Proteins-Structure and Molecular Prope
rties、第２版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Comp
any、ニューヨーク（1993）およびPosttranslational C
ovalent Modification of Proteins、B.C.Johnson編、
アカデミックプレス、ニューヨーク（1983）のWold,F.,
Posttranslational Protein Modifications ：Perspect
ives and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.Enzym
ol.182:626-646（1990）およびRattanら、Protein Synt
hesis：Posttranslational Modifications and Aging，
Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（1992）を参照のこと。ポ
リペプチドは分岐または環状でよく、分岐していてもい
なくてもよい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプ
チドは、翻訳後の天然のプロセッシングの結果であり、
同様に全く合成的な方法で合成できる。
修飾したペプチド結合により互いに結合している２個ま
たはそれ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタ
ンパク質を意味する。「ポリペプチド」は、通常、ペプ
チド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称する短
鎖、および一般的にタンパク質と称する長鎖の両方を意
味する。ポリペプチドは２０種の遺伝子によりコードさ
れたアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有してもよい。
「ポリペプチド」には、プロセッシングおよびその他の
翻訳後修飾のような天然のプロセッシングにより修飾さ
れたものが含まれるが、当業者に周知の化学修飾技術に
よっても修飾される。このような修飾は基礎的なテキス
トおよびさらに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも
詳しく記載されており、これらは当業者に周知である。
同一の型の修飾が該ポリペプチドのいくつかの部位で、
同一または異なる程度で存在し得るということが理解さ
れよう。また、該ポリペプチドは多くの型の修飾をも含
み得る。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびア
ミノまたはカルボキシル末端を含むポリペプチドのどの
部位ででも起こりうる。修飾は、アセチル化、アシル
化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結
合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオ
チド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結
合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、クロスリン
キング、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共
有結合クロスリンキング形成、システイン形成、ピログ
ルタミン酸形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル
化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ
素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質加
水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ
化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残
基のガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボ
シル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のような
トランスファーＲＮＡにより媒介されるタンパク質への
アミノ酸の添加、ならびにユビキチネーションなどがあ
る。例えば、Proteins-Structure and Molecular Prope
rties、第２版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Comp
any、ニューヨーク（1993）およびPosttranslational C
ovalent Modification of Proteins、B.C.Johnson編、
アカデミックプレス、ニューヨーク（1983）のWold,F.,
Posttranslational Protein Modifications ：Perspect
ives and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.Enzym
ol.182:626-646（1990）およびRattanら、Protein Synt
hesis：Posttranslational Modifications and Aging，
Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（1992）を参照のこと。ポ
リペプチドは分岐または環状でよく、分岐していてもい
なくてもよい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプ
チドは、翻訳後の天然のプロセッシングの結果であり、
同様に全く合成的な方法で合成できる。
【００２３】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の差異は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。ヌクレオチドの変化は結果的に、
以下に論じるように、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別の対
照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般に、差
異は対照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体的に非
常に類似しており、多くの領域で同一であるようなもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入したアミノ酸残基は、遺伝コードによりコードされ
たものであってもそうでなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変種のよう
な自然発生的なものであるか、あるいは自然に発生する
ことが知られていない変種であってもよい。ポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドの自然に発生しない変種は、
突然変異誘発技術、直接的合成、および当業者に既知の
その他の組換え技術により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の差異は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。ヌクレオチドの変化は結果的に、
以下に論じるように、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別の対
照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般に、差
異は対照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体的に非
常に類似しており、多くの領域で同一であるようなもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入したアミノ酸残基は、遺伝コードによりコードされ
たものであってもそうでなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変種のよう
な自然発生的なものであるか、あるいは自然に発生する
ことが知られていない変種であってもよい。ポリヌクレ
オチドおよびポリペプチドの自然に発生しない変種は、
突然変異誘発技術、直接的合成、および当業者に既知の
その他の組換え技術により製造できる。
【００２４】本発明は、より詳細に下記するように、新
規なratAポリぺプチドおよびポリヌクレオチドに関す
る。詳細には、本発明はスタフィロコッカス・アウレウ
スの新規なratAのポリペプチドおよびポリヌクレオチド
に関し、アミノ酸配列相同性によってシネコシスティス
種（株：PCC6803）ポリペプチド由来のヌクレオチド配
列受託番号D90907由来のＯＲＦ slr0877に関連付けられ
る。本発明は、特に表１に各々配列番号：１および配列
番号：２として示すヌクレオチドおよびアミノ酸配列を
有するratA、および寄託株中のＤＮＡのratAヌクレオチ
ド配列ならびにそれによりコードされるアミノ酸配列に
関する。
規なratAポリぺプチドおよびポリヌクレオチドに関す
る。詳細には、本発明はスタフィロコッカス・アウレウ
スの新規なratAのポリペプチドおよびポリヌクレオチド
に関し、アミノ酸配列相同性によってシネコシスティス
種（株：PCC6803）ポリペプチド由来のヌクレオチド配
列受託番号D90907由来のＯＲＦ slr0877に関連付けられ
る。本発明は、特に表１に各々配列番号：１および配列
番号：２として示すヌクレオチドおよびアミノ酸配列を
有するratA、および寄託株中のＤＮＡのratAヌクレオチ
ド配列ならびにそれによりコードされるアミノ酸配列に
関する。
【００２５】
【表１】ratAポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
【００２６】（Ａ）スタフィロコッカス・アウレウスra
tAポリヌクレオチド配列由来の配列 ［配列番号：１］
tAポリヌクレオチド配列由来の配列 ［配列番号：１］
【化１】 5'- ATGAGCATTCGCTACGAATCGGTTGAGAATTTATTAACTTTAATAAAAGACAAAAAAATCAAACCATCTG ATGTTGTTAAAGATATATATGATGCAATTGAAGAGACTGATCCAACAATTAAGTCTTTTCTAGCGCTGGA TAAAGAAAATGCAATCAAAAAAGCGCAAGAATTGGATGAATTACAAGCAAAAGATCAAATGGATGGCAAA TTATTTGGTATTCCAATGGGTATAAAAGATAACATTATTACAAACGGATTAGAAACAACATGTGCAAGTA AAATGTTAGAAGGTTTTGTGCCAATTTACGAATCTACTGTAATGGAAAAACTACATAAAGAGAATGCCGT TTTAATCGGTAAATTAAATATGGATGAGTTTGCAATGGGTGGTTCAACAGAAACATCTTATTTCAAAAAA ACAGTTAACCCATTTGACCATAAAGCAGTACCAGGTGGTTCATCAGGTGGATCTGCAGCAGCAGTTGCAG CTGGCTTAGTACCATTTAGCTTAGGTTCAGACACAGGTGGTTCAATTAGACAACCGGCTGCATATTGTGG CGTTGTCGGTATGAAACCAACATACGGTCGTGTATCTCGATTTGGATTAGTTGCTTTTGCATCTTCATTA GACCAAATTGGTCCATTGACTCGAAATGTAAAAGATAATGCAATCGTATTAGAAGCTATTTCTGGTGCAG ATGTTAATGACTCTACAAGTGCACCAGTTGATGATGTAGACTTTACATCTGAAATTGGTAAAGATATTAA AGGATTAAAAGTTGCATTACCTAAAGAATACTTAGGTGAAGGTGTAGCTGATGACGTAAAAGAAGCAGTT CAAAACGCTGTAGAAACTTTAAAATCTTTAGGTGCTGTCGTTGAGGAAGTATCATTGCCAAATACTAAAT TTGGTATTCCATCATATTACGTGATTGCATCATCAGAAGCTTCGTCAAACCTTTCTCGTTTTGACGGAAT TCGTTATGGTTATCATTCTAAAGAAGCTCATTCATTAGAAGAATTATATAAAATGTCAAGATCTGAAGGT TTCGGTAAAGAAGTAAAACGTCGTATTTTCTTAGGTACATTTGCATTAAGTTCAGGTTACTACGATGCTT ACTATAAAAAATCTCAAAAAGTTAGAACATTGATTAAAAATGACTTTGATAAAGTATTCGAAAATTATGA TGTAGTAGTTGGTCCAACAGCGCCTACAACTGCGTTTAATTTAGGTGAAGAAATTGATGATCCATTAACA ATGTATGCCAATGATTTATTAACAACACCAGTAAACTTAGCTGGATTACCTGGTATTTCTGTTCCTTGTG GACAATCAAATGGCCGACCAATCGGTTTACAGTTCATTGGTAAACCATTCGATGAAAAAACGTTATATCG TGTCGCTTATCAATATGAAACACAATACAATTTACATGACGTTTATGAAAAATTA-3'
【００２７】（Ｂ）この表中のポリヌクレオチド配列か
ら推定されたratAポリペプチド配列 ［配列番号：２］
ら推定されたratAポリペプチド配列 ［配列番号：２］
【化２】 NH2- MSIRYESVENLLTLIKDKKIKPSDVVKDIYDAIEETDPTIKSFLALDKENAIKKAQELDELQAKDQMDGK LFGIPMGIKDNIITNGLETTCASKMLEGFVPIYESTVMEKLHKENAVLIGKLNMDEFAMGGSTETSYFKK TVNPFDHKAVPGGSSGGSAAAVAAGLVPFSLGSDTGGSIRQPAAYCGVVGMKPTYGRVSRFGLVAFASSL DQIGPLTRNVKDNAIVLEAISGADVNDSTSAPVDDVDFTSEIGKDIKGLKVALPKEYLGEGVADDVKEAV QNAVETLKSLGAVVEEVSLPNTKFGIPSYYVIASSEASSNLSRFDGIRYGYHSKEAHSLEELYKMSRSEG FGKEVKRRIFLGTFALSSGYYDAYYKKSQKVRTLIKNDFDKVFENYDVVVGPTAPTTAFNLGEEIDDPLT MYANDLLTTPVNLAGLPGISVPCGQSNGRPIGLQFIGKPFDEKTLYRVAYQYETQYNLHDVYEKL-COOH
【００２８】（Ｃ）ポリヌクレオチド配列具体例［配列
番号：１］
番号：１］
【化３】 X-(R1)n-ATGAGCATTCGCTACGAATCGGTTGAGAATTTATTAACTTT AATAAAAGACAAAAAAATCAAACCATCTG ATGTTGTTAAAGATATATATGATGCAATTGAAGAGACTGATCCAACAATTAAGTCTTTTCTAGCGCTGGA TAAAGAAAATGCAATCAAAAAAGCGCAAGAATTGGATGAATTACAAGCAAAAGATCAAATGGATGGCAAA TTATTTGGTATTCCAATGGGTATAAAAGATAACATTATTACAAACGGATTAGAAACAACATGTGCAAGTA AAATGTTAGAAGGTTTTGTGCCAATTTACGAATCTACTGTAATGGAAAAACTACATAAAGAGAATGCCGT TTTAATCGGTAAATTAAATATGGATGAGTTTGCAATGGGTGGTTCAACAGAAACATCTTATTTCAAAAAA ACAGTTAACCCATTTGACCATAAAGCAGTACCAGGTGGTTCATCAGGTGGATCTGCAGCAGCAGTTGCAG CTGGCTTAGTACCATTTAGCTTAGGTTCAGACACAGGTGGTTCAATTAGACAACCGGCTGCATATTGTGG CGTTGTCGGTATGAAACCAACATACGGTCGTGTATCTCGATTTGGATTAGTTGCTTTTGCATCTTCATTA GACCAAATTGGTCCATTGACTCGAAATGTAAAAGATAATGCAATCGTATTAGAAGCTATTTCTGGTGCAG ATGTTAATGACTCTACAAGTGCACCAGTTGATGATGTAGACTTTACATCTGAAATTGGTAAAGATATTAA AGGATTAAAAGTTGCATTACCTAAAGAATACTTAGGTGAAGGTGTAGCTGATGACGTAAAAGAAGCAGTT CAAAACGCTGTAGAAACTTTAAAATCTTTAGGTGCTGTCGTTGAGGAAGTATCATTGCCAAATACTAAAT TTGGTATTCCATCATATTACGTGATTGCATCATCAGAAGCTTCGTCAAACCTTTCTCGTTTTGACGGAAT TCGTTATGGTTATCATTCTAAAGAAGCTCATTCATTAGAAGAATTATATAAAATGTCAAGATCTGAAGGT TTCGGTAAAGAAGTAAAACGTCGTATTTTCTTAGGTACATTTGCATTAAGTTCAGGTTACTACGATGCTT ACTATAAAAAATCTCAAAAAGTTAGAACATTGATTAAAAATGACTTTGATAAAGTATTCGAAAATTATGA TGTAGTAGTTGGTCCAACAGCGCCTACAACTGCGTTTAATTTAGGTGAAGAAATTGATGATCCATTAACA ATGTATGCCAATGATTTATTAACAACACCAGTAAACTTAGCTGGATTACCTGGTATTTCTGTTCCTTGTG GACAATCAAATGGCCGACCAATCGGTTTACAGTTCATTGGTAAACCATTCGATGAAAAAACGTTATATCG TGTCGCTTATCAATATGAAACACAATACAATTTACATGACGTTTATGAAAAATTA-(R2)n-Y
【００２９】（Ｄ）ポリペプチド配列具体例［配列番
号：２］
号：２］
【化４】 X-(R1)n-MSIRYESVENLLTLIKDKKIKPSDVVKDIYDAIEETDPTIKSFLA LDKENAIKKAQELDELQAKDQMDGK LFGIPMGIKDNIITNGLETTCASKMLEGFVPIYESTVMEKLHKENAVLIGKLNMDEFAMGGSTETSYFKK TVNPFDHKAVPGGSSGGSAAAVAAGLVPFSLGSDTGGSIRQPAAYCGVVGMKPTYGRVSRFGLVAFASSL DQIGPLTRNVKDNAIVLEAISGADVNDSTSAPVDDVDFTSEIGKDIKGLKVALPKEYLGEGVADDVKEAV QNAVETLKSLGAVVEEVSLPNTKFGIPSYYVIASSEASSNLSRFDGIRYGYHSKEAHSLEELYKMSRSEG FGKEVKRRIFLGTFALSSGYYDAYYKKSQKVRTLIKNDFDKVFENYDVVVGPTAPTTAFNLGEEIDDPLT MYANDLLTTPVNLAGLPGISVPCGQSNGRPIGLQFIGKPFDEKTLYRVAYQYETQYNLHDVYEKL-(R2)n- Y
【００３０】寄託材料 スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９を含む寄
託物は、ナショナル・コレクション・オブ・インダスト
リアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッド（本
明細書では「ＮＣＩＭＢ」という）、スコットランド、
ＡＢ２１ＲＹ、アバディーン、マッカードライブ・スト
リート２３番に、１９９５年９月１１日に寄託され、Ｎ
ＣＩＭＢ受託番号４０７１１を付与され、寄託に関して
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９と称し
た。本明細書においてスタフィロコッカス・アウレウス
寄託株を「寄託株」または「寄託株のＤＮＡ」と称す
る。
託物は、ナショナル・コレクション・オブ・インダスト
リアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッド（本
明細書では「ＮＣＩＭＢ」という）、スコットランド、
ＡＢ２１ＲＹ、アバディーン、マッカードライブ・スト
リート２３番に、１９９５年９月１１日に寄託され、Ｎ
ＣＩＭＢ受託番号４０７１１を付与され、寄託に関して
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９と称し
た。本明細書においてスタフィロコッカス・アウレウス
寄託株を「寄託株」または「寄託株のＤＮＡ」と称す
る。
【００３１】寄託株は、ratA遺伝子の全長を含有する。
寄託株に含まれるポリヌクレオチドの配列、ならびにそ
れによりコードされるアミノ酸配列は、本明細書中の配
列の記載と矛盾が起こった場合に支配的である。
寄託株に含まれるポリヌクレオチドの配列、ならびにそ
れによりコードされるアミノ酸配列は、本明細書中の配
列の記載と矛盾が起こった場合に支配的である。
【００３２】寄託株の寄託は、特許手続き上の微生物寄
託の国際承認に関するブダペスト条約の条件下でなされ
ている。特許が発行されると何らの制限または条件もな
く、最終的に株は分譲される。寄託株は当業者の便宜の
ためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに
要求されるような、寄託が実施可能要件であることを承
認するものではない。
託の国際承認に関するブダペスト条約の条件下でなされ
ている。特許が発行されると何らの制限または条件もな
く、最終的に株は分譲される。寄託株は当業者の便宜の
ためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに
要求されるような、寄託が実施可能要件であることを承
認するものではない。
【００３３】寄託物を製造、使用または販売するために
はライセンスが必要であるが、そのようなライセンスは
ここでは賦与されていない。
はライセンスが必要であるが、そのようなライセンスは
ここでは賦与されていない。
【００３４】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは、表１［配列番号：２］のポリペ
プチド（詳細には成熟ポリペプチド）ならびに特にratA
活性を有するポリペプチドおよびフラグメント、また表
１［配列番号：１］のポリペプチドまたは相当する部分
に対して少なくとも７０％の同一性を有し、好ましくは
表１［配列番号：２］のポリペプチドに対して少なくと
も８０％の同一性を有し、より好ましくは表１［配列番
号：２］のポリペプチドに対して少なくとも９０％の類
似性（より好ましくは少なくとも９０％の同一性）を有
し、さらにより好ましくは表１［配列番号：２］のポリ
ペプチドに対して少なくとも９５％の類似性（さらに好
ましくは少なくとも９５％の同一性）を有するポリペプ
チドを包含し、また、一般的には少なくとも３０個のア
ミノ酸、より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸を
含む、かかるポリペプチドの部分も包含する。
プチド（詳細には成熟ポリペプチド）ならびに特にratA
活性を有するポリペプチドおよびフラグメント、また表
１［配列番号：１］のポリペプチドまたは相当する部分
に対して少なくとも７０％の同一性を有し、好ましくは
表１［配列番号：２］のポリペプチドに対して少なくと
も８０％の同一性を有し、より好ましくは表１［配列番
号：２］のポリペプチドに対して少なくとも９０％の類
似性（より好ましくは少なくとも９０％の同一性）を有
し、さらにより好ましくは表１［配列番号：２］のポリ
ペプチドに対して少なくとも９５％の類似性（さらに好
ましくは少なくとも９５％の同一性）を有するポリペプ
チドを包含し、また、一般的には少なくとも３０個のア
ミノ酸、より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸を
含む、かかるポリペプチドの部分も包含する。
【００３５】本発明は、また、表１（Ｄ）に示す式（式
中、アミノ末端にて、Ｘは水素、およびカルボキシ末端
にて、Ｙは水素または金属、Ｒ1およびＲ2はいずれかの
アミノ酸残基、ｎは１〜１０００の整数である）で示さ
れるポリペプチドを包含する。いずれかのＲ基により表
わされるアミノ酸残基の範囲は、Ｒが１よりも大きい場
合、ヘテロポリマーまたはホモポリマーのいずれか、好
ましくはヘテロポリマーでありうる。
中、アミノ末端にて、Ｘは水素、およびカルボキシ末端
にて、Ｙは水素または金属、Ｒ1およびＲ2はいずれかの
アミノ酸残基、ｎは１〜１０００の整数である）で示さ
れるポリペプチドを包含する。いずれかのＲ基により表
わされるアミノ酸残基の範囲は、Ｒが１よりも大きい場
合、ヘテロポリマーまたはホモポリマーのいずれか、好
ましくはヘテロポリマーでありうる。
【００３６】フラグメントは、前記のポリペプチドアミ
ノ酸配列の全部ではないが一部に対して完全に同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ratA
ポリペプチドでは、フラグメントは「独立している（fr
ee-standing）」であるか、またはより大きなポリペプ
チド中に含まれていて、その一部分または領域を形成
し、最も好ましくは単一の連続した領域として、単一の
より大きなポリペプチドに含まれてもよい。
ノ酸配列の全部ではないが一部に対して完全に同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ratA
ポリペプチドでは、フラグメントは「独立している（fr
ee-standing）」であるか、またはより大きなポリペプ
チド中に含まれていて、その一部分または領域を形成
し、最も好ましくは単一の連続した領域として、単一の
より大きなポリペプチドに含まれてもよい。
【００３７】好ましいフラグメントは、例えば、アミノ
末端を含む連続した一連の残基またはカルボキシ末端を
含む連続した一連の残基のような、表１［配列番号：
２］のアミノ酸配列の一部を有する末端切断ポリペプチ
ドまたはその変種を包含する。宿主細胞、特にスタフィ
ロコッカス・アウレウスにおける本発明のポリペプチド
の切断形態もまた好ましい。アルファ−ヘリックスおよ
びアルファ−ヘリックス形成領域、ベータ−シートおよ
びベータ−シート形成領域、ターンおよびターン形成領
域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性
領域、アルファ両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可
変領域、表面形成領域、基質結合領域および高抗原性イ
ンデックス領域を含んでなるフラグメントのように、構
造的または機能的属性によって特徴づけられるフラグメ
ントは、さらに好ましい。
末端を含む連続した一連の残基またはカルボキシ末端を
含む連続した一連の残基のような、表１［配列番号：
２］のアミノ酸配列の一部を有する末端切断ポリペプチ
ドまたはその変種を包含する。宿主細胞、特にスタフィ
ロコッカス・アウレウスにおける本発明のポリペプチド
の切断形態もまた好ましい。アルファ−ヘリックスおよ
びアルファ−ヘリックス形成領域、ベータ−シートおよ
びベータ−シート形成領域、ターンおよびターン形成領
域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水性
領域、アルファ両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可
変領域、表面形成領域、基質結合領域および高抗原性イ
ンデックス領域を含んでなるフラグメントのように、構
造的または機能的属性によって特徴づけられるフラグメ
ントは、さらに好ましい。
【００３８】また好ましくは、ratAの活性を媒介するフ
ラグメントである生物学的に活性なフラグメントであ
り、そのフラグメントは、類似活性または改善された活
性を有する、または望ましくない活性を減じたフラグメ
ントを包含する。また、動物、特にヒトにおいて抗原性
または免疫原性であるフラグメントが特に好ましい。特
に好ましくは、スタフィロコッカス・アウレウスの生存
力あるいは個体、特にヒトにおける疾患原因を起こす、
または維持する能力に不可欠な機能を与える酵素のレセ
プターまたはドメインを含むフラグメントである。
ラグメントである生物学的に活性なフラグメントであ
り、そのフラグメントは、類似活性または改善された活
性を有する、または望ましくない活性を減じたフラグメ
ントを包含する。また、動物、特にヒトにおいて抗原性
または免疫原性であるフラグメントが特に好ましい。特
に好ましくは、スタフィロコッカス・アウレウスの生存
力あるいは個体、特にヒトにおける疾患原因を起こす、
または維持する能力に不可欠な機能を与える酵素のレセ
プターまたはドメインを含むフラグメントである。
【００３９】本発明のポリペプチドのフラグメントであ
る変種を、ペプチド合成により対応するポリペプチド全
長の生産に用いてもよく、よって、これらの変種を本発
明のポリペプチドの全長を生産するための中間体として
用いてもよい。本発明のratAポリペプチドは、表２に示
す配列を含むratCおよび／またはratBポリペプチドと相
互作用して、ratA：ratBおよびratC：ratAヘテロ二量体
またはratA：ratB：ratCヘテロ三量体を形成し得る。
る変種を、ペプチド合成により対応するポリペプチド全
長の生産に用いてもよく、よって、これらの変種を本発
明のポリペプチドの全長を生産するための中間体として
用いてもよい。本発明のratAポリペプチドは、表２に示
す配列を含むratCおよび／またはratBポリペプチドと相
互作用して、ratA：ratBおよびratC：ratAヘテロ二量体
またはratA：ratB：ratCヘテロ三量体を形成し得る。
【００４０】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は、表１［配列番号：２］の推定アミ
ノ酸配列を有するratAポリペプチドをコードする、遺伝
子の全長を包含する単離ポリヌクレオチド、およびそれ
に密接に関連するポリヌクレオチドおよびその変種に関
する。
ノ酸配列を有するratAポリペプチドをコードする、遺伝
子の全長を包含する単離ポリヌクレオチド、およびそれ
に密接に関連するポリヌクレオチドおよびその変種に関
する。
【００４１】表１［配列番号：１］に示すポリヌクレオ
チド配列のごとき本明細書に提供する情報を用いれば、
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９細胞を出
発物質として用いて細菌由来の染色体ＤＮＡのクローニ
ングおよび配列決定のための方法のごとき標準的クロー
ニングおよびスクリーニング法を用いて、ratAポリペプ
チドをコードしている本発明ポリヌクレオチドを得、次
いでクローン全長を得ることができる。例えば、表１
［配列番号：１］に示す配列のごとき本発明のポリヌク
レオチド配列を得るためには、典型的にはイー・コリま
たはいくつかの他の適当な宿主におけるスタフィロコッ
カス・アウレウスＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクロー
ンのライブラリーを、部分配列から得られた特に１７me
rまたはそれ以上の放射能標識したオリゴヌクレオチド
でプローブする。次いで、プローブのＤＮＡと同一であ
るＤＮＡを坦持するクローンは、厳密な条件を用いて区
別できる。従って、もとの配列から設計した配列決定プ
ライマーで同定された個々のクローンを配列決定するこ
とにより、次いで両方向に配列を伸長することができ、
全遺伝子配列を決定することが可能である。便利には、
かかる配列決定は、プラスミドクローンから調製された
変性２本鎖ＤＮＡを用いて行われる。適切な技法は、Ma
niats, T., Fritsch, E.F. and Sambrook et al., MOLE
CULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL. 2nd Ed.; Cold S
pring Harbor Laboratory Press, ColdSpring Harbor,
New York(1989)によって記載されている（詳細には、Sc
reening By Hybridization 1.90 およびSequencing Den
atured Double-Stranded DNA Temmplates 13.70参
照）。本発明の例示となる、表１［配列番号：１または
３］に示すポリヌクレオチドは、スタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブラリーにお
いて発見された。
チド配列のごとき本明細書に提供する情報を用いれば、
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９細胞を出
発物質として用いて細菌由来の染色体ＤＮＡのクローニ
ングおよび配列決定のための方法のごとき標準的クロー
ニングおよびスクリーニング法を用いて、ratAポリペプ
チドをコードしている本発明ポリヌクレオチドを得、次
いでクローン全長を得ることができる。例えば、表１
［配列番号：１］に示す配列のごとき本発明のポリヌク
レオチド配列を得るためには、典型的にはイー・コリま
たはいくつかの他の適当な宿主におけるスタフィロコッ
カス・アウレウスＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクロー
ンのライブラリーを、部分配列から得られた特に１７me
rまたはそれ以上の放射能標識したオリゴヌクレオチド
でプローブする。次いで、プローブのＤＮＡと同一であ
るＤＮＡを坦持するクローンは、厳密な条件を用いて区
別できる。従って、もとの配列から設計した配列決定プ
ライマーで同定された個々のクローンを配列決定するこ
とにより、次いで両方向に配列を伸長することができ、
全遺伝子配列を決定することが可能である。便利には、
かかる配列決定は、プラスミドクローンから調製された
変性２本鎖ＤＮＡを用いて行われる。適切な技法は、Ma
niats, T., Fritsch, E.F. and Sambrook et al., MOLE
CULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL. 2nd Ed.; Cold S
pring Harbor Laboratory Press, ColdSpring Harbor,
New York(1989)によって記載されている（詳細には、Sc
reening By Hybridization 1.90 およびSequencing Den
atured Double-Stranded DNA Temmplates 13.70参
照）。本発明の例示となる、表１［配列番号：１または
３］に示すポリヌクレオチドは、スタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブラリーにお
いて発見された。
【００４２】表１［配列番号：１］に示すＤＮＡ配列
は、当該分野において周知のアミノ酸残基分子量を用い
て算出できる推定分子量を有す、表１［配列番号：２ま
たは４］に示すものとほぼ同数のアミノ酸残基を有する
タンパク質をコードしているオープンリーディングフレ
ームを含む。表１におけるＤＮＡの開始コドンは、ヌク
レオチド番号１であり、アミノ酸をコードする最後のコ
ドンはヌクレオチド番号１４５５であり、終止コドン
は、アミノ酸をコードするこの最後のコドンの次のコド
ンである。
は、当該分野において周知のアミノ酸残基分子量を用い
て算出できる推定分子量を有す、表１［配列番号：２ま
たは４］に示すものとほぼ同数のアミノ酸残基を有する
タンパク質をコードしているオープンリーディングフレ
ームを含む。表１におけるＤＮＡの開始コドンは、ヌク
レオチド番号１であり、アミノ酸をコードする最後のコ
ドンはヌクレオチド番号１４５５であり、終止コドン
は、アミノ酸をコードするこの最後のコドンの次のコド
ンである。
【００４３】寄託株のratAをコードしているＤＮＡの配
列決定の結果から明らかなように、本発明のratAは、構
造的にratファミリーの他のタンパク質に関連してい
る。該タンパク質は、ヌクレオチド配列受託番号D90907
由来の、既知タンパク質のなかでもシネコシスティス種
（株：PCC6803）タンパク質由来のＯＲＦ slr0877に対
して最も大きな相同性を示す。表１［配列番号：２］の
ratAは、ヌクレオチド配列受託番号D90907由来の、既知
タンパク質のなかでもシネコシスティス種（株：PCC680
3）ポリペプチド由来のＯＲＦ slr0877のアミノ酸配列
とその全長にわたり約６０％の同一性、およびその全長
にわたり約７０％の類似性を有する。
列決定の結果から明らかなように、本発明のratAは、構
造的にratファミリーの他のタンパク質に関連してい
る。該タンパク質は、ヌクレオチド配列受託番号D90907
由来の、既知タンパク質のなかでもシネコシスティス種
（株：PCC6803）タンパク質由来のＯＲＦ slr0877に対
して最も大きな相同性を示す。表１［配列番号：２］の
ratAは、ヌクレオチド配列受託番号D90907由来の、既知
タンパク質のなかでもシネコシスティス種（株：PCC680
3）ポリペプチド由来のＯＲＦ slr0877のアミノ酸配列
とその全長にわたり約６０％の同一性、およびその全長
にわたり約７０％の類似性を有する。
【００４４】本発明は、全長にわたり、表１［配列番
号：１］におけるコーディング配列に対して同一なポリ
ヌクレオチド配列を提供する。また、本発明により、自
動的に成熟ポリペプチドまたはそれらのフラグメント、
ならびに他のコーディング配列（例えば、リーダーまた
は分泌配列、プレ−またはプロ−またはプレプロ−タン
パク質配列をコードする）を伴ったリーディングフレー
ム中の成熟ポリペプチドまたはフラグメントのコーディ
ング配列を提供する。ポリヌクレオチドは、例えば、転
写された非翻訳配列、停止シグナル、リボソーム結合部
位、ｍＲＮＡを安定化する配列、イントロン、ポリアデ
ニル化シグナル、および付加的アミノ酸をコードする付
加コーディング配列のごとき非コーディング配列５’お
よび３’配列を包含し得るが、これらに限定するもので
はない。例えば、融合ポリペプチドの精製を容易にする
マーカー配列がコードされ得る。本発明の特定の具体例
において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen,I
nc）中に提供されるようなヘキサヒスチジンペプチドで
あり、Gentz et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 86,821-
824(1989)に記載されており、またはＨＡタグである（W
ilson et al.,Cell 37:767(1984)）。また本発明のポリ
ヌクレオチドは、構造遺伝子および遺伝子発現を調節す
るその天然において関連した配列を含んでなるポリヌク
レオチドを包含するが、これらに限定するものではな
い。
号：１］におけるコーディング配列に対して同一なポリ
ヌクレオチド配列を提供する。また、本発明により、自
動的に成熟ポリペプチドまたはそれらのフラグメント、
ならびに他のコーディング配列（例えば、リーダーまた
は分泌配列、プレ−またはプロ−またはプレプロ−タン
パク質配列をコードする）を伴ったリーディングフレー
ム中の成熟ポリペプチドまたはフラグメントのコーディ
ング配列を提供する。ポリヌクレオチドは、例えば、転
写された非翻訳配列、停止シグナル、リボソーム結合部
位、ｍＲＮＡを安定化する配列、イントロン、ポリアデ
ニル化シグナル、および付加的アミノ酸をコードする付
加コーディング配列のごとき非コーディング配列５’お
よび３’配列を包含し得るが、これらに限定するもので
はない。例えば、融合ポリペプチドの精製を容易にする
マーカー配列がコードされ得る。本発明の特定の具体例
において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen,I
nc）中に提供されるようなヘキサヒスチジンペプチドで
あり、Gentz et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 86,821-
824(1989)に記載されており、またはＨＡタグである（W
ilson et al.,Cell 37:767(1984)）。また本発明のポリ
ヌクレオチドは、構造遺伝子および遺伝子発現を調節す
るその天然において関連した配列を含んでなるポリヌク
レオチドを包含するが、これらに限定するものではな
い。
【００４５】本発明の好ましい具体例は、ratAをコード
する、表１の配列番号：１に示すヌクレオチド１から１
４５５を含むポリヌクレオチドである。。
する、表１の配列番号：１に示すヌクレオチド１から１
４５５を含むポリヌクレオチドである。。
【００４６】本発明は、また、表１（Ｃ）に示す式（式
中、分子の５’末端にて、Ｘは水素であり、および分子
の３’末端にて、Ｙは水素または金属であり、Ｒ1およ
びＲ2はいずれかの核酸残基であり、ｎは１〜１０００
の整数である）で示されるポリヌクレオチドを包含す
る。いずれかのＲ基により表わされる核酸残基の範囲
は、Ｒが1よりも大きい場合、ヘテロポリマーまたはホ
モポリマーのいずれか、好ましくはヘテロポリマーであ
りうる。
中、分子の５’末端にて、Ｘは水素であり、および分子
の３’末端にて、Ｙは水素または金属であり、Ｒ1およ
びＲ2はいずれかの核酸残基であり、ｎは１〜１０００
の整数である）で示されるポリヌクレオチドを包含す
る。いずれかのＲ基により表わされる核酸残基の範囲
は、Ｒが1よりも大きい場合、ヘテロポリマーまたはホ
モポリマーのいずれか、好ましくはヘテロポリマーであ
りうる。
【００４７】本明細書の用語「ポリペプチドをコードし
ているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプチド、詳
細には、細菌のポリペプチド、およびより好ましくは表
１［配列番号２］に示すアミノ酸配列を有するスタフィ
ロコッカス・アウレウスratAのポリペプチドをコードし
ている配列を含むポリヌクレオチドを包含する。該用語
は、付加領域と一緒になった、該ポリペプチドをコード
している単一の連続した領域または非連続領域（例え
ば、組み込まれたファージもしくは挿入配列または修正
により分断される）を包含し、また、コーディングおよ
び／または非コーディング配列を含み得るポリヌクレオ
チドをも包含する。
ているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプチド、詳
細には、細菌のポリペプチド、およびより好ましくは表
１［配列番号２］に示すアミノ酸配列を有するスタフィ
ロコッカス・アウレウスratAのポリペプチドをコードし
ている配列を含むポリヌクレオチドを包含する。該用語
は、付加領域と一緒になった、該ポリペプチドをコード
している単一の連続した領域または非連続領域（例え
ば、組み込まれたファージもしくは挿入配列または修正
により分断される）を包含し、また、コーディングおよ
び／または非コーディング配列を含み得るポリヌクレオ
チドをも包含する。
【００４８】さらに本発明は、表１［配列番号：２］の
推定アミノ酸配列を有するポリペプチドの変種をコード
する、本明細書に記載のポリヌクレオチドの変種に関す
る。本発明のポリヌクレオチドのフラグメントである変
種はを用いて、本発明のポリヌクレオチドの全長を合成
してもよい。
推定アミノ酸配列を有するポリペプチドの変種をコード
する、本明細書に記載のポリヌクレオチドの変種に関す
る。本発明のポリヌクレオチドのフラグメントである変
種はを用いて、本発明のポリヌクレオチドの全長を合成
してもよい。
【００４９】さらに好ましい具体例は、表１［配列番
号：２］のratAポリペプチドのアミノ酸配列に、いくつ
か、少しの、５〜１０、１〜５、１〜３、２、１または
０個のアミノ酸残基の置換、欠失または付加を任意の組
み合わせで施したアミノ酸配列を有するratA変種をコー
ドするポリヌクレオチドである。中でもとりわけ好まし
いものは、ratAの特性および活性を変化させないサイレ
ント置換、付加および欠失である。
号：２］のratAポリペプチドのアミノ酸配列に、いくつ
か、少しの、５〜１０、１〜５、１〜３、２、１または
０個のアミノ酸残基の置換、欠失または付加を任意の組
み合わせで施したアミノ酸配列を有するratA変種をコー
ドするポリヌクレオチドである。中でもとりわけ好まし
いものは、ratAの特性および活性を変化させないサイレ
ント置換、付加および欠失である。
【００５０】本発明のさらに好ましい具体例は、表１
［配列番号：２］に示すアミノ酸配列を有するratAポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチド、およびかかる
ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドに対し、
全長にわたって少なくとも７０％同一であるポリヌクレ
オチドである。また別に、最も好ましくは、ratAポリペ
プチドをコードしているポリヌクレオチドおよびそれら
に相補的なポリヌクレオチドに対し、全長にわたり少な
くとも８０％同一である領域を含むポリヌクレオチドで
ある。この点に関して、その同じものに対し、全長にわ
たり少なくとも９０％同一であるポリヌクレオチドが特
に好ましく、中でも少なくとも９５％の同一性を有する
ものが特に好ましい。さらには、少なくとも９５％の同
一性を有するものの中でも少なくとも９７％であるのが
より好ましく、中でも少なくとも９８％および少なくと
も９９％であるのが特に好ましく、さらに少なくとも９
９％であるのがより好ましい。
［配列番号：２］に示すアミノ酸配列を有するratAポリ
ペプチドをコードするポリヌクレオチド、およびかかる
ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドに対し、
全長にわたって少なくとも７０％同一であるポリヌクレ
オチドである。また別に、最も好ましくは、ratAポリペ
プチドをコードしているポリヌクレオチドおよびそれら
に相補的なポリヌクレオチドに対し、全長にわたり少な
くとも８０％同一である領域を含むポリヌクレオチドで
ある。この点に関して、その同じものに対し、全長にわ
たり少なくとも９０％同一であるポリヌクレオチドが特
に好ましく、中でも少なくとも９５％の同一性を有する
ものが特に好ましい。さらには、少なくとも９５％の同
一性を有するものの中でも少なくとも９７％であるのが
より好ましく、中でも少なくとも９８％および少なくと
も９９％であるのが特に好ましく、さらに少なくとも９
９％であるのがより好ましい。
【００５１】好ましい具体例は、表１［配列番号：１］
のＤＮＡによりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同一の生物学的機能または活性を保持するポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドである。
のＤＮＡによりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同一の生物学的機能または活性を保持するポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドである。
【００５２】本発明のさらに好ましい具体例は、ratAポ
リヌクレオチド配列および表２［配列番号：３］に示す
ratCポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド配列を提
供する。本発明の別の好ましい具体例は、ratAポリヌク
レオチド配列および表２［配列番号：５］に示すratBポ
リヌクレオチドを含むポリヌクレオチド配列を提供す
る。本発明のまた別の好ましい具体例は、ratAポリヌク
レオチド配列および表２［配列番号：５］に示すratBポ
リヌクレオチド配列および表２［配列番号：３］に示す
ratCポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列
を提供する。
リヌクレオチド配列および表２［配列番号：３］に示す
ratCポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド配列を提
供する。本発明の別の好ましい具体例は、ratAポリヌク
レオチド配列および表２［配列番号：５］に示すratBポ
リヌクレオチドを含むポリヌクレオチド配列を提供す
る。本発明のまた別の好ましい具体例は、ratAポリヌク
レオチド配列および表２［配列番号：５］に示すratBポ
リヌクレオチド配列および表２［配列番号：３］に示す
ratCポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列
を提供する。
【００５３】さらに本発明は、本明細書で前記した配列
にハイブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この
点に関して、本発明は、特に、厳密な条件下にて本明細
書で前記したポリヌクレオチドにハイブリダイズするポ
リヌクレオチドに関する。本明細書で用いる「厳密な条
件」および「厳密なハイブリダイゼーション条件」なる
用語は、配列間の同一性が少なくとも９５％、好ましく
は少なくとも９７％である場合のみに起こるハイブリダ
イゼーションを意味する。厳密なハイブリダイゼーショ
ン条件の例としては、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ
（１５０ｍＭＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナトリウ
ム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（pＨ７.６）、５ｘデ
ンハーツ溶液、１０％硫酸デキストラン、および２０μ
ｇ／ｍｌの変性され剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有す
る溶液中、４２℃で一晩インキュベーションし、続いて
約６５℃で０.１ｘＳＳＣ中でハイブリダイゼーション
支持体を洗浄するものである。ハイブリダイゼーション
および洗浄条件は周知であり、Sambrookら、Molecular
Cloning：A Laboratory Manual、第２版；コールド・ス
プリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）、とりわけ
その第１１章に実例が示されいる。
にハイブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この
点に関して、本発明は、特に、厳密な条件下にて本明細
書で前記したポリヌクレオチドにハイブリダイズするポ
リヌクレオチドに関する。本明細書で用いる「厳密な条
件」および「厳密なハイブリダイゼーション条件」なる
用語は、配列間の同一性が少なくとも９５％、好ましく
は少なくとも９７％である場合のみに起こるハイブリダ
イゼーションを意味する。厳密なハイブリダイゼーショ
ン条件の例としては、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ
（１５０ｍＭＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナトリウ
ム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（pＨ７.６）、５ｘデ
ンハーツ溶液、１０％硫酸デキストラン、および２０μ
ｇ／ｍｌの変性され剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有す
る溶液中、４２℃で一晩インキュベーションし、続いて
約６５℃で０.１ｘＳＳＣ中でハイブリダイゼーション
支持体を洗浄するものである。ハイブリダイゼーション
および洗浄条件は周知であり、Sambrookら、Molecular
Cloning：A Laboratory Manual、第２版；コールド・ス
プリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）、とりわけ
その第１１章に実例が示されいる。
【００５４】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列の
完全遺伝子を含有する適当なライブラリーを、配列番
号：１に示す該ポリヌクレオチド配列またはそのフラグ
メントの配列を有するプローブでスクリーニングし、該
ＤＮＡ配列を単離することにより得られるポリヌクレオ
チド配列を必須としてなるポリヌクレオチドをも提供す
る。このようなポリヌクレオチドを得るために有用なフ
ラグメントは、例えば本明細書に別に記載するプローブ
およびプライマーを包含する。
ョン条件で配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列の
完全遺伝子を含有する適当なライブラリーを、配列番
号：１に示す該ポリヌクレオチド配列またはそのフラグ
メントの配列を有するプローブでスクリーニングし、該
ＤＮＡ配列を単離することにより得られるポリヌクレオ
チド配列を必須としてなるポリヌクレオチドをも提供す
る。このようなポリヌクレオチドを得るために有用なフ
ラグメントは、例えば本明細書に別に記載するプローブ
およびプライマーを包含する。
【００５５】本発明のポリヌクレオチドのアッセイに関
してここでさらに論じるが、例えば前記の本発明のポリ
ヌクレオチドをＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡに
ついてのハイブリダイゼーションプローブとして用い
て、ratAをコードするｃＤＮＡ全長およびゲノムクロー
ンを単離し、ratA遺伝子に対して高い配列類似性を有す
る他の遺伝子のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離す
ることができる。このようなプローブは、一般に、少な
くとも１５塩基を含むであろう。好ましくはこのような
プローブは少なくとも３０塩基を有し、少なくとも５０
塩基を有していてもよい。特に好ましいプローブは少な
くとも３０塩基を有し、５０塩基以下である。
してここでさらに論じるが、例えば前記の本発明のポリ
ヌクレオチドをＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡに
ついてのハイブリダイゼーションプローブとして用い
て、ratAをコードするｃＤＮＡ全長およびゲノムクロー
ンを単離し、ratA遺伝子に対して高い配列類似性を有す
る他の遺伝子のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離す
ることができる。このようなプローブは、一般に、少な
くとも１５塩基を含むであろう。好ましくはこのような
プローブは少なくとも３０塩基を有し、少なくとも５０
塩基を有していてもよい。特に好ましいプローブは少な
くとも３０塩基を有し、５０塩基以下である。
【００５６】例えば、ratA遺伝子のコーディング領域
は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴヌク
レオチドプローブを合成し、スクリーニングすることに
より単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に相補
的な配列を有する標識化オリゴヌクレオチドを、ｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのスク
リーニングに用い、プローブがハイブリダイズするライ
ブラリーのメンバーを決定する。
は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴヌク
レオチドプローブを合成し、スクリーニングすることに
より単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に相補
的な配列を有する標識化オリゴヌクレオチドを、ｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのスク
リーニングに用い、プローブがハイブリダイズするライ
ブラリーのメンバーを決定する。
【００５７】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、ポリヌクレオチドアッセイに関連して
本明細書でさらに論じるような、疾患、特にヒトの疾患
の治療法および診断法の発見のために研究試薬および材
料として使用できる。
チドは、例えば、ポリヌクレオチドアッセイに関連して
本明細書でさらに論じるような、疾患、特にヒトの疾患
の治療法および診断法の発見のために研究試薬および材
料として使用できる。
【００５８】配列番号：１および／または２の配列に由
来するオリゴヌクレオチドである本発明のポリヌクレオ
チドは、本明細書に記載する方法に使用できるものであ
るが、ＰＣＲに用いるのが好ましく、本明細書で同定し
たポリヌクレオチドが全てまたは一部が感染した組織に
おいて細菌中に転写されるかどうかを決定する。かかる
配列が、病原体が達成した感染の段階および感染の型の
診断においても有用であろうと理解される。
来するオリゴヌクレオチドである本発明のポリヌクレオ
チドは、本明細書に記載する方法に使用できるものであ
るが、ＰＣＲに用いるのが好ましく、本明細書で同定し
たポリヌクレオチドが全てまたは一部が感染した組織に
おいて細菌中に転写されるかどうかを決定する。かかる
配列が、病原体が達成した感染の段階および感染の型の
診断においても有用であろうと理解される。
【００５９】本発明はまた、例えば、成熟形態が一つよ
り多いポリペプチド鎖を有する場合、ポリヌクレオチド
は、付加アミノ酸もしくはカルボキシル末端アミノ酸ま
たは成熟ポリペプチドに内在するアミノ酸を加えた成熟
タンパク質であるポリペプチドをコードしうるポリヌク
レオチドを提供する。このような配列は、前駆体から成
熟形態へのタンパク質のプロセッシングに役割を担い、
タンパク質輸送を可能にし、タンパク質の半減期を延長
もしくは短縮し、またはとりわけアッセイもしくは製造
のためのタンパク質の操作を容易にすることができる。
一般に、インビボの場合、付加アミノ酸は、細胞の酵素
によりプロセッシングされ、成熟タンパク質から取り除
かれる。
り多いポリペプチド鎖を有する場合、ポリヌクレオチド
は、付加アミノ酸もしくはカルボキシル末端アミノ酸ま
たは成熟ポリペプチドに内在するアミノ酸を加えた成熟
タンパク質であるポリペプチドをコードしうるポリヌク
レオチドを提供する。このような配列は、前駆体から成
熟形態へのタンパク質のプロセッシングに役割を担い、
タンパク質輸送を可能にし、タンパク質の半減期を延長
もしくは短縮し、またはとりわけアッセイもしくは製造
のためのタンパク質の操作を容易にすることができる。
一般に、インビボの場合、付加アミノ酸は、細胞の酵素
によりプロセッシングされ、成熟タンパク質から取り除
かれる。
【００６０】１またはそれ以上のプロ配列と融合したポ
リペプチドの成熟形態を有する前駆タンパク質は、ポリ
ペプチドの不活性形態であってもよい。プロ配列が除去
されると、このような不活性前駆体が、一般に、活性化
される。プロ配列のいくつかまたは全てを活性化の前に
除去してもよい。一般に、このような前駆体はプロタン
パク質と称される。
リペプチドの成熟形態を有する前駆タンパク質は、ポリ
ペプチドの不活性形態であってもよい。プロ配列が除去
されると、このような不活性前駆体が、一般に、活性化
される。プロ配列のいくつかまたは全てを活性化の前に
除去してもよい。一般に、このような前駆体はプロタン
パク質と称される。
【００６１】要するに、本発明のポリヌクレオチドは成
熟タンパク質、リーダー配列を加えた成熟タンパク質
（プレタンパク質と称することができる）、プレタンパ
ク質のリーダー配列ではない１またはそれ以上のプロ配
列を有する成熟タンパク質の前駆体、またはリーダー配
列および１またはそれ以上の、一般に、ポリペプチドの
活性および成熟形態を生じるプロセッシング段階で除去
される、プロ配列を有するプロタンパク質の前駆体であ
るプレプロタンパク質をコードし得る。
熟タンパク質、リーダー配列を加えた成熟タンパク質
（プレタンパク質と称することができる）、プレタンパ
ク質のリーダー配列ではない１またはそれ以上のプロ配
列を有する成熟タンパク質の前駆体、またはリーダー配
列および１またはそれ以上の、一般に、ポリペプチドの
活性および成熟形態を生じるプロセッシング段階で除去
される、プロ配列を有するプロタンパク質の前駆体であ
るプレプロタンパク質をコードし得る。
【００６２】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明のベクターで遺伝子
操作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポ
リペプチドの製造にも関する。また、本発明のＤＮＡ構
築物に由来するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてか
かるタンパク質を製造できる。
クレオチドを含むベクター、本発明のベクターで遺伝子
操作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポ
リペプチドの製造にも関する。また、本発明のＤＮＡ構
築物に由来するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてか
かるタンパク質を製造できる。
【００６３】組換え体を製造する場合、宿主細胞を遺伝
子操作して、発現系もしくはそれらの一部、または本発
明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。ポリヌ
クレオチドの宿主細胞への導入は、例えばDavisら、Bas
ic Methods in Molecular Biology（1986）；Sambrook
ら、Molecular Cloning；A Laboratory Manual、第２
版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・
プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨー
ク（1989）のような多くの標準的な研究室マニュアルに
記載される方法により行うことができ、例えばリン酸カ
ルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラ
ン媒介トランスフェクション、トランスベクション、マ
イクロインジェクション、カチオン性脂質により媒介さ
れるトランスフェクション、エレクトロポレーション、
トランスダクション、スクレープ負荷、バリスティック
導入および感染等がある。
子操作して、発現系もしくはそれらの一部、または本発
明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。ポリヌ
クレオチドの宿主細胞への導入は、例えばDavisら、Bas
ic Methods in Molecular Biology（1986）；Sambrook
ら、Molecular Cloning；A Laboratory Manual、第２
版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・
プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨー
ク（1989）のような多くの標準的な研究室マニュアルに
記載される方法により行うことができ、例えばリン酸カ
ルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラ
ン媒介トランスフェクション、トランスベクション、マ
イクロインジェクション、カチオン性脂質により媒介さ
れるトランスフェクション、エレクトロポレーション、
トランスダクション、スクレープ負荷、バリスティック
導入および感染等がある。
【００６４】適当な宿主の代表例は、細菌細胞、例えば
連鎖球菌属（streptococci）、ブドウ球菌属（staphylo
cocci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミセスおよび
バチルス・スブチリス細胞;真菌細胞、例えば酵母細胞
およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆虫細
胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）および
スポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細
胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ
３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；
ならびに植物細胞を包含する。
連鎖球菌属（streptococci）、ブドウ球菌属（staphylo
cocci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミセスおよび
バチルス・スブチリス細胞;真菌細胞、例えば酵母細胞
およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆虫細
胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）および
スポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細
胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ
３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；
ならびに植物細胞を包含する。
【００６５】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせた物に由来す
るベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファー
ジ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミド
およびファージミド等がある。発現系の構築物は、発現
を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。一般に宿主中にポリヌクレオチドを保持、伸長また
は発現するのに適した、および／またはポリペプチドを
発現するのに適した任意の系またはベクターを、この点
に関する発現に使用できる。周知のおよび慣用的な種々
の任意の技術、例えばSambrookら、Molecular Clonin
g，A Laboratory Manual（前掲）に記載されている技術
により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせた物に由来す
るベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファー
ジ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミド
およびファージミド等がある。発現系の構築物は、発現
を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。一般に宿主中にポリヌクレオチドを保持、伸長また
は発現するのに適した、および／またはポリペプチドを
発現するのに適した任意の系またはベクターを、この点
に関する発現に使用できる。周知のおよび慣用的な種々
の任意の技術、例えばSambrookら、Molecular Clonin
g，A Laboratory Manual（前掲）に記載されている技術
により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。
【００６６】翻訳タンパク質を、小胞体内腔、周辺腔ま
たは細胞外環境へ分泌するために、適当な分泌シグナル
を発現させるポリペプチドに組み込むことができる。こ
れらのシグナルはポリペプチドに対して内在性であって
もよく、あるいは異種性のシグナルでもよい。
たは細胞外環境へ分泌するために、適当な分泌シグナル
を発現させるポリペプチドに組み込むことができる。こ
れらのシグナルはポリペプチドに対して内在性であって
もよく、あるいは異種性のシグナルでもよい。
【００６７】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法として、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマト
グラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ
ーおよびレクチンクロマトグラフィーがある。高速液体
クロマトグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。
ポリペプチドが単離および／または精製中に変性した場
合、再び活性な立体配座にするために、タンパク質再生
のための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法として、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマト
グラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ
ーおよびレクチンクロマトグラフィーがある。高速液体
クロマトグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。
ポリペプチドが単離および／または精製中に変性した場
合、再び活性な立体配座にするために、タンパク質再生
のための周知の技法を用いることができる。
【００６８】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明のra
tAポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物とりわ
け哺乳動物、特にヒトにおけるratAの検出は、疾患の診
断のための診断方法を提供する。真核生物（本明細書に
おいて「個体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒ
トがratA遺伝子を含む生物に感染または感染の疑いが起
こると、種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
tAポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物とりわ
け哺乳動物、特にヒトにおけるratAの検出は、疾患の診
断のための診断方法を提供する。真核生物（本明細書に
おいて「個体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒ
トがratA遺伝子を含む生物に感染または感染の疑いが起
こると、種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
【００６９】診断用核酸は、感染した個体の細胞および
組織、例えば骨、血液、筋肉、軟骨および皮膚より得る
ことができる。ゲノムＤＮＡは直接的に検出するのに使
用できるか、または分析の前にＰＣＲもしくはその他の
増幅法を用いることにより酵素的に増幅できる。同一方
法をまたＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡに使用し
てもよい。増幅を用いると、個体に存在する原核生物の
種および株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の分析により
特徴づけすることができる。対照配列の遺伝子型と比較
した増幅産物の大きさの変化により、欠失および挿入を
検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ratAポリ
ヌクレオチド配列にハイブリダイズすることにより同定
できる。完全に対合した配列はＲＮase消化により、ま
たは融解温度の差により、誤対合二重らせんから区別で
きる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤と共にまたは無し
でのゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の
変化により、または直接的なＤＮＡの配列決定により検
出できる。例えばMeyersら、Science，230:1242（198
5）参照。特異的な位置での配列の変化はまた、ヌクレ
アーゼ保護アッセイ、例えば、ＲＮaseおよびＳ１保護
または化学的切断法によっても明らかにすることができ
る。例えば、Cottonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA，85:
4397-4401(1985)参照。
組織、例えば骨、血液、筋肉、軟骨および皮膚より得る
ことができる。ゲノムＤＮＡは直接的に検出するのに使
用できるか、または分析の前にＰＣＲもしくはその他の
増幅法を用いることにより酵素的に増幅できる。同一方
法をまたＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡに使用し
てもよい。増幅を用いると、個体に存在する原核生物の
種および株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の分析により
特徴づけすることができる。対照配列の遺伝子型と比較
した増幅産物の大きさの変化により、欠失および挿入を
検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ratAポリ
ヌクレオチド配列にハイブリダイズすることにより同定
できる。完全に対合した配列はＲＮase消化により、ま
たは融解温度の差により、誤対合二重らせんから区別で
きる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤と共にまたは無し
でのゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の
変化により、または直接的なＤＮＡの配列決定により検
出できる。例えばMeyersら、Science，230:1242（198
5）参照。特異的な位置での配列の変化はまた、ヌクレ
アーゼ保護アッセイ、例えば、ＲＮaseおよびＳ１保護
または化学的切断法によっても明らかにすることができ
る。例えば、Cottonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA，85:
4397-4401(1985)参照。
【００７０】本発明の遺伝子における突然変異または多
型性を担持する細胞はまた、種々の技術により、ＤＮＡ
レベルで、例えばセロタイピングすることにより検出で
きる。例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出す
ることができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGe
neScan等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。
ＲＮＡ、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡもまた同じ目的
で、ＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲに用いることができる。
一例として、ratAをコードする核酸に相補的なＰＣＲプ
ライマーを用いて突然変異を同定および分析することが
できる。
型性を担持する細胞はまた、種々の技術により、ＤＮＡ
レベルで、例えばセロタイピングすることにより検出で
きる。例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出す
ることができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGe
neScan等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。
ＲＮＡ、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡもまた同じ目的
で、ＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲに用いることができる。
一例として、ratAをコードする核酸に相補的なＰＣＲプ
ライマーを用いて突然変異を同定および分析することが
できる。
【００７１】本発明はさらに、５'および／または３'末
端から１、２、３または４ヌクレオチドを除去したプラ
イマーを提供する。これらのプライマーを用いて、とり
わけ、個体由来の試料から単離したratAＤＮＡを増幅し
てもよい。該プライマーを使用して、感染した個体から
単離した遺伝子を増幅して、次いで、該遺伝子をＤＮＡ
配列を調べるための種々の技法に供することができる。
このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出し、こ
れを用いて感染を診断し、感染性物質をセロタイプまた
は分類することができる。
端から１、２、３または４ヌクレオチドを除去したプラ
イマーを提供する。これらのプライマーを用いて、とり
わけ、個体由来の試料から単離したratAＤＮＡを増幅し
てもよい。該プライマーを使用して、感染した個体から
単離した遺伝子を増幅して、次いで、該遺伝子をＤＮＡ
配列を調べるための種々の技法に供することができる。
このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出し、こ
れを用いて感染を診断し、感染性物質をセロタイプまた
は分類することができる。
【００７２】本発明はさらに、疾患、好ましくは細菌感
染、さらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウス
による感染、および最も好ましくは、例えば、上気道感
染（例えば中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状
腺炎）、下気道感染（例えば蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感
染（例えば感染性心内膜炎）、消化器感染（例えば分泌
性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば
大脳膿瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、
眼内炎、前中隔（preseptal）および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸炎、腎内および
腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例えば敗血症性
関節炎、骨髄炎）のごとき疾患の診断方法であって、表
１［配列番号：１］の配列を有するポリヌクレオチドの
発現レベルの上昇を、個体由来の試料から決定すること
を特徴とする方法を提供する。ratAポリヌクレオチドの
発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定量法と
して当該分野で周知の方法のいずれか、例えば増幅、Ｐ
ＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
て測定できる。
染、さらに好ましくはスタフィロコッカス・アウレウス
による感染、および最も好ましくは、例えば、上気道感
染（例えば中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状
腺炎）、下気道感染（例えば蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感
染（例えば感染性心内膜炎）、消化器感染（例えば分泌
性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば
大脳膿瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、
眼内炎、前中隔（preseptal）および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸炎、腎内および
腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例えば敗血症性
関節炎、骨髄炎）のごとき疾患の診断方法であって、表
１［配列番号：１］の配列を有するポリヌクレオチドの
発現レベルの上昇を、個体由来の試料から決定すること
を特徴とする方法を提供する。ratAポリヌクレオチドの
発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定量法と
して当該分野で周知の方法のいずれか、例えば増幅、Ｐ
ＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
て測定できる。
【００７３】さらに、正常対照組織試料と比較してratA
タンパク質の過剰発現を検出するための本発明による診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出すること
ができる。宿主由来の試料中のratAタンパク質のレベル
を決定するために用いることができるアッセイ技法は、
当業者に周知である。このようなアッセイ法は、ラジオ
イムノアッセイ、競合的結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイを包含する。
タンパク質の過剰発現を検出するための本発明による診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出すること
ができる。宿主由来の試料中のratAタンパク質のレベル
を決定するために用いることができるアッセイ技法は、
当業者に周知である。このようなアッセイ法は、ラジオ
イムノアッセイ、競合的結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイを包含する。
【００７４】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞は、このようなポリペプチドに免疫
特異的な抗体を産生する免疫原として用いることができ
る。本明細書で用いる「抗体」には、モノクローナルお
よびポリクローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体
およびヒト化抗体、ならびにＦａｂ免疫グロブリン発現
ライブラリーの生成物を包含するＦａｂフラグメント等
がある。
れらを発現する細胞は、このようなポリペプチドに免疫
特異的な抗体を産生する免疫原として用いることができ
る。本明細書で用いる「抗体」には、モノクローナルお
よびポリクローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体
およびヒト化抗体、ならびにＦａｂ免疫グロブリン発現
ライブラリーの生成物を包含するＦａｂフラグメント等
がある。
【００７５】本発明のポリペプチドに対して生じた抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープを有するフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒト以外の動物
に、慣用的プロトコールを用いて投与することにより得
ることができる。連続的細胞系培養により産生される抗
体を提供する当業者周知の技術を用いて、モノクローナ
ル抗体を調製することができる。例えば、Kohler，G.お
よびMilstein,C.，Nature，256:495-497（1975）；Kozb
orら、Immunology Today，4:72（1983）；Coleら、Mono
clonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,I
nc.、77-96頁（1985）に記載されるような種々の技法が
ある。
は、ポリペプチドまたはエピトープを有するフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒト以外の動物
に、慣用的プロトコールを用いて投与することにより得
ることができる。連続的細胞系培養により産生される抗
体を提供する当業者周知の技術を用いて、モノクローナ
ル抗体を調製することができる。例えば、Kohler，G.お
よびMilstein,C.，Nature，256:495-497（1975）；Kozb
orら、Immunology Today，4:72（1983）；Coleら、Mono
clonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,I
nc.、77-96頁（1985）に記載されるような種々の技法が
ある。
【００７６】一本鎖抗体の製造のために記載された技術
（米国特許第４９４６７７８号）を用いて、本発明のポ
リペプチドに対する一本鎖抗体を産生することができ
る。また、トランスジェニックマウスまたはその他の生
物、例えばその他の哺乳動物を用いて、ヒト化抗体を発
現させることができる。
（米国特許第４９４６７７８号）を用いて、本発明のポ
リペプチドに対する一本鎖抗体を産生することができ
る。また、トランスジェニックマウスまたはその他の生
物、例えばその他の哺乳動物を用いて、ヒト化抗体を発
現させることができる。
【００７７】別法としてファージディスプレイ（phage
display）技法を用いて、抗ratAを有することについて
スクリーニングしたヒト由来のリンパ球のＰＣＲ増幅し
たｖ遺伝子のレパートリー由来の、または無処理のライ
ブラリー由来のポリペプチドに対する結合活性を有する
抗体遺伝子を選別することができる（McCafferty,J.
ら、Nature 348:552-554（1990）；Marks,J.ら、Biotec
hnology 10:779-783(1992)）。これらの抗体の親和性
は、チェインシャフリング（chain shuffling）により
改善することもできる(Clackson,T.ら、Nature 352:624
-628（1991）)。
display）技法を用いて、抗ratAを有することについて
スクリーニングしたヒト由来のリンパ球のＰＣＲ増幅し
たｖ遺伝子のレパートリー由来の、または無処理のライ
ブラリー由来のポリペプチドに対する結合活性を有する
抗体遺伝子を選別することができる（McCafferty,J.
ら、Nature 348:552-554（1990）；Marks,J.ら、Biotec
hnology 10:779-783(1992)）。これらの抗体の親和性
は、チェインシャフリング（chain shuffling）により
改善することもできる(Clackson,T.ら、Nature 352:624
-628（1991）)。
【００７８】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向されうる。前記の抗体を用いてポリペプ
チドを発現するクローンを単離または同定することがで
き、アフィニティークロマトグラフィーにより該ポリペ
プチドを精製することができる。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向されうる。前記の抗体を用いてポリペプ
チドを発現するクローンを単離または同定することがで
き、アフィニティークロマトグラフィーにより該ポリペ
プチドを精製することができる。
【００７９】従って、とりわけratAポリペプチドに対す
る抗体を、感染、とりわけ細菌感染および特に疾患、例
えば、上気道感染（例えば中耳炎、細菌性気管炎、急性
咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば蓄膿症、肺
膿瘍）、心臓感染（例えば感染性心内膜炎）、消化器感
染（例えば分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮ
Ｓ感染（例えば大脳膿瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結
膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔（preseptal）および眼
窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸
炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候
群）、皮膚感染（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂
巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例
えば敗血症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾患の治療に用
いてもよい。
る抗体を、感染、とりわけ細菌感染および特に疾患、例
えば、上気道感染（例えば中耳炎、細菌性気管炎、急性
咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば蓄膿症、肺
膿瘍）、心臓感染（例えば感染性心内膜炎）、消化器感
染（例えば分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮ
Ｓ感染（例えば大脳膿瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結
膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔（preseptal）および眼
窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸
炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候
群）、皮膚感染（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂
巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例
えば敗血症性関節炎、骨髄炎）のごとき疾患の治療に用
いてもよい。
【００８０】ポリペプチド変種は抗原的、エピトープ的
または免疫学的に等価な変種を包含し、本発明の特定の
態様を形成する。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘
導体」なる用語は、本発明によりタンパク質またはポリ
ペプチドに対して誘起された場合、病原体および哺乳動
物宿主間での即時的な物理的相互作用を妨害するある種
の抗体により特異的に認識されるポリペプチドまたはそ
の同等物を包含する。本明細書で用いる「免疫学的に等
価な誘導体」なる用語は、脊椎動物において抗体を誘起
させるのに適した処方に用いた場合、抗体が病原および
哺乳動物宿主間での即時的な物理的相互作用を妨害する
ように作用するペプチドまたはその等価物を包含する。
または免疫学的に等価な変種を包含し、本発明の特定の
態様を形成する。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘
導体」なる用語は、本発明によりタンパク質またはポリ
ペプチドに対して誘起された場合、病原体および哺乳動
物宿主間での即時的な物理的相互作用を妨害するある種
の抗体により特異的に認識されるポリペプチドまたはそ
の同等物を包含する。本明細書で用いる「免疫学的に等
価な誘導体」なる用語は、脊椎動物において抗体を誘起
させるのに適した処方に用いた場合、抗体が病原および
哺乳動物宿主間での即時的な物理的相互作用を妨害する
ように作用するペプチドまたはその等価物を包含する。
【００８１】ポリペプチド、例えば抗原的または免疫学
的に等価な誘導体、あるいはそれらの融合タンパク質
は、マウスまたは他の動物、例えばラットもしくはニワ
トリを免疫するための抗原として使用する。融合タンパ
ク質はポリペプチドに安定性を付与できる。抗原は、例
えば抱合することにより、免疫原性キャリヤタンパク
質、例えばウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはキーホ
ール・リムペット・ヘモシアニン（keyhole limpet hae
mocyanin：ＫＬＨ）に結合させることができる。別法と
して、タンパク質もしくはポリペプチド、またはそれら
の抗原的もしくは免疫学的に等価なポリペプチドの多重
コピーを含む多重抗原ペプチドは、免疫原性を改良する
のに十分な抗原性を有しており、キャリヤを使用しなく
てすむ。
的に等価な誘導体、あるいはそれらの融合タンパク質
は、マウスまたは他の動物、例えばラットもしくはニワ
トリを免疫するための抗原として使用する。融合タンパ
ク質はポリペプチドに安定性を付与できる。抗原は、例
えば抱合することにより、免疫原性キャリヤタンパク
質、例えばウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはキーホ
ール・リムペット・ヘモシアニン（keyhole limpet hae
mocyanin：ＫＬＨ）に結合させることができる。別法と
して、タンパク質もしくはポリペプチド、またはそれら
の抗原的もしくは免疫学的に等価なポリペプチドの多重
コピーを含む多重抗原ペプチドは、免疫原性を改良する
のに十分な抗原性を有しており、キャリヤを使用しなく
てすむ。
【００８２】抗体またはその変種を修飾し、個体におけ
る免疫原性を減少させることが好ましい。例えば、個体
がヒトである場合、抗体は最も好ましくは「ヒト化」さ
れており；例えばJones,P.ら、Nature 321:522-525（19
86）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273（199
1）に記載されているように、ハイブリドーマ由来の抗
体の相補性決定領域がヒトモノクローナル抗体に移植さ
れている。
る免疫原性を減少させることが好ましい。例えば、個体
がヒトである場合、抗体は最も好ましくは「ヒト化」さ
れており；例えばJones,P.ら、Nature 321:522-525（19
86）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273（199
1）に記載されているように、ハイブリドーマ由来の抗
体の相補性決定領域がヒトモノクローナル抗体に移植さ
れている。
【００８３】本発明のポリヌクレオチドを遺伝学的免疫
において使用する場合、好ましくは、例えばプラスミド
ＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Genet.
1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419（1
963））、特異的タンパク質キャリヤを複合させたＤＮ
Ａの送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、
リン酸カルシウムを用いるＤＮＡ共沈（Benvenisty & R
eshef、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソ
ーム中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（1
989））、微粒子衝撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））などの適
当な送達方法を用いるであろう。
において使用する場合、好ましくは、例えばプラスミド
ＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Genet.
1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419（1
963））、特異的タンパク質キャリヤを複合させたＤＮ
Ａの送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、
リン酸カルシウムを用いるＤＮＡ共沈（Benvenisty & R
eshef、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソ
ーム中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（1
989））、微粒子衝撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））などの適
当な送達方法を用いるであろう。
【００８４】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明のポリペプチドはまた、例えば細胞、無細胞調製
物、化学ライブラリー、および天然生成物の混合物にお
いて、小型分子基質とリガンドの結合を評価するために
使用してもよい。これらの基質およびリガンドは、天然
基質およびリガンドであってもよく、または構造的もし
くは機能的疑似物質であってもよい。例えば、Coligan
ら、Current Protocols in Immunology 1(2)、第５章(1
991)を参照のこと。
イおよび分子 本発明のポリペプチドはまた、例えば細胞、無細胞調製
物、化学ライブラリー、および天然生成物の混合物にお
いて、小型分子基質とリガンドの結合を評価するために
使用してもよい。これらの基質およびリガンドは、天然
基質およびリガンドであってもよく、または構造的もし
くは機能的疑似物質であってもよい。例えば、Coligan
ら、Current Protocols in Immunology 1(2)、第５章(1
991)を参照のこと。
【００８５】本発明はまた、ratAポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドの作用を亢進（アゴニスト）または遮断
（アンタゴニスト）する化合物を同定するための化合
物、特に静菌性および／または殺菌性である化合物のス
クリーニング方法をも提供する。スクリーニング方法
は、高処理量技法を含む。例えば、アゴニストまたはア
ンタゴニストをスクリーニングするために、ratAポリペ
プチドおよび／またはratCポリペプチド［配列番号：
４］および／またはratBポリペプチド［配列番号：６］
およびかかるポリペプチドの標識化基質またはリガンド
を含んでなる合成反応混合物、膜、細胞エンベロープも
しくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、またはそ
れらのいずれかの調製物を、ratAアゴニストまたはアン
タゴニストであるかもしれない候補分子の存在下または
不在下でインキュベーションする。候補分子がratAポリ
ペプチドに作動または拮抗する能力は、標識リガンドの
結合の低下またはかかる基質からの生成物の生成低下に
反映される。結合しても影響を及ぼさない分子、すなわ
ちratAの効果を誘起しない分子は、最も良好なアンタゴ
ニストとなるであろう。結合性が良好で、基質からの生
成物の生成速度を高める分子はアゴニストである。基質
からの生成物の生成速度またはレベルはリポーターシス
テムを用いることにより増強できる。この点に関して有
用なリポーターシステムは、生成物に転換される比色標
識基質、ratAポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に応答するリポーター遺伝子、および当該分野で
公知の結合アッセイを包含するが、これらに限定するも
のではない。
リヌクレオチドの作用を亢進（アゴニスト）または遮断
（アンタゴニスト）する化合物を同定するための化合
物、特に静菌性および／または殺菌性である化合物のス
クリーニング方法をも提供する。スクリーニング方法
は、高処理量技法を含む。例えば、アゴニストまたはア
ンタゴニストをスクリーニングするために、ratAポリペ
プチドおよび／またはratCポリペプチド［配列番号：
４］および／またはratBポリペプチド［配列番号：６］
およびかかるポリペプチドの標識化基質またはリガンド
を含んでなる合成反応混合物、膜、細胞エンベロープも
しくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、またはそ
れらのいずれかの調製物を、ratAアゴニストまたはアン
タゴニストであるかもしれない候補分子の存在下または
不在下でインキュベーションする。候補分子がratAポリ
ペプチドに作動または拮抗する能力は、標識リガンドの
結合の低下またはかかる基質からの生成物の生成低下に
反映される。結合しても影響を及ぼさない分子、すなわ
ちratAの効果を誘起しない分子は、最も良好なアンタゴ
ニストとなるであろう。結合性が良好で、基質からの生
成物の生成速度を高める分子はアゴニストである。基質
からの生成物の生成速度またはレベルはリポーターシス
テムを用いることにより増強できる。この点に関して有
用なリポーターシステムは、生成物に転換される比色標
識基質、ratAポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に応答するリポーター遺伝子、および当該分野で
公知の結合アッセイを包含するが、これらに限定するも
のではない。
【００８６】
【表２】
【００８７】ratCのポリヌクレオチド配列［配列番号：
３］
３］
【化５】 5'- ATGACAAAAGTAACACGTGAAGAAGTTGAGCATATCGCGAATCTTGCAAGACTTCAAATTTCTCCTGAAG AAACGGAAGAAATGGCCAACACATTAGAAAGCATTTTAGATTTTGCAAAACAAAATGATAGCGCTGATAC AGAAGGCGTTGAACCTACATATCACGTTTTAGATTTACAAAACGTTTTACGTGAAGATAAAGCAATTAAA GGTATTCCGCAAGAATTAGCTTTGAAAAATGCCAAAGAAACAGAAGATGGACAATTTAAAGTGCCTACAA TCATGAATGAGGAGGACGCG-3'
【００８８】配列番号：３の配列から推定したratCのポ
リペプチド配列［配列番号：４］
リペプチド配列［配列番号：４］
【化６】 NH2- MTKVTREEVEHIANLARLQISPEETEEMANTLESILDFAKQNDSADTEGVEPTYHVLDLQNVLREDKAIK GIPQELALKNAKETEDGQFKVPTIMNEEDA-COOH
【００８９】ratBのポリヌクレオチド配列［配列番号：
５］
５］
【化７】 5'- ATGCATTTTGAAACAGTTATAGGACTTGAAGTTCACGTAGAGTTAAAAACGGACTCAAAAATGTTTTCTC CATCACCAGCGCATTTTGGAGCAGAACCTAACTCAAATACAAATGTTATCGACTTAGCATATCCAGGTGT CTTACCAGTTGTTAATAAGCGTGCAGTAGACTGGGCAATGCGTGCTGCAATGGCACTAAATATGGAAATC GCAACAGAATCTAAGTTTGACCGTAAGAACTATTTCTATCCAGATAATCCAAAAGCATATCAAATTTCTC AATTTGATCAACCAATTGGTGAAAATGGATATATCGATATCGAAGTCGACGGTGAAACAAAACGAATCGG TATTACTCGTCTTCACATGGAAGAAGATGCTGGTAAGTCAACACATAAAGGTGAGTATTCATTAGTTGAC TTGAACCGTCAAGGTACACCGCTAATTGAAATCGTATCTGAACCAGATATTCGTTCACCTAAAGAAGCAT ATGCATATTTAGAAAAATTACGTTCAATTATTCAATACACTGGTGTATCAGACGTTAAGATGGAAGAGGG ATCTTTACGTTGTGATGCTAACATCTCTTTGCGTCCATATGGTCAAGAAAAATTTGGTACTAAAGCCGAA TTGAAAAACTTAAACTCATTTAACTATGTACGTAAAGGTTTAGAATATGAAGAAAAACGCCAAGAAGAAG AATTGTTAAATGGTGGAGAAATCGGACAAGAAACACGTCGATTTGATGAATCTACAGGTAAAACAATTTT AATGCGTGTTAAAGAAGGTTCTGATGATTACCGTTACTTCCCAGAGCCTGACATTGTACCTTTATATATT GATGATGCTTGGAAAGAGCGTGTTCGTCAGACAATTCCTGAATTACCAGATGAGCGTAAGGCTAAGTATG TAAATGAATTAGGTTTACCTGCATACGATGCACACGTATTAACATTGACTAAAGAAATGTCAGATTTCTT TGAATCAACAATTGAACACGGTGCAGATGTTAAATTAACATCTAACTGGTTAATGGGTGGCGTAAACGAA TATTTAAATAAAAATCAAGTAGAATTATTAGATACTAAATTAACACCAGAAAATTTAGCAGGTATGATTA AACTTATCGAAGACGGAACAATGAGCAGTAAAATTGCGAAGAAAGTCTTCCCAGAGTTAGCAGCTAAAGG TGGTAATGCTAAACAGATTATGGAAGATAATGGCTTAGTTCAAATTTCTGATGAAGCAACACTTCTAAAA TTTGTAAATGAAGCATTAGACAATAACGAACAATCAGTTGAAGATTACAAAAATGGTAAAGGCAAAGCTA TGGGCTTCTTAGTTGGTCAAATTATGAAAGCGTCTAAAGGTCAAGCTAATCCACAATTAGTAAATCAACT ATTAAAACAAGAATTAGATAAAAGA-3'
【００９０】配列番号：５から推定したratBのポリペプ
チド配列［配列番号：６］
チド配列［配列番号：６］
【化８】 NH2- MHFETVIGLEVHVELKTDSKMFSPSPAHFGAEPNSNTNVIDLAYPGVLPVVNKRAVDWAMRAAMALNMEI ATESKFDRKNYFYPDNPKAYQISQFDQPIGENGYIDIEVDGETKRIGITRLHMEEDAGKSTHKGEYSLVD LNRQGTPLIEIVSEPDIRSPKEAYAYLEKLRSIIQYTGVSDVKMEEGSLRCDANISLRPYGQEKFGTKAE LKNLNSFNYVRKGLEYEEKRQEEELLNGGEIGQETRRFDESTGKTILMRVKEGSDDYRYFPEPDIVPLYI DDAWKERVRQTIPELPDERKAKYVNELGLPAYDAHVLTLTKEMSDFFESTIEHGADVKLTSNWLMGGVNE YLNKNQVELLDTKLTPENLAGMIKLIEDGTMSSKIAKKVFPELAAKGGNAKQIMEDNGLVQISDEATLLK FVNEALDNNEQSVEDYKNGKGKAMGFLVGQIMKASKGQANPQLVNQLLKQELDKR-COOH
【００９１】ratAアンタゴニストのアッセイの別の例
は、競争阻害アッセイに適した条件下で、ratAおよび／
またはratC［配列番号：３または４］および／またはra
tB［配列番号：５または６］および潜在的なアンタゴニ
ストをratA結合分子、組換えratA結合分子、天然基質も
しくはリガンド、または基質もしくはリガンド擬似物質
と混合する、競合アッセイである。ratAを例えば放射活
性または比色化合物により標識し、結合分子に結合し
た、または生成物に変換したratA分子の数を正確に決定
して、潜在的なアンタゴニストの効果を評価できる。
は、競争阻害アッセイに適した条件下で、ratAおよび／
またはratC［配列番号：３または４］および／またはra
tB［配列番号：５または６］および潜在的なアンタゴニ
ストをratA結合分子、組換えratA結合分子、天然基質も
しくはリガンド、または基質もしくはリガンド擬似物質
と混合する、競合アッセイである。ratAを例えば放射活
性または比色化合物により標識し、結合分子に結合し
た、または生成物に変換したratA分子の数を正確に決定
して、潜在的なアンタゴニストの効果を評価できる。
【００９２】潜在的なアンタゴニストは、本発明のポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドに結合し、それにより
その活性を阻害または消滅させる小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドおよび抗体を包含する。潜在的アンタ
ゴニストはまた、ratA誘起活性を誘起しない結合分子の
ように結合分子の同一部位に結合し、それによりratAポ
リペプチドおよび／またはratCポリペプチド［配列番
号：４］および／またはratBポリペプチド［配列番号：
６］を結合から排除して、ratAの作用を妨げる小型有機
分子、ペプチド、密接に関連したタンパク質のごときポ
リペプチドまたは抗体を包含してもよい。
ヌクレオチドまたはポリペプチドに結合し、それにより
その活性を阻害または消滅させる小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドおよび抗体を包含する。潜在的アンタ
ゴニストはまた、ratA誘起活性を誘起しない結合分子の
ように結合分子の同一部位に結合し、それによりratAポ
リペプチドおよび／またはratCポリペプチド［配列番
号：４］および／またはratBポリペプチド［配列番号：
６］を結合から排除して、ratAの作用を妨げる小型有機
分子、ペプチド、密接に関連したタンパク質のごときポ
リペプチドまたは抗体を包含してもよい。
【００９３】潜在的アンタゴニストは、ポリペプチドの
結合部位に結合して、それを占有し、それにより細胞結
合分子への結合を妨害し、正常な生物学的活性を妨げる
小型分子を包含する。小型分子の例は、小型有機分子ま
たはペプチド様分子を包含するが、それらに限定するも
のではない。その他の潜在的なアンタゴニストは、アン
チセンス分子を包含する（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides as Antisense Inhibitorsof Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ
州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストは、
ratA関連化合物およびratAの変種を包含する。
結合部位に結合して、それを占有し、それにより細胞結
合分子への結合を妨害し、正常な生物学的活性を妨げる
小型分子を包含する。小型分子の例は、小型有機分子ま
たはペプチド様分子を包含するが、それらに限定するも
のではない。その他の潜在的なアンタゴニストは、アン
チセンス分子を包含する（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides as Antisense Inhibitorsof Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ
州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストは、
ratA関連化合物およびratAの変種を包含する。
【００９４】本明細書で提供する各々のＤＮＡ配列は、
抗細菌化合物の発見および開発に用いることができる。
発現時に、コード化されたタンパク質は、抗菌薬物のス
クリーニングのための目的物質として用いることができ
る。加えて、コード化されたタンパク質もしくはShine-
Delgarnoまたはその他の個々のｍＲＮＡの翻訳容易化配
列のアミノ末端領域をコードするＤＮＡ配列を用いて、
目的のコーディング配列の発現を調節するアンチセンス
配列を構築することができる。
抗細菌化合物の発見および開発に用いることができる。
発現時に、コード化されたタンパク質は、抗菌薬物のス
クリーニングのための目的物質として用いることができ
る。加えて、コード化されたタンパク質もしくはShine-
Delgarnoまたはその他の個々のｍＲＮＡの翻訳容易化配
列のアミノ末端領域をコードするＤＮＡ配列を用いて、
目的のコーディング配列の発現を調節するアンチセンス
配列を構築することができる。
【００９５】本発明はまた、感染の続発症に関与する、
病因および哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨
害するための本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド
または阻害剤の使用を提供する。特に本発明の分子を：
細菌、特にグラム陽性細菌の内在デバイス上の哺乳動物
細胞外マトリックスタンパク質、または創傷部の細胞外
マトリックスタンパク質への付着の防御；例えば、哺乳
動物チロシンキナーゼのリン酸化の開始により、哺乳動
物細胞侵入を媒介するratAタンパク質の遮断(Rosenshin
eら、Infect.Immun.60:2211(1992))；哺乳動物細胞外マ
トリックスタンパク質と組織損傷を媒介する細菌性ratA
タンパク質との間の細菌付着の阻害；内在デバイスの埋
め込みまたはその他の外科的手技以外により開始した感
染における病因の通常の進行の防御に使用することがで
きる。
病因および哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨
害するための本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド
または阻害剤の使用を提供する。特に本発明の分子を：
細菌、特にグラム陽性細菌の内在デバイス上の哺乳動物
細胞外マトリックスタンパク質、または創傷部の細胞外
マトリックスタンパク質への付着の防御；例えば、哺乳
動物チロシンキナーゼのリン酸化の開始により、哺乳動
物細胞侵入を媒介するratAタンパク質の遮断(Rosenshin
eら、Infect.Immun.60:2211(1992))；哺乳動物細胞外マ
トリックスタンパク質と組織損傷を媒介する細菌性ratA
タンパク質との間の細菌付着の阻害；内在デバイスの埋
め込みまたはその他の外科的手技以外により開始した感
染における病因の通常の進行の防御に使用することがで
きる。
【００９６】本発明のアンタゴニストおよびアゴニスト
を用いて、例えば、疾患、例えば、上気道感染（例えば
中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下
気道感染（例えば蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染（例えば
感染性心内膜炎）、消化器感染（例えば分泌性下痢、脾
臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば大脳膿
瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内
炎、前中隔（preseptal）および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸炎、腎内および
腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例えば敗血症性
関節炎、骨髄炎）のごとき疾患を阻害および治療しても
よい。
を用いて、例えば、疾患、例えば、上気道感染（例えば
中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下
気道感染（例えば蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染（例えば
感染性心内膜炎）、消化器感染（例えば分泌性下痢、脾
臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば大脳膿
瘍）、眼感染（例えば眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内
炎、前中隔（preseptal）および眼窩蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎および尿管感染（例えば副睾丸炎、腎内および
腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染
（例えば膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感
染、細菌性筋炎）、骨および関節感染（例えば敗血症性
関節炎、骨髄炎）のごとき疾患を阻害および治療しても
よい。
【００９７】ワクチン 本発明の別の態様は、個体、特に哺乳動物における免疫
学的応答を誘発する方法であって、抗体および／または
Ｔ細胞免疫応答を産生するのに適当なratA、またはその
フラグメントもしくは変種を個体に接種し、該個体を感
染、特に細菌感染および、最も好ましくはスタフィロコ
ッカス・アウレウス感染から防御することからなる方法
に関する。また、それによってかかる免疫学的応答が細
菌の複製を遅らせる方法も提供する。本発明のまた別の
態様は、個体に免疫学的応答を誘起する方法であって、
免疫学的応答を誘発させるためにratAまたはそのフラグ
メントもしくは変種をインビボで発現させるのに、ratA
またはそのフラグメントもしくは変種の発現を指示する
核酸ベクターを個体に送達し、抗体および／または例え
ばサイトカイン−生産Ｔ細胞または細胞障害性Ｔ細胞を
包含するＴ細胞免疫応答を産生し、該個体を疾患（疾患
は、個体内にすでに確立されているか、されていない）
から保護することからなる方法に関する。所望の細胞内
に遺伝子を投与する１つの方法は、粒子の被覆としてま
たは別法でそれを亢進することによる。かかる核酸ベク
ターは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾した核酸、またはＤＮＡ
／ＲＮＡハイブリッドを含んでもよい。
学的応答を誘発する方法であって、抗体および／または
Ｔ細胞免疫応答を産生するのに適当なratA、またはその
フラグメントもしくは変種を個体に接種し、該個体を感
染、特に細菌感染および、最も好ましくはスタフィロコ
ッカス・アウレウス感染から防御することからなる方法
に関する。また、それによってかかる免疫学的応答が細
菌の複製を遅らせる方法も提供する。本発明のまた別の
態様は、個体に免疫学的応答を誘起する方法であって、
免疫学的応答を誘発させるためにratAまたはそのフラグ
メントもしくは変種をインビボで発現させるのに、ratA
またはそのフラグメントもしくは変種の発現を指示する
核酸ベクターを個体に送達し、抗体および／または例え
ばサイトカイン−生産Ｔ細胞または細胞障害性Ｔ細胞を
包含するＴ細胞免疫応答を産生し、該個体を疾患（疾患
は、個体内にすでに確立されているか、されていない）
から保護することからなる方法に関する。所望の細胞内
に遺伝子を投与する１つの方法は、粒子の被覆としてま
たは別法でそれを亢進することによる。かかる核酸ベク
ターは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾した核酸、またはＤＮＡ
／ＲＮＡハイブリッドを含んでもよい。
【００９８】本発明のさらなる態様は、免疫学的応答を
体内に誘起できる、あるいは誘起している宿主に導入し
た場合、そのような宿主中でratAまたはそれによりコー
ドされるタンパク質に対する免疫学的応答を誘起する免
疫学的組成物であって、組換えratA、またはそれにより
コードされたタンパク質を含んでなり、また該ratAの抗
原をコードし、発現するＤＮＡまたはそれによりコード
されるタンパク質を含んでなる組成物に関する。免疫学
的応答は、治療上または予防上使用でき、抗体免疫ある
いはＣＴＬまたはＣＤ４＋Ｔ細胞から生じるような細胞
免疫の形態をとってもよい。
体内に誘起できる、あるいは誘起している宿主に導入し
た場合、そのような宿主中でratAまたはそれによりコー
ドされるタンパク質に対する免疫学的応答を誘起する免
疫学的組成物であって、組換えratA、またはそれにより
コードされたタンパク質を含んでなり、また該ratAの抗
原をコードし、発現するＤＮＡまたはそれによりコード
されるタンパク質を含んでなる組成物に関する。免疫学
的応答は、治療上または予防上使用でき、抗体免疫ある
いはＣＴＬまたはＣＤ４＋Ｔ細胞から生じるような細胞
免疫の形態をとってもよい。
【００９９】ratAポリペプチドまたはそのフラグメント
は、それ自身は抗体を産生しないが、第１のタンパク質
を安定化し、免疫原性があり防御特性を有する融合タン
パク質を形成することのできる補タンパク質（co-prote
in）と融合できる。このように融合した組換えタンパク
質は、好ましくは、さらには、抗原補タンパク質、例え
ばヘモフィルス・インフルエンザ（Hemophilus influen
zae）由来のリポタンパク質Ｄ、グルタチオン−Ｓ−ト
ランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベーターガラクトシ
ダーゼ、タンパク質を可溶化し、それらの生成および精
製を容易にする比較的大型の補タンパク質を有する。さ
らに、補タンパク質は免疫系において一般的な刺激を提
供するという意味で、アジュバントとして作用しうる。
補タンパク質は第１のタンパク質のアミノまたはカルボ
キシル末端のいずれに結合していてもよい。
は、それ自身は抗体を産生しないが、第１のタンパク質
を安定化し、免疫原性があり防御特性を有する融合タン
パク質を形成することのできる補タンパク質（co-prote
in）と融合できる。このように融合した組換えタンパク
質は、好ましくは、さらには、抗原補タンパク質、例え
ばヘモフィルス・インフルエンザ（Hemophilus influen
zae）由来のリポタンパク質Ｄ、グルタチオン−Ｓ−ト
ランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベーターガラクトシ
ダーゼ、タンパク質を可溶化し、それらの生成および精
製を容易にする比較的大型の補タンパク質を有する。さ
らに、補タンパク質は免疫系において一般的な刺激を提
供するという意味で、アジュバントとして作用しうる。
補タンパク質は第１のタンパク質のアミノまたはカルボ
キシル末端のいずれに結合していてもよい。
【０１００】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよび免疫刺激ＤＮＡ配列を含んでなる
組成物、とりわけワクチン組成物ならびに方法を提供
し、免疫刺激ＤＮＡ配列はSato Y.ら、Science 273:352
(1996)に記載されている。
リヌクレオチドおよび免疫刺激ＤＮＡ配列を含んでなる
組成物、とりわけワクチン組成物ならびに方法を提供
し、免疫刺激ＤＮＡ配列はSato Y.ら、Science 273:352
(1996)に記載されている。
【０１０１】また、本発明は、スタフィロコッカス・ア
ウレウスに感染した動物モデルにおける、このような遺
伝的免疫化実験で用いるＤＮＡ構築物の、細菌細胞表面
タンパク質の非可変領域をコードすることがわかってい
る前記のポリヌクレオチドまたはとりわけそのフラグメ
ントを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的ま
たは治療的免疫反応を生じることができるタンパク質エ
ピトープを同定するのに有用である。このアプローチ
は、哺乳動物、とりわけヒトにおける細菌感染、特にス
タフィロコッカス・アウレウス感染の予防薬または治療
的処置の開発のために、感染に抵抗しまたは一掃するの
に成功した動物の必須器官から特に価値あるモノクロー
ナル抗体を引き続き調製することを可能にすると考えら
れる。
ウレウスに感染した動物モデルにおける、このような遺
伝的免疫化実験で用いるＤＮＡ構築物の、細菌細胞表面
タンパク質の非可変領域をコードすることがわかってい
る前記のポリヌクレオチドまたはとりわけそのフラグメ
ントを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的ま
たは治療的免疫反応を生じることができるタンパク質エ
ピトープを同定するのに有用である。このアプローチ
は、哺乳動物、とりわけヒトにおける細菌感染、特にス
タフィロコッカス・アウレウス感染の予防薬または治療
的処置の開発のために、感染に抵抗しまたは一掃するの
に成功した動物の必須器官から特に価値あるモノクロー
ナル抗体を引き続き調製することを可能にすると考えら
れる。
【０１０２】ポリペプチドは、例えば細菌の損傷組織へ
の付着を阻害することにより、細菌の侵入に対して防御
的な特異的抗体を産生するための宿主のワクチン化のた
めの抗原として使用することができる。組織損傷の例
は、例えば機械的、化学的もしくは熱損傷により、また
は内在デバイスの埋め込みにより、引き起こされた皮膚
または結合組織の創傷、または粘膜例えば口、乳腺、尿
道または膣の創傷を包含する。
の付着を阻害することにより、細菌の侵入に対して防御
的な特異的抗体を産生するための宿主のワクチン化のた
めの抗原として使用することができる。組織損傷の例
は、例えば機械的、化学的もしくは熱損傷により、また
は内在デバイスの埋め込みにより、引き起こされた皮膚
または結合組織の創傷、または粘膜例えば口、乳腺、尿
道または膣の創傷を包含する。
【０１０３】本発明はまた、本発明の免疫原性組換えタ
ンパク質を適切な担体と共に有してなるワクチン処方を
包含する。タンパク質は胃で分解されるので、非経口
的、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投
与するのが好ましい。非経口投与に適した処方は、抗酸
化剤、緩衝液、静細菌剤および個体の体液、好ましくは
血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性滅菌注射液；および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含す
る。処方は単位投与または多回投与用容器、例えば密封
したアンプルおよびバイアルに入れてよく、凍結乾燥状
態で保存し、使用直前に滅菌液体担体の添加のみを必要
とする。ワクチン処方はまた、処方の免疫原性を高める
アジュバント系を含めることができ、例えば水中油系ま
たは当該分野で周知のその他の系がある。投与量はワク
チンの特異的活性に依存し、通常の実験法により容易に
決定できる。
ンパク質を適切な担体と共に有してなるワクチン処方を
包含する。タンパク質は胃で分解されるので、非経口
的、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投
与するのが好ましい。非経口投与に適した処方は、抗酸
化剤、緩衝液、静細菌剤および個体の体液、好ましくは
血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性滅菌注射液；および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含す
る。処方は単位投与または多回投与用容器、例えば密封
したアンプルおよびバイアルに入れてよく、凍結乾燥状
態で保存し、使用直前に滅菌液体担体の添加のみを必要
とする。ワクチン処方はまた、処方の免疫原性を高める
アジュバント系を含めることができ、例えば水中油系ま
たは当該分野で周知のその他の系がある。投与量はワク
チンの特異的活性に依存し、通常の実験法により容易に
決定できる。
【０１０４】本発明は特定のratAに関して記載したが、
これは天然に存在するタンパク質および、実質的に組換
えタンパク質の免疫原特性に影響しない付加、欠失また
は置換を施した類似のタンパク質のフラグメントを包含
することが理解されよう。
これは天然に存在するタンパク質および、実質的に組換
えタンパク質の免疫原特性に影響しない付加、欠失また
は置換を施した類似のタンパク質のフラグメントを包含
することが理解されよう。
【０１０５】組成物、キットおよび投与 本発明はまた前記のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはアゴニストもしくはアンタゴニストを含ん
でなる組成物にも関する。本発明のポリペプチドは未滅
菌もしくは滅菌担体と、または細胞、組織もしくは生物
に用いられる担体、例えば対象への投与に適した医薬的
担体と組み合わせて用いることができる。このような組
成物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明
のポリペプチド、および医薬上許容される担体または賦
形剤を含む。このような担体はセイライン、緩衝化セイ
ライン、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせを包含するが、これらに限
定するものではない。処方は投与法に適したものにすべ
きである。本発明はさらに、本発明の前記の組成物成分
を１またはそれ以上を充填した１またはそれ以上の容器
を含む診断用および医薬用パックおよびキットにも関す
る。
チド、またはアゴニストもしくはアンタゴニストを含ん
でなる組成物にも関する。本発明のポリペプチドは未滅
菌もしくは滅菌担体と、または細胞、組織もしくは生物
に用いられる担体、例えば対象への投与に適した医薬的
担体と組み合わせて用いることができる。このような組
成物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明
のポリペプチド、および医薬上許容される担体または賦
形剤を含む。このような担体はセイライン、緩衝化セイ
ライン、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせを包含するが、これらに限
定するものではない。処方は投与法に適したものにすべ
きである。本発明はさらに、本発明の前記の組成物成分
を１またはそれ以上を充填した１またはそれ以上の容器
を含む診断用および医薬用パックおよびキットにも関す
る。
【０１０６】本発明のポリペプチドおよびその他の化合
物は、単独でまたは治療用化合物等の他の化合物と組み
合わせて用いることができる。
物は、単独でまたは治療用化合物等の他の化合物と組み
合わせて用いることができる。
【０１０７】医薬組成物は有効な、都合のよい方法、例
えば、とりわけ局所、経口、経肛門、経膣、静脈内、腹
腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の経路で投
与できる。治療において、または予防として、活性物質
を注射用組成物として、例えば、好ましくは等張の、滅
菌水性分散物として個体に投与できる。
えば、とりわけ局所、経口、経肛門、経膣、静脈内、腹
腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の経路で投
与できる。治療において、または予防として、活性物質
を注射用組成物として、例えば、好ましくは等張の、滅
菌水性分散物として個体に投与できる。
【０１０８】また別に、組成物は、局所投与用、例えば
軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳
液、洗口剤、染み込ませた包帯および縫合用の糸、なら
びにエアロゾルの形態に処方してもよく、適当な慣用的
添加物、例えば、軟膏およびクリーム中に保存料、薬物
の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含めてもよい。このよ
うな局所用処方はまた、適合する慣用的な担体、例えば
クリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタノ
ールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。この
ような担体は処方の約１重量％から約９８重量％を構成
してもよく；より一般的には処方の約８０重量％までと
する。
軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳
液、洗口剤、染み込ませた包帯および縫合用の糸、なら
びにエアロゾルの形態に処方してもよく、適当な慣用的
添加物、例えば、軟膏およびクリーム中に保存料、薬物
の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含めてもよい。このよ
うな局所用処方はまた、適合する慣用的な担体、例えば
クリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタノ
ールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。この
ような担体は処方の約１重量％から約９８重量％を構成
してもよく；より一般的には処方の約８０重量％までと
する。
【０１０９】哺乳動物、特にヒトに投与する場合、有効
成分の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はいずれの場合にも、個体に最も適した実際の
投与量を決定し、年齢、体重および個々の個体の応答に
応じて変化させる。前記の投与量は、平均的なケースの
一例である。もちろん、高量および低量の範囲が適合す
る個々の例もあり、これらは本発明の範囲内である。
成分の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はいずれの場合にも、個体に最も適した実際の
投与量を決定し、年齢、体重および個々の個体の応答に
応じて変化させる。前記の投与量は、平均的なケースの
一例である。もちろん、高量および低量の範囲が適合す
る個々の例もあり、これらは本発明の範囲内である。
【０１１０】内在デバイスは外科的インプラント、プロ
テーゼデバイスおよびカテーテル、即ち個体の体内に導
入し、長時間その位置に存在するデバイスを包含する。
このようなデバイスは、例えば人工関節、心臓弁、ペー
スメーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シ
ャント、尿カテーテル、持続的外来腹膜透析（ＣＡＰ
Ｄ）カテーテル等を包含する。
テーゼデバイスおよびカテーテル、即ち個体の体内に導
入し、長時間その位置に存在するデバイスを包含する。
このようなデバイスは、例えば人工関節、心臓弁、ペー
スメーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シ
ャント、尿カテーテル、持続的外来腹膜透析（ＣＡＰ
Ｄ）カテーテル等を包含する。
【０１１１】本発明の組成物を注射により投与し、内在
デバイスの挿入の直前に、関連する細菌に対する全身的
な効果を得ることができる。手術後、デバイスが体内に
在る間、処置を続けてよい。加えて、外科的手技のため
に手術中用カバーを広げて、細菌性創傷感染、特にスタ
フィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御するため
に用いることができる。
デバイスの挿入の直前に、関連する細菌に対する全身的
な効果を得ることができる。手術後、デバイスが体内に
在る間、処置を続けてよい。加えて、外科的手技のため
に手術中用カバーを広げて、細菌性創傷感染、特にスタ
フィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御するため
に用いることができる。
【０１１２】多くの整形外科医は、プロテーゼ関節を有
するヒトは、菌血症を生じ得る歯科的処置の前に、抗生
物質予防法を考慮されるべきであると考える。遅延性の
重篤な感染は、時にはプロテーゼ関節を失うに至る深刻
な合併症であり、有意性のある羅病率および死亡率を伴
う。従って、この場合、予防的な抗生物質の代わりに、
活性物質の用途を拡張することが可能である。
するヒトは、菌血症を生じ得る歯科的処置の前に、抗生
物質予防法を考慮されるべきであると考える。遅延性の
重篤な感染は、時にはプロテーゼ関節を失うに至る深刻
な合併症であり、有意性のある羅病率および死亡率を伴
う。従って、この場合、予防的な抗生物質の代わりに、
活性物質の用途を拡張することが可能である。
【０１１３】前記の治療に加え、本発明の組成物は一般
的に創傷の治療薬として使用でき、創傷組織に曝露した
マトリックスタンパク質に細菌が付着するのを防ぎ、歯
科治療において抗生物質の予防法に代わって、またはそ
れと組み合わせて、予防的に使用できる。
的に創傷の治療薬として使用でき、創傷組織に曝露した
マトリックスタンパク質に細菌が付着するのを防ぎ、歯
科治療において抗生物質の予防法に代わって、またはそ
れと組み合わせて、予防的に使用できる。
【０１１４】本発明の組成物を用いて、挿入直前に内在
デバイスを浸してもよい。有効成分は創傷または内在デ
バイスを浸すために１μｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの
濃度であるのが好ましい。
デバイスを浸してもよい。有効成分は創傷または内在デ
バイスを浸すために１μｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの
濃度であるのが好ましい。
【０１１５】有利には、ワクチン組成物を注射可能な形
態にする。慣用的なアジュバントは免疫反応を高めるた
めに用いることができる。ワクチン化に適した単位投与
量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、このような投
与量は１〜３週間の間隔で１〜３回投与するのが好まし
い。提示した投与量範囲では、本発明の化合物で、適当
な個体への投与を妨げるような、不利な毒性効果は観察
されない。
態にする。慣用的なアジュバントは免疫反応を高めるた
めに用いることができる。ワクチン化に適した単位投与
量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、このような投
与量は１〜３週間の間隔で１〜３回投与するのが好まし
い。提示した投与量範囲では、本発明の化合物で、適当
な個体への投与を妨げるような、不利な毒性効果は観察
されない。
【０１１６】本明細書の開示した各引用文献は、その全
体において本明細書中の引用文献によって組み込まれて
いる。本出願が優先権主張するいずれの特許出願も、そ
の全体において、本明細書中の引用文献によって組み込
まれている。
体において本明細書中の引用文献によって組み込まれて
いる。本出願が優先権主張するいずれの特許出願も、そ
の全体において、本明細書中の引用文献によって組み込
まれている。
【０１１７】
【実施例】下記の実施例は、詳細に記載した以外は当業
者にはよく知られた日常的な標準的技術を用いて行う。
実施例は例示的なものであり、本発明を限定するもので
はない。
者にはよく知られた日常的な標準的技術を用いて行う。
実施例は例示的なものであり、本発明を限定するもので
はない。
【０１１８】実施例1 株選択、ライブラリー産生およ
び配列決定 配列番号：１に示されるＤＮＡ配列を有するポリヌクレ
オチドは、イー・コリ（E. coli）中のスタフィロコッ
カス・アウレウスの染色体ＤＮＡクローンライブラリー
から得られた。重複するスタフィロコッカス・アウレウ
スＤＮＡを含む２つ以上のクローンからの配列決定デー
タを用いて配列番号：１に示される連続したＤＮＡ配列
を構築した。ライブラリーは、日常的方法、例えば以下
の方法１および２により調製できる。全細胞ＤＮＡは、
標準的手順および２つの方法のどちらかによるサイズ-
分画によって、スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＨ
Ｕ２９から単離された。
び配列決定 配列番号：１に示されるＤＮＡ配列を有するポリヌクレ
オチドは、イー・コリ（E. coli）中のスタフィロコッ
カス・アウレウスの染色体ＤＮＡクローンライブラリー
から得られた。重複するスタフィロコッカス・アウレウ
スＤＮＡを含む２つ以上のクローンからの配列決定デー
タを用いて配列番号：１に示される連続したＤＮＡ配列
を構築した。ライブラリーは、日常的方法、例えば以下
の方法１および２により調製できる。全細胞ＤＮＡは、
標準的手順および２つの方法のどちらかによるサイズ-
分画によって、スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＨ
Ｕ２９から単離された。
【０１１９】方法1 標準的手法に従いサイズ-分画するために、針を通過さ
せることにより全細胞ＤＮＡを機械的に剪断する。サイ
ズ１１ｋｂｐまでのＤＮＡフラグメントはエキソヌクレ
アーゼおよびＤＮＡポリメラーゼでの処理により平滑に
し、EcoRIリンカーを付加する。フラグメントを、EcoRI
で切断してあるベクターラムダZapIIへ連結し、標準的
手順によりライブラリーをパッケージングし、イー・コ
リをパッケージングされたライブラーで感染させる。ラ
イブラリーは標準的手順により増幅される。
せることにより全細胞ＤＮＡを機械的に剪断する。サイ
ズ１１ｋｂｐまでのＤＮＡフラグメントはエキソヌクレ
アーゼおよびＤＮＡポリメラーゼでの処理により平滑に
し、EcoRIリンカーを付加する。フラグメントを、EcoRI
で切断してあるベクターラムダZapIIへ連結し、標準的
手順によりライブラリーをパッケージングし、イー・コ
リをパッケージングされたライブラーで感染させる。ラ
イブラリーは標準的手順により増幅される。
【０１２０】方法２ ライブラリーベクターにクローニングするための一連の
フラグメントを生じるのに適当な1種類または組み合わ
せた制限酵素で全細胞ＤＮＡを部分加水分解し（例え
ば、RsaI、PalI、AluI、Bshl235I）、かかるフラグメン
トを標準的手法によりサイズ-分画する。EcoRIリンカー
をＤＮＡに連結し、次いで、EcoRIで切断してあるベク
ターラムダZapIIへフラグメントを連結し、標準的手順
によりライブラリーをパッケージングし、イー・コリを
パッケージングされたライブラリーで感染させる。ライ
ブラリーは標準的手順により増幅される。
フラグメントを生じるのに適当な1種類または組み合わ
せた制限酵素で全細胞ＤＮＡを部分加水分解し（例え
ば、RsaI、PalI、AluI、Bshl235I）、かかるフラグメン
トを標準的手法によりサイズ-分画する。EcoRIリンカー
をＤＮＡに連結し、次いで、EcoRIで切断してあるベク
ターラムダZapIIへフラグメントを連結し、標準的手順
によりライブラリーをパッケージングし、イー・コリを
パッケージングされたライブラリーで感染させる。ライ
ブラリーは標準的手順により増幅される。
【０１２１】
（１）一般的情報 （ｉ）出願人：Black, Michael T. Lawlor, Elizabeth J. Lewis, Ceri J. （ｉｉ）発明の名称：新規化合物 （ｉｉｉ）配列の数：６ （ｉｖ）郵送先 （Ａ）名称：Dechert, Price & Rhoads （Ｂ）通り名：4000 Bell Atlantic Tower, 1717Arch S
treet （Ｃ）都市名：Philadelphia （Ｄ）州名：PA （Ｅ）国名：USA （Ｆ）郵便番号：19103-2793 （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティング・システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Windowsバージョン２.０用FastSE
Q （ｖ）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類番号： （ｖｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０３７８５７ （Ｂ）出願日：１９９７年２月７日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６５ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６６ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉｉ）代理人情報： （Ａ）名称：Falk, Stephen T （Ｂ）登録番号：36795 （Ｃ）代理人等における処理番号：GM50008 （ｉｘ）テレコミュニケーション情報： （Ａ）電話番号：215-994-2488 （Ｂ）ファックス番号：215-994-2222 （Ｃ）テレックス番号：
treet （Ｃ）都市名：Philadelphia （Ｄ）州名：PA （Ｅ）国名：USA （Ｆ）郵便番号：19103-2793 （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティング・システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Windowsバージョン２.０用FastSE
Q （ｖ）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類番号： （ｖｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０３７８５７ （Ｂ）出願日：１９９７年２月７日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６５ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６６ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉｉ）代理人情報： （Ａ）名称：Falk, Stephen T （Ｂ）登録番号：36795 （Ｃ）代理人等における処理番号：GM50008 （ｉｘ）テレコミュニケーション情報： （Ａ）電話番号：215-994-2488 （Ｂ）ファックス番号：215-994-2222 （Ｃ）テレックス番号：
【０１２２】（２）配列番号１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１４５５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号１： ATGAGCATTC GCTACGAATC GGTTGAGAAT TTATTAACTT TAATAAAAGA CAAAAAAATC 60 AAACCATCTG ATGTTGTTAA AGATATATAT GATGCAATTG AAGAGACTGA TCCAACAATT 120 AAGTCTTTTC TAGCGCTGGA TAAAGAAAAT GCAATCAAAA AAGCGCAAGA ATTGGATGAA 180 TTACAAGCAA AAGATCAAAT GGATGGCAAA TTATTTGGTA TTCCAATGGG TATAAAAGAT 240 AACATTATTA CAAACGGATT AGAAACAACA TGTGCAAGTA AAATGTTAGA AGGTTTTGTG 300 CCAATTTACG AATCTACTGT AATGGAAAAA CTACATAAAG AGAATGCCGT TTTAATCGGT 360 AAATTAAATA TGGATGAGTT TGCAATGGGT GGTTCAACAG AAACATCTTA TTTCAAAAAA 420 ACAGTTAACC CATTTGACCA TAAAGCAGTA CCAGGTGGTT CATCAGGTGG ATCTGCAGCA 480 GCAGTTGCAG CTGGCTTAGT ACCATTTAGC TTAGGTTCAG ACACAGGTGG TTCAATTAGA 540 CAACCGGCTG CATATTGTGG CGTTGTCGGT ATGAAACCAA CATACGGTCG TGTATCTCGA 600 TTTGGATTAG TTGCTTTTGC ATCTTCATTA GACCAAATTG GTCCATTGAC TCGAAATGTA 660 AAAGATAATG CAATCGTATT AGAAGCTATT TCTGGTGCAG ATGTTAATGA CTCTACAAGT 720 GCACCAGTTG ATGATGTAGA CTTTACATCT GAAATTGGTA AAGATATTAA AGGATTAAAA 780 GTTGCATTAC CTAAAGAATA CTTAGGTGAA GGTGTAGCTG ATGACGTAAA AGAAGCAGTT 840 CAAAACGCTG TAGAAACTTT AAAATCTTTA GGTGCTGTCG TTGAGGAAGT ATCATTGCCA 900 AATACTAAAT TTGGTATTCC ATCATATTAC GTGATTGCAT CATCAGAAGC TTCGTCAAAC 960 CTTTCTCGTT TTGACGGAAT TCGTTATGGT TATCATTCTA AAGAAGCTCA TTCATTAGAA 1020 GAATTATATA AAATGTCAAG ATCTGAAGGT TTCGGTAAAG AAGTAAAACG TCGTATTTTC 1080 TTAGGTACAT TTGCATTAAG TTCAGGTTAC TACGATGCTT ACTATAAAAA ATCTCAAAAA 1140 GTTAGAACAT TGATTAAAAA TGACTTTGAT AAAGTATTCG AAAATTATGA TGTAGTAGTT 1200 GGTCCAACAG CGCCTACAAC TGCGTTTAAT TTAGGTGAAG AAATTGATGA TCCATTAACA 1260 ATGTATGCCA ATGATTTATT AACAACACCA GTAAACTTAG CTGGATTACC TGGTATTTCT 1320 GTTCCTTGTG GACAATCAAA TGGCCGACCA ATCGGTTTAC AGTTCATTGG TAAACCATTC 1380 GATGAAAAAA CGTTATATCG TGTCGCTTAT CAATATGAAA CACAATACAA TTTACATGAC 1440 GTTTATGAAA AATTA 1455
【０１２３】（２）配列番号２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４８５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号２： Met Ser Ile Arg Tyr Glu Ser Val Glu Asn Leu Leu Thr Leu Ile Lys 1 5 10 15 Asp Lys Lys Ile Lys Pro Ser Asp Val Val Lys Asp Ile Tyr Asp Ala 20 25 30 Ile Glu Glu Thr Asp Pro Thr Ile Lys Ser Phe Leu Ala Leu Asp Lys 35 40 45 Glu Asn Ala Ile Lys Lys Ala Gln Glu Leu Asp Glu Leu Gln Ala Lys 50 55 60 Asp Gln Met Asp Gly Lys Leu Phe Gly Ile Pro Met Gly Ile Lys Asp 65 70 75 80 Asn Ile Ile Thr Asn Gly Leu Glu Thr Thr Cys Ala Ser Lys Met Leu 85 90 95 Glu Gly Phe Val Pro Ile Tyr Glu Ser Thr Val Met Glu Lys Leu His 100 105 110 Lys Glu Asn Ala Val Leu Ile Gly Lys Leu Asn Met Asp Glu Phe Ala 115 120 125 Met Gly Gly Ser Thr Glu Thr Ser Tyr Phe Lys Lys Thr Val Asn Pro 130 135 140 Phe Asp His Lys Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala 145 150 155 160 Ala Val Ala Ala Gly Leu Val Pro Phe Ser Leu Gly Ser Asp Thr Gly 165 170 175 Gly Ser Ile Arg Gln Pro Ala Ala Tyr Cys Gly Val Val Gly Met Lys 180 185 190 Pro Thr Tyr Gly Arg Val Ser Arg Phe Gly Leu Val Ala Phe Ala Ser 195 200 205 Ser Leu Asp Gln Ile Gly Pro Leu Thr Arg Asn Val Lys Asp Asn Ala 210 215 220 Ile Val Leu Glu Ala Ile Ser Gly Ala Asp Val Asn Asp Ser Thr Ser 225 230 235 240 Ala Pro Val Asp Asp Val Asp Phe Thr Ser Glu Ile Gly Lys Asp Ile 245 250 255 Lys Gly Leu Lys Val Ala Leu Pro Lys Glu Tyr Leu Gly Glu Gly Val 260 265 270 Ala Asp Asp Val Lys Glu Ala Val Gln Asn Ala Val Glu Thr Leu Lys 275 280 285 Ser Leu Gly Ala Val Val Glu Glu Val Ser Leu Pro Asn Thr Lys Phe 290 295 300 Gly Ile Pro Ser Tyr Tyr Val Ile Ala Ser Ser Glu Ala Ser Ser Asn 305 310 315 320 Leu Ser Arg Phe Asp Gly Ile Arg Tyr Gly Tyr His Ser Lys Glu Ala 325 330 335 His Ser Leu Glu Glu Leu Tyr Lys Met Ser Arg Ser Glu Gly Phe Gly 340 345 350 Lys Glu Val Lys Arg Arg Ile Phe Leu Gly Thr Phe Ala Leu Ser Ser 355 360 365 Gly Tyr Tyr Asp Ala Tyr Tyr Lys Lys Ser Gln Lys Val Arg Thr Leu 370 375 380 Ile Lys Asn Asp Phe Asp Lys Val Phe Glu Asn Tyr Asp Val Val Val 385 390 395 400 Gly Pro Thr Ala Pro Thr Thr Ala Phe Asn Leu Gly Glu Glu Ile Asp 405 410 415 Asp Pro Leu Thr Met Tyr Ala Asn Asp Leu Leu Thr Thr Pro Val Asn 420 425 430 Leu Ala Gly Leu Pro Gly Ile Ser Val Pro Cys Gly Gln Ser Asn Gly 435 440 445 Arg Pro Ile Gly Leu Gln Phe Ile Gly Lys Pro Phe Asp Glu Lys Thr 450 455 460 Leu Tyr Arg Val Ala Tyr Gln Tyr Glu Thr Gln Tyr Asn Leu His Asp 465 470 475 480 Val Tyr Glu Lys Leu 485
【０１２４】（２）配列番号３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３００塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号３： ATGACAAAAG TAACACGTGA AGAAGTTGAG CATATCGCGA ATCTTGCAAG ACTTCAAATT 60 TCTCCTGAAG AAACGGAAGA AATGGCCAAC ACATTAGAAA GCATTTTAGA TTTTGCAAAA 120 CAAAATGATA GCGCTGATAC AGAAGGCGTT GAACCTACAT ATCACGTTTT AGATTTACAA 180 AACGTTTTAC GTGAAGATAA AGCAATTAAA GGTATTCCGC AAGAATTAGC TTTGAAAAAT 240 GCCAAAGAAA CAGAAGATGG ACAATTTAAA GTGCCTACAA TCATGAATGA GGAGGACGCG 300
【０１２５】（２）配列番号４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１００アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号４： Met Thr Lys Val Thr Arg Glu Glu Val Glu His Ile Ala Asn Leu Ala 1 5 10 15 Arg Leu Gln Ile Ser Pro Glu Glu Thr Glu Glu Met Ala Asn Thr Leu 20 25 30 Glu Ser Ile Leu Asp Phe Ala Lys Gln Asn Asp Ser Ala Asp Thr Glu 35 40 45 Gly Val Glu Pro Thr Tyr His Val Leu Asp Leu Gln Asn Val Leu Arg 50 55 60 Glu Asp Lys Ala Ile Lys Gly Ile Pro Gln Glu Leu Ala Leu Lys Asn 65 70 75 80 Ala Lys Glu Thr Glu Asp Gly Gln Phe Lys Val Pro Thr Ile Met Asn 85 90 95 Glu Glu Asp Ala 100
【０１２６】（２）配列番号５に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１４２５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号５： ATGCATTTTG AAACAGTTAT AGGACTTGAA GTTCACGTAG AGTTAAAAAC GGACTCAAAA 60 ATGTTTTCTC CATCACCAGC GCATTTTGGA GCAGAACCTA ACTCAAATAC AAATGTTATC 120 GACTTAGCAT ATCCAGGTGT CTTACCAGTT GTTAATAAGC GTGCAGTAGA CTGGGCAATG 180 CGTGCTGCAA TGGCACTAAA TATGGAAATC GCAACAGAAT CTAAGTTTGA CCGTAAGAAC 240 TATTTCTATC CAGATAATCC AAAAGCATAT CAAATTTCTC AATTTGATCA ACCAATTGGT 300 GAAAATGGAT ATATCGATAT CGAAGTCGAC GGTGAAACAA AACGAATCGG TATTACTCGT 360 CTTCACATGG AAGAAGATGC TGGTAAGTCA ACACATAAAG GTGAGTATTC ATTAGTTGAC 420 TTGAACCGTC AAGGTACACC GCTAATTGAA ATCGTATCTG AACCAGATAT TCGTTCACCT 480 AAAGAAGCAT ATGCATATTT AGAAAAATTA CGTTCAATTA TTCAATACAC TGGTGTATCA 540 GACGTTAAGA TGGAAGAGGG ATCTTTACGT TGTGATGCTA ACATCTCTTT GCGTCCATAT 600 GGTCAAGAAA AATTTGGTAC TAAAGCCGAA TTGAAAAACT TAAACTCATT TAACTATGTA 660 CGTAAAGGTT TAGAATATGA AGAAAAACGC CAAGAAGAAG AATTGTTAAA TGGTGGAGAA 720 ATCGGACAAG AAACACGTCG ATTTGATGAA TCTACAGGTA AAACAATTTT AATGCGTGTT 780 AAAGAAGGTT CTGATGATTA CCGTTACTTC CCAGAGCCTG ACATTGTACC TTTATATATT 840 GATGATGCTT GGAAAGAGCG TGTTCGTCAG ACAATTCCTG AATTACCAGA TGAGCGTAAG 900 GCTAAGTATG TAAATGAATT AGGTTTACCT GCATACGATG CACACGTATT AACATTGACT 960 AAAGAAATGT CAGATTTCTT TGAATCAACA ATTGAACACG GTGCAGATGT TAAATTAACA 1020 TCTAACTGGT TAATGGGTGG CGTAAACGAA TATTTAAATA AAAATCAAGT AGAATTATTA 1080 GATACTAAAT TAACACCAGA AAATTTAGCA GGTATGATTA AACTTATCGA AGACGGAACA 1140 ATGAGCAGTA AAATTGCGAA GAAAGTCTTC CCAGAGTTAG CAGCTAAAGG TGGTAATGCT 1200 AAACAGATTA TGGAAGATAA TGGCTTAGTT CAAATTTCTG ATGAAGCAAC ACTTCTAAAA 1260 TTTGTAAATG AAGCATTAGA CAATAACGAA CAATCAGTTG AAGATTACAA AAATGGTAAA 1320 GGCAAAGCTA TGGGCTTCTT AGTTGGTCAA ATTATGAAAG CGTCTAAAGG TCAAGCTAAT 1380 CCACAATTAG TAAATCAACT ATTAAAACAA GAATTAGATA AAAGA 1425
【０１２７】（２）配列番号６に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４７５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号６： Met His Phe Glu Thr Val Ile Gly Leu Glu Val His Val Glu Leu Lys 1 5 10 15 Thr Asp Ser Lys Met Phe Ser Pro Ser Pro Ala His Phe Gly Ala Glu 20 25 30 Pro Asn Ser Asn Thr Asn Val Ile Asp Leu Ala Tyr Pro Gly Val Leu 35 40 45 Pro Val Val Asn Lys Arg Ala Val Asp Trp Ala Met Arg Ala Ala Met 50 55 60 Ala Leu Asn Met Glu Ile Ala Thr Glu Ser Lys Phe Asp Arg Lys Asn 65 70 75 80 Tyr Phe Tyr Pro Asp Asn Pro Lys Ala Tyr Gln Ile Ser Gln Phe Asp 85 90 95 Gln Pro Ile Gly Glu Asn Gly Tyr Ile Asp Ile Glu Val Asp Gly Glu 100 105 110 Thr Lys Arg Ile Gly Ile Thr Arg Leu His Met Glu Glu Asp Ala Gly 115 120 125 Lys Ser Thr His Lys Gly Glu Tyr Ser Leu Val Asp Leu Asn Arg Gln 130 135 140 Gly Thr Pro Leu Ile Glu Ile Val Ser Glu Pro Asp Ile Arg Ser Pro 145 150 155 160 Lys Glu Ala Tyr Ala Tyr Leu Glu Lys Leu Arg Ser Ile Ile Gln Tyr 165 170 175 Thr Gly Val Ser Asp Val Lys Met Glu Glu Gly Ser Leu Arg Cys Asp 180 185 190 Ala Asn Ile Ser Leu Arg Pro Tyr Gly Gln Glu Lys Phe Gly Thr Lys 195 200 205 Ala Glu Leu Lys Asn Leu Asn Ser Phe Asn Tyr Val Arg Lys Gly Leu 210 215 220 Glu Tyr Glu Glu Lys Arg Gln Glu Glu Glu Leu Leu Asn Gly Gly Glu 225 230 235 240 Ile Gly Gln Glu Thr Arg Arg Phe Asp Glu Ser Thr Gly Lys Thr Ile 245 250 255 Leu Met Arg Val Lys Glu Gly Ser Asp Asp Tyr Arg Tyr Phe Pro Glu 260 265 270 Pro Asp Ile Val Pro Leu Tyr Ile Asp Asp Ala Trp Lys Glu Arg Val 275 280 285 Arg Gln Thr Ile Pro Glu Leu Pro Asp Glu Arg Lys Ala Lys Tyr Val 290 295 300 Asn Glu Leu Gly Leu Pro Ala Tyr Asp Ala His Val Leu Thr Leu Thr 305 310 315 320 Lys Glu Met Ser Asp Phe Phe Glu Ser Thr Ile Glu His Gly Ala Asp 325 330 335 Val Lys Leu Thr Ser Asn Trp Leu Met Gly Gly Val Asn Glu Tyr Leu 340 345 350 Asn Lys Asn Gln Val Glu Leu Leu Asp Thr Lys Leu Thr Pro Glu Asn 355 360 365 Leu Ala Gly Met Ile Lys Leu Ile Glu Asp Gly Thr Met Ser Ser Lys 370 375 380 Ile Ala Lys Lys Val Phe Pro Glu Leu Ala Ala Lys Gly Gly Asn Ala 385 390 395 400 Lys Gln Ile Met Glu Asp Asn Gly Leu Val Gln Ile Ser Asp Glu Ala 405 410 415 Thr Leu Leu Lys Phe Val Asn Glu Ala Leu Asp Asn Asn Glu Gln Ser 420 425 430 Val Glu Asp Tyr Lys Asn Gly Lys Gly Lys Ala Met Gly Phe Leu Val 435 440 445 Gly Gln Ile Met Lys Ala Ser Lys Gly Gln Ala Asn Pro Gln Leu Val 450 455 460 Asn Gln Leu Leu Lys Gln Glu Leu Asp Lys Arg 465 470 475
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｎ 9/00 9/00 Ｃ１２Ｑ 1/00 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/00 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｄ // Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ１２Ｐ 21/08 39/395 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／０４５１２９ (32)優先日 1997年４月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 マイケル・テレンス・ブラック アメリカ合衆国19425ペンシルベニア州チ ェスター・スプリングス、ミルハウス・ウ ェイ502番 (72)発明者 エリザベス・ジェーン・ローラー イギリス、エヌジー34・９ビーエス、リン カーンシャー、スリーフォード、ラスキン トン、スリーフォード・ロード72番 (72)発明者 セリ・ジョン・ルイス イギリス、ケンブリッジシャー、リント ン、シェパーズ・ホール４番
Claims (20)
- 【請求項１】 （ａ）配列番号：２のアミノ酸配列を含
むポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対
して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチ
ド； （ｂ）（ａ）のポリヌクレオチドに対して相補的なポリ
ヌクレオチド； （ｃ）寄託株のスタフィロコッカス・アウレウス（Stap
hylococcus aureus）に含まれるratA遺伝子によって発
現された同じ成熟ポリペプチドをコードしているポリヌ
クレオチドに対して少なくとも７０％の同一性を有する
ポリヌクレオチド；および （ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチド
の少なくとも１５個の連続した塩基を含むポリヌクレオ
チドからなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を
含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 ポリヌクレオチドがＤＮＡである請求項
１記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項３】 ポリヌクレオチドがＲＮＡである請求項
１記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項４】 配列番号：１に示す核酸配列を含む請求
項２記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 配列番号：１に示すヌクレオチド１から
１４５５までを含む請求項２記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：２のアミノ酸を含むポリペプ
チドをコードする請求項２記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項７】 請求項１記載のポリヌクレオチドを含む
ベクター。 - 【請求項８】 請求項７記載のベクターを含む宿主細
胞。 - 【請求項９】 該ＤＮＡによりコードされるポリペプチ
ドを請求項８の宿主細胞から発現させることを特徴とす
るポリペプチドの生産方法。 - 【請求項１０】 ratAポリペプチドまたはフラグメント
の生産方法であって、該ポリペプチドまたはフラグメン
トの生産に十分な条件下で請求項８記載の宿主を培養す
ることを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１２】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１記載のポリペプチドに対す
る抗体。 - 【請求項１４】 請求項１１記載のポリペプチドの活性
または発現を阻害するアンタゴニスト。 - 【請求項１５】 治療上有効量の請求項１１記載のポリ
ペプチドを個体に投与することを特徴とする、ratAポリ
ペプチドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１６】 治療上有効量の請求項１４記載のアン
タゴニストを個体に投与することを特徴とする、ratAポ
リペプチドを阻害することを必要とする個体の治療方
法。 - 【請求項１７】 個体における請求項１１記載のポリペ
プチドの発現または活性に関連した疾患の診断方法であ
って、 （ａ）該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決定
すること、および／または（ｂ）個体由来の試料中の該
ポリペプチドの存在または量を分析することを特徴とす
る方法。 - 【請求項１８】 請求項１１記載のポリペプチドと相互
作用し、その活性を阻害または活性化する化合物の同定
方法であって、 化合物の相互作用を評価するために、化合物とポリペプ
チド間の相互作用を可能にする条件下で、該ポリペプチ
ドを含んでなる組成物をスクリーニングすべき化合物と
接触させること（かかる相互作用は、ポリペプチドと化
合物の相互作用に応答して検出可能なシグナルを発する
ことのできる第２の成分と結合している）；および化合
物とポリペプチドとの相互作用により生じたシグナルの
存在または非存在を検出することにより、該化合物がポ
リペプチドと相互作用し、ポリペプチドの活性を活性化
または阻害するかどうかを決定することを特徴とする方
法。 - 【請求項１９】 哺乳動物を疾患から該動物を防御する
抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生じるのに十分な
請求項１１記載のratAポリペプチド、またはそのフラグ
メントもしくは変種を哺乳動物に接種することを特徴と
する、免疫学的応答を誘起する方法。 - 【請求項２０】 インビボで請求項１１記載のratAポリ
ペプチド、またはそのフラグメントもしくは変種を発現
させるために、該ratAポリペプチドまたはそのフラグメ
ントもしくは変種の発現を指示する核酸ベクターを送達
し、免疫学的応答を誘発させて抗体および／またはＴ細
胞免疫応答を産生し、哺乳動物を疾患から防御する、哺
乳動物における免疫学的応答を誘起する方法。
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| US4436597P | 1997-04-28 | 1997-04-28 | |
| US60/044365 | 1997-04-28 | ||
| US60/044366 | 1997-04-28 | ||
| US60/037857 | 1997-04-28 | ||
| US60/045129 | 1997-04-28 |
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| JP10063826A Withdrawn JPH10313879A (ja) | 1997-02-07 | 1998-02-06 | 新規化合物 |
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| JP10025509A Withdrawn JPH10323193A (ja) | 1997-02-07 | 1998-02-06 | 新規化合物 |
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-
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