JPH10313875A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ｒａｔＢポリペプチドおよびｒａｔＢポリペ
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
感染、詳細には細菌感染に対する防御のためのｒａｔＢ
ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 新規ｒａｔＢポリペプチドであると同
定されたポリペプチドおよびそれをコードするポリヌク
レオチド。
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
感染、詳細には細菌感染に対する防御のためのｒａｔＢ
ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 新規ｒａｔＢポリペプチドであると同
定されたポリペプチドおよびそれをコードするポリヌク
レオチド。
Description
【０００１】本発明は、新たに同定されたポリヌクレオ
チドおよびポリペプチド、およびその製造および使用、
ならびにそれらの変種、アゴニストおよびアンタゴニス
トおよびそれらの使用に関する。詳細には、これらのお
よびその他の点に関して、本発明は本明細書で「ｒａｔ
Ｂ」と称する、ｒａｔファミリーの新規ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドに関する。
チドおよびポリペプチド、およびその製造および使用、
ならびにそれらの変種、アゴニストおよびアンタゴニス
トおよびそれらの使用に関する。詳細には、これらのお
よびその他の点に関して、本発明は本明細書で「ｒａｔ
Ｂ」と称する、ｒａｔファミリーの新規ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】スタフィロコッカスの遺伝子および遺伝
子産物を抗生物質開発の標的として用いることは特に好
ましいことである。スタフィロコッカスは微生物のなか
でも医学的に重要な属を構成している。それらは２つの
タイプの疾病、すなわち、侵入性および毒素発生性の疾
病を生じることが知られている。一般的には、侵入性感
染は、皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形
成により特徴づけられている。エス・アウレウス（S.au
reus）は、癌患者における菌血症の２番目の主要病因で
ある。骨髄炎、敗血性関節炎、敗血性血栓静脈炎および
急性細菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロ
コッカスの毒素発生特性により生じる少なくとも３つの
臨床的症状がある。これらの疾病発現は、組織侵入およ
び菌血症に対抗するものとしての外毒素の作用により生
じる。これらの状態は、スタフィロコッカスによる食品
汚染、熱傷皮膚症候群および毒素ショック症候群を包含
する。スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻度は、
過去２０年間において劇的に増加した。このことは、多
剤耐性株の出現および免疫系の弱い人々の増加によるも
のとされる。標準的な抗生物質のいくつかまたは全部に
耐性のあるスタフィロコッカス・アウレウスを単離する
ことは、もはや異常なことではない。このことにより、
この微生物に対する新たな抗微生物剤ならびに診断方法
についての必要性が生じてきた。
子産物を抗生物質開発の標的として用いることは特に好
ましいことである。スタフィロコッカスは微生物のなか
でも医学的に重要な属を構成している。それらは２つの
タイプの疾病、すなわち、侵入性および毒素発生性の疾
病を生じることが知られている。一般的には、侵入性感
染は、皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形
成により特徴づけられている。エス・アウレウス（S.au
reus）は、癌患者における菌血症の２番目の主要病因で
ある。骨髄炎、敗血性関節炎、敗血性血栓静脈炎および
急性細菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロ
コッカスの毒素発生特性により生じる少なくとも３つの
臨床的症状がある。これらの疾病発現は、組織侵入およ
び菌血症に対抗するものとしての外毒素の作用により生
じる。これらの状態は、スタフィロコッカスによる食品
汚染、熱傷皮膚症候群および毒素ショック症候群を包含
する。スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻度は、
過去２０年間において劇的に増加した。このことは、多
剤耐性株の出現および免疫系の弱い人々の増加によるも
のとされる。標準的な抗生物質のいくつかまたは全部に
耐性のあるスタフィロコッカス・アウレウスを単離する
ことは、もはや異常なことではない。このことにより、
この微生物に対する新たな抗微生物剤ならびに診断方法
についての必要性が生じてきた。
【０００３】アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ａ
ａＲＳ）は、すべての細胞性生物における同種のｔＲＮ
Ａ種へのアミノ酸の結合を触媒する。一般的には、伸長
中のポリペプチド鎖に取り込まれる２０種のアミノ酸の
それぞれが対応するａａＲＳを有している。しかしなが
ら、このことが普遍的真実でなはく、グルタミニル−ｔ
ＲＮＡシンセターゼ（ＱＲＳ）活性が試験したすべての
グラム陽性原核生物、いくつかのグラム陰性原核生物お
よびいくつか（おそらくすべて）の真核生物のプラスチ
ドには存在しないということは、現在十分に明らかにさ
れていない。グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ活性
の不存在にもかかわらず、明らかに細胞は正確な蛋白合
成に必要なＧｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎを産生しうる。この
ことが行われる機構には、グルタミル−ｔＲＮＡシンセ
ターゼ（ＥＲＳ）によるｔＲＮＡＧｌｎの誤ったアミノ
アシル化により生じる中間体としてのＧｌｕ−ｔＲＮＡ
Ｇｌｎの生成が関与している。「正しい」最終生成物Ｇ
ｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎは、結合したグルタミン酸残基へ
のアミン基の転移によりＧｌｕ−ｔＲＮＡＧｌｎから生
じる。この反応はｔＲＮＡ−およびＭｇ2+／ＡＴＰ−依
存性アミドトランスフェラーゼ（ＲＮＡ−依存性アミド
トランスフェラーゼ−ＲＡＴ）により触媒される。グラ
ム陽性生物およびいくつかのグラム陰性生物におけるこ
の普遍的反応を阻害することは、明らかに効果的にＧｌ
ｎ−ｔＲＮＡＧｌｎ欠乏を引き起こし、その結果、細菌
蛋白合成を中断させるであろう。
ａＲＳ）は、すべての細胞性生物における同種のｔＲＮ
Ａ種へのアミノ酸の結合を触媒する。一般的には、伸長
中のポリペプチド鎖に取り込まれる２０種のアミノ酸の
それぞれが対応するａａＲＳを有している。しかしなが
ら、このことが普遍的真実でなはく、グルタミニル−ｔ
ＲＮＡシンセターゼ（ＱＲＳ）活性が試験したすべての
グラム陽性原核生物、いくつかのグラム陰性原核生物お
よびいくつか（おそらくすべて）の真核生物のプラスチ
ドには存在しないということは、現在十分に明らかにさ
れていない。グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ活性
の不存在にもかかわらず、明らかに細胞は正確な蛋白合
成に必要なＧｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎを産生しうる。この
ことが行われる機構には、グルタミル−ｔＲＮＡシンセ
ターゼ（ＥＲＳ）によるｔＲＮＡＧｌｎの誤ったアミノ
アシル化により生じる中間体としてのＧｌｕ−ｔＲＮＡ
Ｇｌｎの生成が関与している。「正しい」最終生成物Ｇ
ｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎは、結合したグルタミン酸残基へ
のアミン基の転移によりＧｌｕ−ｔＲＮＡＧｌｎから生
じる。この反応はｔＲＮＡ−およびＭｇ2+／ＡＴＰ−依
存性アミドトランスフェラーゼ（ＲＮＡ−依存性アミド
トランスフェラーゼ−ＲＡＴ）により触媒される。グラ
ム陽性生物およびいくつかのグラム陰性生物におけるこ
の普遍的反応を阻害することは、明らかに効果的にＧｌ
ｎ−ｔＲＮＡＧｌｎ欠乏を引き起こし、その結果、細菌
蛋白合成を中断させるであろう。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、抗生物質と
しての活性について化合物をスクリーニングするのに有
用であるという利益を有する本発明化合物のような新規
化合物のごとき因子に対する必要性がある。また、感
染、機能不全または疾病を予防、改善または修正するこ
とにおいて役割を果たしうるかかる因子ならびにそれら
のアンタゴニストおよびアゴニストを同定し特徴づける
ことに対する必要性もある。本発明ポリペプチドは、受
託番号Ｕ４９７９０蛋白を有するGeneBank寄託物由来の
ＤＮＡ配列の一部によりコードされているバチルス・ズ
ブチリス(Bacillussubtilis）のＰＥＴ１１２様蛋白に
対してアミノ酸配列相同性を有する。
しての活性について化合物をスクリーニングするのに有
用であるという利益を有する本発明化合物のような新規
化合物のごとき因子に対する必要性がある。また、感
染、機能不全または疾病を予防、改善または修正するこ
とにおいて役割を果たしうるかかる因子ならびにそれら
のアンタゴニストおよびアゴニストを同定し特徴づける
ことに対する必要性もある。本発明ポリペプチドは、受
託番号Ｕ４９７９０蛋白を有するGeneBank寄託物由来の
ＤＮＡ配列の一部によりコードされているバチルス・ズ
ブチリス(Bacillussubtilis）のＰＥＴ１１２様蛋白に
対してアミノ酸配列相同性を有する。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の目的は、表１ないし２［配列番号：２］に示す
アミノ酸配列と、既知アミノ酸配列または受託番号Ｕ４
９７９０蛋白を有するGeneBank寄託物由来のＤＮＡ配列
の一部によりコードされているバチルス・ズブチリスの
ＰＥＴ１１２様蛋白のアミノ酸配列との間の相同性によ
り、新規ｒａｔＢポリペプチドであると同定されたポリ
ペプチドを提供することである。
本発明の目的は、表１ないし２［配列番号：２］に示す
アミノ酸配列と、既知アミノ酸配列または受託番号Ｕ４
９７９０蛋白を有するGeneBank寄託物由来のＤＮＡ配列
の一部によりコードされているバチルス・ズブチリスの
ＰＥＴ１１２様蛋白のアミノ酸配列との間の相同性によ
り、新規ｒａｔＢポリペプチドであると同定されたポリ
ペプチドを提供することである。
【０００６】本発明のさらなる目的は、ｒａｔＢポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチド、特に本明細書に
おいてｒａｔＢと称するポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドを提供することである。本発明の特に好ま
しい具体例において、ポリヌクレオチドは、全長の遺伝
子を含む表１ないし２［配列番号：１］に示す配列を含
んでなる、ｒａｔＢポリペプチドをコードしている領
域、またはそのフラグメントをコードしている領域を含
む。本発明の別のとりわけ好ましい態様において、表１
ないし２［配列番号：２］のアミノ酸配列を含むスタフ
ィロコッカス・アウレウス（Staphylococcusaureus）由
来の新規ｒａｔＢ蛋白、またはその変種がある。本発明
のもう１つの態様によれば、寄託株中に含まれるスタフ
ィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株により発現可
能な成熟ポリペプチドをコードする単離核酸分子が提供
される。本発明のさらなる態様によれば、ｒａｔＢ、と
りわけスタフィロコッカス・アウレウスのｒａｔＢをコ
ードする、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ等の単離
核酸分子が提供される。本発明のさらなる態様は、生物
学的、診断学的、予防的、臨床的または治療的に有用な
それらの変種、およびこれらを含んでなる組成物を包含
する。
プチドをコードするポリヌクレオチド、特に本明細書に
おいてｒａｔＢと称するポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドを提供することである。本発明の特に好ま
しい具体例において、ポリヌクレオチドは、全長の遺伝
子を含む表１ないし２［配列番号：１］に示す配列を含
んでなる、ｒａｔＢポリペプチドをコードしている領
域、またはそのフラグメントをコードしている領域を含
む。本発明の別のとりわけ好ましい態様において、表１
ないし２［配列番号：２］のアミノ酸配列を含むスタフ
ィロコッカス・アウレウス（Staphylococcusaureus）由
来の新規ｒａｔＢ蛋白、またはその変種がある。本発明
のもう１つの態様によれば、寄託株中に含まれるスタフ
ィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株により発現可
能な成熟ポリペプチドをコードする単離核酸分子が提供
される。本発明のさらなる態様によれば、ｒａｔＢ、と
りわけスタフィロコッカス・アウレウスのｒａｔＢをコ
ードする、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ等の単離
核酸分子が提供される。本発明のさらなる態様は、生物
学的、診断学的、予防的、臨床的または治療的に有用な
それらの変種、およびこれらを含んでなる組成物を包含
する。
【０００７】本発明の別の態様によれば、治療的、予防
的目的の、とりわけ遺伝学的免疫のための本発明ポリヌ
クレオチドの使用が提供される。本発明のこの態様にお
けるとりわけ好ましい具体例は、ｒａｔＢの自然発生対
立遺伝子変種およびそれによりコードされるポリペプチ
ドである。本発明のもう１つの態様によれば、本明細書
でｒａｔＢと称するスタフィロコッカス・アウレウスの
新規ポリペプチド、ならびに生物学的、診断学的、予防
的、臨床的または治療的に有用なそれらの変種、および
これらを含んでなる組成物が提供される。本発明の特に
好ましい具体例は、ｒａｔＢ遺伝子の自然発生対立遺伝
子によりコードされるｒａｔＢポリペプチドの変種であ
る。本発明の好ましい具体例において、前述のｒａｔＢ
ポリペプチドの製造方法が提供される。本発明のさらに
別の態様によれば、例えば抗体等の抗菌物質として有用
な、かかるポリペプチドに対する阻害物質が提供され
る。
的目的の、とりわけ遺伝学的免疫のための本発明ポリヌ
クレオチドの使用が提供される。本発明のこの態様にお
けるとりわけ好ましい具体例は、ｒａｔＢの自然発生対
立遺伝子変種およびそれによりコードされるポリペプチ
ドである。本発明のもう１つの態様によれば、本明細書
でｒａｔＢと称するスタフィロコッカス・アウレウスの
新規ポリペプチド、ならびに生物学的、診断学的、予防
的、臨床的または治療的に有用なそれらの変種、および
これらを含んでなる組成物が提供される。本発明の特に
好ましい具体例は、ｒａｔＢ遺伝子の自然発生対立遺伝
子によりコードされるｒａｔＢポリペプチドの変種であ
る。本発明の好ましい具体例において、前述のｒａｔＢ
ポリペプチドの製造方法が提供される。本発明のさらに
別の態様によれば、例えば抗体等の抗菌物質として有用
な、かかるポリペプチドに対する阻害物質が提供され
る。
【０００８】本発明のこの態様における１の好ましい態
様によれば、ｒａｔＢ発現の評価、ならびに疾病の治
療、例えば、上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気
道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染（例え
ば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感染性心
内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿
瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、
目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔お
よび眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感染（例
えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒性ショ
ック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、毛包
炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨
および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨髄炎）の
ごとき疾病の治療、ならびに遺伝学的変種のアッセイ、
ならびに生物にｒａｔＢポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドを投与して細菌（特に、スタフィロコッカス・ア
ウレウス細菌）に対する免疫学的応答の生起のための製
品、組成物および方法が提供される。
様によれば、ｒａｔＢ発現の評価、ならびに疾病の治
療、例えば、上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気
道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染（例え
ば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感染性心
内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿
瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、
目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔お
よび眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感染（例
えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒性ショ
ック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、毛包
炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨
および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨髄炎）の
ごとき疾病の治療、ならびに遺伝学的変種のアッセイ、
ならびに生物にｒａｔＢポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドを投与して細菌（特に、スタフィロコッカス・ア
ウレウス細菌）に対する免疫学的応答の生起のための製
品、組成物および方法が提供される。
【０００９】本発明のこの態様および他の態様における
１の好ましい具体例によれば、詳細には、厳密な条件で
ｒａｔＢポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポ
リヌクレオチドが提供される。
１の好ましい具体例によれば、詳細には、厳密な条件で
ｒａｔＢポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポ
リヌクレオチドが提供される。
【００１０】本発明の１の好ましい具体例において、ｒ
ａｔＢポリペプチドに対する抗体が提供される。
ａｔＢポリペプチドに対する抗体が提供される。
【００１１】本発明の他の具体例において、本発明ポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドに結合あるいは相互作
用してこれらの活性を阻害または活性化する化合物の同
定方法があり、該方法は、化合物とポリペプチドまたは
ポリヌクレオチドとの間の結合または相互作用を可能に
する条件下で本発明ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドをスクリーニングすべき化合物と接触させて化合物と
の結合または他の相互作用を評価すること（かかる結合
または相互作用は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドの結合または相互作用に応答した検出可能シグナルを
生じうる第２の成分に関連したものである）、次いで、
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化合物との結合
または相互作用により生じたシグナルの有無を検出する
ことにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドと結合あるいは相互作用してこれらの活性を阻害ま
たは活性化するかどうかを決定することを特徴とする。
ペプチドまたはポリヌクレオチドに結合あるいは相互作
用してこれらの活性を阻害または活性化する化合物の同
定方法があり、該方法は、化合物とポリペプチドまたは
ポリヌクレオチドとの間の結合または相互作用を可能に
する条件下で本発明ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドをスクリーニングすべき化合物と接触させて化合物と
の結合または他の相互作用を評価すること（かかる結合
または相互作用は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドの結合または相互作用に応答した検出可能シグナルを
生じうる第２の成分に関連したものである）、次いで、
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化合物との結合
または相互作用により生じたシグナルの有無を検出する
ことにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドと結合あるいは相互作用してこれらの活性を阻害ま
たは活性化するかどうかを決定することを特徴とする。
【００１２】本発明のさらに別の態様によれば、ｒａｔ
Ｂのアゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは静菌
性または殺菌性アゴニストおよびアンタゴニストが提供
される。本発明のさらなる態様において、細胞または多
細胞生物に投与するｒａｔＢポリヌクレオチドまたはｒ
ａｔＢポリペプチドを含んでなる組成物が提供される。
開示した本発明の意図および範囲内での種々の変更およ
び修飾は、以下の記載および本明細書のその他の部分の
知見により、当業者に容易に明らかとなろう。
Ｂのアゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは静菌
性または殺菌性アゴニストおよびアンタゴニストが提供
される。本発明のさらなる態様において、細胞または多
細胞生物に投与するｒａｔＢポリヌクレオチドまたはｒ
ａｔＢポリペプチドを含んでなる組成物が提供される。
開示した本発明の意図および範囲内での種々の変更およ
び修飾は、以下の記載および本明細書のその他の部分の
知見により、当業者に容易に明らかとなろう。
【００１３】用語集 以下の定義は、本明細書、とりわけ実施例において汎用
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来ポリヌクレオチド配列により
形質転換もしくはトランスフェクションされた、または
形質転換もしくはトランスフェクションされ得る細胞で
ある。
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来ポリヌクレオチド配列により
形質転換もしくはトランスフェクションされた、または
形質転換もしくはトランスフェクションされ得る細胞で
ある。
【００１４】「同一性」とは、当該分野に周知であるよ
うに、二つもしくはそれ以上のポリペプチド配列また二
つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド配列間の関係で
あり、配列を比較して決定する。当該分野において、
「同一性」とは、場合によってはこのような配列の鎖の
適合性により決定できる、ポリペプチドまたはポリヌク
レオチド配列の配列関連性の程度をも意味する。「同一
性」および「類似性」は共に既知の方法により容易に算
出できる（Computational Molecular Biology，Lesk,A.
M.編、オックスフォード・ユニバーシティー・プレス、
ニューヨーク、1988年；Biocomputing：Informatics an
d Genome Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プ
レス、ニューヨーク、1993年；Computer Analysis of S
equenceData，パートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,
H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュージャージー、1994
年；Sequence Analysis in Molecular Biology，vonHei
nje,G.、アカデミック・プレス、1987年；およびSequen
ce Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,J.
編、Ｍストックトン・プレス、ニューヨーク、1991
年）。二つの配列の同一性および類似性を測定する方法
は多くあるが、両用語共当業者に周知である（Sequence
Analysis in Molecular Biology，vonHeinje,G.、アカ
デミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Prime
r，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン
・プレス、ニューヨーク、1991年；ならびにCarillo,H.
およびLipman,D.，SIAM J.Applied Math.，48:1073（19
88））。配列間の同一性または類似性を測定するために
通常用いられる方法はCarillo,H.およびLipman,D.，SIA
M J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示されてい
るが、これらに限定するものではない。同一性を決定す
るための好ましい方法は、試験する配列間で最も良く適
合するように設計される。同一性および類似性を決定す
る方法は、公に入手できるコンピュータープログラムに
集成されている。二つの配列間の同一性および類似性を
測定する好ましいコンピュータープログラム法には、Ｇ
ＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic A
cids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、
およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol.215:403-
410（1990）））等があるが、これらに限定するもので
はない。BLAST XプログラムはNCBIおよびその他の供給
源より公に入手可能である（BLAST Manual、Altschul,
S.ら、NCBI NLMNIHベゼスダ、メリーランド州20894；Al
tschul,S.ら、J.Molec.Biol.215:403-410（1990））。
一例として、配列番号：１の対照ヌクレオチド配列に対
して、例えば少なくとも９５％の同一性を有するヌクレ
オチド配列を有するポリヌクレオチドを挙げると、その
ポリペプチド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列の
アミノ酸１００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含
みうることを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は
対照配列と同一である。言い換えると、対照アミノ酸配
列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を
有するポリペプチドを得るためには、対照配列中の全ヌ
クレオチドのうち５％までの数のヌクレオチドが対照配
列に挿入されたものであってもよい。対照配列のこれら
の変異は、対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端
位置に存在していてもよく、あるいはそれらの末端位置
の間のいずれかの位置に存在していてもく、対照配列の
ヌクレオチドに散在していてもよく、あるいは対照配列
内の１個またはそれ以上の連続した群となっていてもよ
い。同様に、配列番号：２の対照アミノ酸配列に対して
少なくとも例えば９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を有するポリペプチドを例に挙げると、そのポリペプチ
ド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のアミノ酸１
００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含みうること
を除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対照配列と
同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列に対して
少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドを得るためには、対照配列中のアミノ酸の５％
までが置換または他のアミノ酸と置換していてもよく、
あるいは対照配列中の全アミノ酸のうち５％までの数の
アミノ酸が対照配列中に挿入されたものであってもよ
い。対照配列におけるこれらの変化は、対照アミノ酸配
列のアミノまたはカルボキシ末端位置に存在してもよ
く、あるいはそれらの末端間のいずれかの位置に存在し
てもよく、対照配列中に散在していてもよく、あるいは
対照配列内で１個またはそれ以上の連続した群をなして
いてもよい。
うに、二つもしくはそれ以上のポリペプチド配列また二
つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド配列間の関係で
あり、配列を比較して決定する。当該分野において、
「同一性」とは、場合によってはこのような配列の鎖の
適合性により決定できる、ポリペプチドまたはポリヌク
レオチド配列の配列関連性の程度をも意味する。「同一
性」および「類似性」は共に既知の方法により容易に算
出できる（Computational Molecular Biology，Lesk,A.
M.編、オックスフォード・ユニバーシティー・プレス、
ニューヨーク、1988年；Biocomputing：Informatics an
d Genome Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プ
レス、ニューヨーク、1993年；Computer Analysis of S
equenceData，パートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,
H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュージャージー、1994
年；Sequence Analysis in Molecular Biology，vonHei
nje,G.、アカデミック・プレス、1987年；およびSequen
ce Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,J.
編、Ｍストックトン・プレス、ニューヨーク、1991
年）。二つの配列の同一性および類似性を測定する方法
は多くあるが、両用語共当業者に周知である（Sequence
Analysis in Molecular Biology，vonHeinje,G.、アカ
デミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Prime
r，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン
・プレス、ニューヨーク、1991年；ならびにCarillo,H.
およびLipman,D.，SIAM J.Applied Math.，48:1073（19
88））。配列間の同一性または類似性を測定するために
通常用いられる方法はCarillo,H.およびLipman,D.，SIA
M J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示されてい
るが、これらに限定するものではない。同一性を決定す
るための好ましい方法は、試験する配列間で最も良く適
合するように設計される。同一性および類似性を決定す
る方法は、公に入手できるコンピュータープログラムに
集成されている。二つの配列間の同一性および類似性を
測定する好ましいコンピュータープログラム法には、Ｇ
ＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic A
cids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、
およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol.215:403-
410（1990）））等があるが、これらに限定するもので
はない。BLAST XプログラムはNCBIおよびその他の供給
源より公に入手可能である（BLAST Manual、Altschul,
S.ら、NCBI NLMNIHベゼスダ、メリーランド州20894；Al
tschul,S.ら、J.Molec.Biol.215:403-410（1990））。
一例として、配列番号：１の対照ヌクレオチド配列に対
して、例えば少なくとも９５％の同一性を有するヌクレ
オチド配列を有するポリヌクレオチドを挙げると、その
ポリペプチド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列の
アミノ酸１００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含
みうることを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は
対照配列と同一である。言い換えると、対照アミノ酸配
列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を
有するポリペプチドを得るためには、対照配列中の全ヌ
クレオチドのうち５％までの数のヌクレオチドが対照配
列に挿入されたものであってもよい。対照配列のこれら
の変異は、対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端
位置に存在していてもよく、あるいはそれらの末端位置
の間のいずれかの位置に存在していてもく、対照配列の
ヌクレオチドに散在していてもよく、あるいは対照配列
内の１個またはそれ以上の連続した群となっていてもよ
い。同様に、配列番号：２の対照アミノ酸配列に対して
少なくとも例えば９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を有するポリペプチドを例に挙げると、そのポリペプチ
ド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のアミノ酸１
００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含みうること
を除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対照配列と
同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列に対して
少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドを得るためには、対照配列中のアミノ酸の５％
までが置換または他のアミノ酸と置換していてもよく、
あるいは対照配列中の全アミノ酸のうち５％までの数の
アミノ酸が対照配列中に挿入されたものであってもよ
い。対照配列におけるこれらの変化は、対照アミノ酸配
列のアミノまたはカルボキシ末端位置に存在してもよ
く、あるいはそれらの末端間のいずれかの位置に存在し
てもよく、対照配列中に散在していてもよく、あるいは
対照配列内で１個またはそれ以上の連続した群をなして
いてもよい。
【００１５】「単離」とは、「人間の手により」天然の
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、元来の環境から変化もしくは除去、またはそ
の両方が行われたことを意味する。例えばポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物に存在す
る場合は、「単離」されていないが、同一のポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドが、天然に共存する物質から
分離されている場合は、本明細書に用いる用語である、
「単離」がなされている。
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、元来の環境から変化もしくは除去、またはそ
の両方が行われたことを意味する。例えばポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物に存在す
る場合は、「単離」されていないが、同一のポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドが、天然に共存する物質から
分離されている場合は、本明細書に用いる用語である、
「単離」がなされている。
【００１６】「ポリヌクレオチド」とは、修飾されてい
ないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡも
しくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌクレオチ
ドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。
「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本鎖、二本鎖
および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および
二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合
物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより通常には二本鎖も
しくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物
であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド
分子を意味するが、これに限定するものではない。さら
に、本明細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮＡもし
くはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領
域を意味する。そのような領域における鎖は同一の分子
または異なる分子からのものでよい。この領域は一つま
たはそれ以上の分子の全てを含み得るが、より典型的に
はいくつかの分子の一領域のみを含む。三重らせん領域
の分子の一つは、しばしばオリゴヌクレオチドである。
本明細書で用いる「ポリヌクレオチド」なる用語は、一
つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、上述のＤ
ＮＡまたはＲＮＡ等を含む。このように、安定性または
その他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたはＲＮ
Ａは、本明細書で意図する用語である「ポリヌクレオチ
ド」である。さらに、イノシン等の普通でない塩基、ま
たはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲ
ＮＡも（二つの例だけをを示す）本明細書の用語、ポリ
ヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用な目的
を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修飾が
なされていることは、明らかであろう。本明細書で用い
る「ポリヌクレオチド」なる用語は、ポリヌクレオチド
のこのような化学的、酵素的または代謝的に修飾された
形態、ならびにウイルスおよび、例えば単細胞および複
合細胞等の細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的
形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称する短いポリヌクレオチドを包含
する。
ないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡも
しくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌクレオチ
ドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。
「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本鎖、二本鎖
および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および
二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合
物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより通常には二本鎖も
しくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物
であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド
分子を意味するが、これに限定するものではない。さら
に、本明細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮＡもし
くはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領
域を意味する。そのような領域における鎖は同一の分子
または異なる分子からのものでよい。この領域は一つま
たはそれ以上の分子の全てを含み得るが、より典型的に
はいくつかの分子の一領域のみを含む。三重らせん領域
の分子の一つは、しばしばオリゴヌクレオチドである。
本明細書で用いる「ポリヌクレオチド」なる用語は、一
つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、上述のＤ
ＮＡまたはＲＮＡ等を含む。このように、安定性または
その他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたはＲＮ
Ａは、本明細書で意図する用語である「ポリヌクレオチ
ド」である。さらに、イノシン等の普通でない塩基、ま
たはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲ
ＮＡも（二つの例だけをを示す）本明細書の用語、ポリ
ヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用な目的
を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修飾が
なされていることは、明らかであろう。本明細書で用い
る「ポリヌクレオチド」なる用語は、ポリヌクレオチド
のこのような化学的、酵素的または代謝的に修飾された
形態、ならびにウイルスおよび、例えば単細胞および複
合細胞等の細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的
形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称する短いポリヌクレオチドを包含
する。
【００１７】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾ペプチド結合により互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたは蛋白を
意味する。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチ
ド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称する短鎖、
および一般的に蛋白と称する長鎖の両方を意味する。ポ
リペプチドは、遺伝子によりコードされた２０種のアミ
ノ酸とは異なるアミノ酸を含有できる。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然の工程により修飾されたものが含まれるが、
当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾される。こ
のような修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論文
ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、こ
れらは当業者に周知である。同一の型の修飾は、ポリペ
プチドのいくつかの部位において同一または異なる程度
で存在し得ることは理解されよう。また、ポリペプチド
は多くの型の修飾をも含み得る。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端
等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。修飾に
は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミ
ド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌク
レオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質ま
たは脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトール
の共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、
脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形成、
ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキ
シル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、
ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解
的プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、
グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基の
ガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル
化、セレノイル化、アルギニル化のようなトランスファ
ーＲＮＡにより媒介される蛋白へのアミノ酸の添加、な
らびにユビキチネーションなどがある。例えばProteins
-Structure and Molecular Properties、第２版、T.E.C
reighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1
993）およびPosttranslational Covalent Modification
of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、
ニューヨーク（1983）のWold,F.,PosttranslationalPro
tein Modifications ：Perspective and Prospects、1
〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（199
0）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttrans-la
tional Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.6
63:48-621（1992）を参照されたい。ポリペプチドは分
岐または環状でよく、分岐していてもいなくてもよい。
環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは、翻訳後
の自然発生的プロセッシングの結果であり、同様に全く
合成的な方法で合成できる。
修飾ペプチド結合により互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたは蛋白を
意味する。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチ
ド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称する短鎖、
および一般的に蛋白と称する長鎖の両方を意味する。ポ
リペプチドは、遺伝子によりコードされた２０種のアミ
ノ酸とは異なるアミノ酸を含有できる。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然の工程により修飾されたものが含まれるが、
当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾される。こ
のような修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論文
ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、こ
れらは当業者に周知である。同一の型の修飾は、ポリペ
プチドのいくつかの部位において同一または異なる程度
で存在し得ることは理解されよう。また、ポリペプチド
は多くの型の修飾をも含み得る。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端
等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。修飾に
は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミ
ド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌク
レオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質ま
たは脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトール
の共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、
脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形成、
ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキ
シル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、
ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解
的プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、
グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基の
ガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル
化、セレノイル化、アルギニル化のようなトランスファ
ーＲＮＡにより媒介される蛋白へのアミノ酸の添加、な
らびにユビキチネーションなどがある。例えばProteins
-Structure and Molecular Properties、第２版、T.E.C
reighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1
993）およびPosttranslational Covalent Modification
of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、
ニューヨーク（1983）のWold,F.,PosttranslationalPro
tein Modifications ：Perspective and Prospects、1
〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（199
0）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttrans-la
tional Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.6
63:48-621（1992）を参照されたい。ポリペプチドは分
岐または環状でよく、分岐していてもいなくてもよい。
環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは、翻訳後
の自然発生的プロセッシングの結果であり、同様に全く
合成的な方法で合成できる。
【００１８】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の差異は、参照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。ヌクレオチドの変化は結果的に、
以下に論じるように、参照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠損、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
に差異は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体
的に非常に類似しており、多くの領域で同一であるよう
に限定される。変種および対照ポリペプチドは、１また
はそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起
こることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換また
は挿入したアミノ酸残基は、遺伝的コードによりコード
されたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチド
またはポリペプチドの変種は例えば対立遺伝子変種のよ
うな自然発生的なものであってよく、あるいは自然発生
することが知られていない変種であってもよい。ポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突
然変異技術、直接的合成、および当業者に既知のその他
の組換え技術により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の差異は、参照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。ヌクレオチドの変化は結果的に、
以下に論じるように、参照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠損、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
に差異は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体
的に非常に類似しており、多くの領域で同一であるよう
に限定される。変種および対照ポリペプチドは、１また
はそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起
こることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換また
は挿入したアミノ酸残基は、遺伝的コードによりコード
されたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチド
またはポリペプチドの変種は例えば対立遺伝子変種のよ
うな自然発生的なものであってよく、あるいは自然発生
することが知られていない変種であってもよい。ポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突
然変異技術、直接的合成、および当業者に既知のその他
の組換え技術により製造できる。
【００１９】発明の説明 本発明は、以下により詳細に説明される新規ｒａｔＢポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。詳細に
は、本発明は、受託番号Ｕ４９７９０蛋白を有するGene
Bank寄託物由来のＤＮＡ配列の一部によりコードされて
いるバチルス・ズブチリスのＰＥＴ１１２様蛋白に対す
るアミノ酸配列相同性により関連づけられる新規ｒａｔ
Ｂのポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。本
発明は、特に、表１ないし２［配列番号：１］および表
１ないし２［配列番号：２］にそれそれ示すヌクレオチ
ド配列およびアミノ酸配列を有する
リペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。詳細に
は、本発明は、受託番号Ｕ４９７９０蛋白を有するGene
Bank寄託物由来のＤＮＡ配列の一部によりコードされて
いるバチルス・ズブチリスのＰＥＴ１１２様蛋白に対す
るアミノ酸配列相同性により関連づけられる新規ｒａｔ
Ｂのポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。本
発明は、特に、表１ないし２［配列番号：１］および表
１ないし２［配列番号：２］にそれそれ示すヌクレオチ
ド配列およびアミノ酸配列を有する
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】寄託物質 スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株を含有
する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッ
ド（National Collections of Industrial and Ma
rine BacteriaLtd.）（ＮＣＩＭＢ）、２３ストリー
ト、マッカードライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、
スコットランド（23St. Machar Drive, Aberdeen A
B2 1RY,Scotland）に１９９５年９月１１日寄託し、Ｎ
ＣＩＭＢ受託番号４０７７１が付与された。スタフィロ
コッカス・アウレウス株寄託物を本明細書では「寄託
株」または「寄託株のＤＮＡ」と称する。寄託物質はｒ
ａｔＢ遺伝子の全長を含有する。寄託株中に含まれるポ
リヌクレオチド配列ならびにそれによりコードされるポ
リペプチドのアミノ酸配列は、本明細書の配列に関する
任意の記載に矛盾する事象において支配的である。寄託
は、特許手続き上の微生物寄託の国際承認に関するブダ
ペスト条約の条件下でなされている。特許が発行される
と何らの制限または条件もなく、最終的に株は分譲され
る。寄託は当業者の便宜のためにのみ提供され、３５
Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに要求されるような、寄託が
実施可能要件であることを承認するものではない。寄託
物を製造、使用または販売するためにはライセンスが必
要であるが、そのようなライセンスはここでは賦与され
ていない。
する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッ
ド（National Collections of Industrial and Ma
rine BacteriaLtd.）（ＮＣＩＭＢ）、２３ストリー
ト、マッカードライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、
スコットランド（23St. Machar Drive, Aberdeen A
B2 1RY,Scotland）に１９９５年９月１１日寄託し、Ｎ
ＣＩＭＢ受託番号４０７７１が付与された。スタフィロ
コッカス・アウレウス株寄託物を本明細書では「寄託
株」または「寄託株のＤＮＡ」と称する。寄託物質はｒ
ａｔＢ遺伝子の全長を含有する。寄託株中に含まれるポ
リヌクレオチド配列ならびにそれによりコードされるポ
リペプチドのアミノ酸配列は、本明細書の配列に関する
任意の記載に矛盾する事象において支配的である。寄託
は、特許手続き上の微生物寄託の国際承認に関するブダ
ペスト条約の条件下でなされている。特許が発行される
と何らの制限または条件もなく、最終的に株は分譲され
る。寄託は当業者の便宜のためにのみ提供され、３５
Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに要求されるような、寄託が
実施可能要件であることを承認するものではない。寄託
物を製造、使用または販売するためにはライセンスが必
要であるが、そのようなライセンスはここでは賦与され
ていない。
【００２４】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは表１ないし２［配列番号：２］の
ポリペプチド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびに
ポリペプチドおよびフラグメント、詳細にはｒａｔＢの
生物学的活性を有するものを包含し、さらに表１ないし
３［配列番号：２および４］のポリペプチドまたはその
重要部分に対して少なくとも７０％、好ましくは表１な
いし３［配列番号：２および４］のポリペプチドに対し
て少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドおよ
びフラグメント、より好ましくは表１ないし３［配列番
号：２および４］のポリペプチドに対して少なくとも９
０％の類似性を有し（より好ましくは、少なくとも９０
％の同一性を有し）、さらにより好ましくは表１ないし
３［配列番号：２および４］のポリペプチドに対して少
なくとも９５％の類似性を有する（さらにより好ましく
は少なくとも９５％の同一性を有する）ポリペプチドお
よびフラグメント、さらに通常には少なくとも３０個、
より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸を含むかか
るポリペプチドの部分を包含する。
ポリペプチド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびに
ポリペプチドおよびフラグメント、詳細にはｒａｔＢの
生物学的活性を有するものを包含し、さらに表１ないし
３［配列番号：２および４］のポリペプチドまたはその
重要部分に対して少なくとも７０％、好ましくは表１な
いし３［配列番号：２および４］のポリペプチドに対し
て少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチドおよ
びフラグメント、より好ましくは表１ないし３［配列番
号：２および４］のポリペプチドに対して少なくとも９
０％の類似性を有し（より好ましくは、少なくとも９０
％の同一性を有し）、さらにより好ましくは表１ないし
３［配列番号：２および４］のポリペプチドに対して少
なくとも９５％の類似性を有する（さらにより好ましく
は少なくとも９５％の同一性を有する）ポリペプチドお
よびフラグメント、さらに通常には少なくとも３０個、
より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸を含むかか
るポリペプチドの部分を包含する。
【００２５】また本発明は表２（Ｄ）に示す式のポリペ
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ないし１０
０の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも多
い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロポ
リマーであってもホモポリマーであってもよく、好まし
くはヘテロポリマーである。
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ないし１０
０の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも多
い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロポ
リマーであってもホモポリマーであってもよく、好まし
くはヘテロポリマーである。
【００２６】フラグメントは、前述のポリペプチドのア
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ｒａ
ｔＢポリペプチドでは、フラグメントは「独立して存在
（free standing）」してもよく、あるいはより大型の
ポリペプチド中に含まれていてもよく、該フラグメント
はかかる大型のポリペプチドの一部分もしくは領域、最
も好ましくは単一の連続領域、すなわち単一の大きなポ
リペプチドを形成している。好ましいフラグメントは、
表１ないし３［配列番号：２および４］のアミノ酸配列
の一部分を有する末端切断されたポリペプチド、または
それらの変種を包含するが、その例としてはアミノ末端
を含む一連の残基を切断、またはカルボキシル末端を含
む一連の残基を切断したものがある。宿主、とりわけス
タフィロコッカス・アウレウスにおける、本発明のポリ
ペプチドの切断形態もまた好ましい。また、構造的また
は機能的属性により特徴づけられたフラグメント、例え
ばアルファーヘリックスおよびアルファーヘリックス形
成領域、ベータシートおよびベータシート形成領域、タ
ーンおよびターン形成領域、コイルおよびコイル形成領
域、親水性領域、疎水性領域、アルファー両親媒性領
域、ベータ両親媒性領域、可変領域、表面形成領域、基
質結合領域、および高抗原性指標領域を含むフラグメン
トなども好ましい。ｒａｔＢ活性を媒介し、あるいは活
性を改善し、望ましくない活性を減じられたフラグメン
トである生物学的に活性のあるフラグメントも好まし
い。動物、とりわけヒトにおいて抗原的または免疫原的
なフラグメントもまた含まれる。詳細には、スタフィロ
コッカス・アウレウスの生存に必須の、または個体、詳
細にはヒトにおける疾病を開始もしくは維持する能力に
必須の機能を付与する酵素の受容体またはドメインを含
むフラグメントが特に好ましい。本発明ポリペプチドの
フラグメントである変種を、ペプチド合成による対応全
長ポリペプチドの製造に使用してもよく、それゆえ、こ
れらの変種を全長のポリペプチド製造のための中間体と
して用いてもよい。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長のポリヌクレオチ
ドを合成してもよい。
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ｒａ
ｔＢポリペプチドでは、フラグメントは「独立して存在
（free standing）」してもよく、あるいはより大型の
ポリペプチド中に含まれていてもよく、該フラグメント
はかかる大型のポリペプチドの一部分もしくは領域、最
も好ましくは単一の連続領域、すなわち単一の大きなポ
リペプチドを形成している。好ましいフラグメントは、
表１ないし３［配列番号：２および４］のアミノ酸配列
の一部分を有する末端切断されたポリペプチド、または
それらの変種を包含するが、その例としてはアミノ末端
を含む一連の残基を切断、またはカルボキシル末端を含
む一連の残基を切断したものがある。宿主、とりわけス
タフィロコッカス・アウレウスにおける、本発明のポリ
ペプチドの切断形態もまた好ましい。また、構造的また
は機能的属性により特徴づけられたフラグメント、例え
ばアルファーヘリックスおよびアルファーヘリックス形
成領域、ベータシートおよびベータシート形成領域、タ
ーンおよびターン形成領域、コイルおよびコイル形成領
域、親水性領域、疎水性領域、アルファー両親媒性領
域、ベータ両親媒性領域、可変領域、表面形成領域、基
質結合領域、および高抗原性指標領域を含むフラグメン
トなども好ましい。ｒａｔＢ活性を媒介し、あるいは活
性を改善し、望ましくない活性を減じられたフラグメン
トである生物学的に活性のあるフラグメントも好まし
い。動物、とりわけヒトにおいて抗原的または免疫原的
なフラグメントもまた含まれる。詳細には、スタフィロ
コッカス・アウレウスの生存に必須の、または個体、詳
細にはヒトにおける疾病を開始もしくは維持する能力に
必須の機能を付与する酵素の受容体またはドメインを含
むフラグメントが特に好ましい。本発明ポリペプチドの
フラグメントである変種を、ペプチド合成による対応全
長ポリペプチドの製造に使用してもよく、それゆえ、こ
れらの変種を全長のポリペプチド製造のための中間体と
して用いてもよい。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長のポリヌクレオチ
ドを合成してもよい。
【００２７】本発明ｒａｔＢポリペプチドは、表４ない
し５に示すポリペプチド配列を含むｒａｔＣおよび／ま
たはｒａｔＡポリペプチドと相互作用してｒａｔＢ：ｒ
ａｔＡおよびｒａｔＣ：ｒａｔＢヘテロダイマーまたは
ｒａｔＡ：ｒａｔＢ：ｒａｔＣヘテロトリマーを形成す
る。かかるヘテロダイマーおよびヘテロトリマーは本発
明方法、特に本明細書記載のワクチンおよび薬剤スクリ
ーニング法において有用である。
し５に示すポリペプチド配列を含むｒａｔＣおよび／ま
たはｒａｔＡポリペプチドと相互作用してｒａｔＢ：ｒ
ａｔＡおよびｒａｔＣ：ｒａｔＢヘテロダイマーまたは
ｒａｔＡ：ｒａｔＢ：ｒａｔＣヘテロトリマーを形成す
る。かかるヘテロダイマーおよびヘテロトリマーは本発
明方法、特に本明細書記載のワクチンおよび薬剤スクリ
ーニング法において有用である。
【００２８】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は単離ポリヌクレオチドに関するもの
であり、それには表１ないし３［配列番号：２および
４］の推定アミノ酸配列を有するｒａｔＢポリペプチド
をコードする全長遺伝子およびそれに密接に関連するポ
リヌクレオチドおよびそれらの変種が包含される。本明
細書に提供される情報を用いて、例えば表１ないし３
［配列番号：１および３］に示すポリヌクレオチド配列
を用い、出発物質スタフィロコッカス・アウレウスＷＣ
ＵＨ２９細胞からの染色体ＤＮＡフラグメントをクロー
ニングおよび配列決定するために用いるような標準的な
クローニングおよびスクリーニングを用いて、ｒａｔＢ
ポリペプチドをコードしている本発明ポリヌクレオチド
を得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列、
例えば表１ないし２［配列番号：１］に示す配列を得る
ために、イー・コリ（E.coli）またはいくつかの他の適
切な宿主におけるスタフィロコッカス・アウレウスＷＣ
ＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクローンの典型的なライブラ
リーを、部分的配列に由来の、好ましくは１７量体また
はそれ以上の長さの放射性標識オリゴヌクレオチドにて
プローブする。プローブのＤＮＡに同一であるＤＮＡを
担持するクローンは厳密な条件を用いて区別できる。元
の配列から設計した配列決定プライマーを用いてこのよ
うに同定した個々のクローンを配列決定することによ
り、次に両方向で配列が伸長できるようになり、全遺伝
子配列を決定できる。このような配列決定は便宜的にプ
ラスミドクローンから調製した変性二本鎖ＤＮＡを用い
て実施する。適切な技法については、Maniatis,T.、Fit
sch,F.F.およびSambrookら、Molecular Cloning，A Lab
oratory Manual、第２版；コールド・スプリング・ハー
バー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプリング・
ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載されている。
（Screening By Hybridization 1.90およびSequencing
DenaturedDouble-Stranded DNA Templates 13.70参
照）。本発明の典型例において、表１ないし２［配列番
号：１］に示すポリヌクレオチドが、スタフィロコッカ
ス・アウレウスＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブラリー
中に見いだされた。
であり、それには表１ないし３［配列番号：２および
４］の推定アミノ酸配列を有するｒａｔＢポリペプチド
をコードする全長遺伝子およびそれに密接に関連するポ
リヌクレオチドおよびそれらの変種が包含される。本明
細書に提供される情報を用いて、例えば表１ないし３
［配列番号：１および３］に示すポリヌクレオチド配列
を用い、出発物質スタフィロコッカス・アウレウスＷＣ
ＵＨ２９細胞からの染色体ＤＮＡフラグメントをクロー
ニングおよび配列決定するために用いるような標準的な
クローニングおよびスクリーニングを用いて、ｒａｔＢ
ポリペプチドをコードしている本発明ポリヌクレオチド
を得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列、
例えば表１ないし２［配列番号：１］に示す配列を得る
ために、イー・コリ（E.coli）またはいくつかの他の適
切な宿主におけるスタフィロコッカス・アウレウスＷＣ
ＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクローンの典型的なライブラ
リーを、部分的配列に由来の、好ましくは１７量体また
はそれ以上の長さの放射性標識オリゴヌクレオチドにて
プローブする。プローブのＤＮＡに同一であるＤＮＡを
担持するクローンは厳密な条件を用いて区別できる。元
の配列から設計した配列決定プライマーを用いてこのよ
うに同定した個々のクローンを配列決定することによ
り、次に両方向で配列が伸長できるようになり、全遺伝
子配列を決定できる。このような配列決定は便宜的にプ
ラスミドクローンから調製した変性二本鎖ＤＮＡを用い
て実施する。適切な技法については、Maniatis,T.、Fit
sch,F.F.およびSambrookら、Molecular Cloning，A Lab
oratory Manual、第２版；コールド・スプリング・ハー
バー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプリング・
ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載されている。
（Screening By Hybridization 1.90およびSequencing
DenaturedDouble-Stranded DNA Templates 13.70参
照）。本発明の典型例において、表１ないし２［配列番
号：１］に示すポリヌクレオチドが、スタフィロコッカ
ス・アウレウスＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブラリー
中に見いだされた。
【００２９】表１ないし２［配列番号：１］に示すＤＮ
Ａ配列は、表１ないし２［配列番号：２］に示すアミノ
酸残基数とほぼ同数のアミノ酸からなる蛋白をコードし
ている読み枠を含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該
分野でよく知られたアミノ酸の分子量を用いて算出でき
る。表１ないし２のＤＮＡのスタートコドンはヌクレオ
チド番号１であり、アミノ酸をコードしている最後コド
ンは１４２５番であり、ストップコドンは、アミノ酸を
コードしている最後コドンの次のコドンである。本発明
ｒａｔＢは、寄託株のｒａｔＢをコードしているＤＮＡ
の配列決定結果により示されるように、ｒａｔファミリ
ーの他の蛋白に構造的に関連している。本発明蛋白は、
知られた蛋白の中でも、受託番号Ｕ４９７９０蛋白を有
するGeneBank寄託物由来のＤＮＡ配列の一部によりコー
ドされているバチルス・ズブチリスのＰＥＴ１１２様蛋
白に対して最大の相同性を示す。表１ないし２［配列番
号：２］のｒａｔＢは、受託番号Ｕ４９７９０蛋白を有
するGeneBank寄託物由来のＤＮＡ配列の一部によりコー
ドされているバチルス・ズブチリスのＰＥＴ１１２様蛋
白のアミノ酸配列に対して、その全長にわたり約９３％
の同一性、そしてその全長にわたり約９６％の類似性を
示す。
Ａ配列は、表１ないし２［配列番号：２］に示すアミノ
酸残基数とほぼ同数のアミノ酸からなる蛋白をコードし
ている読み枠を含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該
分野でよく知られたアミノ酸の分子量を用いて算出でき
る。表１ないし２のＤＮＡのスタートコドンはヌクレオ
チド番号１であり、アミノ酸をコードしている最後コド
ンは１４２５番であり、ストップコドンは、アミノ酸を
コードしている最後コドンの次のコドンである。本発明
ｒａｔＢは、寄託株のｒａｔＢをコードしているＤＮＡ
の配列決定結果により示されるように、ｒａｔファミリ
ーの他の蛋白に構造的に関連している。本発明蛋白は、
知られた蛋白の中でも、受託番号Ｕ４９７９０蛋白を有
するGeneBank寄託物由来のＤＮＡ配列の一部によりコー
ドされているバチルス・ズブチリスのＰＥＴ１１２様蛋
白に対して最大の相同性を示す。表１ないし２［配列番
号：２］のｒａｔＢは、受託番号Ｕ４９７９０蛋白を有
するGeneBank寄託物由来のＤＮＡ配列の一部によりコー
ドされているバチルス・ズブチリスのＰＥＴ１１２様蛋
白のアミノ酸配列に対して、その全長にわたり約９３％
の同一性、そしてその全長にわたり約９６％の類似性を
示す。
【００３０】本発明は、表１ないし２［配列番号：１］
のコーディング配列に対して全長にわたり同一であるポ
リヌクレオチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコ
ーディング配列またはそれらのフラグメント、ならびに
その他のコーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリ
ペプチドのコーディング配列またはそのフラグメント、
例えばリーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ
蛋白配列をコードする配列も本発明により提供される。
ポリヌクレオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、
終止シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化
する配列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転
写非翻訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コ
ーディング配列等の非コーディング５'および３'配列等
の非コーディング配列をも含有しうるが、これらに限定
するのではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促
すマーカー配列をコードすることもできる。本発明のあ
る好ましい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベク
ター（キアゲン・インコーポレーティッド）に提供され
るようなヘキサ−ヒスチジンペプチド（Gentzら、Proc.
Natl. Acad. Sci., USA，86:821-824（1989）に記載さ
れる）またはＨＡタグ（Wilsonら、Cell，37:767（198
4））である。本発明のポリヌクレオチドはまた、構造
遺伝子および遺伝子発現を調節する天然の配列をも含む
が、これらに限定するものではない。
のコーディング配列に対して全長にわたり同一であるポ
リヌクレオチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコ
ーディング配列またはそれらのフラグメント、ならびに
その他のコーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリ
ペプチドのコーディング配列またはそのフラグメント、
例えばリーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ
蛋白配列をコードする配列も本発明により提供される。
ポリヌクレオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、
終止シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化
する配列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転
写非翻訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コ
ーディング配列等の非コーディング５'および３'配列等
の非コーディング配列をも含有しうるが、これらに限定
するのではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促
すマーカー配列をコードすることもできる。本発明のあ
る好ましい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベク
ター（キアゲン・インコーポレーティッド）に提供され
るようなヘキサ−ヒスチジンペプチド（Gentzら、Proc.
Natl. Acad. Sci., USA，86:821-824（1989）に記載さ
れる）またはＨＡタグ（Wilsonら、Cell，37:767（198
4））である。本発明のポリヌクレオチドはまた、構造
遺伝子および遺伝子発現を調節する天然の配列をも含む
が、これらに限定するものではない。
【００３１】本発明の好ましい具体例は、ｒａｔＢポリ
ペプチドをコードいしている、表１ないし２の配列番
号：１に示すヌクレオチド１から１４２５までを含むポ
リヌクレオチドである。
ペプチドをコードいしている、表１ないし２の配列番
号：１に示すヌクレオチド１から１４２５までを含むポ
リヌクレオチドである。
【００３２】また本発明は、表２（Ｃ）に示す式のポリ
ヌクレオチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは
水素であり、カルボキシル末端においてＹは水素または
金属であり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ない
し１００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個より
も多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテ
ロポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好
ましくはヘテロポリマーである。
ヌクレオチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは
水素であり、カルボキシル末端においてＹは水素または
金属であり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ない
し１００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個より
も多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテ
ロポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好
ましくはヘテロポリマーである。
【００３３】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列を含むポリヌクレオチドを包含し、詳細には、
細菌のポリペプチド、より詳細には表１ないし２［配列
番号：２］に示すアミノ酸配列を有するスタフィロコッ
カス・アウレウスのｒａｔＢのポリペプチドを包含す
る。該用語は、コーディング配列および／または非コー
ディング配列を含んでいてもよいさらなる領域を伴っ
た、ポリペプチドをコードしている単一の連続領域また
は不連続領域（例えば、組み込まれたファージまたは配
列の挿入または配列の編集により分断されたもの）を含
むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明は、表１
ないし２［配列番号：２］の推定アミノ酸配列を有する
ポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオチド
の変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオチド
を合成してもよい。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列を含むポリヌクレオチドを包含し、詳細には、
細菌のポリペプチド、より詳細には表１ないし２［配列
番号：２］に示すアミノ酸配列を有するスタフィロコッ
カス・アウレウスのｒａｔＢのポリペプチドを包含す
る。該用語は、コーディング配列および／または非コー
ディング配列を含んでいてもよいさらなる領域を伴っ
た、ポリペプチドをコードしている単一の連続領域また
は不連続領域（例えば、組み込まれたファージまたは配
列の挿入または配列の編集により分断されたもの）を含
むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明は、表１
ないし２［配列番号：２］の推定アミノ酸配列を有する
ポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオチド
の変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラグメ
ントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオチド
を合成してもよい。
【００３４】さらに特に好ましい具体例は、表１ないし
２［配列番号：２］のｒａｔＢポリペプチドのアミノ酸
配列を有するポリヌクレオチドであり、その中には、い
くつか、少しの、５ないし１０、１ないし５、１ないし
３、２、１または０個のアミノ酸残基を置換、欠損また
は付加を任意の組み合わせで施したアミノ酸配列を有す
る。中でもとりわけ好ましいものは、ｒａｔＢの特性お
よび活性を変化させないサイレント置換、付加および欠
損である。
２［配列番号：２］のｒａｔＢポリペプチドのアミノ酸
配列を有するポリヌクレオチドであり、その中には、い
くつか、少しの、５ないし１０、１ないし５、１ないし
３、２、１または０個のアミノ酸残基を置換、欠損また
は付加を任意の組み合わせで施したアミノ酸配列を有す
る。中でもとりわけ好ましいものは、ｒａｔＢの特性お
よび活性を変化させないサイレント置換、付加および欠
損である。
【００３５】本発明のさらに好ましい態様は、表１ない
し３［配列番号：２および４］に示すアミノ酸配列を有
するｒａｔＢポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の
同一性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌク
レオチドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あ
るいはまた、寄託株のｒａｔＢポリペプチドをコードし
ているポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少な
くとも８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、
およびそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非
常に好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０
％同一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中
でも少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好ま
しく、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの
中でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中で
も少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが
特に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより
好ましい。好ましい具体例は、表１ないし２［配列番
号：１］によりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドである。
し３［配列番号：２および４］に示すアミノ酸配列を有
するｒａｔＢポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の
同一性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌク
レオチドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あ
るいはまた、寄託株のｒａｔＢポリペプチドをコードし
ているポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少な
くとも８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、
およびそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非
常に好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０
％同一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中
でも少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好ま
しく、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの
中でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中で
も少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが
特に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより
好ましい。好ましい具体例は、表１ないし２［配列番
号：１］によりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドである。
【００３６】本発明のさらに好ましい具体例は、ｒａｔ
Ｂポリヌクレオチド配列および表４［配列番号：３］に
示すｒａｔＣポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド
配列を提供する。本発明のもう１つの好ましい具体例
は、ｒａｔＢポリヌクレオチド配列および表５［配列番
号：５］に示すｒａｔＡポリヌクレオチドを含むポリヌ
クレオチド配列を提供する。本発明のさらにもう１つの
好ましい具体例は、ｒａｔＢポリヌクレオチド配列、表
５［配列番号：５］に示すｒａｔＡポリヌクレオチド配
列および表４［配列番号：３］に示すｒａｔＣポリヌク
レオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を提供する。
Ｂポリヌクレオチド配列および表４［配列番号：３］に
示すｒａｔＣポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド
配列を提供する。本発明のもう１つの好ましい具体例
は、ｒａｔＢポリヌクレオチド配列および表５［配列番
号：５］に示すｒａｔＡポリヌクレオチドを含むポリヌ
クレオチド配列を提供する。本発明のさらにもう１つの
好ましい具体例は、ｒａｔＢポリヌクレオチド配列、表
５［配列番号：５］に示すｒａｔＡポリヌクレオチド配
列および表４［配列番号：３］に示すｒａｔＣポリヌク
レオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を提供する。
【００３７】本発明はさらに本明細書上述の配列にハイ
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変成
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変成
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
【００３８】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で、配列番号：１または配列番号：３に示すポ
リヌクレオチド配列に関する完全遺伝子を含む適当なラ
イブラリーを、配列番号：１に示す上記ポリヌクレオチ
ド配列またはそのフラグメントの配列を有するプローブ
でスクリーニングし、ＤＮＡ配列を単離することにより
得ることのできるポリヌクレオチド配列を本質的に含む
ポリヌクレオチドをも提供する。かかるポリヌクレオチ
ドを得るために有用なフラグメントには、例えば本明細
書の別の箇所において説明するプローブおよびプライマ
ー等がある。
ョン条件で、配列番号：１または配列番号：３に示すポ
リヌクレオチド配列に関する完全遺伝子を含む適当なラ
イブラリーを、配列番号：１に示す上記ポリヌクレオチ
ド配列またはそのフラグメントの配列を有するプローブ
でスクリーニングし、ＤＮＡ配列を単離することにより
得ることのできるポリヌクレオチド配列を本質的に含む
ポリヌクレオチドをも提供する。かかるポリヌクレオチ
ドを得るために有用なフラグメントには、例えば本明細
書の別の箇所において説明するプローブおよびプライマ
ー等がある。
【００３９】本発明のポリヌクレオチドアッセイに関し
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドは、ｒａｔＢをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するため、およびｒａｔＢ遺伝
子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、ｃ
ＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション
プローブとして使用することができる。このようなプロ
ーブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこの
ようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なくと
も５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプロ
ーブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそれ
以下である。例えば、ｒａｔＢ遺伝子のコーディング領
域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴヌ
クレオチドプローブを合成してスクリーニングすること
により単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に相
補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを、ｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのスク
リーニングに用い、プローブがライブラリーのいずれの
メンバーにハイブリダイゼーションするのかを決定す
る。
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドは、ｒａｔＢをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するため、およびｒａｔＢ遺伝
子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、ｃ
ＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション
プローブとして使用することができる。このようなプロ
ーブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこの
ようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なくと
も５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプロ
ーブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそれ
以下である。例えば、ｒａｔＢ遺伝子のコーディング領
域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴヌ
クレオチドプローブを合成してスクリーニングすること
により単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に相
補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを、ｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのスク
リーニングに用い、プローブがライブラリーのいずれの
メンバーにハイブリダイゼーションするのかを決定す
る。
【００４０】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のために研究物質および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染のステージおよび感染の型の診断にも有用である
ことが理解される。
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のために研究物質および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染のステージおよび感染の型の診断にも有用である
ことが理解される。
【００４１】また本発明は、付加アミノ酸もしくはカル
ボキシル末端アミノ酸または成熟ポリペプチドに内在す
るアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドをコー
ドできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟形態
が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。このよう
な配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッシン
グに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半減期
を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイもしく
は製造のための蛋白の操作を容易にすることができる。
一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞酵素に
よりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除かれる。
１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態のポリ
ペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不活性形
態でありうる。プロ配列が除去されると、通常にはこの
ような不活性前駆体が活性化される。プロ配列のいくつ
かまたはすべてを活性化の前に除去できる。通常、この
ような前駆体はプロ蛋白と称される。要するに、本発明
のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配列を加えた
成熟蛋白（プレ蛋白と称することができる）、プレ蛋白
のリーダー配列ではない１またはそれ以上のプロ配列を
有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダー配列および１
またはそれ以上のプロ配列を有するプロ蛋白の前駆体で
あるプレプロ蛋白をコードでき、プロ配列は通常ポリペ
プチドの活性および成熟形態を生成するプロセッシング
段階で除去される。
ボキシル末端アミノ酸または成熟ポリペプチドに内在す
るアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドをコー
ドできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟形態
が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。このよう
な配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッシン
グに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半減期
を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイもしく
は製造のための蛋白の操作を容易にすることができる。
一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞酵素に
よりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除かれる。
１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態のポリ
ペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不活性形
態でありうる。プロ配列が除去されると、通常にはこの
ような不活性前駆体が活性化される。プロ配列のいくつ
かまたはすべてを活性化の前に除去できる。通常、この
ような前駆体はプロ蛋白と称される。要するに、本発明
のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配列を加えた
成熟蛋白（プレ蛋白と称することができる）、プレ蛋白
のリーダー配列ではない１またはそれ以上のプロ配列を
有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダー配列および１
またはそれ以上のプロ配列を有するプロ蛋白の前駆体で
あるプレプロ蛋白をコードでき、プロ配列は通常ポリペ
プチドの活性および成熟形態を生成するプロセッシング
段階で除去される。
【００４２】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods inMolecular Biology（1986）；Sa
mbrookら、Molecular Cloning；A LaboratoryManual、
第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリ
ー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニュー
ヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニュア
ルに記載される方法により行うことができ、例えばリン
酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキス
トラン媒介トランスフェクション、トランスベクショ
ン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介トラ
ンスフェクション、エレクトロポレーション、トランス
ダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入およ
び感染等がある。
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods inMolecular Biology（1986）；Sa
mbrookら、Molecular Cloning；A LaboratoryManual、
第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリ
ー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニュー
ヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニュア
ルに記載される方法により行うことができ、例えばリン
酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキス
トラン媒介トランスフェクション、トランスベクショ
ン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介トラ
ンスフェクション、エレクトロポレーション、トランス
ダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入およ
び感染等がある。
【００４３】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（staphylococci）、イー・コリ
（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）および
バチルス・ズブチリス（Bacillus subtiis）細胞；真菌
細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギルス属（Asperg
illus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Dro
sophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera S
f9）細胞；動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬ
ａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ
（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（staphylococci）、イー・コリ
（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）および
バチルス・ズブチリス（Bacillus subtiis）細胞；真菌
細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギルス属（Asperg
illus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Dro
sophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera S
f9）細胞；動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬ
ａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ
（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。
【００４４】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
【００４５】翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミッ
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
【００４６】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
【００４７】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明のｒ
ａｔＢポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるｒａｔＢの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ｒａｔＢ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
を、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得てもよい。ゲノムＤＮＡを
直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前にＰＣＲ
もしくはその他の増幅法を用いることにより酵素的に増
幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法で用い
ることができる。増幅法を用いると、真核生物とりわけ
哺乳動物、特にヒトに存在する原核生物株を、原核生物
遺伝子の遺伝子型の分析により特徴づけすることができ
る。対照配列の遺伝子型と比較した場合の増幅産物の大
きさの変化により、欠損および挿入を検出できる。点突
然変異は、増幅ＤＮＡを標識化ｒａｔＢポリヌクレオチ
ド配列にハイブリダイズさせることにより同定できる。
完全に対合した配列はＲＮアーゼ消化により、または融
解温度の差により、誤対合二重らせんから区別できる。
変性剤含有または不含ゲル中のＤＮＡフラグメントの電
気泳動の移動度の変化を検出することにより、または直
接的なＤＮＡの配列決定により、ＤＮＡ配列の差を検出
してもよい。例えばMeyersら、Science，230:1242（198
5）参照。また、特異的な位置での配列の変化を、ヌク
レアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保
護または化学的切断法によって明らかにしてもよい。例
えばCottonら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA，85:4397
-4401（1985）参照。
ａｔＢポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるｒａｔＢの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ｒａｔＢ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
を、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得てもよい。ゲノムＤＮＡを
直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前にＰＣＲ
もしくはその他の増幅法を用いることにより酵素的に増
幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法で用い
ることができる。増幅法を用いると、真核生物とりわけ
哺乳動物、特にヒトに存在する原核生物株を、原核生物
遺伝子の遺伝子型の分析により特徴づけすることができ
る。対照配列の遺伝子型と比較した場合の増幅産物の大
きさの変化により、欠損および挿入を検出できる。点突
然変異は、増幅ＤＮＡを標識化ｒａｔＢポリヌクレオチ
ド配列にハイブリダイズさせることにより同定できる。
完全に対合した配列はＲＮアーゼ消化により、または融
解温度の差により、誤対合二重らせんから区別できる。
変性剤含有または不含ゲル中のＤＮＡフラグメントの電
気泳動の移動度の変化を検出することにより、または直
接的なＤＮＡの配列決定により、ＤＮＡ配列の差を検出
してもよい。例えばMeyersら、Science，230:1242（198
5）参照。また、特異的な位置での配列の変化を、ヌク
レアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保
護または化学的切断法によって明らかにしてもよい。例
えばCottonら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA，85:4397
-4401（1985）参照。
【００４８】本発明の遺伝子の突然変異または多型性を
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例を挙げると、ｒａｔＢをコードする
核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同定お
よび分析するのに用いることができる。これらのプライ
マーを用いて、個体由来の試料から単離されたｒａｔＢ
ＤＮＡを増幅してもよい。本発明はまた、５'および／
または３'末端から１、２、３または４個のヌクレオチ
ド除去したプライマーをも提供する。該プライマーを用
いて、感染個体から単離された遺伝子を増幅してもよ
く、次いで、該遺伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々
の技法に供してもよい。このように、ＤＮＡ配列におけ
る突然変異を検出し、感染の診断および感染性物質のセ
ロタイピングまたは分類に使用することができる。
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例を挙げると、ｒａｔＢをコードする
核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同定お
よび分析するのに用いることができる。これらのプライ
マーを用いて、個体由来の試料から単離されたｒａｔＢ
ＤＮＡを増幅してもよい。本発明はまた、５'および／
または３'末端から１、２、３または４個のヌクレオチ
ド除去したプライマーをも提供する。該プライマーを用
いて、感染個体から単離された遺伝子を増幅してもよ
く、次いで、該遺伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々
の技法に供してもよい。このように、ＤＮＡ配列におけ
る突然変異を検出し、感染の診断および感染性物質のセ
ロタイピングまたは分類に使用することができる。
【００４９】本発明はまた、疾患、好ましくは細菌感
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染、および最も好ましくは、上部気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺
炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓
の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染（例え
ば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感
染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、
角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎内
および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感染
（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、
傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例え
ば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の診断方法を
提供し、該方法は、表１−２［配列番号：１］の配列を
有するポリヌクレオチドのの発現レベルの上昇を個体由
来の試料から検出することを特徴とする。ｒａｔＢポリ
ヌクレオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオ
チドの定量法として当該分野でよく知られたいずれかの
方法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴＰＣＲ、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いて測定できる。
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染、および最も好ましくは、上部気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺
炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓
の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染（例え
ば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感
染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、
角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎内
および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感染
（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、
傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例え
ば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の診断方法を
提供し、該方法は、表１−２［配列番号：１］の配列を
有するポリヌクレオチドのの発現レベルの上昇を個体由
来の試料から検出することを特徴とする。ｒａｔＢポリ
ヌクレオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオ
チドの定量法として当該分野でよく知られたいずれかの
方法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴＰＣＲ、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いて測定できる。
【００５０】さらに、正常対照組織サンプルと比較し
て、ｒａｔＢ蛋白の過剰発現を検出するために本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のｒａｔＢ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
て、ｒａｔＢ蛋白の過剰発現を検出するために本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のｒａｔＢ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００５１】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持
フラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくはヒト
はでない動物に通常の実験法を用いて投与することによ
り得ることができる。連続的細胞系培養により産生され
る抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モノク
ローナル抗体を調製することができる。例としては、Ko
hler，G.およびMilstein,C.，Nature，256:495-497（19
75）；Kozborら、Immunology Today，4:72（1983）；Co
leら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Ala
n R Liss,Inc.、77-96頁（1985）に記載されるような種
々の技法がある。一本鎖抗体の産生のために記載された
技術（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、本発
明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を得ることができ
る。また、トランスジェニックマウスまたはその他の生
物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒト化抗体等の抗
体を発現させてもよい。
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持
フラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくはヒト
はでない動物に通常の実験法を用いて投与することによ
り得ることができる。連続的細胞系培養により産生され
る抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モノク
ローナル抗体を調製することができる。例としては、Ko
hler，G.およびMilstein,C.，Nature，256:495-497（19
75）；Kozborら、Immunology Today，4:72（1983）；Co
leら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Ala
n R Liss,Inc.、77-96頁（1985）に記載されるような種
々の技法がある。一本鎖抗体の産生のために記載された
技術（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、本発
明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を得ることができ
る。また、トランスジェニックマウスまたはその他の生
物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒト化抗体等の抗
体を発現させてもよい。
【００５２】別法として、ファージディスプレイ技法を
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーまたは無処理のライブラリーから、ポ
リペプチドに対する結合活性を有する抗体遺伝子を選別
することもできる（McCafferty,J.ら、Nature 348:552-
554（1990）；Marks,J.ら、Biotechnology 10:779-783
（1992））。これらの抗体の親和性はチェインシャフリ
ング（chain shuffling）により改善することもできる
（Clackson,T.ら、Nature 352:624-628（1991））。
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーまたは無処理のライブラリーから、ポ
リペプチドに対する結合活性を有する抗体遺伝子を選別
することもできる（McCafferty,J.ら、Nature 348:552-
554（1990）；Marks,J.ら、Biotechnology 10:779-783
（1992））。これらの抗体の親和性はチェインシャフリ
ング（chain shuffling）により改善することもできる
（Clackson,T.ら、Nature 352:624-628（1991））。
【００５３】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
【００５４】上記抗体を用いてポリペプチドを発現する
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけｒａｔＢに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染、特に上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌
性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染
（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感
染性心内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾
臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿
瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前
中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感
染（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒
性ショック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、
毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋
炎）、骨および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨
髄炎）のごとき疾病の治療に用いてもよい。
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけｒａｔＢに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染、特に上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌
性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染
（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感
染性心内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾
臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿
瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前
中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感
染（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒
性ショック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、
毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋
炎）、骨および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨
髄炎）のごとき疾病の治療に用いてもよい。
【００５５】ポリペプチド変種には抗原的、エピトープ
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
【００５６】ポリペプチド、例えば抗原的、免疫学的に
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫化
するための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプ
チドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合するこ
とにより、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモ
シアニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結
合することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリ
ペプチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等
価なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫化
するための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプ
チドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合するこ
とにより、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモ
シアニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結
合することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリ
ペプチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等
価なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
【００５７】好ましくは、抗体またはそれらの変種を、
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫化において使用する場合、例えばプラス
ミドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gen
et.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫化において使用する場合、例えばプラス
ミドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gen
et.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
【００５８】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞調
合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物中にお
ける小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞調
合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物中にお
ける小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
【００５９】また本発明は、ｒａｔＢポリペプチドまた
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、ｒａｔ
Ｂポリペプチドおよび／またはｒａｔＣポリペプチド
［配列番号：４］および／またはｒａｔＡポリペプチド
［配列番号：６］を含む、合成反応混合物、膜、細胞表
面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、ま
たはそれらのいずれかの調製物、およびこのようなポリ
ペプチドの標識基質またはリガンドを、ｒａｔＢアゴニ
ストまたはアンタゴニストとなりうる候補分子の存在下
または不在下でインキュベーションする。候補分子がｒ
ａｔＢポリペプチドにアゴナイズまたは拮抗する能力
は、標識化リガンドの結合の低下またはこのような基質
からの生成物の産生の低下に反映される。結合しても影
響を及ぼさない分子、すなわちｒａｔＢの効果を誘導し
ない分子は、最も良好なアンタゴニストである可能性が
ある。結合性が良好で、基質からの生成物の生成速度を
高める分子はアゴニストである。基質からの生成物の生
成速度またはレベルはリポーターシステムを用いること
により強調できる。この点に関して有用なリポーターシ
ステムには、生成物に転換される比色測定用標識化基
質、ｒａｔＢポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に反応するリポーター遺伝子、および当該分野で
周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定するもの
ではない。
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、ｒａｔ
Ｂポリペプチドおよび／またはｒａｔＣポリペプチド
［配列番号：４］および／またはｒａｔＡポリペプチド
［配列番号：６］を含む、合成反応混合物、膜、細胞表
面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、ま
たはそれらのいずれかの調製物、およびこのようなポリ
ペプチドの標識基質またはリガンドを、ｒａｔＢアゴニ
ストまたはアンタゴニストとなりうる候補分子の存在下
または不在下でインキュベーションする。候補分子がｒ
ａｔＢポリペプチドにアゴナイズまたは拮抗する能力
は、標識化リガンドの結合の低下またはこのような基質
からの生成物の産生の低下に反映される。結合しても影
響を及ぼさない分子、すなわちｒａｔＢの効果を誘導し
ない分子は、最も良好なアンタゴニストである可能性が
ある。結合性が良好で、基質からの生成物の生成速度を
高める分子はアゴニストである。基質からの生成物の生
成速度またはレベルはリポーターシステムを用いること
により強調できる。この点に関して有用なリポーターシ
ステムには、生成物に転換される比色測定用標識化基
質、ｒａｔＢポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に反応するリポーター遺伝子、および当該分野で
周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定するもの
ではない。
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】ｒａｔＢアンタゴニストのアッセイの他の
例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適した条
件下で、ｒａｔＢおよび／またはｒａｔＣ［配列番号：
３または４］および／またはｒａｔＡ［配列番号：５ま
たは６］および潜在的アンタゴニストを、ｒａｔＢ結合
分子、組換えｒａｔＢ結合分子、天然基質もしくはリガ
ンド、または基質もしくはリガンド模倣物と混合する。
例えば放射活性または比色測定用化合物によりｒａｔＢ
を標識し、結合分子に結合した、または生成物に変換さ
れたｒａｔＢ分子の数を正確に決定して、潜在的なアン
タゴニストの効果を評価できる。
例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適した条
件下で、ｒａｔＢおよび／またはｒａｔＣ［配列番号：
３または４］および／またはｒａｔＡ［配列番号：５ま
たは６］および潜在的アンタゴニストを、ｒａｔＢ結合
分子、組換えｒａｔＢ結合分子、天然基質もしくはリガ
ンド、または基質もしくはリガンド模倣物と混合する。
例えば放射活性または比色測定用化合物によりｒａｔＢ
を標識し、結合分子に結合した、または生成物に変換さ
れたｒａｔＢ分子の数を正確に決定して、潜在的なアン
タゴニストの効果を評価できる。
【００６３】潜在的アンタゴニストには、本発明ポリペ
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ｒａｔＢにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえｒａｔＢポリペプチドおよび／ま
たはｒａｔＣポリペプチド［配列番号：４］および／ま
たはｒａｔＡポリペプチド［配列番号：６］を結合から
排除することによりｒａｔＢの作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を防御して、正常の生物学的活性を防御する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxynucleotides asAntisense Inhibitors of Gene E
xpression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ
州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、ｒａｔＢ関連化合物およびｒａｔＢ変種等がある。
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ｒａｔＢにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえｒａｔＢポリペプチドおよび／ま
たはｒａｔＣポリペプチド［配列番号：４］および／ま
たはｒａｔＡポリペプチド［配列番号：６］を結合から
排除することによりｒａｔＢの作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を防御して、正常の生物学的活性を防御する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxynucleotides asAntisense Inhibitors of Gene E
xpression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ
州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、ｒａｔＢ関連化合物およびｒａｔＢ変種等がある。
【００６４】本明細書に示す各ＤＮＡ配列を、抗細菌化
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
【００６５】特別な態様において、本発明は、感染の続
発症に関与する病因および哺乳動物宿主間の最初の物理
的相互作用を妨害するための本発明ポリペプチド、ポリ
ヌクレオチドまたは阻害物質の使用を提供する。とりわ
け本発明分子を、内在デバイス上の哺乳動物細胞外マト
リックス蛋白または傷における細胞外マトリックス蛋白
への細菌の付着、詳細にはグラム陽性細菌の付着の防
止；例えば、哺乳動物チロシンキナーゼのホスホリレー
ションを開始することによる、ｒａｔＢ蛋白により媒介
される哺乳動物細胞への侵入のブロック（Rosenshine e
t al.,Infect.Immunol.60:2211(1992)）；哺乳動物細胞
外マトリックス蛋白と細菌ｒａｔＢ蛋白との間の、組織
ダメージを媒介する細菌付着のブロック；内在デバイス
の移植または他の外科的方法以外により開始される、感
染における通常の病状の進行のブロックに使用すること
ができる。
発症に関与する病因および哺乳動物宿主間の最初の物理
的相互作用を妨害するための本発明ポリペプチド、ポリ
ヌクレオチドまたは阻害物質の使用を提供する。とりわ
け本発明分子を、内在デバイス上の哺乳動物細胞外マト
リックス蛋白または傷における細胞外マトリックス蛋白
への細菌の付着、詳細にはグラム陽性細菌の付着の防
止；例えば、哺乳動物チロシンキナーゼのホスホリレー
ションを開始することによる、ｒａｔＢ蛋白により媒介
される哺乳動物細胞への侵入のブロック（Rosenshine e
t al.,Infect.Immunol.60:2211(1992)）；哺乳動物細胞
外マトリックス蛋白と細菌ｒａｔＢ蛋白との間の、組織
ダメージを媒介する細菌付着のブロック；内在デバイス
の移植または他の外科的方法以外により開始される、感
染における通常の病状の進行のブロックに使用すること
ができる。
【００６６】本発明アンタゴニストおよびアゴニスト
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に上部気道感
染（例えば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲
状腺炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、
心臓の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、Ｃ
ＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結
膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙
嚢炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎
内および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感
染（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣
炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例
えば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の抑制およ
び治療に用いてもよい。
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に上部気道感
染（例えば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲
状腺炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、
心臓の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、Ｃ
ＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結
膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙
嚢炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎
内および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感
染（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣
炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例
えば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の抑制およ
び治療に用いてもよい。
【００６７】ワクチン 本発明の別の態様は、個体とりわけ哺乳動物における免
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なｒａｔＢまたはそ
のフラグメントもしくは変種を個体に接種することを特
徴とする。本発明のさらにもう１つの態様は、個体にお
ける免疫学的応答の誘導方法に関し、該方法は、疾病が
個体においてすでに確立されているか否かにかかわら
ず、遺伝子治療により、ｒａｔＢまたはそのフラグメン
トもしくは変種をコードしている遺伝子を送達して、ｒ
ａｔＢまたはそのフラグメントもしくは変種をインビボ
で発現させて、免疫学的応答を誘導し、例えば、抗体産
生および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイ
ン産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を得て、該個体を
疾病から防御する抗体を産生させることを特徴とする。
迅速に遺伝子を所望細胞中に投与する方法としては、粒
子上にコーディングすること等がある。かかる核酸ベク
ターは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、またはＤＮＡ／Ｒ
ＮＡハイブリッドを含んでいてもよい。
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なｒａｔＢまたはそ
のフラグメントもしくは変種を個体に接種することを特
徴とする。本発明のさらにもう１つの態様は、個体にお
ける免疫学的応答の誘導方法に関し、該方法は、疾病が
個体においてすでに確立されているか否かにかかわら
ず、遺伝子治療により、ｒａｔＢまたはそのフラグメン
トもしくは変種をコードしている遺伝子を送達して、ｒ
ａｔＢまたはそのフラグメントもしくは変種をインビボ
で発現させて、免疫学的応答を誘導し、例えば、抗体産
生および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイ
ン産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を得て、該個体を
疾病から防御する抗体を産生させることを特徴とする。
迅速に遺伝子を所望細胞中に投与する方法としては、粒
子上にコーディングすること等がある。かかる核酸ベク
ターは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核酸、またはＤＮＡ／Ｒ
ＮＡハイブリッドを含んでいてもよい。
【００６８】本発明のさらなる態様は、免疫学的応答を
誘導されうる宿主内、または誘導されている宿主内に導
入された場合、ｒａｔＢまたはそれによりコードされて
いる蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫
学的組成物に関し、その組成物は組換えｒａｔＢまたは
それによりコードされている蛋白を含み、ｒａｔＢまた
はそれによりコードされている蛋白に対する抗原をコー
ドし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的また
は予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬま
たはＣＤ４+Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細
胞性免疫の形態であってもよい。
誘導されうる宿主内、または誘導されている宿主内に導
入された場合、ｒａｔＢまたはそれによりコードされて
いる蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫
学的組成物に関し、その組成物は組換えｒａｔＢまたは
それによりコードされている蛋白を含み、ｒａｔＢまた
はそれによりコードされている蛋白に対する抗原をコー
ドし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的また
は予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬま
たはＣＤ４+Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細
胞性免疫の形態であってもよい。
【００６９】ｒａｔＢポリペプチドまたはそれらのフラ
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
【００７０】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352(199
6)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む組
成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352(199
6)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む組
成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
【００７１】また、本発明は、スタフィロコッカス・ア
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
【００７２】ポリペプチドを宿主接種用抗原として用い
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
【００７３】また本発明は、適切な担体と一緒になった
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解するので、非経口的に、例えば皮
下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好ま
しい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。用量は
ワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により容
易に決定できる。本発明を特定のｒａｔＢ蛋白に関して
説明したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実質
的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失ま
たは置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含する
ことが理解されよう。
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解するので、非経口的に、例えば皮
下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好ま
しい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。用量は
ワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により容
易に決定できる。本発明を特定のｒａｔＢ蛋白に関して
説明したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実質
的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失ま
たは置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含する
ことが理解されよう。
【００７４】組成物、キットおよび投与 本発明はまた上述のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含んでなる組成物にも関する。本発明ポリペプチド
を、細胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしく
は滅菌済み担体と混合して、例えば対象への投与に適し
た医薬的担体と混合して用いることができる。このよう
な組成物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本
発明ポリペプチド、および医薬的に許容できる担体また
は賦形剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝
化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エ
タノールおよびそれらの組み合わせ等があるが、これら
に限定するものではない。処方は投与法に適したものに
すべきである。さらに本発明は、１またはそれ以上の上
記本発明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器
を含んでなる診断用および医薬用パックおよびキットに
も関する。
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含んでなる組成物にも関する。本発明ポリペプチド
を、細胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしく
は滅菌済み担体と混合して、例えば対象への投与に適し
た医薬的担体と混合して用いることができる。このよう
な組成物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本
発明ポリペプチド、および医薬的に許容できる担体また
は賦形剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝
化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エ
タノールおよびそれらの組み合わせ等があるが、これら
に限定するものではない。処方は投与法に適したものに
すべきである。さらに本発明は、１またはそれ以上の上
記本発明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器
を含んでなる診断用および医薬用パックおよびキットに
も関する。
【００７５】本発明ポリペプチドおよびその他の化合物
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、肛門、経膣、
静脈内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚
内の経路で医薬組成物を投与してもよい。治療におい
て、または予防薬として、活性物質を注射用組成物とし
て、例えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体
に投与できる。別法として、組成物を局所適用用、例え
ば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳
液、洗口剤、染み込ませた包帯および縫合用の糸、なら
びにエアロゾール等の形態に処方してもよく、適当な慣
用的な添加物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶
媒、ならびに軟膏およびクリームには軟化剤を含有して
いてもよい。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担
体、例えばクリームまたは軟膏基剤、およびローション
にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有してい
てもよい。このような担体は重量で処方の約１％から約
９８％であってよく、より通常には重量で処方の約８０
％までとする。哺乳動物とりわけヒトに投与するため
に、活性物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／
ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／
ｋｇである。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実
際の投与量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応
性に応じて変化させる。上述の投与量は、平均的なケー
スの典型例である。もちろん、高用量および低用量の範
囲が適合する個々の例もあり、かかる例はは本発明の範
囲内である。
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、肛門、経膣、
静脈内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚
内の経路で医薬組成物を投与してもよい。治療におい
て、または予防薬として、活性物質を注射用組成物とし
て、例えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体
に投与できる。別法として、組成物を局所適用用、例え
ば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳
液、洗口剤、染み込ませた包帯および縫合用の糸、なら
びにエアロゾール等の形態に処方してもよく、適当な慣
用的な添加物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶
媒、ならびに軟膏およびクリームには軟化剤を含有して
いてもよい。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担
体、例えばクリームまたは軟膏基剤、およびローション
にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有してい
てもよい。このような担体は重量で処方の約１％から約
９８％であってよく、より通常には重量で処方の約８０
％までとする。哺乳動物とりわけヒトに投与するため
に、活性物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／
ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／
ｋｇである。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実
際の投与量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応
性に応じて変化させる。上述の投与量は、平均的なケー
スの典型例である。もちろん、高用量および低用量の範
囲が適合する個々の例もあり、かかる例はは本発明の範
囲内である。
【００７６】内在デバイスには外科的インプラント、補
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。かか
るデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペースメー
カー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャン
ト、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（continuo
us ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カテ
ーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与し、
内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全身的
な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存在す
る期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手技中
に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわけス
タフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御するこ
ともできる。
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。かか
るデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペースメー
カー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャン
ト、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（continuo
us ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カテ
ーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与し、
内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全身的
な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存在す
る期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手技中
に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわけス
タフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御するこ
ともできる。
【００７７】多くの整形外科医は、補てつ関節を有する
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
従って、この場合、予防的な抗生物質に代わるものとし
て、活性物質の使用を拡張することが可能である。
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
従って、この場合、予防的な抗生物質に代わるものとし
て、活性物質の使用を拡張することが可能である。
【００７８】上述の治療に加え、一般的には本発明組成
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
【００７９】別法として、本発明の組成物を用いて挿入
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
【００８０】
【実施例】以下の実施例は、詳細に説明したこと以外
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ中のスタフィロコッカス・アウレウス
の染色体ＤＮＡのクローンのライブラリーから得た。重
複するスタフィロコッカス・アウレウスのＤＮＡを含有
する２個またはそれ以上のクローンからの配列決定デー
タを用いて配列番号：１の隣接ＤＮＡ配列を構築した場
合もある。通常の方法、例えば以下の方法１および２に
よりライブラリーを製造できる。全細胞ＤＮＡは、スタ
フィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９から、標準法
に準じて単離し、二つの方法のどちらかによりサイズ分
画する。
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ中のスタフィロコッカス・アウレウス
の染色体ＤＮＡのクローンのライブラリーから得た。重
複するスタフィロコッカス・アウレウスのＤＮＡを含有
する２個またはそれ以上のクローンからの配列決定デー
タを用いて配列番号：１の隣接ＤＮＡ配列を構築した場
合もある。通常の方法、例えば以下の方法１および２に
よりライブラリーを製造できる。全細胞ＤＮＡは、スタ
フィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９から、標準法
に準じて単離し、二つの方法のどちらかによりサイズ分
画する。
【００８１】方法１ 標準法に準じてサイズ分画化するために、全細胞ＤＮＡ
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。 方法２ 全細胞性ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒ
ｓａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にク
ローニングするための一連のフラグメントを適切に生じ
る１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加
水分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ
分画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグ
メントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベ
クターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブ
ラリーをパッケージングし、次いでパッケージングした
ライブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標
準法により増幅する。
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。 方法２ 全細胞性ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒ
ｓａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にク
ローニングするための一連のフラグメントを適切に生じ
る１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加
水分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ
分画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグ
メントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベ
クターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブ
ラリーをパッケージングし、次いでパッケージングした
ライブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標
準法により増幅する。
【００８２】
【００８３】（１）一般的情報： （ｉ）出願人：ブラック，マイケル・ティ ローラー，エリザベス・ジェイ ルイス，セリ・ジェイ （ｉｉ）発明の名称：新規化合物 （ｉｉｉ）配列の数 ：８ （ｖｉ）連絡先： （Ａ）宛名：デチャート，プライス・アンド・ローズ （Ｂ）通り名：アーク・ストリート１７１７番、ベル・
アトランティック・タワー４０４０ （Ｃ）都市名：フィラデルフィア （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号：１９１０３−２７９３ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトゥエア： Windowsバージョン2.0用FastSEQ （ｖｉ）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０３７８５７ （Ｂ）出願日：１９９７年２月７日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６５ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６６ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：フォーク，スティーブン・ティ （Ｂ）登録番号：３６７９５ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＭ５００２７ （ｉｘ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：２１５−９９４−２４８８ （Ｂ）ファックス番号：２１５−９９４−２２２２ （Ｃ）テレックス：
アトランティック・タワー４０４０ （Ｃ）都市名：フィラデルフィア （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号：１９１０３−２７９３ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトゥエア： Windowsバージョン2.0用FastSEQ （ｖｉ）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０３７８５７ （Ｂ）出願日：１９９７年２月７日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６５ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （Ａ）出願番号：６０／０４４３６６ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：フォーク，スティーブン・ティ （Ｂ）登録番号：３６７９５ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＭ５００２７ （ｉｘ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：２１５−９９４−２４８８ （Ｂ）ファックス番号：２１５−９９４−２２２２ （Ｃ）テレックス：
【００８４】（２）配列番号：１に関する情報： （Ａ）配列の長さ：１４２５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１ ATGCATTTTG AAACAGTTAT AGGACTTGAA GTTCACGTAG AGTTAAAAAC GGACTCAAAA 60 ATGTTTTCTC CATCACCAGC GCATTTTGGA GCAGAACCTA ACTCAAATAC AAATGTTATC 120 GACTTAGCAT ATCCAGGTGT CTTACCAGTT GTTAATAAGC GTGCAGTAGA CTGGGCAATG 180 CGTGCTGCAA TGGCACTAAA TATGGAAATC GCAACAGAAT CTAAGTTTGA CCGTAAGAAC 240 TATTTCTATC CAGATAATCC AAAAGCATAT CAAATTTCTC AATTTGATCA ACCAATTGGT 300 GAAAATGGAT ATATCGATAT CGAAGTCGAC GGTGAAACAA AACGAATCGG TATTACTCGT 360 CTTCACATGG AAGAAGATGC TGGTAAGTCA ACACATAAAG GTGAGTATTC ATTAGTTGAC 420 TTGAACCGTC AAGGTACACC GCTAATTGAA ATCGTATCTG AACCAGATAT TCGTTCACCT 480 AAAGAAGCAT ATGCATATTT AGAAAAATTA CGTTCAATTA TTCAATACAC TGGTGTATCA 540 GACGTTAAGA TGGAAGAGGG ATCTTTACGT TGTGATGCTA ACATCTCTTT GCGTCCATAT 600 GGTCAAGAAA AATTTGGTAC TAAAGCCGAA TTGAAAAACT TAAACTCATT TAACTATGTA 660 CGTAAAGGTT TAGAATATGA AGAAAAACGC CAAGAAGAAG AATTGTTAAA TGGTGGAGAA 720 ATCGGACAAG AAACACGTCG ATTTGATGAA TCTACAGGTA AAACAATTTT AATGCGTGTT 780 AAAGAAGGTT CTGATGATTA CCGTTACTTC CCAGAGCCTG ACATTGTACC TTTATATATT 840 GATGATGCTT GGAAAGAGCG TGTTCGTCAG ACAATTCCTG AATTACCAGA TGAGCGTAAG 900 GCTAAGTATG TAAATGAATT AGGTTTACCT GCATACGATG CACACGTATT AACATTGACT 960 AAAGAAATGT CAGATTTCTT TGAATCAACA ATTGAACACG GTGCAGATGT TAAATTAACA 1020 TCTAACTGGT TAATGGGTGG CGTAAACGAA TATTTAAATA AAAATCAAGT AGAATTATTA 1080 GATACTAAAT TAACACCAGA AAATTTAGCA GGTATGATTA AACTTATCGA AGACGGAACA 1140 ATGAGCAGTA AAATTGCGAA GAAAGTCTTC CCAGAGTTAG CAGCTAAAGG TGGTAATGCT 1200 AAACAGATTA TGGAAGATAA TGGCTTAGTT CAAATTTCTG ATGAAGCAAC ACTTCTAAAA 1260 TTTGTAAATG AAGCATTAGA CAATAACGAA CAATCAGTTG AAGATTACAA AAATGGTAAA 1320 GGCAAAGCTA TGGGCTTCTT AGTTGGTCAA ATTATGAAAG CGTCTAAAGG TCAAGCTAAT 1380 CCACAATTAG TAAATCAACT ATTAAAACAA GAATTAGATA AAAGA 1425
【００８５】（２）配列番号：２の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４７５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２ Met His Phe Glu Thr Val Ile Gly Leu Glu Val His Val Glu Leu Lys 1 5 10 15 Thr Asp Ser Lys Met Phe Ser Pro Ser Pro Ala His Phe Gly Ala Glu 20 25 30 Pro Asn Ser Asn Thr Asn Val Ile Asp Leu Ala Tyr Pro Gly Val Leu 35 40 45 Pro Val Val Asn Lys Arg Ala Val Asp Trp Ala Met Arg Ala Ala Met 50 55 60 Ala Leu Asn Met Glu Ile Ala Thr Glu Ser Lys Phe Asp Arg Lys Asn 65 70 75 80 Tyr Phe Tyr Pro Asp Asn Pro Lys Ala Tyr Gln Ile Ser Gln Phe Asp 85 90 95 Gln Pro Ile Gly Glu Asn Gly Tyr Ile Asp Ile Glu Val Asp Gly Glu 100 105 110 Thr Lys Arg Ile Gly Ile Thr Arg Leu His Met Glu Glu Asp Ala Gly 115 120 125 Lys Ser Thr His Lys Gly Glu Tyr Ser Leu Val Asp Leu Asn Arg Gln 130 135 140 Gly Thr Pro Leu Ile Glu Ile Val Ser Glu Pro Asp Ile Arg Ser Pro 145 150 155 160 Lys Glu Ala Tyr Ala Tyr Leu Glu Lys Leu Arg Ser Ile Ile Gln Tyr 165 170 175 Thr Gly Val Ser Asp Val Lys Met Glu Glu Gly Ser Leu Arg Cys Asp 180 185 190 Ala Asn Ile Ser Leu Arg Pro Tyr Gly Gln Glu Lys Phe Gly Thr Lys 195 200 205 Ala Glu Leu Lys Asn Leu Asn Ser Phe Asn Tyr Val Arg Lys Gly Leu 210 215 220 Glu Tyr Glu Glu Lys Arg Gln Glu Glu Glu Leu Leu Asn Gly Gly Glu 225 230 235 240 Ile Gly Gln Glu Thr Arg Arg Phe Asp Glu Ser Thr Gly Lys Thr Ile 245 250 255 Leu Met Arg Val Lys Glu Gly Ser Asp Asp Tyr Arg Tyr Phe Pro Glu 260 265 270 Pro Asp Ile Val Pro Leu Tyr Ile Asp Asp Ala Trp Lys Glu Arg Val 275 280 285 Arg Gln Thr Ile Pro Glu Leu Pro Asp Glu Arg Lys Ala Lys Tyr Val 290 295 300 Asn Glu Leu Gly Leu Pro Ala Tyr Asp Ala His Val Leu Thr Leu Thr 305 310 315 320 Lys Glu Met Ser Asp Phe Phe Glu Ser Thr Ile Glu His Gly Ala Asp 325 330 335 Val Lys Leu Thr Ser Asn Trp Leu Met Gly Gly Val Asn Glu Tyr Leu 340 345 350 Asn Lys Asn Gln Val Glu Leu Leu Asp Thr Lys Leu Thr Pro Glu Asn 355 360 365 Leu Ala Gly Met Ile Lys Leu Ile Glu Asp Gly Thr Met Ser Ser Lys 370 375 380 Ile Ala Lys Lys Val Phe Pro Glu Leu Ala Ala Lys Gly Gly Asn Ala 385 390 395 400 Lys Gln Ile Met Glu Asp Asn Gly Leu Val Gln Ile Ser Asp Glu Ala 405 410 415 Thr Leu Leu Lys Phe Val Asn Glu Ala Leu Asp Asn Asn Glu Gln Ser 420 425 430 Val Glu Asp Tyr Lys Asn Gly Lys Gly Lys Ala Met Gly Phe Leu Val 435 440 445 Gly Gln Ile Met Lys Ala Ser Lys Gly Gln Ala Asn Pro Gln Leu Val 450 455 460 Asn Gln Leu Leu Lys Gln Glu Leu Asp Lys Arg 465 470 475
【００８６】（２）配列番号：３に関する情報： （Ａ）配列の長さ：２２０１塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３ CTGAAAAACT TAAACTCATT TAACTATGTA CGTAAAGGTT TAGAATATGA AGAAAAACGC 60 CAAGAAGAAG AATTGTTAAA TGGTGGAGAA ATCGGACAAG AAACACGTCG ATTTGATGAA 120 TCTACAGGTA AAACAATTTT AATGCGTGTT AAAGAAGGTT CTGATGATTA CCGNTACTTC 180 CCAGAGCCTG ACATTGTACC TTTATATATT GATGATGCTT GGAAAGAGCG TGTTCGTCAG 240 ACAATTCCTG AATTACCAGA TGAGCGTAAG GCTAAGTATG TAAATGAATT AGGTTTACTG 300 CATACGATGC NCNCGTATTA ACNTTGACTA AAGAAATGTC AGATTTCTTT GAATCAACAA 360 TTGGAACNAG GGTGCAGATT GTTAAATTTA ACATCTAACT GGGTTAATGG GTGGCGTNAA 420 CGAATATTTA AATAAAAATC AANTAGAATT ATTAGATACT AAATTAACAC CAGAAAATTT 480 AGCAGGTATG ATTAAACTTA TCGAAGACGG AACAATGAGC AGTAAAATTG CGAAGAAAGT 540 CTTCCCAGAG TTAGGCAGCT AAAGGGTGGG TAATGCTAAA CAGATTATGG GANGATAATG 600 GCTNAGTTCA AATTTCTTGA TGGAAGCAAC AATCTTCTAA AATTGGGTAN ATGGAAGCAT 660 TAGACAAATA ACGAACAATC NGTGGAAGAT TACAAAAATG GTAAAGGCAA AGCTATGGGG 720 CTTCTTAGTT GGTCAAATTA TGAAAGCGTC TAAAGGTCAA GCTAATCCAC AATTAGTAAA 780 TCAACTATTA AAACAAGAAT TAGATAAAAG ATAATTTANA TCATCAAACT ATGAAGATTT 840 AAAAAATAAA CCCTTGATTG CTGACTTAGA TGCAATCGAG GGTTTATTTA TATCTATAGA 900 AGTCATATTA CTTTTAACTT TATTCATTGN ACATGTTAAT GGTAAAAATA TTAATTTTAT 960 TAATGCGTTA GCTTTAATTA TATTAAGGCA AACTGTATAA TAAAAAGGTA TAAAACATTT 1020 GTGTATAAAG ACAACATTAT ATTTACAACA TCATTTTAAA GGTAAAATAG CATAACTGAC 1080 GAAGTCTATA TAATGAAGAA CGGCAAAAAA TGCTGAATAA ATAACAAGCT TTGTACATAT 1140 TGAGATAGTA TTTGTTTAAG ATACAAGTTG GTCTTTAACG ATATTAAGAA TGATGAAATA 1200 AGACTGAGCC TGGGTCATAA ATTCAATGTC CTAGGCACTA CAATGTTAAT ATTGGCAGTA 1260 GTTGACTGAA AGAAAATACG CTTGTAACAA GCTTNNNTCA ATTCTAGTGG GGCCCCAACA 1320 TAGAAGCTGA CTTTCTGTCA GCTTACAATA ATGTGCAAGT NGGGGTGGGG CCCCAAACAA 1380 AGAGAATTTC GAAAGGAAAT TCTACAGACA ATGCAAGTTG GGGTAGAACG AAATAAATTT 1440 TGTTAAATAT TATTTCTGTC CCACTCCCTA TTAGACGAAA CAAAGATGAA GTCAAAATAT 1500 ATGAATTTTA AGTAGAAGGA TAAGATATGA ACAAACGTGC TAGAATCATT TATAACCCGA 1560 CATCAGGTAA AGAGCTAATT TAAAAGAGAA TTACCTGATG CCTTAATAAA ATTAGAAAAA 1620 GCGGGATATG AAACGAGTGC ATATGCAACC GAGAAAATAG GTGATGCCAC ACTTGAAGCA 1680 GAAAGAGCTA TGCATGAAAA TTATGATGTA TTAATCGCTG CAGGTGGTGA TGGAACATTA 1740 AATGAAGTAG TTAATGGTAT CGCAGAAAAG CCTAATCGTC CTAAGCTAGG TGTCATTCCT 1800 ATGGGTACTG TTAATGACTT TGGACGTGCA TTGCATATAC CTAATGACAT CATGGGGGCA 1860 CTTGATGTCA TCATTGAAGG TCATTCTACT AAAGTAGATA TTGGTAAAAT GAATAATCGA 1920 TACTTTATTA ATTTAGCTGC AGGCGGACAA TTGACGCAAG TCTCTTATGA AACACCGAGT 1980 AAATTGAAAT CTATTGTTGG TCCATTTGCT TATTACATCA AAGGTTTCGA AATGTTACCT 2040 CAAATGAAAG CTGTAGATTT AAGAATTGAA TATGATGGTA ATGTTTNCCA AGGAGAAGCA 2100 TTATTATTCT TTNTAGGCTT AACAAATCCA ATGGCAGGAT TCGAAAAATT AGTGCCCGGA 2160 CGCTAAGTTA GATGACGGCT ATTTCTACGT TNAATNTATA G 2201
【００８７】（２）配列番号：４の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１０６アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：４ Met Lys Asn Leu Asn Ser Phe Asn Tyr Val Arg Lys Gly Leu Glu Tyr 1 5 10 15 Glu Glu Lys Arg Gln Glu Glu Glu Leu Leu Asn Gly Gly Glu Ile Gly 20 25 30 Gln Glu Thr Arg Arg Phe Asp Glu Ser Thr Gly Lys Thr Ile Leu Met 35 40 45 Arg Val Lys Glu Gly Ser Asp Asp Tyr Arg Tyr Phe Pro Glu Pro Asp 50 55 60 Ile Val Pro Leu Tyr Ile Asp Asp Ala Trp Lys Glu Arg Val Arg Gln 65 70 75 80 Thr Ile Pro Glu Leu Pro Asp Glu Arg Lys Ala Lys Tyr Val Asn Glu 85 90 95 Leu Gly Leu Leu His Thr Met Xaa Xaa Tyr 100 105
【００８８】（２）配列番号：５に関する情報： （Ａ）配列の長さ：３００塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：５ ATGACAAAAG TAACACGTGA AGAAGTTGAG CATATCGCGA ATCTTGCAAG ACTTCAAATT 60 TCTCCTGAAG AAACGGAAGA AATGGCCAAC ACATTAGAAA GCATTTTAGA TTTTGCAAAA 120 CAAAATGATA GCGCTGATAC AGAAGGCGTT GAACCTACAT ATCACGTTTT AGATTTACAA 180 AACGTTTTAC GTGAAGATAA AGCAATTAAA GGTATTCCGC AAGAATTAGC TTTGAAAAAT 240 GCCAAAGAAA CAGAAGATGG ACAATTTAAA GTGCCTACAA TCATGAATGA GGAGGACGCG 300
【００８９】（２）配列番号：６の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１００アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：６ Met Thr Lys Val Thr Arg Glu Glu Val Glu His Ile Ala Asn Leu Ala 1 5 10 15 Arg Leu Gln Ile Ser Pro Glu Glu Thr Glu Glu Met Ala Asn Thr Leu 20 25 30 Glu Ser Ile Leu Asp Phe Ala Lys Gln Asn Asp Ser Ala Asp Thr Glu 35 40 45 Gly Val Glu Pro Thr Tyr His Val Leu Asp Leu Gln Asn Val Leu Arg 50 55 60 Glu Asp Lys Ala Ile Lys Gly Ile Pro Gln Glu Leu Ala Leu Lys Asn 65 70 75 80 Ala Lys Glu Thr Glu Asp Gly Gln Phe Lys Val Pro Thr Ile Met Asn 85 90 95 Glu Glu Asp Ala 100
【００９０】（２）配列番号：７に関する情報： （Ａ）配列の長さ：１４５５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：７ ATGAGCATTC GCTACGAATC GGTTGAGAAT TTATTAACTT TAATAAAAGA CAAAAAAATC 60 AAACCATCTG ATGTTGTTAA AGATATATAT GATGCAATTG AAGAGACTGA TCCAACAATT 120 AAGTCTTTTC TAGCGCTGGA TAAAGAAAAT GCAATCAAAA AAGCGCAAGA ATTGGATGAA 180 TTACAAGCAA AAGATCAAAT GGATGGCAAA TTATTTGGTA TTCCAATGGG TATAAAAGAT 240 AACATTATTA CAAACGGATT AGAAACAACA TGTGCAAGTA AAATGTTAGA AGGTTTTGTG 300 CCAATTTACG AATCTACTGT AATGGAAAAA CTACATAAAG AGAATGCCGT TTTAATCGGT 360 AAATTAAATA TGGATGAGTT TGCAATGGGT GGTTCAACAG AAACATCTTA TTTCAAAAAA 420 ACAGTTAACC CATTTGACCA TAAAGCAGTA CCAGGTGGTT CATCAGGTGG ATCTGCAGCA 480 GCAGTTGCAG CTGGCTTAGT ACCATTTAGC TTAGGTTCAG ACACAGGTGG TTCAATTAGA 540 CAACCGGCTG CATATTGTGG CGTTGTCGGT ATGAAACCAA CATACGGTCG TGTATCTCGA 600 TTTGGATTAG TTGCTTTTGC ATCTTCATTA GACCAAATTG GTCCATTGAC TCGAAATGTA 660 AAAGATAATG CAATCGTATT AGAAGCTATT TCTGGTGCAG ATGTTAATGA CTCTACAAGT 720 GCACCAGTTG ATGATGTAGA CTTTACATCT GAAATTGGTA AAGATATTAA AGGATTAAAA 780 GTTGCATTAC CTAAAGAATA CTTAGGTGAA GGTGTAGCTG ATGACGTAAA AGAAGCAGTT 840 CAAAACGCTG TAGAAACTTT AAAATCTTTA GGTGCTGTCG TTGAGGAAGT ATCATTGCCA 900 AATACTAAAT TTGGTATTCC ATCATATTAC GTGATTGCAT CATCAGAAGC TTCGTCAAAC 960 CTTTCTCGTT TTGACGGAAT TCGTTATGGT TATCATTCTA AAGAAGCTCA TTCATTAGAA 1020 GAATTATATA AAATGTCAAG ATCTGAAGGT TTCGGTAAAG AAGTAAAACG TCGTATTTTC 1080 TTAGGTACAT TTGCATTAAG TTCAGGTTAC TACGATGCTT ACTATAAAAA ATCTCAAAAA 1140 GTTAGAACAT TGATTAAAAA TGACTTTGAT AAAGTATTCG AAAATTATGA TGTAGTAGTT 1200 GGTCCAACAG CGCCTACAAC TGCGTTTAAT TTAGGTGAAG AAATTGATGA TCCATTAACA 1260 ATGTATGCCA ATGATTTATT AACAACACCA GTAAACTTAG CTGGATTACC TGGTATTTCT 1320 GTTCCTTGTG GACAATCAAA TGGCCGACCA ATCGGTTTAC AGTTCATTGG TAAACCATTC 1380 GATGAAAAAA CGTTATATCG TGTCGCTTAT CAATATGAAA CACAATACAA TTTACATGAC 1440 GTTTATGAAA AATTA 1455
【００９１】（２）配列番号：８の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４８５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：８ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ
Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ １ ５
１０ １５ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｌａ ２０ ２５
３０ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ ３５ ４０
４５ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ
Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｌｙｓ ５０ ５５
６０ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｇｌｙ
Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ ６５ ７０
７５ ８０ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｌｅｕ ８５
９０ ９５ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｈｉｓ １００ １０５
１１０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｌａ １１５ １２０
１２５ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ
Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｐｒｏ １３０ １３５
１４０ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｌａ １４５ １５０
１５５ １６０ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｈｅ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｇｌｙ １６５
１７０ １７５ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｔｙｒ
Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｌｙｓ １８０ １８５
１９０ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｌａ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｓｅｒ １９５ ２００
２０５ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｒｇ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ ２１０ ２１５
２２０ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ
Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ
Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｉｌｅ ２４５
２５０ ２５５ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｖａｌ ２６０ ２６５
２７０ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｎ
Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ ２７５ ２８０
２８５ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｖａｌ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｐｈｅ ２９０ ２９５
３００ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｔｙｒ
Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ ３２５
３３０ ３３５ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ
Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ ３４０ ３４５
３５０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ
Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ ３５５ ３６０
３６５ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｌｅｕ ３７０ ３７５
３８０ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｐｈｅ
Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｖａｌ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ａｓｐ ４０５
４１０ ４１５ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ａｓｎ ４２０ ４２５
４３０ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｖａｌ
Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ ４３５ ４４０
４４５ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ
Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ ４５０ ４５５
４６０ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｐ ４６５ ４７０
４７５ ４８０ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ ４８５
Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ １ ５
１０ １５ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｌａ ２０ ２５
３０ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ ３５ ４０
４５ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ
Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｌｙｓ ５０ ５５
６０ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｇｌｙ
Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ ６５ ７０
７５ ８０ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｌｅｕ ８５
９０ ９５ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｈｉｓ １００ １０５
１１０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｌａ １１５ １２０
１２５ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ
Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｐｒｏ １３０ １３５
１４０ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｌａ １４５ １５０
１５５ １６０ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｈｅ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｇｌｙ １６５
１７０ １７５ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ Ｔｙｒ
Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｌｙｓ １８０ １８５
１９０ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｌａ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｓｅｒ １９５ ２００
２０５ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｒｇ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ ２１０ ２１５
２２０ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ
Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ
Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｉｌｅ ２４５
２５０ ２５５ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｖａｌ ２６０ ２６５
２７０ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｎ
Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ ２７５ ２８０
２８５ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｖａｌ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｐｈｅ ２９０ ２９５
３００ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｔｙｒ
Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ ３２５
３３０ ３３５ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ
Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ ３４０ ３４５
３５０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ
Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ ３５５ ３６０
３６５ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｌｅｕ ３７０ ３７５
３８０ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｐｈｅ
Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｖａｌ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ａｓｐ ４０５
４１０ ４１５ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ａｓｎ ４２０ ４２５
４３０ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｖａｌ
Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ ４３５ ４４０
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Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｐ ４６５ ４７０
４７５ ４８０ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ ４８５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 16/12 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＺ // Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ (Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ Ｃ１２Ｒ 1:445） (31)優先権主張番号 ６０／０４５１２９ (32)優先日 1997年４月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 マイケル・テレンス・ブラック アメリカ合衆国19425ペンシルベニア州チ ェスター・スプリングス、ミルハウス・ウ ェイ502番 (72)発明者 エリザベス・ジェーン・ローラー イギリス、エヌジー34・９ビーエス、リン カーンシャー、スリーフォード、ラスキン トン、スリーフォード・ロード72番 (72)発明者 セリ・ジョン・ルイス イギリス、ケンブリッジシャー、リント ン、シェパーズ・ホール４番
Claims (20)
- 【請求項１】 （ａ） 配列番号：２のアミノ酸配列を
含むポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに
対して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオ
チド； （ｂ） （ａ）のポリヌクレオチドに対して相補的であ
るポリヌクレオチド； （ｃ） 寄託株のスタフィロコッカス・アウレウス（St
aphylococcusaureus）中に含まれるｒａｔＢ遺伝子によ
り発現されるのと同じ成熟ポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同一性
を有するポリヌクレオチド；および （ｄ） （ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチ
ドの少なくとも１５個の連続した塩基を含むポリヌクレ
オチド；からなる群から選択されるポリヌクレオチド配
列を含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 ＤＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項３】 ＲＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項４】 配列番号：１に示す核酸配列を含む請求
項２のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 配列番号：１に示すヌクレオチド１から
１４２５までを含む請求項２のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードしている請求項２のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項７】 請求項１のポリヌクレオチドを含むベク
ター。 - 【請求項８】 請求項７のベクターを含む宿主細胞。
- 【請求項９】 上記ＤＮＡによりコードされるポリペプ
チドを請求項８記載の宿主細胞から発現させることを特
徴とする、ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１０】 ｒａｔＢポリペプチドまたはフラグメ
ントの生成に十分な条件下で請求項８記載の宿主を培養
することを特徴とする、ｒａｔＢポリペプチドまたはフ
ラグメントの製造方法。 - 【請求項１１】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１２】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１のポリペプチドに対する抗
体。 - 【請求項１４】 請求項１１のポリペプチドの活性また
は発現を阻害するアンタゴニスト。 - 【請求項１５】 治療上有効量の請求項１１のポリペプ
チドを個体に投与することを特徴とする、ｒａｔＢポリ
ペプチドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１６】 治療上有効量の請求項１４のアンタゴ
ニストを個体に投与することを特徴とする、ｒａｔＢポ
リペプチドの阻害を必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１７】 個体中の請求項１１のポリペプチドの
発現または活性に関連した疾病の診断方法であって、 （ａ） 該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決
定すること、および／または（ｂ） 個体由来の試料中
の該ポリペプチドの存在または量を分析することを特徴
とする方法。 - 【請求項１８】 請求項１１のポリペプチドと相互作用
して請求項１１のポリペプチドの活性を阻害または活性
化する化合物の同定方法であって、 化合物の相互作用を評価するために、化合物と該ポリペ
プチドとの間の相互作用を可能にする条件下で、該ポリ
ペプチドを含んでなる組成物と化合物とを接触させるこ
と（かかる相互作用は、化合物と該ポリペプチドとの相
互作用に応答した検出可能シグナルを生じうる第２の成
分に関連したものである）；次いで化合物と該ポリペプ
チドとの相互作用により生じたシグナルの存在または不
存在を決定することにより、化合物が、該ポリペプチド
と相互作用してその活性を活性化または阻害するかどう
かを決定することを特徴とする方法。 - 【請求項１９】 抗体を産生させ、そして／または哺乳
動物を疾病から防御するＴ細胞免疫応答を発生させるに
十分な請求項１１のｒａｔＢポリペプチドまたはそのフ
ラグメントもしくは変種を哺乳動物に接種することを特
徴とする、哺乳動物における免疫学的応答の誘導方法。 - 【請求項２０】 ｒａｔＢポリペプチドまたはそのフラ
グメントもしくは変種をインビボで発現させ、抗体を産
生させ、そして／または哺乳動物を疾病から防御するＴ
細胞免疫応答を生じさせる免疫学的応答を誘導するるた
めに、請求項１１のｒａｔＢポリペプチドまたはそのフ
ラグメントもしくは変種を直接発現させる核酸ベクター
を送達することことを特徴とする、哺乳動物における免
疫学的応答の誘導方法。
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