JPH11235180A - ｓｐｏ０Ｊ１ - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドおよびＳｐｏ０Ｊ
１ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド、お
よび組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、
ならびに抗細菌化合物のスクリーニングのためのｓｐｏ
０Ｊ１ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドならびに配列番号：２のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド。
１ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド、お
よび組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、
ならびに抗細菌化合物のスクリーニングのためのｓｐｏ
０Ｊ１ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドならびに配列番号：２のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、ｓｐｏ０Ｊ１ファミリーの新規ポリヌクレオチドお
よびポリペプチド（以下、Ｓｐｏ０Ｊ１という）に関す
る。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、ｓｐｏ０Ｊ１ファミリーの新規ポリヌクレオチドお
よびポリペプチド（以下、Ｓｐｏ０Ｊ１という）に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】スタフィロコッカス属（Staphylococc
i）の遺伝子および遺伝子産物を抗生物質の開発に用い
ることは特に好ましい。スタフィロコッカス属は医学的
に重要な微生物属を形成している。それらは２つのタイ
プの疾病、すなわち、侵入的および毒素生成的疾病を引
き起こすことが知られている。一般的には、侵入的感染
は皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形成に
より特徴づけられる。エス・アウレウス（S. aureus）
は癌患者における菌血症の第２の主要原因である。骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性の血栓性静脈炎および急性細
菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロコッカ
ス属の毒素生成的特性により生じる３つの臨床的症状が
ある。これらの疾病の明らかな徴候は、組織侵入および
菌血症に対立するものとしてのエンドトキシンの作用に
より生じる。これらの症状は、スタフィロコッカス食中
毒、熱傷皮膚症候群およびトキシンショック症候群を包
含する。
i）の遺伝子および遺伝子産物を抗生物質の開発に用い
ることは特に好ましい。スタフィロコッカス属は医学的
に重要な微生物属を形成している。それらは２つのタイ
プの疾病、すなわち、侵入的および毒素生成的疾病を引
き起こすことが知られている。一般的には、侵入的感染
は皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形成に
より特徴づけられる。エス・アウレウス（S. aureus）
は癌患者における菌血症の第２の主要原因である。骨髄
炎、敗血性関節炎、敗血性の血栓性静脈炎および急性細
菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロコッカ
ス属の毒素生成的特性により生じる３つの臨床的症状が
ある。これらの疾病の明らかな徴候は、組織侵入および
菌血症に対立するものとしてのエンドトキシンの作用に
より生じる。これらの症状は、スタフィロコッカス食中
毒、熱傷皮膚症候群およびトキシンショック症候群を包
含する。
【０００３】スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻
度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多重抗
生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の集団
の増加に起因している。いくつかのまたは全ての標準的
な抗生物質に対して耐性を有するスタフィロコッカス・
アウレウス株を単離することはもはやめずらしいことで
はない。この現象がこの生物に対する新しい抗菌剤、ワ
クチンおよび診断試験についての必要性を形成した。
度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多重抗
生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の集団
の増加に起因している。いくつかのまたは全ての標準的
な抗生物質に対して耐性を有するスタフィロコッカス・
アウレウス株を単離することはもはやめずらしいことで
はない。この現象がこの生物に対する新しい抗菌剤、ワ
クチンおよび診断試験についての必要性を形成した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、抗生物質活
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する本発明ｓｐｏ０Ｊ１具体例の
ごとき因子に対する必要性がある。かかる因子は、感
染、機能不全および疾病の発生におけるそれらの役割を
調べるのにも有用である。感染、機能不全または疾病の
予防、改善または修正において役割を果たしうる、かか
る因子ならびにそれらのアンタゴニストおよびアゴニス
トに対する必要性もある。
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する本発明ｓｐｏ０Ｊ１具体例の
ごとき因子に対する必要性がある。かかる因子は、感
染、機能不全および疾病の発生におけるそれらの役割を
調べるのにも有用である。感染、機能不全または疾病の
予防、改善または修正において役割を果たしうる、かか
る因子ならびにそれらのアンタゴニストおよびアゴニス
トに対する必要性もある。
【０００５】本発明のある種のポリペプチドは、既知の
ｓｐｏ０Ｊ１蛋白に対するアミノ酸配列相同性を有す
る。
ｓｐｏ０Ｊ１蛋白に対するアミノ酸配列相同性を有す
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
表１（配列番号：２または４）に示すアミノ酸配列およ
び既知アミノ酸配列またはｓｐｏ０Ｊ１のごとき他の蛋
白の配列の間の相同性により、新規Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペ
プチドであると同定されたポリペプチド提供することが
本発明の目的である。Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコー
ドしているポリヌクレオチド、詳細には本明細書でＳｐ
ｏ０Ｊ１と命名されたポリペプチドをコードしているポ
リヌクレオチドを提供することが本発明のさらなる目的
である。本発明の特に好ましい具体例において、ポリヌ
クレオチドは、表１（配列番号：１または３）に示す配
列を含むＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコードする領域を
含み、全長遺伝子またはその変種が包含される。本発明
のもう１つの特に好ましい具体例において、表１（配列
番号：２または４）のアミノ酸配列を含むスタフィロコ
ッカス・アウレウス由来の新規Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白、また
はその変種がある。
表１（配列番号：２または４）に示すアミノ酸配列およ
び既知アミノ酸配列またはｓｐｏ０Ｊ１のごとき他の蛋
白の配列の間の相同性により、新規Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペ
プチドであると同定されたポリペプチド提供することが
本発明の目的である。Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコー
ドしているポリヌクレオチド、詳細には本明細書でＳｐ
ｏ０Ｊ１と命名されたポリペプチドをコードしているポ
リヌクレオチドを提供することが本発明のさらなる目的
である。本発明の特に好ましい具体例において、ポリヌ
クレオチドは、表１（配列番号：１または３）に示す配
列を含むＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコードする領域を
含み、全長遺伝子またはその変種が包含される。本発明
のもう１つの特に好ましい具体例において、表１（配列
番号：２または４）のアミノ酸配列を含むスタフィロコ
ッカス・アウレウス由来の新規Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白、また
はその変種がある。
【０００７】本発明のさらなる態様は、Ｓｐｏ０Ｊ１、
詳細にはスタフィロコッカス・アウレウスのＳｐｏ０Ｊ
１をコードしている単離核酸分子が提供され、それには
ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発
明のさらなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、
臨床的もしくは治療的に有用なその変種、およびそれら
を含む組成物を包含する。
詳細にはスタフィロコッカス・アウレウスのＳｐｏ０Ｊ
１をコードしている単離核酸分子が提供され、それには
ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発
明のさらなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、
臨床的もしくは治療的に有用なその変種、およびそれら
を含む組成物を包含する。
【０００８】本発明のもう１つの態様によれば、治療ま
たは予防を目的とした、特に遺伝学的免疫を目的とし
た、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供される。本発
明の特に好ましい具体例には、Ｓｐｏ０Ｊ１の天然に存
在する対立遺伝子変種およびそれによりコードされるポ
リペプチドがある。
たは予防を目的とした、特に遺伝学的免疫を目的とし
た、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供される。本発
明の特に好ましい具体例には、Ｓｐｏ０Ｊ１の天然に存
在する対立遺伝子変種およびそれによりコードされるポ
リペプチドがある。
【０００９】本発明のもう１つの態様において、本明細
書においてＳｐｏ０Ｊ１と称されるスタフィロコッカス
・アウレウスの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、
診断学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なその
フラグメント、変種および誘導体、および前記したフラ
グメントおよびアナログの変種および誘導体、およびそ
れらを含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい
具体例には、Ｓｐｏ０Ｊ１遺伝子の天然に存在する対立
遺伝子によりコードされるＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドの
変種がある。本発明の好ましい具体例において、上記Ｓ
ｐｏ０Ｊ１ポリペプチドの製造方法がある。本発明のさ
らに別の態様によれば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤
として有用なかかるポリペプチドの阻害剤が提供され
る。
書においてＳｐｏ０Ｊ１と称されるスタフィロコッカス
・アウレウスの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、
診断学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なその
フラグメント、変種および誘導体、および前記したフラ
グメントおよびアナログの変種および誘導体、およびそ
れらを含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい
具体例には、Ｓｐｏ０Ｊ１遺伝子の天然に存在する対立
遺伝子によりコードされるＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドの
変種がある。本発明の好ましい具体例において、上記Ｓ
ｐｏ０Ｊ１ポリペプチドの製造方法がある。本発明のさ
らに別の態様によれば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤
として有用なかかるポリペプチドの阻害剤が提供され
る。
【００１０】本発明の特定の好ましい具体例によれば、
Ｓｐｏ０Ｊ１発現の評価、疾病の治療、遺伝学的変異の
アッセイ、ならびに細菌、特にスタフィロコッカス・ア
ウレウス細菌に対する免疫学的応答を生起するための生
物へのＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドの投与のための、製品、組成物および方法が提供され
る。
Ｓｐｏ０Ｊ１発現の評価、疾病の治療、遺伝学的変異の
アッセイ、ならびに細菌、特にスタフィロコッカス・ア
ウレウス細菌に対する免疫学的応答を生起するための生
物へのＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドの投与のための、製品、組成物および方法が提供され
る。
【００１１】本発明のこのおよび他の態様の特定の好ま
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下でＳｐｏ０Ｊ
１ポリヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションする
ポリヌクレオチドが提供される。本発明の特定の好まし
い具体例において、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドに対する
抗体が提供される。本発明の他の具体例において、本発
明ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの結合、あるい
は相互作用して、それらの活性を阻害または活性化する
化合物の同定方法が提供され、該方法は、化合物とポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドとの間の結合あるいは
他の相互作用を可能にする条件下で、本発明ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化合
物と接触させて、化合物との結合あるいは他の相互作用
を評価し（かかる結合または相互作用は、ポリペプチド
またはポリヌクレオチドと化合物との結合あるいは相互
作用に応答して検出可能なシグナルを提供することので
きる第２の化合物に関連している）、次いで、化合物と
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドとの結合または相
互作用から生じるシグナルの存在または不存在を検出す
ることにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドに結合あるいは相互作用して、それらの活性を活
性化または阻害するかどうかを決定することを含む。
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下でＳｐｏ０Ｊ
１ポリヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションする
ポリヌクレオチドが提供される。本発明の特定の好まし
い具体例において、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドに対する
抗体が提供される。本発明の他の具体例において、本発
明ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの結合、あるい
は相互作用して、それらの活性を阻害または活性化する
化合物の同定方法が提供され、該方法は、化合物とポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドとの間の結合あるいは
他の相互作用を可能にする条件下で、本発明ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドをスクリーニングすべき化合
物と接触させて、化合物との結合あるいは他の相互作用
を評価し（かかる結合または相互作用は、ポリペプチド
またはポリヌクレオチドと化合物との結合あるいは相互
作用に応答して検出可能なシグナルを提供することので
きる第２の化合物に関連している）、次いで、化合物と
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドとの結合または相
互作用から生じるシグナルの存在または不存在を検出す
ることにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドに結合あるいは相互作用して、それらの活性を活
性化または阻害するかどうかを決定することを含む。
【００１２】本発明のさらにもう１つの態様によれば、
Ｓｐｏ０Ｊ１アゴニストおよびアンタゴニスト、好まし
くは静細菌性または殺細菌性アゴニストおよびアンタゴ
ニストが提供される。
Ｓｐｏ０Ｊ１アゴニストおよびアンタゴニスト、好まし
くは静細菌性または殺細菌性アゴニストおよびアンタゴ
ニストが提供される。
【００１３】本発明のさらなる態様において、単細胞ま
たは多細胞生物に投与するための、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌ
クレオチドまたはＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドを含む組成
物が提供される。開示した本発明の精神および範囲内で
の種々の変更および修飾は、以下の記載を読むこと、お
よび本明細書のその他の部分を読むことにより、当業者
に容易に明らかとなろう。
たは多細胞生物に投与するための、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌ
クレオチドまたはＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドを含む組成
物が提供される。開示した本発明の精神および範囲内で
の種々の変更および修飾は、以下の記載を読むこと、お
よび本明細書のその他の部分を読むことにより、当業者
に容易に明らかとなろう。
【００１４】本発明は、とりわけ、以下に非常に詳細に
説明する、新規Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドに関する。詳細には、本発明は、ｓｐｏ０Ｊ
１ポリペプチドに対するアミノ酸配列相同性により関連
付けられる、スタフィロコッカス・アウレウスの新規Ｓ
ｐｏ０Ｊ１のポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関
する。特に本発明は、それぞれ配列番号：１および配列
番号：２として表１に示すヌクレオチド配列およびアミ
ノ酸配列を有するＳｐｏ０Ｊ１に関する。
説明する、新規Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドに関する。詳細には、本発明は、ｓｐｏ０Ｊ
１ポリペプチドに対するアミノ酸配列相同性により関連
付けられる、スタフィロコッカス・アウレウスの新規Ｓ
ｐｏ０Ｊ１のポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関
する。特に本発明は、それぞれ配列番号：１および配列
番号：２として表１に示すヌクレオチド配列およびアミ
ノ酸配列を有するＳｐｏ０Ｊ１に関する。
【００１５】 表１ Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列 （Ａ）スタフィロコッカス・アウレウス Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチド配列由 来の配列 [配列番号：1]. 5'- 1 GTGAGTGAAT TGTCAAAAAG TGAAGATCAA CGTATTACTA AAACAAAAGA 51 TGAACAAATT AAGCAAATAG ATATATCGGA TATCAAACCG AATCCGTATC 101 AGCCCCGAAA AACTTTCGAT GAAAATCATT TAAATGATTT GGCAGATTCA 151 ATTAAGCAAT ATGGAATTTT GCAACCAATT GTGCTTAGAA AAACAGTTCA 201 AGGTTATTAC ATTGTAGTTG GTGAAAGAAG GTTTAGAGCT TCGAAAATTG 251 CTGGTCTAAA ATACGTATCA GCGATTATCA AAGATTTAAC AGATGAAGAT 301 ATGATGGAAC TGGCGGTCAT CGAAAATTTA CAACGAGAAG ACTTAAATGC 351 GATTGAAGAA GCTGAAAGTT ATCAACGTTT GATGACAGAT TTGAAAATTA 401 CACAACAAGA AGTAGCGAAG CGATTGAGTA AGTCGCGCCC GTATATAGCG 451 AATATGTTGA GGTTATTACA TTTGCCGAAA AAGATTGCTG ACATGGTAAA 501 AGATGGGCGA CTGACAAGTG CACATGGACG AACGTTATTG GCAATTAAAG 551 ATGAACAACA AATGCTTAGG TTAGCGAAAC GGGTTGTTAA AGAAAAGTGG 601 AGTGTTAGAT ATTTAGAAAA CCATGTTAAT GAATTAAAAA ATGTTTCGTC 651 AAAGTCGGAA ACAGACAAAG TAGATATAAC TAAGCCTAAA TTTATAAAGC 701 AACAAGAACG ACAGTTGCGA GAACAGTATG GTACCAAAGT AGATATATCA 751 ATAAAAAAAT CGGTTGGTAA AATCTCATTT GAGTTTGATT CACAAGATGA 801 CTTTGTGAGA ATAATTGAAC AATTAAATCG TAGGTATGGT AAATAG -3'
【００１６】 （Ｂ）この表中のポリヌクレオチド配列から推定されるＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチ ド配列 [配列番号：2]. NH2-> 1 VSELSKSEDQ RITKTKDEQI KQIDISDIKP NPYQPRKTFD ENHLNDLADS 51 IKQYGILQPI VLRKTVQGYY IVVGERRFRA SKIAGLKYVS AIIKDLTDED 101 MMELAVIENL QREDLNAIEE AESYQRLMTD LKITQQEVAK RLSKSRPYIA 151 NMLRLLHLPK KIADMVKDGR LTSAHGRTLL AIKDEQQMLR LAKRVVKEKW 201 SVRYLENHVN ELKNVSSKSE TDKVDITKPK FIKQQERQLR EQYGTKVDIS 251 IKKSVGKISF EFDSQDDFVR IIEQLNRRYG K −COOH
【００１７】 （Ｃ）スタフィロコッカス・アウレウスのｓｐｏ０Ｊ１ ＯＲＦ配列を含むポリ ヌクレオチド配列［配列番号：３］ 5'- 1 GGAATTTTGC AACCAATTGT GCTTAGAAAA ACAGTTCAAG GTTATTACAT 51 TGTAGTTGGT GAAAGAAGGT TTAGAGCTTC GAAAATTGCT GGTCTAAAAT 101 ACGTATCAGC GATTATCAAA GATTTAACAG ATGAAGATAT GATGGAACTG 151 GCGGTCATCG AAAATTTACA ACGAGAAGAC TTAAATGCGA TTGAAGAAGC 201 TGAAAGTTAT CAACGTTTGA TGACAGATTT GAAAATTACA CAACAAGAAG 251 TAGCGAAGCG ATTGAGTAAG TCGCGCCCGT ATATAGCGAA TATGTTGAGG 301 TTATTACATT TGCCGAAAAA GATTGCTGAC ATGGTAAAAG ATGGGCGACT 351 GACAAGTGCA CATGGACGAA CGTTATTGGC AATTAAAGAT GAACAACAAA 401 TGCTTAGGTT AGCGAAACGG GTTGTTAAAG AAAAGTGGAG TGTTAGATAT 451 TTAGAAAACC ATGTTAATGA ATTAAAAAAT GTTTCGTCAA AGTCGGAAAC 501 AGACAAAGTA GATATAACTA AGCCTAAATT TATAAAGCAA CAAGAACGAC 551 AGTTGCGAGA ACAGTATGGT ACCAAAGTAG ATATATCAAT AAAAAAATCG 601 GTTGGTAAAA TCTCATTTGA GTTTGATTCA CAAGATGACT TTGTGAGAAT 651 AATTGAACAA TTAAATCGTA GGTATGGTAA ATAG-3'
【００１８】 （Ｄ）この表中のポリヌクレオチドＯＲＦ配列から推定されるスタフィロコッカ ス・アウレウスのｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチド配列 [配列番号：４]. NH2- GILQ PIVLRKTVQG YYIVVGERRF RASKIAGLKY VSAIIKDLTD 201 EDMMELAVIE NLQREDLNAI EEAESYQRLM TDLKITQQEV AKRLSKSRPY 251 IANMLRLLHL PKKIADMVKD GRLTSAHGRT LLAIKDEQQM LRLAKRVVKE 301 KWSVRYLENH VNELKNVSSK SETDKVDITK PKFIKQQERQ LREQYGTKVD 351 ISIKKSVGKI SFEFDSQDDF VRIIEQLNRR YGK-COOH
【００１９】寄託物質 スタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９株を含
有する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イ
ンダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテ
ッド（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカー
ドライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットラン
ドに１９９６年４月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号
４０７９４が付与された。寄託したことにより、寄託株
をスタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９株と
いう。１９９６年４月１７日に、E. coli中のスタフィ
ロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９のＤＮＡライブ
ラリーが同様にＮＣＩＭＢに寄託され、受託番号４０８
００を付与された。スタフィロコッカス・アウレウス株
寄託物を、本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤ
ＮＡ」という。寄託株は全長のＳｐｏ０Ｊ１遺伝子を含
んでいる。寄託株中に含まれるポリヌクレオチド配列な
らびにそれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸
配列は、本明細書の配列に関する任意の記載に矛盾する
事象において支配的である。寄託株の寄託は、特許手続
き上の微生物寄託の国際承認に関するブダペスト条約の
条件下でなされている。特許が発行されると何らの制限
または条件もなく、最終的に株は分譲される。寄託は当
業者の便宜のためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１
２条のもとに要求されるような、寄託が実施可能要件で
あることを承認するものではない。寄託物を製造、使用
または販売するためにはライセンスが必要であるが、そ
のようなライセンスはここでは賦与されていない。
有する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イ
ンダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテ
ッド（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカー
ドライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットラン
ドに１９９６年４月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号
４０７９４が付与された。寄託したことにより、寄託株
をスタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９株と
いう。１９９６年４月１７日に、E. coli中のスタフィ
ロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９のＤＮＡライブ
ラリーが同様にＮＣＩＭＢに寄託され、受託番号４０８
００を付与された。スタフィロコッカス・アウレウス株
寄託物を、本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤ
ＮＡ」という。寄託株は全長のＳｐｏ０Ｊ１遺伝子を含
んでいる。寄託株中に含まれるポリヌクレオチド配列な
らびにそれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸
配列は、本明細書の配列に関する任意の記載に矛盾する
事象において支配的である。寄託株の寄託は、特許手続
き上の微生物寄託の国際承認に関するブダペスト条約の
条件下でなされている。特許が発行されると何らの制限
または条件もなく、最終的に株は分譲される。寄託は当
業者の便宜のためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１
２条のもとに要求されるような、寄託が実施可能要件で
あることを承認するものではない。寄託物を製造、使用
または販売するためにはライセンスが必要であるが、そ
のようなライセンスはここでは賦与されていない。
【００２０】１の態様において、寄託株中に含まれるス
タフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株により発
現可能な成熟ポリペプチドをコードしている単離核酸分
子が提供される。さらに寄託株中のＤＮＡのｓｐｏ０Ｊ
１ヌクレオチド配列およびそれによりコードされるアミ
ノ酸配列が本発明により提供される。また寄託株から単
離されたｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチド配列およびそれに由
来するアミノ酸配列も本発明により提供される。
タフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株により発
現可能な成熟ポリペプチドをコードしている単離核酸分
子が提供される。さらに寄託株中のＤＮＡのｓｐｏ０Ｊ
１ヌクレオチド配列およびそれによりコードされるアミ
ノ酸配列が本発明により提供される。また寄託株から単
離されたｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチド配列およびそれに由
来するアミノ酸配列も本発明により提供される。
【００２１】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは表１［配列番号：２または４］の
ポリペプチド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびに
ポリペプチドおよびフラグメント、詳細にはＳｐｏ０Ｊ
１の生物学的活性を有するものを包含し、さらに表１
［配列番号：２または４］のポリペプチドまたはその重
要部分に対して少なくとも７０％、好ましくは表１［配
列番号：２または４］のポリペプチドに対して少なくと
も８０％の同一性を有するポリペプチドおよびフラグメ
ント、より好ましくは表１［配列番号：２または４］の
ポリペプチドに対して少なくとも９０％の類似性を有し
（より好ましくは、少なくとも９０％の同一性を有
し）、さらにより好ましくは表１［配列番号：２または
４］のポリペプチドに対して少なくとも９５％の類似性
を有する（さらにより好ましくは少なくとも９５％の同
一性を有する）ポリペプチドおよびフラグメント、さら
に通常には少なくとも３０個、より好ましくは少なくと
も５０個のアミノ酸を含むかかるポリペプチドの部分を
包含する。
ポリペプチド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびに
ポリペプチドおよびフラグメント、詳細にはＳｐｏ０Ｊ
１の生物学的活性を有するものを包含し、さらに表１
［配列番号：２または４］のポリペプチドまたはその重
要部分に対して少なくとも７０％、好ましくは表１［配
列番号：２または４］のポリペプチドに対して少なくと
も８０％の同一性を有するポリペプチドおよびフラグメ
ント、より好ましくは表１［配列番号：２または４］の
ポリペプチドに対して少なくとも９０％の類似性を有し
（より好ましくは、少なくとも９０％の同一性を有
し）、さらにより好ましくは表１［配列番号：２または
４］のポリペプチドに対して少なくとも９５％の類似性
を有する（さらにより好ましくは少なくとも９５％の同
一性を有する）ポリペプチドおよびフラグメント、さら
に通常には少なくとも３０個、より好ましくは少なくと
も５０個のアミノ酸を含むかかるポリペプチドの部分を
包含する。
【００２２】また本発明は、式： X-(R1)m-(R2)-(R3)n-Y で示されるポリペプチドを包含する。式中、アミノ末端
においてＸは水素であり、カルボキシル末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3はアミノ酸残
基、ｍは１ないし１０００の間の整数またはゼロ、ｎは
１ないし１０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明
アミノ酸配列、詳細には表１から選択されるアミノ酸配
列である。上式中、Ｒ2は、そのアミノ末端残基が左に
あってＲ1に結合し、そのカルボキシル末端残基が右に
あってＲ3に結合するように方向づけられる。ｍおよび
／またはｎが１よりも大きいいずれのＲ基により示され
るアミノ酸残基鎖も、ヘテロポリマーまたはホモポリマ
ーであってよく、ヘテロポリマーが好ましい。
においてＸは水素であり、カルボキシル末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3はアミノ酸残
基、ｍは１ないし１０００の間の整数またはゼロ、ｎは
１ないし１０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明
アミノ酸配列、詳細には表１から選択されるアミノ酸配
列である。上式中、Ｒ2は、そのアミノ末端残基が左に
あってＲ1に結合し、そのカルボキシル末端残基が右に
あってＲ3に結合するように方向づけられる。ｍおよび
／またはｎが１よりも大きいいずれのＲ基により示され
るアミノ酸残基鎖も、ヘテロポリマーまたはホモポリマ
ーであってよく、ヘテロポリマーが好ましい。
【００２３】フラグメントは、前述のポリペプチドのア
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。Ｓｐ
ｏ０Ｊ１ポリペプチドについては、フラグメントは「独
立して存在（free standing）」しているか、または一
部分もしくは領域を形成することにより、大型のポリペ
プチド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の
連続した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして
含まれる。好ましいフラグメントは、表１［配列番号：
２または４］のアミノ酸配列の一部分を有する末端切断
されたポリペプチド、またはそれらの変種を包含する
が、その例としてはアミノ末端を含む一連の残基を切
断、またはカルボキシル末端を含む一連の残基を切断し
たものがある。宿主、とりわけスタフィロコッカス・ア
ウレウスにおける、本発明のポリペプチドの分解形態も
また好ましい。また、構造的または機能的属性により特
徴づけられたフラグメント、例えばアルファーヘリック
スおよびアルファーヘリックス形成領域、ベータシート
およびベータシート形成領域、ターンおよびターン形成
領域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水
性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領
域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および高
抗原性指標領域を含むフラグメントなども好ましい。Ｓ
ｐｏ０Ｊ１活性を媒介し、あるいは活性を改善し、望ま
しくない活性を減じられたフラグメントである生物学的
に活性のあるフラグメントも好ましい。動物、とりわけ
ヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラグメントもま
た含まれる。個体、特にヒトにおけるスタフィロコッカ
ス・アウレウス の生存に必須の機能、あるいは疾病を
開始または維持する能力を付与する酵素の受容体または
ドメインを含むフラグメントが特に好ましい。本発明ポ
リペプチドのフラグメントである変種を、ペプチド合成
による対応全長ポリペプチドの製造に使用してもよく、
それゆえ、これらの変種を全長のポリペプチド製造のた
めの中間体として用いてもよい。本発明ポリヌクレオチ
ドのフラグメントである変種を用いて本発明の全長のポ
リヌクレオチドを合成してもよい。
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。Ｓｐ
ｏ０Ｊ１ポリペプチドについては、フラグメントは「独
立して存在（free standing）」しているか、または一
部分もしくは領域を形成することにより、大型のポリペ
プチド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の
連続した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして
含まれる。好ましいフラグメントは、表１［配列番号：
２または４］のアミノ酸配列の一部分を有する末端切断
されたポリペプチド、またはそれらの変種を包含する
が、その例としてはアミノ末端を含む一連の残基を切
断、またはカルボキシル末端を含む一連の残基を切断し
たものがある。宿主、とりわけスタフィロコッカス・ア
ウレウスにおける、本発明のポリペプチドの分解形態も
また好ましい。また、構造的または機能的属性により特
徴づけられたフラグメント、例えばアルファーヘリック
スおよびアルファーヘリックス形成領域、ベータシート
およびベータシート形成領域、ターンおよびターン形成
領域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、疎水
性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領
域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および高
抗原性指標領域を含むフラグメントなども好ましい。Ｓ
ｐｏ０Ｊ１活性を媒介し、あるいは活性を改善し、望ま
しくない活性を減じられたフラグメントである生物学的
に活性のあるフラグメントも好ましい。動物、とりわけ
ヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラグメントもま
た含まれる。個体、特にヒトにおけるスタフィロコッカ
ス・アウレウス の生存に必須の機能、あるいは疾病を
開始または維持する能力を付与する酵素の受容体または
ドメインを含むフラグメントが特に好ましい。本発明ポ
リペプチドのフラグメントである変種を、ペプチド合成
による対応全長ポリペプチドの製造に使用してもよく、
それゆえ、これらの変種を全長のポリペプチド製造のた
めの中間体として用いてもよい。本発明ポリヌクレオチ
ドのフラグメントである変種を用いて本発明の全長のポ
リヌクレオチドを合成してもよい。
【００２４】アミノ酸を示す標準的な１文字および３文
字法のほかに、本発明の特定のポリペプチドを説明する
際にＸまたはＸａａを用いる。ＸおよびＸａａは、天然
に存在する２０種のアミノ酸のいずれかが、ポリペプチ
ド配列中のそのように記載された位置にあることを意味
する。コドンＧＴＧによりコードされる最初のアミノ酸
は、配列番号：においてバリンとして示されている。し
かしながら、本発明の愚弟例において、本発明ポリペプ
チドのこの最初のアミノ酸はメチオニンである。
字法のほかに、本発明の特定のポリペプチドを説明する
際にＸまたはＸａａを用いる。ＸおよびＸａａは、天然
に存在する２０種のアミノ酸のいずれかが、ポリペプチ
ド配列中のそのように記載された位置にあることを意味
する。コドンＧＴＧによりコードされる最初のアミノ酸
は、配列番号：においてバリンとして示されている。し
かしながら、本発明の愚弟例において、本発明ポリペプ
チドのこの最初のアミノ酸はメチオニンである。
【００２５】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は単離ポリヌクレオチドに関するもの
であり、それには表１［配列番号：２または４］の推定
アミノ酸配列を有するＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコー
ドする全長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌク
レオチドおよびそれらの変種が包含される。本明細書に
提供される情報を用いて、例えば表１［配列番号：１ま
たは３］に示すポリヌクレオチド配列を用い、出発物質
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９細胞から
の染色体ＤＮＡフラグメントをクローニングおよび配列
決定するために用いるような標準的なクローニングおよ
びスクリーニングを用いて、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチド
をコードしている本発明ポリヌクレオチドを得て、次い
で、全長のクローンを得てもよい。例えば、本発明ポリ
ヌクレオチド配列、例えば表１［配列番号：１または
３］に示す配列を得るために、イー・コリ（E.coli）ま
たはいくつかの他の適切な宿主におけるスタフィロコッ
カス・アウレウス ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクロ
ーンの典型的なライブラリーを、部分的配列に由来す
る、好ましくは１７量体またはそれ以上の長さの放射性
標識化オリゴヌクレオチドにてプローブする。プローブ
のＤＮＡに同一であるＤＮＡを担持するクローンは厳密
な条件を用いて区別できる。元の配列から設計した配列
決定プライマーを用いてこのように同定した個々のクロ
ーンを配列決定することにより、両方向で配列が伸長で
きるようになり、全遺伝子配列を決定できる。このよう
な配列決定は便宜的にプラスミドクローンから調製した
変性二本鎖ＤＮＡを用いて実施する。適切な技法につい
ては、Maniatis,T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Mo
lecular Cloning，A Laboratory Manual、第２版；コー
ルド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、
コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク（198
9）に記載されている（Screening By Hybridization 1.
90およびSequencing Denatured Double-Stranded DNA T
emplates 13.70参照）。本発明の典型例において、表１
［配列番号：１または３］に示すポリヌクレオチドが、
スタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９由来の
ＤＮＡライブラリー中に見いだされた。
であり、それには表１［配列番号：２または４］の推定
アミノ酸配列を有するＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコー
ドする全長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌク
レオチドおよびそれらの変種が包含される。本明細書に
提供される情報を用いて、例えば表１［配列番号：１ま
たは３］に示すポリヌクレオチド配列を用い、出発物質
スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９細胞から
の染色体ＤＮＡフラグメントをクローニングおよび配列
決定するために用いるような標準的なクローニングおよ
びスクリーニングを用いて、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチド
をコードしている本発明ポリヌクレオチドを得て、次い
で、全長のクローンを得てもよい。例えば、本発明ポリ
ヌクレオチド配列、例えば表１［配列番号：１または
３］に示す配列を得るために、イー・コリ（E.coli）ま
たはいくつかの他の適切な宿主におけるスタフィロコッ
カス・アウレウス ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクロ
ーンの典型的なライブラリーを、部分的配列に由来す
る、好ましくは１７量体またはそれ以上の長さの放射性
標識化オリゴヌクレオチドにてプローブする。プローブ
のＤＮＡに同一であるＤＮＡを担持するクローンは厳密
な条件を用いて区別できる。元の配列から設計した配列
決定プライマーを用いてこのように同定した個々のクロ
ーンを配列決定することにより、両方向で配列が伸長で
きるようになり、全遺伝子配列を決定できる。このよう
な配列決定は便宜的にプラスミドクローンから調製した
変性二本鎖ＤＮＡを用いて実施する。適切な技法につい
ては、Maniatis,T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Mo
lecular Cloning，A Laboratory Manual、第２版；コー
ルド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、
コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク（198
9）に記載されている（Screening By Hybridization 1.
90およびSequencing Denatured Double-Stranded DNA T
emplates 13.70参照）。本発明の典型例において、表１
［配列番号：１または３］に示すポリヌクレオチドが、
スタフィロコッカス・アウレウス ＷＣＵＨ２９由来の
ＤＮＡライブラリー中に見いだされた。
【００２６】表１［配列番号：１または３］に示すＤＮ
Ａ配列は、表１［配列番号：２または４］に示すアミノ
酸残基数とほぼ同数のアミノ酸からなる蛋白をコードし
ている読み枠を含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該
分野でよく知られたアミノ酸の分子量を用いて算出でき
る。ヌクレオチド番号１からヌクレオチド番号８４４で
始まるストップコドンまでの間の配列番号：１のポリヌ
クレオチドは配列番号：２のポリペプチドをコードす
る。本発明Ｓｐｏ０Ｊ１は、ｓｐｏ０Ｊ１ファミリーの
他の蛋白に構造的に関連している。
Ａ配列は、表１［配列番号：２または４］に示すアミノ
酸残基数とほぼ同数のアミノ酸からなる蛋白をコードし
ている読み枠を含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該
分野でよく知られたアミノ酸の分子量を用いて算出でき
る。ヌクレオチド番号１からヌクレオチド番号８４４で
始まるストップコドンまでの間の配列番号：１のポリヌ
クレオチドは配列番号：２のポリペプチドをコードす
る。本発明Ｓｐｏ０Ｊ１は、ｓｐｏ０Ｊ１ファミリーの
他の蛋白に構造的に関連している。
【００２７】本発明は、表１［配列番号：１または３］
のコーディング配列に対して全長にわたり同一であるポ
リヌクレオチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコ
ーディング配列またはそれらのフラグメント、ならびに
その他のコーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリ
ペプチドのコーディング配列またはそのフラグメント、
例えばリーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ
蛋白配列をコードする配列も本発明により提供される。
ポリヌクレオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、
終止シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化
する配列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転
写非翻訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コ
ーディング配列等の非コーディング５'および３'配列等
の非コーディング配列をも含有しうるが、これらに限定
するのではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促
すマーカー配列をコードすることもできる。本発明のあ
る好ましい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベク
ター（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒ
スチジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci.,
USA， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡ
タグ（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発
明のポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子
発現を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定す
るものではない。
のコーディング配列に対して全長にわたり同一であるポ
リヌクレオチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコ
ーディング配列またはそれらのフラグメント、ならびに
その他のコーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリ
ペプチドのコーディング配列またはそのフラグメント、
例えばリーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ
蛋白配列をコードする配列も本発明により提供される。
ポリヌクレオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、
終止シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化
する配列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転
写非翻訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コ
ーディング配列等の非コーディング５'および３'配列等
の非コーディング配列をも含有しうるが、これらに限定
するのではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促
すマーカー配列をコードすることもできる。本発明のあ
る好ましい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベク
ター（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒ
スチジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci.,
USA， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡ
タグ（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発
明のポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子
発現を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定す
るものではない。
【００２８】本発明の好ましい具体例は、Ｓｐｏ０Ｊ１
ポリペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１
に示すヌクレオチド１からヌクレオチド８４４のすぐ上
流までを含むポリヌクレオチドあるいはヌクレオチド８
４４までを含むポリヌクレオチドである。
ポリペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１
に示すヌクレオチド１からヌクレオチド８４４のすぐ上
流までを含むポリヌクレオチドあるいはヌクレオチド８
４４までを含むポリヌクレオチドである。
【００２９】また本発明は、式： X-(R1)m-(R2)-(R3)n-Y で示されるポリヌクレオチドを包含する。式中、分子の
５’末端においてＸは水素であり、分子の３’末端にお
いてＹは水素または金属、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし３０００の間の整数またはゼロ、ｎは１ない
し３０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明の核酸
配列、詳細には表１から選択される核酸配列である。上
のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が左
にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3に
結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎが
１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖は
ヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、ヘテ
ロポリマーが好ましい。好ましい具体例において、Ｘお
よびＹが一緒になって共有結合となる場合、上式のポリ
ヌクレオチドは閉環ポリヌクレオチドであり、それは２
本鎖ポリヌクレオチドであってもよい。式は第１鎖を示
す（第２鎖は第１鎖に相捕的である）。もう１つの好ま
しい具体例においてｍおよび／またはｎは１ないし１０
００の間の整数である。
５’末端においてＸは水素であり、分子の３’末端にお
いてＹは水素または金属、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし３０００の間の整数またはゼロ、ｎは１ない
し３０００の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明の核酸
配列、詳細には表１から選択される核酸配列である。上
のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が左
にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3に
結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎが
１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖は
ヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、ヘテ
ロポリマーが好ましい。好ましい具体例において、Ｘお
よびＹが一緒になって共有結合となる場合、上式のポリ
ヌクレオチドは閉環ポリヌクレオチドであり、それは２
本鎖ポリヌクレオチドであってもよい。式は第１鎖を示
す（第２鎖は第１鎖に相捕的である）。もう１つの好ま
しい具体例においてｍおよび／またはｎは１ないし１０
００の間の整数である。
【００３０】本発明ポリヌクレオチドがスタフィロコッ
カス・アウレウス由来であるのが最も好ましいが、例え
ば、同じ分類学上の属の生物であっても好ましい。例え
ば、それらを同じ分類学上の科または目の生物から得て
もよい。
カス・アウレウス由来であるのが最も好ましいが、例え
ば、同じ分類学上の属の生物であっても好ましい。例え
ば、それらを同じ分類学上の科または目の生物から得て
もよい。
【００３１】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＳｐｏ０Ｊ１のポ
リペプチドを包含する。該用語は、コーディング配列お
よび／または非コーディング配列を含んでいてもよいさ
らなる領域を伴った、ポリペプチドをコードしている単
一の連続領域または不連続領域（例えば、組み込まれた
ファージまたは配列の挿入または配列の編集により分断
されたもの）を含むポリヌクレオチドを包含する。さら
に本発明は、表１［配列番号：２または４］の推定アミ
ノ酸配列を有するポリペプチドの変種をコードする上記
ポリヌクレオチドの変種にも関する。本発明ポリヌクレ
オチドのフラグメントである変種を用いて本発明の全長
ポリヌクレオチドを合成してもよい。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＳｐｏ０Ｊ１のポ
リペプチドを包含する。該用語は、コーディング配列お
よび／または非コーディング配列を含んでいてもよいさ
らなる領域を伴った、ポリペプチドをコードしている単
一の連続領域または不連続領域（例えば、組み込まれた
ファージまたは配列の挿入または配列の編集により分断
されたもの）を含むポリヌクレオチドを包含する。さら
に本発明は、表１［配列番号：２または４］の推定アミ
ノ酸配列を有するポリペプチドの変種をコードする上記
ポリヌクレオチドの変種にも関する。本発明ポリヌクレ
オチドのフラグメントである変種を用いて本発明の全長
ポリヌクレオチドを合成してもよい。
【００３２】さらに特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：２または４］のＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドのアミ
ノ酸配列を有するＳｐｏ０Ｊ１変種をコードするポリヌ
クレオチドであり、その中には、いくつか、少しの、５
ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、１または０
個のアミノ酸残基を置換、欠失または付加を任意の組み
合わせで施したアミノ酸配列を有する。中でもとりわけ
好ましいものは、Ｓｐｏ０Ｊ１の特性および活性を変化
させないサイレント置換、付加および欠失である。
番号：２または４］のＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドのアミ
ノ酸配列を有するＳｐｏ０Ｊ１変種をコードするポリヌ
クレオチドであり、その中には、いくつか、少しの、５
ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、１または０
個のアミノ酸残基を置換、欠失または付加を任意の組み
合わせで施したアミノ酸配列を有する。中でもとりわけ
好ましいものは、Ｓｐｏ０Ｊ１の特性および活性を変化
させないサイレント置換、付加および欠失である。
【００３３】本発明のさらに好ましい具体例は、表１
［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有する
Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の
同一性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌク
レオチドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あ
るいはまた、寄託株のＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコー
ドしているポリヌクレオチドに対してその全長にわたり
少なくとも８０％同一である領域を含むポリヌクレオチ
ド、およびそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最
も非常に好ましい。この点に関して、全長で少なくとも
９０％同一であるポリヌクレオチドがとりわけ好まし
く、中でも少なくとも９５％の同一性を有するものが特
に好ましく、さらに少なくとも９５％の同一性を有する
ものの中でも少なくとも９７％であるのがより好まし
く、中でも少なくとも９８％および少なくとも９９％で
あるのが特に好ましく、さらに少なくとも９９％である
のがより好ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：１または３］によりコードされる成熟ポリペプチ
ドと実質的に同じ生物学的機能または活性を保持するポ
リペプチドをコードしているポリヌクレオチドである。
［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有する
Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の
同一性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌク
レオチドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あ
るいはまた、寄託株のＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドをコー
ドしているポリヌクレオチドに対してその全長にわたり
少なくとも８０％同一である領域を含むポリヌクレオチ
ド、およびそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最
も非常に好ましい。この点に関して、全長で少なくとも
９０％同一であるポリヌクレオチドがとりわけ好まし
く、中でも少なくとも９５％の同一性を有するものが特
に好ましく、さらに少なくとも９５％の同一性を有する
ものの中でも少なくとも９７％であるのがより好まし
く、中でも少なくとも９８％および少なくとも９９％で
あるのが特に好ましく、さらに少なくとも９９％である
のがより好ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：１または３］によりコードされる成熟ポリペプチ
ドと実質的に同じ生物学的機能または活性を保持するポ
リペプチドをコードしているポリヌクレオチドである。
【００３４】本発明はさらに本明細書上述の配列にハイ
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０マイクログラム／
ｍｌの変性し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶
液中、４２℃で一晩インキュベーションし、続いて約６
５℃で０.１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するもので
ある。ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知で
あり、Sambrookら、Molecular Cloning，A Laboratory
Manual、第２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）、とりわけその第１１章に実例が示
されている。
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０マイクログラム／
ｍｌの変性し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶
液中、４２℃で一晩インキュベーションし、続いて約６
５℃で０.１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するもので
ある。ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知で
あり、Sambrookら、Molecular Cloning，A Laboratory
Manual、第２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）、とりわけその第１１章に実例が示
されている。
【００３５】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
【００３６】本発明のポリヌクレオチドアッセイに関し
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドを、Ｓｐｏ０Ｊ１をコードするｃＤＮＡ全長
およびゲノムクローンを単離するための、およびＳｐｏ
０Ｊ１遺伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝
子のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、
ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイ
ゼーションプローブとして使用することができる。この
ようなプローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ま
しくはこのようなプローブは少なくとも３０塩基を有
し、少なくとも５０塩基を有していてもよい。とりわけ
好ましいプローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩
基またはそれ以下である。例えば、Ｓｐｏ０Ｊ１遺伝子
のコーディング領域は、配列番号：１または３に示すＤ
ＮＡ配列を用いてオリゴヌクレオチドプローブを合成し
てスクリーニングすることにより単離できる。次いで、
本発明の遺伝子の配列に相補的な配列を有する標識オリ
ゴヌクレオチドを、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲ
ＮＡのライブラリーのスクリーニングに用い、プローブ
がライブラリーのいずれのメンバーにハイブリダイゼー
ションするのかを決定する。
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドを、Ｓｐｏ０Ｊ１をコードするｃＤＮＡ全長
およびゲノムクローンを単離するための、およびＳｐｏ
０Ｊ１遺伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝
子のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、
ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイ
ゼーションプローブとして使用することができる。この
ようなプローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ま
しくはこのようなプローブは少なくとも３０塩基を有
し、少なくとも５０塩基を有していてもよい。とりわけ
好ましいプローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩
基またはそれ以下である。例えば、Ｓｐｏ０Ｊ１遺伝子
のコーディング領域は、配列番号：１または３に示すＤ
ＮＡ配列を用いてオリゴヌクレオチドプローブを合成し
てスクリーニングすることにより単離できる。次いで、
本発明の遺伝子の配列に相補的な配列を有する標識オリ
ゴヌクレオチドを、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲ
ＮＡのライブラリーのスクリーニングに用い、プローブ
がライブラリーのいずれのメンバーにハイブリダイゼー
ションするのかを決定する。
【００３７】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１または２または３
または４の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明
ポリヌクレオチドを本明細書記載の方法に使用してもよ
いが、好ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定し
たポリヌクレオチドの全体または一部が感染した組織に
転写されるかどうかを決定する。かかる配列が、病原体
が達成した感染段階および感染型の診断にも有用である
ことが理解される。
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１または２または３
または４の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明
ポリヌクレオチドを本明細書記載の方法に使用してもよ
いが、好ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定し
たポリヌクレオチドの全体または一部が感染した組織に
転写されるかどうかを決定する。かかる配列が、病原体
が達成した感染段階および感染型の診断にも有用である
ことが理解される。
【００３８】また本発明は、さらなるアミノもしくはカ
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。
【００３９】核酸塩基を示す標準的なＡ、Ｇ、Ｃ、Ｔ／
Ｕのほかに、本発明のある種のポリヌクレオチドを説明
する場合にＮを用いる。Ｎは、隣接するヌクレオチド位
置と一緒になって作用する場合において、正確な読み枠
を読中で読まれる場合で、Ｎがそのような読み枠におい
て未成熟終止コドンを形成する効果を有する塩基でない
ことが好ましい場合を除き、４種のＤＮＡ塩基またはＲ
ＮＡ塩基のいずれかがＤＮＡまたはＲＮＡ配列のその指
定位置にあることを意味する。
Ｕのほかに、本発明のある種のポリヌクレオチドを説明
する場合にＮを用いる。Ｎは、隣接するヌクレオチド位
置と一緒になって作用する場合において、正確な読み枠
を読中で読まれる場合で、Ｎがそのような読み枠におい
て未成熟終止コドンを形成する効果を有する塩基でない
ことが好ましい場合を除き、４種のＤＮＡ塩基またはＲ
ＮＡ塩基のいずれかがＤＮＡまたはＲＮＡ配列のその指
定位置にあることを意味する。
【００４０】要するに、本発明のポリヌクレオチドは成
熟蛋白、リーダー配列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称
することができる）、プレ蛋白のリーダー配列ではない
１またはそれ以上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆
体、またはリーダー配列および１またはそれ以上のプロ
配列を有するプロ蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコ
ードしていてもよく、プロ配列は通常ポリペプチドの活
性および成熟形態を生成するプロセッシング段階で除去
される。
熟蛋白、リーダー配列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称
することができる）、プレ蛋白のリーダー配列ではない
１またはそれ以上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆
体、またはリーダー配列および１またはそれ以上のプロ
配列を有するプロ蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコ
ードしていてもよく、プロ配列は通常ポリペプチドの活
性および成熟形態を生成するプロセッシング段階で除去
される。
【００４１】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
【００４２】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（Staphylococci）、エンテロコッ
カス属（Enterococci）、イー・コリ（E.coli）、スト
レプトミセス（Streptomyces）およびバチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞、例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）お
よびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物
細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（Staphylococci）、エンテロコッ
カス属（Enterococci）、イー・コリ（E.coli）、スト
レプトミセス（Streptomyces）およびバチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞、例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）お
よびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物
細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
【００４３】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
【００４４】翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミッ
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
【００４５】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
【００４６】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明のＳ
ｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生
物とりわけ哺乳動物、特にヒトにおけるＳｐｏ０Ｊ１の
検出は、疾患の診断のための診断法を提供する。Ｓｐｏ
０Ｊ１遺伝子を含む生物に感染した真核生物（本明細書
において「個体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特に
ヒトを種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診
断用の核酸は、感染した個体の細胞および組織、例えば
骨、血液、筋肉、軟骨および皮膚より得ることができ
る。ゲノムＤＮＡを直接検出に使用してもよく、あるい
は分析の前にＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いるこ
とにより酵素的に増幅できる。ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよび
ゲノムＤＮＡもまた同じ方法で用いることができる。増
幅法を用いると、真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒト
に存在する原核生物株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の
分析により特徴づけすることができる。対照配列の遺伝
子型と比較した場合の増幅産物の大きさの変化により、
欠失および挿入を検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮ
Ａを標識化Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチド配列にハイブ
リダイズさせることにより同定できる。完全に対合した
配列はＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差によ
り、誤対合二重らせんから区別できる。変性剤含有また
は不含ゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度
の変化を検出することにより、または直接的なＤＮＡの
配列決定により、ＤＮＡ配列の差を検出してもよい。例
えばMeyersら、Science，230:1242（1985）参照。ま
た、特異的な位置での配列の変化を、ヌクレアーゼ保護
アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化学
的切断法によって明らかにしてもよい。例えばCotton
ら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA， 85:4397-4401 （1
985）参照。
ｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生
物とりわけ哺乳動物、特にヒトにおけるＳｐｏ０Ｊ１の
検出は、疾患の診断のための診断法を提供する。Ｓｐｏ
０Ｊ１遺伝子を含む生物に感染した真核生物（本明細書
において「個体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特に
ヒトを種々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診
断用の核酸は、感染した個体の細胞および組織、例えば
骨、血液、筋肉、軟骨および皮膚より得ることができ
る。ゲノムＤＮＡを直接検出に使用してもよく、あるい
は分析の前にＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いるこ
とにより酵素的に増幅できる。ＲＮＡ、ｃＤＮＡおよび
ゲノムＤＮＡもまた同じ方法で用いることができる。増
幅法を用いると、真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒト
に存在する原核生物株を、原核生物遺伝子の遺伝子型の
分析により特徴づけすることができる。対照配列の遺伝
子型と比較した場合の増幅産物の大きさの変化により、
欠失および挿入を検出できる。点突然変異は、増幅ＤＮ
Ａを標識化Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチド配列にハイブ
リダイズさせることにより同定できる。完全に対合した
配列はＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差によ
り、誤対合二重らせんから区別できる。変性剤含有また
は不含ゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度
の変化を検出することにより、または直接的なＤＮＡの
配列決定により、ＤＮＡ配列の差を検出してもよい。例
えばMeyersら、Science，230:1242（1985）参照。ま
た、特異的な位置での配列の変化を、ヌクレアーゼ保護
アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化学
的切断法によって明らかにしてもよい。例えばCotton
ら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA， 85:4397-4401 （1
985）参照。
【００４７】本発明の遺伝子の突然変異または多型性を
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを同じ目的でＰＣＲま
たはＲＴ−ＰＣＲに用いてもよい。例を挙げると、Ｓｐ
ｏ０Ｊ１をコードする核酸に相補的なＰＣＲプライマー
は、突然変異を同定および分析するのに用いることがで
きる。典型的なプライマーの例を下表２に示す。
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを同じ目的でＰＣＲま
たはＲＴ−ＰＣＲに用いてもよい。例を挙げると、Ｓｐ
ｏ０Ｊ１をコードする核酸に相補的なＰＣＲプライマー
は、突然変異を同定および分析するのに用いることがで
きる。典型的なプライマーの例を下表２に示す。
【００４８】 表２ ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチドの増幅のためのプライマー 配列番号： プライマー配列 5 5'-atatagcgaatatgttgagg-3' 6 5'-actttgtctgtttccgactttg-3'
【００４９】また本発明は、式： X-(R1)m-(R2)-(R3)n-Y で示されるプライマーを包含する。式中、分子の５’末
端においてＸは水素であり、分子の３’末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし２０の間の整数またはゼロ、ｎは１ないし２
０の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明のプライマー配
列、詳細には表２から選択されるプライ−配列である。
上のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が
左にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3
に結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎ
が１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖
はヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、表
１のポリヌクレオチドの領域に相捕的なヘテロポリマー
が好ましい。好ましい具体例においてｍおよび／または
ｎは１ないし１０の間の整数である。
端においてＸは水素であり、分子の３’末端においてＹ
は水素または金属であり、Ｒ1およびＲ3は核酸残基、ｍ
は１ないし２０の間の整数またはゼロ、ｎは１ないし２
０の間の整数またはゼロ、Ｒ2は本発明のプライマー配
列、詳細には表２から選択されるプライ−配列である。
上のポリヌクレオチドの式中、Ｒ2は、５’末端残基が
左にあってＲ1に結合し、３’末端残基が右にあってＲ3
に結合するように方向づけられる。ｍおよび／またはｎ
が１よりも大きいいずれかのＲ基により示される核酸鎖
はヘテロポリマーまたはホモポリマーであってよく、表
１のポリヌクレオチドの領域に相捕的なヘテロポリマー
が好ましい。好ましい具体例においてｍおよび／または
ｎは１ないし１０の間の整数である。
【００５０】本発明はまた、５'および／または３'末端
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
【００５１】本発明はまた、疾患、好ましくは細菌感
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染の診断方法を提供し、該方法は、表１［配列番
号：１または３］の配列を有するポリヌクレオチドの発
現レベルの上昇を個体由来の試料から検出することを特
徴とする。Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチドの発現の増加
または低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当該分
野でよく知られたいずれかの方法、例えば増幅、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
て測定できる。
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染の診断方法を提供し、該方法は、表１［配列番
号：１または３］の配列を有するポリヌクレオチドの発
現レベルの上昇を個体由来の試料から検出することを特
徴とする。Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオチドの発現の増加
または低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当該分
野でよく知られたいずれかの方法、例えば増幅、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
て測定できる。
【００５２】さらに、正常対照組織サンプルと比較し
て、Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白の過剰発現を検出するための本発
明診断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出して
もよい。宿主由来のサンプル中のＳｐｏ０Ｊ１蛋白のレ
ベルを決定するために用いることができるアッセイ技法
は、当業者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジ
オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
て、Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白の過剰発現を検出するための本発
明診断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出して
もよい。宿主由来のサンプル中のＳｐｏ０Ｊ１蛋白のレ
ベルを決定するために用いることができるアッセイ技法
は、当業者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジ
オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロ
ット分析およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００５３】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープが付
いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくは
ヒトはでない動物に通常の実験法を用いて投与すること
により得ることができる。連続的細胞系培養により産生
される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モ
ノクローナル抗体を調製することができる。例として
は、Kohler， G.およびMilstein, C.，Nature， 256:49
5-497 （1975）； Kozborら、Immunology Today， 4:72
（1983）；Coleら、Monoclonal Antibodies and Cance
r Therapy, Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記
載されるような種々の技法がある。一本鎖抗体の産生の
ために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）
を適用して、本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を
得ることができる。また、トランスジェニックマウスま
たはその他の生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒ
ト化抗体等の抗体を発現させてもよい。
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープが付
いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくは
ヒトはでない動物に通常の実験法を用いて投与すること
により得ることができる。連続的細胞系培養により産生
される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モ
ノクローナル抗体を調製することができる。例として
は、Kohler， G.およびMilstein, C.，Nature， 256:49
5-497 （1975）； Kozborら、Immunology Today， 4:72
（1983）；Coleら、Monoclonal Antibodies and Cance
r Therapy, Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記
載されるような種々の技法がある。一本鎖抗体の産生の
ために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）
を適用して、本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を
得ることができる。また、トランスジェニックマウスま
たはその他の生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒ
ト化抗体等の抗体を発現させてもよい。
【００５４】別法として、ファージディスプレイ技法を
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−Ｓｐｏ０Ｊ１を有すること
についてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処
理のライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性
を有する抗体遺伝子を選別することもできる（McCaffer
ty, J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.
ら、Biotechnology 10:779-783 （1992））。これらの
抗体の親和性はチェインシャフリング（chain shufflin
g）により改善することもできる（Clackson, T.ら、Nat
ure 352:624-628 （1991））。
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−Ｓｐｏ０Ｊ１を有すること
についてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処
理のライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性
を有する抗体遺伝子を選別することもできる（McCaffer
ty, J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.
ら、Biotechnology 10:779-783 （1992））。これらの
抗体の親和性はチェインシャフリング（chain shufflin
g）により改善することもできる（Clackson, T.ら、Nat
ure 352:624-628 （1991））。
【００５５】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
【００５６】上記抗体を用いてポリペプチドを発現する
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけＳｐｏ０Ｊ１に対する抗体を、感染、と
りわけ細菌感染の治療に用いてもよい。
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけＳｐｏ０Ｊ１に対する抗体を、感染、と
りわけ細菌感染の治療に用いてもよい。
【００５７】ポリペプチド変種には抗原的、エピトープ
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
【００５８】ポリペプチド、例えば抗原的、免疫学的に
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
【００５９】好ましくは、抗体またはそれらの変種を、
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
【００６０】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
【００６１】また本発明は、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチド
またはポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）ま
たは阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静
菌性および／または殺菌性化合物を同定するための、化
合物のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニ
ング方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニスト
またはアンタゴニストをスクリーニングするために、Ｓ
ｐｏ０Ｊ１ポリペプチド、このようなポリペプチドの標
識基質またはリガンドを含む、合成反応混合物、膜、細
胞表面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメン
ト、またはそれらのいずれかの調製物を、Ｓｐｏ０Ｊ１
アゴニストまたはアンタゴニストとなりうる候補分子の
存在下または不在下でインキュベーションする。候補分
子がＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドにアゴナイズまたはアン
タゴナイズする能力は、標識化リガンドの結合の低下ま
たはこのような基質からの生成物の産生の低下に反映さ
れる。結合しても影響を及ぼさない分子、すなわちＳｐ
ｏ０Ｊ１の効果を誘導しない分子は、最も良好なアンタ
ゴニストである可能性がある。結合性が良好で、基質か
らの生成物の生成速度を高める分子はアゴニストであ
る。基質からの生成物の生成速度またはレベルはリポー
ターシステムを用いることにより強調できる。この点に
関して有用なリポーターシステムには、生成物に転換さ
れる比色測定用標識化基質、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオ
チドまたはポリペプチド活性の変化に応答するリポータ
ー遺伝子、および当該分野で周知の結合アッセイ等があ
るが、これらに限定するものではない。
またはポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）ま
たは阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静
菌性および／または殺菌性化合物を同定するための、化
合物のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニ
ング方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニスト
またはアンタゴニストをスクリーニングするために、Ｓ
ｐｏ０Ｊ１ポリペプチド、このようなポリペプチドの標
識基質またはリガンドを含む、合成反応混合物、膜、細
胞表面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメン
ト、またはそれらのいずれかの調製物を、Ｓｐｏ０Ｊ１
アゴニストまたはアンタゴニストとなりうる候補分子の
存在下または不在下でインキュベーションする。候補分
子がＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドにアゴナイズまたはアン
タゴナイズする能力は、標識化リガンドの結合の低下ま
たはこのような基質からの生成物の産生の低下に反映さ
れる。結合しても影響を及ぼさない分子、すなわちＳｐ
ｏ０Ｊ１の効果を誘導しない分子は、最も良好なアンタ
ゴニストである可能性がある。結合性が良好で、基質か
らの生成物の生成速度を高める分子はアゴニストであ
る。基質からの生成物の生成速度またはレベルはリポー
ターシステムを用いることにより強調できる。この点に
関して有用なリポーターシステムには、生成物に転換さ
れる比色測定用標識化基質、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリヌクレオ
チドまたはポリペプチド活性の変化に応答するリポータ
ー遺伝子、および当該分野で周知の結合アッセイ等があ
るが、これらに限定するものではない。
【００６２】Ｓｐｏ０Ｊ１アンタゴニストのアッセイの
もう１つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイ
に適した条件下で、Ｓｐｏ０Ｊ１および潜在的アンタゴ
ニストを、Ｓｐｏ０Ｊ１結合分子、組換えＳｐｏ０Ｊ１
結合分子、天然基質もしくはリガンド、または基質もし
くはリガンド模倣物と混合する。例えば放射活性または
比色測定用化合物によりＳｐｏ０Ｊ１を標識し、結合分
子に結合した、または生成物に変換されたＳｐｏ０Ｊ１
分子の数を正確に決定して、潜在的なアンタゴニストの
効果を評価できる。
もう１つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイ
に適した条件下で、Ｓｐｏ０Ｊ１および潜在的アンタゴ
ニストを、Ｓｐｏ０Ｊ１結合分子、組換えＳｐｏ０Ｊ１
結合分子、天然基質もしくはリガンド、または基質もし
くはリガンド模倣物と混合する。例えば放射活性または
比色測定用化合物によりＳｐｏ０Ｊ１を標識し、結合分
子に結合した、または生成物に変換されたＳｐｏ０Ｊ１
分子の数を正確に決定して、潜在的なアンタゴニストの
効果を評価できる。
【００６３】潜在的アンタゴニストには、本発明ポリペ
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、Ｓｐｏ０Ｊ１により誘導される
活性を誘導せず、それゆえＳｐｏ０Ｊ１を結合から排除
することによりＳｐｏ０Ｊ１の作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を妨害して、正常の生物学的活性を妨害する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides as Antisense Inhibitors of Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリ
ダ州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、Ｓｐｏ０Ｊ１関連化合物およびＳｐｏ０Ｊ１変種等
がある。
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、Ｓｐｏ０Ｊ１により誘導される
活性を誘導せず、それゆえＳｐｏ０Ｊ１を結合から排除
することによりＳｐｏ０Ｊ１の作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を妨害して、正常の生物学的活性を妨害する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides as Antisense Inhibitors of Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリ
ダ州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、Ｓｐｏ０Ｊ１関連化合物およびＳｐｏ０Ｊ１変種等
がある。
【００６４】本明細書に示す各ＤＮＡ配列を、抗細菌化
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
【００６５】本発明は、感染の続発症に関与する病因お
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白により媒介される哺乳動物細胞
への侵入のブロック（Rosenshine et al., Infect. Imm
unol. 60: 2211(1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス
蛋白と細菌Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白との間の、組織ダメージを
媒介する細菌付着のブロック；内在デバイスの移植また
は他の外科的方法以外により開始される、感染における
通常の病状の進行のブロックに使用することができる。
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白により媒介される哺乳動物細胞
への侵入のブロック（Rosenshine et al., Infect. Imm
unol. 60: 2211(1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス
蛋白と細菌Ｓｐｏ０Ｊ１蛋白との間の、組織ダメージを
媒介する細菌付着のブロック；内在デバイスの移植また
は他の外科的方法以外により開始される、感染における
通常の病状の進行のブロックに使用することができる。
【００６６】本発明アンタゴニストおよびアゴニスト
を、例えば、疾病の抑制および治療に用いてもよい。
を、例えば、疾病の抑制および治療に用いてもよい。
【００６７】ヘリコバクター・ピロリ（Ｈelicobacter
pylori）（本明細書中、エッチ・ピロリともいう）菌
は、胃癌、潰瘍、胃炎を発病している世界中の人々の３
分の１以上の胃に感染している（国際癌研究機関（Inte
rnational Agency for Research on Cancer）（1994）S
chistomoses，Liver Flukes and Helicobacter Pylori
（International Agency for Research on Cancer，Lyo
n，France；http：／／www．uicc．ch／ecp／ecp2904．
htm））。さらに、この国際癌研究機関は、最近になっ
て、ヘリコバクター・ピロリと胃腺癌の間の因果関係を
認識し、その細菌をグループＩ（限定的）発癌物質と分
類した。本発明により提供されるスクリーニング法を用
いて見出される本発明の好ましい抗菌化合物（ｇｉｄＢ
ポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドのアゴニ
ストおよびアンタゴニスト）、特に狭スペクトルの抗生
物質は、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療に有用であ
る。このような治療はヘリコバクター・ピロリ誘発性
癌、例えば胃腸癌の出現を減少させる。かかる治療はま
た胃潰瘍および胃炎も治癒する。
pylori）（本明細書中、エッチ・ピロリともいう）菌
は、胃癌、潰瘍、胃炎を発病している世界中の人々の３
分の１以上の胃に感染している（国際癌研究機関（Inte
rnational Agency for Research on Cancer）（1994）S
chistomoses，Liver Flukes and Helicobacter Pylori
（International Agency for Research on Cancer，Lyo
n，France；http：／／www．uicc．ch／ecp／ecp2904．
htm））。さらに、この国際癌研究機関は、最近になっ
て、ヘリコバクター・ピロリと胃腺癌の間の因果関係を
認識し、その細菌をグループＩ（限定的）発癌物質と分
類した。本発明により提供されるスクリーニング法を用
いて見出される本発明の好ましい抗菌化合物（ｇｉｄＢ
ポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドのアゴニ
ストおよびアンタゴニスト）、特に狭スペクトルの抗生
物質は、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療に有用であ
る。このような治療はヘリコバクター・ピロリ誘発性
癌、例えば胃腸癌の出現を減少させる。かかる治療はま
た胃潰瘍および胃炎も治癒する。
【００６８】ワクチン 本発明の別の態様は、個体とりわけ哺乳動物における免
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なＳｐｏ０Ｊ１また
はそのフラグメントもしくは変種を個体に接種すること
を特徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を遅ら
せる方法も提供される。本発明のさらにもう１つの態様
は、個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、該方
法は、疾病が個体においてすでに確立されているか否か
にかかわらず、インビボでＳｐｏ０Ｊ１、またはそのフ
ラグメントもしくは変種を発現させるためにＳｐｏ０Ｊ
１またはそのフラグメントもしくは変種の発現を指令す
る核酸ベクターをかかる個体に送達して、例えば、抗体
および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン
産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学
的応答を誘導して、該個体を疾病から防御する抗体を産
生させることを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中
に投与する方法としては、粒子上にコーディングするこ
と等がある。かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修
飾核酸、またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでい
てもよい。
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なＳｐｏ０Ｊ１また
はそのフラグメントもしくは変種を個体に接種すること
を特徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を遅ら
せる方法も提供される。本発明のさらにもう１つの態様
は、個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、該方
法は、疾病が個体においてすでに確立されているか否か
にかかわらず、インビボでＳｐｏ０Ｊ１、またはそのフ
ラグメントもしくは変種を発現させるためにＳｐｏ０Ｊ
１またはそのフラグメントもしくは変種の発現を指令す
る核酸ベクターをかかる個体に送達して、例えば、抗体
および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン
産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学
的応答を誘導して、該個体を疾病から防御する抗体を産
生させることを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中
に投与する方法としては、粒子上にコーディングするこ
と等がある。かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修
飾核酸、またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでい
てもよい。
【００６９】本発明のさらなる態様は、免疫学的反応を
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、Ｓｐｏ０Ｊ１またはそれによりコードされてい
る蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学
的組成物に関し、その組成物は組換えＳｐｏ０Ｊ１また
はそれによりコードされている蛋白を含み、Ｓｐｏ０Ｊ
１またはそれによりコードされている蛋白に対する抗原
をコードし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療
的または予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣ
ＴＬまたはＣＤ４+Ｔ細胞から生じるような抗体免疫ま
たは細胞性免疫の形態であってもよい。
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、Ｓｐｏ０Ｊ１またはそれによりコードされてい
る蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学
的組成物に関し、その組成物は組換えＳｐｏ０Ｊ１また
はそれによりコードされている蛋白を含み、Ｓｐｏ０Ｊ
１またはそれによりコードされている蛋白に対する抗原
をコードし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療
的または予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣ
ＴＬまたはＣＤ４+Ｔ細胞から生じるような抗体免疫ま
たは細胞性免疫の形態であってもよい。
【００７０】Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはそれらの
フラグメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１
の蛋白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融
合蛋白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と
融合させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白
は、抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザ
エ（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グル
タチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベ
ーターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶
化してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな
共存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において
普遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントと
して作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のア
ミノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
フラグメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１
の蛋白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融
合蛋白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と
融合させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白
は、抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザ
エ（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グル
タチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベ
ーターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶
化してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな
共存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において
普遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントと
して作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のア
ミノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
【００７１】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
【００７２】また、本発明は、スタフィロコッカス・ア
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
【００７３】ポリペプチドを宿主接種用抗原として用い
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
【００７４】また本発明は、適切な担体と一緒になった
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。本発明を特定のＳｐｏ０Ｊ１蛋白に
関して説明したが、本発明は天然に存在する蛋白およ
び、実質的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付
加、欠失または置換を施した類似の蛋白のフラグメント
を包含することが理解されよう。
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。本発明を特定のＳｐｏ０Ｊ１蛋白に
関して説明したが、本発明は天然に存在する蛋白およ
び、実質的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付
加、欠失または置換を施した類似の蛋白のフラグメント
を包含することが理解されよう。
【００７５】組成物、キットおよび投与 本発明はまた上述のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
【００７６】本発明ポリペプチドおよびその他の化合物
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
【００７７】内在デバイスには外科的インプラント、補
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けスタフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御す
ることもできる。
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けスタフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御す
ることもできる。
【００７８】多くの整形外科医は、補てつ関節を有する
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
【００７９】上述の治療に加え、一般的には本発明組成
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
【００８０】別法として、本発明の組成物を用いて挿入
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
【００８１】用語 以下の説明は、本明細書、とりわけ実施例において汎用
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「疾病」は、細菌による感染により引き起こされ
る疾病または細菌による感染に関連した疾病、例えば、
上気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭
蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿
瘍）、心臓感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮ
Ｓ感染（例えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼
炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣
炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、
腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、
皮膚感染（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣
炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感
染（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）を意味する。
「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列により形質
転換もしくはトランスフェクションされた、または形質
転換またはトランスフェクションすることのできる細胞
である。
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「疾病」は、細菌による感染により引き起こされ
る疾病または細菌による感染に関連した疾病、例えば、
上気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭
蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば、蓄膿症、肺膿
瘍）、心臓感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮ
Ｓ感染（例えば、大脳膿瘍）、眼感染（例えば、眼瞼
炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣
炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染（例えば、副睾丸炎、
腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、
皮膚感染（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣
炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感
染（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）を意味する。
「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列により形質
転換もしくはトランスフェクションされた、または形質
転換またはトランスフェクションすることのできる細胞
である。
【００８２】当該分野にて周知であるように「同一性」
または「類似性」は、場合によっては、配列を比較して
測定されるような、二つまたはそれ以上のポリペプチド
配列間または二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド配
列間の関係である。当該分野において、「同一性」とは
また、時には、かかる配列の２つの鎖の間の合致により
決定されるような２つのポリペプチドまたはポリヌクレ
オチド配列間の関連性の程度をも意味する。「同一性」
および「類似性」は共に下記のものを包含する既知方法
（これらに限らない）により容易に算出できる（Comput
ational Molecular Biology，Lesk,A.M.編、オックスフ
ォード・ユニバーシティー・プレス、ニューヨーク、19
88年；Biocomputing：Informatics and Genome Project
s，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、1993年；Computer Analysis of Sequence Data，パ
ートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマ
ナ・プレス、ニュージャージー、1994年；Sequence Ana
lysis in Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデ
ミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Primer，
Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プ
レス、ニューヨーク、1991年；およびCarillo,H.,およ
びLipman,D.,SIAM J., Applied Math., 48:1073(198
8)）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験す
る２つの配列間で最も良く適合するように設計される。
同一性および類似性を測定する方法は、公に利用できる
コンピュータープログラムに集成されている。二つの配
列間の同一性および類似性を測定する好ましいコンピュ
ータープログラム法は、ＧＣＧプログラムパッケージ
（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387
（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atschul,S.F.
ら、J.Molec.Biol.215：403-410（1990）））を包含す
るが、これらに限定されるものではない。BLAST Xプロ
グラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用できる
（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH
Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J.Mol.
Biol. 215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Wate
rmanアルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
または「類似性」は、場合によっては、配列を比較して
測定されるような、二つまたはそれ以上のポリペプチド
配列間または二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド配
列間の関係である。当該分野において、「同一性」とは
また、時には、かかる配列の２つの鎖の間の合致により
決定されるような２つのポリペプチドまたはポリヌクレ
オチド配列間の関連性の程度をも意味する。「同一性」
および「類似性」は共に下記のものを包含する既知方法
（これらに限らない）により容易に算出できる（Comput
ational Molecular Biology，Lesk,A.M.編、オックスフ
ォード・ユニバーシティー・プレス、ニューヨーク、19
88年；Biocomputing：Informatics and Genome Project
s，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、1993年；Computer Analysis of Sequence Data，パ
ートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマ
ナ・プレス、ニュージャージー、1994年；Sequence Ana
lysis in Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデ
ミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Primer，
Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プ
レス、ニューヨーク、1991年；およびCarillo,H.,およ
びLipman,D.,SIAM J., Applied Math., 48:1073(198
8)）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験す
る２つの配列間で最も良く適合するように設計される。
同一性および類似性を測定する方法は、公に利用できる
コンピュータープログラムに集成されている。二つの配
列間の同一性および類似性を測定する好ましいコンピュ
ータープログラム法は、ＧＣＧプログラムパッケージ
（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387
（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atschul,S.F.
ら、J.Molec.Biol.215：403-410（1990）））を包含す
るが、これらに限定されるものではない。BLAST Xプロ
グラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用できる
（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH
Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J.Mol.
Biol. 215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Wate
rmanアルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
【００８３】ポリペプチド配列の比較のための好ましい
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992)からのBL
OSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992)からのBL
OSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
【００８４】ポリヌクレオチドおよびポリペプチドにつ
いての「同一性」に関する好ましい意味は、下記（１）
および（２）に示される。 （１）さらにポリヌクレオチドの具体例は、配列番号：
１の対照配列に対して少なくとも５０、６０、７０、８
０、８５、９０、９５、９７または１００％の同一性を
有する単離ポリヌクレオチド配列を包含し、本発明ポリ
ヌクレオチド配列は配列番号：１の対照配列と同一であ
ってもよく、あるいは対照配列と比較してある程度の数
までのヌクレオチドの変化を有していてもよい。かかる
変化は、少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、置換
（トランジションおよびトランスバージョンを包含）ま
たは挿入からなる群より選択され、該変化は対照ヌクレ
オチド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれら
の末端位置の間の位置において、対照配列中のヌクレオ
チドにおいて個々にまたは散在して、あるいは対照配列
中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：１中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１中の全ヌクレオチド数から差し引くこ
とによりヌクレオチド変化の数を決定する。これを下式
により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１中の全ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば７０
％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．
８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７
％なら０．９７、１００％なら１．００であり、・は積
の演算子であり、ｘnとｙとの整数でない積は切り捨て
により最も近い整数とした後、ｘnから差し引く。配列
番号：２のポリペプチドをコードしているポリヌクレオ
チド配列の変化は、好ましくはコーディング配列中のナ
ンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト変異を引き
起こす可能性があり、それゆえ、かかる変化に随伴して
ポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド
が変化する。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１の対照配列と同一であってもよく、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは対照配列と
比較してある程度の数までの核酸の変化を有していても
よい（その場合、同一性％は１００％未満である）。か
かる変化は、少なくとも１個の核酸の欠失、置換（トラ
ンジションおよびトランスバージョンを包含）または挿
入からなる群より選択され、該変化は対照ポリヌクレオ
チド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれらの
末端位置の間の位置において、対照配列中の核酸におい
て個々にまたは散在して、あるいは対照配列中の１また
はそれ以上の連続した群として生じてもよい。配列番
号：１中の全核酸数に個々の同一性を示す整数を１００
で割った値をかけて、その積を配列番号：１中の全核酸
数から差し引くことにより同一性％値についての核酸変
化数を決定する。あるいはこのことは下式により説明さ
れる： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnは核酸変化の数であり、ｘnは配列番号：１中
の全核酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．７０、
８５％なら０．８５等であり、ｘnとｙとの整数でない
積は切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差
し引く。
いての「同一性」に関する好ましい意味は、下記（１）
および（２）に示される。 （１）さらにポリヌクレオチドの具体例は、配列番号：
１の対照配列に対して少なくとも５０、６０、７０、８
０、８５、９０、９５、９７または１００％の同一性を
有する単離ポリヌクレオチド配列を包含し、本発明ポリ
ヌクレオチド配列は配列番号：１の対照配列と同一であ
ってもよく、あるいは対照配列と比較してある程度の数
までのヌクレオチドの変化を有していてもよい。かかる
変化は、少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、置換
（トランジションおよびトランスバージョンを包含）ま
たは挿入からなる群より選択され、該変化は対照ヌクレ
オチド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれら
の末端位置の間の位置において、対照配列中のヌクレオ
チドにおいて個々にまたは散在して、あるいは対照配列
中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：１中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１中の全ヌクレオチド数から差し引くこ
とによりヌクレオチド変化の数を決定する。これを下式
により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１中の全ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば７０
％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．
８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７
％なら０．９７、１００％なら１．００であり、・は積
の演算子であり、ｘnとｙとの整数でない積は切り捨て
により最も近い整数とした後、ｘnから差し引く。配列
番号：２のポリペプチドをコードしているポリヌクレオ
チド配列の変化は、好ましくはコーディング配列中のナ
ンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト変異を引き
起こす可能性があり、それゆえ、かかる変化に随伴して
ポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド
が変化する。例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１の対照配列と同一であってもよく、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは対照配列と
比較してある程度の数までの核酸の変化を有していても
よい（その場合、同一性％は１００％未満である）。か
かる変化は、少なくとも１個の核酸の欠失、置換（トラ
ンジションおよびトランスバージョンを包含）または挿
入からなる群より選択され、該変化は対照ポリヌクレオ
チド配列の５’または３’末端の位置あるいはそれらの
末端位置の間の位置において、対照配列中の核酸におい
て個々にまたは散在して、あるいは対照配列中の１また
はそれ以上の連続した群として生じてもよい。配列番
号：１中の全核酸数に個々の同一性を示す整数を１００
で割った値をかけて、その積を配列番号：１中の全核酸
数から差し引くことにより同一性％値についての核酸変
化数を決定する。あるいはこのことは下式により説明さ
れる： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnは核酸変化の数であり、ｘnは配列番号：１中
の全核酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．７０、
８５％なら０．８５等であり、ｘnとｙとの整数でない
積は切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差
し引く。
【００８５】（２）さらにポリペプチドの具体例は、配
列番号：２のポリペプチド対照配列に対して少なくとも
５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７また
は１００％の同一性を有するポリペプチドを含む単離ポ
リペプチドを包含し、該ポリペプチド配列は配列番号：
２の対照配列と同一であってもよく、あるいは対照配列
と比較してある程度の数までのアミノ酸の変化を有して
いてもよい。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ酸
の欠失、置換（保存的および非保存的置換を包含）また
は挿入からなる群より選択され、該変化は対照ポリペプ
チド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置あるいは
それらの末端位置の間の位置において、対照配列中のア
ミノ酸において個々にまたは散在して、あるいは対照配
列中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：２中の全アミノ酸数と同一性を示す整数
を１００で割った値とをかけて、その積を配列番号：２
中の全アミノ酸数から差し引くことによりアミノ酸変化
の数を決定する。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化数であり、ｘaは配列番号：２
中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．
７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．８５、９０
％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７％なら０．
９７、１００％なら１．００であり、・は積の演算子で
あり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も
近い整数とした後、ｘaから差し引く。例えば、本発明
ポリペプチド配列は配列番号：２の対照配列と同一であ
ってもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、
あるいは対照配列と比較してある程度の数までのアミノ
酸の変化を有していてもよい（その場合、同一性％は１
００％未満である）。かかる変化は、少なくとも１個の
アミノ酸の欠失、置換（保存的または非保存的置換を包
含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対照
ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置
あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照配
列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、あるい
は対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として生
じてもよい。配列番号：２中の全アミノ酸数に個々の同
一性パーセント値（１００で割ったもの）をかけて、そ
の積を配列番号：２中の全アミノ酸数から差し引くこと
により同一性％値についてのアミノ酸変化数を決定す
る。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら
０．７０、８５％なら０．８５等であり、ｘaとｙとの
整数でない積は切り捨てにより最も近い整数とした後、
ｘaから差し引く。
列番号：２のポリペプチド対照配列に対して少なくとも
５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７また
は１００％の同一性を有するポリペプチドを含む単離ポ
リペプチドを包含し、該ポリペプチド配列は配列番号：
２の対照配列と同一であってもよく、あるいは対照配列
と比較してある程度の数までのアミノ酸の変化を有して
いてもよい。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ酸
の欠失、置換（保存的および非保存的置換を包含）また
は挿入からなる群より選択され、該変化は対照ポリペプ
チド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置あるいは
それらの末端位置の間の位置において、対照配列中のア
ミノ酸において個々にまたは散在して、あるいは対照配
列中の１またはそれ以上の連続した群として生じてもよ
い。配列番号：２中の全アミノ酸数と同一性を示す整数
を１００で割った値とをかけて、その積を配列番号：２
中の全アミノ酸数から差し引くことによりアミノ酸変化
の数を決定する。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化数であり、ｘaは配列番号：２
中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら０．
７０、８０％なら０．８０、８５％なら０．８５、９０
％なら０．９０、９５％なら０．９５、９７％なら０．
９７、１００％なら１．００であり、・は積の演算子で
あり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てにより最も
近い整数とした後、ｘaから差し引く。例えば、本発明
ポリペプチド配列は配列番号：２の対照配列と同一であ
ってもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、
あるいは対照配列と比較してある程度の数までのアミノ
酸の変化を有していてもよい（その場合、同一性％は１
００％未満である）。かかる変化は、少なくとも１個の
アミノ酸の欠失、置換（保存的または非保存的置換を包
含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対照
ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置
あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照配
列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、あるい
は対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として生
じてもよい。配列番号：２中の全アミノ酸数に個々の同
一性パーセント値（１００で割ったもの）をかけて、そ
の積を配列番号：２中の全アミノ酸数から差し引くこと
により同一性％値についてのアミノ酸変化数を決定す
る。これを下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２中の全アミノ酸数であり、ｙは、例えば７０％なら
０．７０、８５％なら０．８５等であり、ｘaとｙとの
整数でない積は切り捨てにより最も近い整数とした後、
ｘaから差し引く。
【００８６】「単離」とは、「人の手によって」天然の
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
【００８７】「ポリヌクレオチド（複数でも可）」は、
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するがこ
れらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌク
レオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域に
おける鎖は同一の分子または異なる分子由来のものでよ
い。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の全
てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分
子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書での
用語ポリペプチドである。当業者に既知の多くの有用な
目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌク
レオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリヌ
クレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的に
修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細胞
および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」
は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）と称
される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するがこ
れらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌク
レオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域に
おける鎖は同一の分子または異なる分子由来のものでよ
い。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の全
てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分
子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書での
用語ポリペプチドである。当業者に既知の多くの有用な
目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌク
レオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリヌ
クレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的に
修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細胞
および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」
は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）と称
される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
【００８８】本明細書で用いる「ポリペプチド」は、ペ
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protei
n Synthesis：Posttranslational Modifications and A
ging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protei
n Synthesis：Posttranslational Modifications and A
ging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
【００８９】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成、および当業者に知られた他の組み
換え法により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成、および当業者に知られた他の組み
換え法により製造できる。
【００９０】
【実施例】以下の実施例は、詳細に説明したこと以外
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１または３に示すＤＮＡ配列を有するポリヌ
クレオチドを、イー・コリ（E. coli）中のスタフィロ
コッカス・アウレウスの染色体ＤＮＡのクローンのライ
ブラリーから得た。重複するスタフィロコッカス・アウ
レウスのＤＮＡを含有する２個またはそれ以上のクロー
ンからの配列決定データを用いて配列番号：１の隣接Ｄ
ＮＡ配列を構築した場合もある。通常の方法、例えば以
下の方法１および２によりライブラリーを製造できる。
全細胞ＤＮＡは、スタフィロコッカス・アウレウス Ｗ
ＣＵＨ２９から、標準法に準じて単離し、二つの方法の
どちらかによりサイズ分画する。
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１または３に示すＤＮＡ配列を有するポリヌ
クレオチドを、イー・コリ（E. coli）中のスタフィロ
コッカス・アウレウスの染色体ＤＮＡのクローンのライ
ブラリーから得た。重複するスタフィロコッカス・アウ
レウスのＤＮＡを含有する２個またはそれ以上のクロー
ンからの配列決定データを用いて配列番号：１の隣接Ｄ
ＮＡ配列を構築した場合もある。通常の方法、例えば以
下の方法１および２によりライブラリーを製造できる。
全細胞ＤＮＡは、スタフィロコッカス・アウレウス Ｗ
ＣＵＨ２９から、標準法に準じて単離し、二つの方法の
どちらかによりサイズ分画する。
【００９１】方法１ 標準法に準じてサイズ分画化するために、全細胞ＤＮＡ
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。
【００９２】方法２ 全細胞ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒｓ
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標準
法により増幅する。
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標準
法により増幅する。
【００９３】
【配列表】（１）一般的情報： （ｉ）出願人： （Ａ）氏名：SmithKline Beecham Corporation （Ｂ）通り名：One Franklin Plaza （Ｃ）都市名：Philadelphia （Ｄ）州名：PA （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号： １９１０３ （ｉｉ）発明の名称：Ｓｐｏ０Ｊ１ （ｉｉｉ）配列の数：６ （ｖｉ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：Windows 95 （Ｄ）Windows用FastSEQバージョン２．０ｂ （ｖｉ）現出願データ： （Ａ）出願番号：
【００９４】（２）配列番号：１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：８４６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１： GTGAGTGAAT TGTCAAAAAG TGAAGATCAA CGTATTACTA AAACAAAAGA TGAACAAATT 60 AAGCAAATAG ATATATCGGA TATCAAACCG AATCCGTATC AGCCCCGAAA AACTTTCGAT 120 GAAAATCATT TAAATGATTT GGCAGATTCA ATTAAGCAAT ATGGAATTTT GCAACCAATT 180 GTGCTTAGAA AAACAGTTCA AGGTTATTAC ATTGTAGTTG GTGAAAGAAG GTTTAGAGCT 240 TCGAAAATTG CTGGTCTAAA ATACGTATCA GCGATTATCA AAGATTTAAC AGATGAAGAT 300 ATGATGGAAC TGGCGGTCAT CGAAAATTTA CAACGAGAAG ACTTAAATGC GATTGAAGAA 360 GCTGAAAGTT ATCAACGTTT GATGACAGAT TTGAAAATTA CACAACAAGA AGTAGCGAAG 420 CGATTGAGTA AGTCGCGCCC GTATATAGCG AATATGTTGA GGTTATTACA TTTGCCGAAA 480 AAGATTGCTG ACATGGTAAA AGATGGGCGA CTGACAAGTG CACATGGACG AACGTTATTG 540 GCAATTAAAG ATGAACAACA AATGCTTAGG TTAGCGAAAC GGGTTGTTAA AGAAAAGTGG 600 AGTGTTAGAT ATTTAGAAAA CCATGTTAAT GAATTAAAAA ATGTTTCGTC AAAGTCGGAA 660 ACAGACAAAG TAGATATAAC TAAGCCTAAA TTTATAAAGC AACAAGAACG ACAGTTGCGA 720 GAACAGTATG GTACCAAAGT AGATATATCA ATAAAAAAAT CGGTTGGTAA AATCTCATTT 780 GAGTTTGATT CACAAGATGA CTTTGTGAGA ATAATTGAAC AATTAAATCG TAGGTATGGT 840 AAATAG 846
【００９５】（２）配列番号：２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Val Ser Glu Leu Ser Lys Ser Glu Asp Gln Arg Ile Thr Lys Thr Lys 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ile Lys Gln Ile Asp Ile Ser Asp Ile Lys Pro Asn Pro 20 25 30 Tyr Gln Pro Arg Lys Thr Phe Asp Glu Asn His Leu Asn Asp Leu Ala 35 40 45 Asp Ser Ile Lys Gln Tyr Gly Ile Leu Gln Pro Ile Val Leu Arg Lys 50 55 60 Thr Val Gln Gly Tyr Tyr Ile Val Val Gly Glu Arg Arg Phe Arg Ala 65 70 75 80 Ser Lys Ile Ala Gly Leu Lys Tyr Val Ser Ala Ile Ile Lys Asp Leu 85 90 95 Thr Asp Glu Asp Met Met Glu Leu Ala Val Ile Glu Asn Leu Gln Arg 100 105 110 Glu Asp Leu Asn Ala Ile Glu Glu Ala Glu Ser Tyr Gln Arg Leu Met 115 120 125 Thr Asp Leu Lys Ile Thr Gln Gln Glu Val Ala Lys Arg Leu Ser Lys 130 135 140 Ser Arg Pro Tyr Ile Ala Asn Met Leu Arg Leu Leu His Leu Pro Lys 145 150 155 160 Lys Ile Ala Asp Met Val Lys Asp Gly Arg Leu Thr Ser Ala His Gly 165 170 175 Arg Thr Leu Leu Ala Ile Lys Asp Glu Gln Gln Met Leu Arg Leu Ala 180 185 190 Lys Arg Val Val Lys Glu Lys Trp Ser Val Arg Tyr Leu Glu Asn His 195 200 205 Val Asn Glu Leu Lys Asn Val Ser Ser Lys Ser Glu Thr Asp Lys Val 210 215 220 Asp Ile Thr Lys Pro Lys Phe Ile Lys Gln Gln Glu Arg Gln Leu Arg 225 230 235 240 Glu Gln Tyr Gly Thr Lys Val Asp Ile Ser Ile Lys Lys Ser Val Gly 245 250 255 Lys Ile Ser Phe Glu Phe Asp Ser Gln Asp Asp Phe Val Arg Ile Ile 260 265 270 Glu Gln Leu Asn Arg Arg Tyr Gly Lys 275 280
【００９６】（２）配列番号：３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：６８４塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３： GGAATTTTGC AACCAATTGT GCTTAGAAAA ACAGTTCAAG GTTATTACAT TGTAGTTGGT 60 GAAAGAAGGT TTAGAGCTTC GAAAATTGCT GGTCTAAAAT ACGTATCAGC GATTATCAAA 120 GATTTAACAG ATGAAGATAT GATGGAACTG GCGGTCATCG AAAATTTACA ACGAGAAGAC 180 TTAAATGCGA TTGAAGAAGC TGAAAGTTAT CAACGTTTGA TGACAGATTT GAAAATTACA 240 CAACAAGAAG TAGCGAAGCG ATTGAGTAAG TCGCGCCCGT ATATAGCGAA TATGTTGAGG 300 TTATTACATT TGCCGAAAAA GATTGCTGAC ATGGTAAAAG ATGGGCGACT GACAAGTGCA 360 CATGGACGAA CGTTATTGGC AATTAAAGAT GAACAACAAA TGCTTAGGTT AGCGAAACGG 420 GTTGTTAAAG AAAAGTGGAG TGTTAGATAT TTAGAAAACC ATGTTAATGA ATTAAAAAAT 480 GTTTCGTCAA AGTCGGAAAC AGACAAAGTA GATATAACTA AGCCTAAATT TATAAAGCAA 540 CAAGAACGAC AGTTGCGAGA ACAGTATGGT ACCAAAGTAG ATATATCAAT AAAAAAATCG 600 GTTGGTAAAA TCTCATTTGA GTTTGATTCA CAAGATGACT TTGTGAGAAT AATTGAACAA 660 TTAAATCGTA GGTATGGTAA ATAG 684
【００９７】（２）配列番号：４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２２７アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：４： Gly Ile Leu Gln Pro Ile Val Leu Arg Lys Thr Val Gln Gly Tyr Tyr 1 5 10 15 Ile Val Val Gly Glu Arg Arg Phe Arg Ala Ser Lys Ile Ala Gly Leu 20 25 30 Lys Tyr Val Ser Ala Ile Ile Lys Asp Leu Thr Asp Glu Asp Met Met 35 40 45 Glu Leu Ala Val Ile Glu Asn Leu Gln Arg Glu Asp Leu Asn Ala Ile 50 55 60 Glu Glu Ala Glu Ser Tyr Gln Arg Leu Met Thr Asp Leu Lys Ile Thr 65 70 75 80 Gln Gln Glu Val Ala Lys Arg Leu Ser Lys Ser Arg Pro Tyr Ile Ala 85 90 95 Asn Met Leu Arg Leu Leu His Leu Pro Lys Lys Ile Ala Asp Met Val 100 105 110 Lys Asp Gly Arg Leu Thr Ser Ala His Gly Arg Thr Leu Leu Ala Ile 115 120 125 Lys Asp Glu Gln Gln Met Leu Arg Leu Ala Lys Arg Val Val Lys Glu 130 135 140 Lys Trp Ser Val Arg Tyr Leu Glu Asn His Val Asn Glu Leu Lys Asn 145 150 155 160 Val Ser Ser Lys Ser Glu Thr Asp Lys Val Asp Ile Thr Lys Pro Lys 165 170 175 Phe Ile Lys Gln Gln Glu Arg Gln Leu Arg Glu Gln Tyr Gly Thr Lys 180 185 190 Val Asp Ile Ser Ile Lys Lys Ser Val Gly Lys Ile Ser Phe Glu Phe 195 200 205 Asp Ser Gln Asp Asp Phe Val Arg Ile Ile Glu Gln Leu Asn Arg Arg 210 215 220 Tyr Gly Lys 225
【００９８】（２）配列番号：５に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：５： ATATAGCGAA TATGTTGAGG 20
【００９９】（２）配列番号：６に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：６： ACTTTGTCTG TTTCCGACTT TG 22
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１２月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＳｐｏ０Ｊ１のポ
リペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドを
包含する。該用語は、コーディング配列および／または
非コーディング配列を含んでいてもよいさらなる領域を
伴った、ポリペプチドをコードしている単一の連続領域
または不連続領域（例えば、組み込まれたファージまた
は配列の挿入または配列の編集により分断されたもの）
を含むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明は、
表１［配列番号：２または４］の推定アミノ酸配列を有
するポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオ
チドの変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラ
グメントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオ
チドを合成してもよい。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列をコードする配列を含むポリヌクレオチドを包
含し、詳細には、細菌のポリペプチド、より詳細には表
１［配列番号：２または４］に示すアミノ酸配列を有す
るスタフィロコッカス・アウレウスのＳｐｏ０Ｊ１のポ
リペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドを
包含する。該用語は、コーディング配列および／または
非コーディング配列を含んでいてもよいさらなる領域を
伴った、ポリペプチドをコードしている単一の連続領域
または不連続領域（例えば、組み込まれたファージまた
は配列の挿入または配列の編集により分断されたもの）
を含むポリヌクレオチドを包含する。さらに本発明は、
表１［配列番号：２または４］の推定アミノ酸配列を有
するポリペプチドの変種をコードする上記ポリヌクレオ
チドの変種にも関する。本発明ポリヌクレオチドのフラ
グメントである変種を用いて本発明の全長ポリヌクレオ
チドを合成してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ６２３ Ａ６１Ｋ 31/70 ６２３ 35/76 35/76 38/00 39/085 39/085 45/00 45/00 48/00 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/31 Ｃ０７Ｋ 14/31 16/12 16/12 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/569 Ｆ 33/566 33/577 Ｂ 33/569 Ａ６１Ｋ 37/02 33/577 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 デボラ・ディ・ジャワースキー アメリカ合衆国19382ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、スキルズ・ブールバ ード1827番 (72)発明者 ミン・ワン アメリカ合衆国19422ペンシルベニア州ブ ルー・ベル、センテニアル・ドライブ302 番 (72)発明者 リサ・ケイ・シリング アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、イースト・パーク・ロード６ 番 (72)発明者 マーティン・ケイ・アール・バーナム アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ ーリスタウン、タングルウッド・レイン 2927番 (72)発明者 アンドリュー・フォスベリー イギリス、ケンブリッジシャー、リント ン、ザ・ウッドランズ42番 (72)発明者 ジョン・イー・ホッジソン フランス93225ロマンヴィル、セデックス、 ルート・ドウ・ヌワジー102番、ヘキス ト・マリオン・ラッセル (72)発明者 エリザベス・ローラー イギリス、エヌジー34・９ビーエス、リン カーンシャー、スリーフォード、ラスキン トン、スリーフォード・ロード72番 (72)発明者 マーティン・ローゼンバーグ アメリカ合衆国19468ペンシルベニア州ロ イヤーズフォード、ミンゴ・ロード241番 (72)発明者 ジュディス・ウォード イギリス、アールエイチ４・２ビーティ、 ドーキング、コトマンディーン、カーメ ラ・コテージ19番
Claims (24)
- 【請求項１】 配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペ
プチドコードしているポリヌクレオチドに対して少なく
とも７０％の同一性を有するポリヌクレオチドを含む単
離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 寄託株のスタフィロコッカス・アウレウ
ス中に含まれるｓｐｏ０Ｊ１遺伝子により発現されるの
と同じ成熟ポリペプチドをコードしているポリヌクレオ
チドに対して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌ
クレオチドを含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項３】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプ
チドをコードしているポリヌクレオチドを含む単離ポリ
ヌクレオチド。 - 【請求項４】 請求項１のポリヌクレオチドに相捕的な
単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 ポリヌクレオチドがＤＮＡまたはＲＮＡ
である請求項１のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：１に示す核酸配列を含む請求
項１のポリヌクレオチド。 - 【請求項７】 配列番号１に示すヌクレオチド１からヌ
クレオチド番号８４４で始まるストップコドンまでを含
む請求項１のポリヌクレオチド。 - 【請求項８】 配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードしている請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項９】 請求項１のポリヌクレオチドを含むベク
ター。 - 【請求項１０】 請求項９のベクターを含む宿主細胞。
- 【請求項１１】 請求項１０の宿主細胞から上記ＤＮＡ
によりコードされているポリペプチドを発現させること
を含む、ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１２】 ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはフラ
グメントの製造方法であって、該ポリペプチドまたはフ
ラグメントの生成に十分な条件下で請求項１０の宿主を
培養することを含む方法。 - 【請求項１３】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１４】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１５】 請求項１４のポリペプチドに対する抗
体。 - 【請求項１６】 請求項１４のポリペプチドの活性また
は発現を阻害するアンタゴニスト。 - 【請求項１７】 治療上有効量の請求項１４のポリペプ
チドを個体に投与することを含む、ｓｐｏ０Ｊ１ポリペ
プチドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１８】 治療上有効量の請求項１６のアンタゴ
ニストを個体に投与することを含む、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリ
ペプチドの阻害を必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１９】 個体における請求項１４のポリペプチ
ドの発現または活性に関連した疾病の診断方法であっ
て、 （ａ）該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決定
すること、および／または（ｂ）個体由来の試料中の該
ポリペプチドの存在または量について分析することを含
む方法。 - 【請求項２０】 請求項１４のポリペプチドと相互作用
して、その活性を阻害または活性化する化合物の同定方
法であって、 化合物とポリペプチドとの間の相互作用を可能にする条
件下で、ポリペプチドとスクリーニングすべき化合物と
を接触させて化合物の相互作用を評価し（かかる相互作
用はポリペプチドと化合物との相互作用に応答した検出
可能シグナルを提供しうる第２の成分に関連したもので
ある）、 次いで、化合物とポリペプチドとの相互作用により生じ
るシグナルの存在または不存在を検出することにより、
化合物がポリペプチドと相互作用して、その活性を活性
化または阻害するかどうかを決定することを含む方法。 - 【請求項２１】 哺乳動物における免疫学的応答を誘導
する方法であって、抗体および／またはＴ細胞免疫応答
を生じさせて動物を疾病から防御するに十分な請求項１
４のＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはそのフラグメント
もしくは変種を哺乳動物に接種することを含む方法。 - 【請求項２２】 哺乳動物における免疫学的応答を誘導
する方法であって、Ｓｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはそ
のフラグメントもしくは変種をインビボで発現させて、
抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生じさせる免疫学
的応答を誘導して該動物を疾病から防御するするため
に、請求項１４のＳｐｏ０Ｊ１ポリペプチドまたはその
フラグメントもしくは変種の発現を指令する核酸ベクタ
ーを送達することを含む方法。 - 【請求項２３】 配列番号：４のアミノ酸配列を含むポ
リペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対して
少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチドを
含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２４】 配列番号：３のポリヌクレオチド配列
に対して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレ
オチドを含む単離ポリヌクレオチド。
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| US60/057513 | 1998-03-18 | ||
| US09/040796 | 1998-03-18 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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- 2001-12-03 JP JP2001368822A patent/JP2002253277A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20011225 |