JPH11116521A - セボフルランの製造法 - Google Patents
セボフルランの製造法Info
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- JPH11116521A JPH11116521A JP10231318A JP23131898A JPH11116521A JP H11116521 A JPH11116521 A JP H11116521A JP 10231318 A JP10231318 A JP 10231318A JP 23131898 A JP23131898 A JP 23131898A JP H11116521 A JPH11116521 A JP H11116521A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】高価な試薬を使用せず、高温および高圧の使用
を必要とせず、そして大量の有害廃棄物を副産物として
生成しない、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオ
ロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラ
ン）の合成法を提供する。 【解決手段】以下の工程： （ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およ
びアミンの混合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応
させる、を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成す
る、セボフルランの製造法。
を必要とせず、そして大量の有害廃棄物を副産物として
生成しない、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオ
ロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルラ
ン）の合成法を提供する。 【解決手段】以下の工程： （ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およ
びアミンの混合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応
させる、を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成す
る、セボフルランの製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、吸入麻酔薬の分野
に関する。特に、本発明はセボフルランの製造法に関す
る。
に関する。特に、本発明はセボフルランの製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】フッ素置換された揮発性麻酔薬の発達は
手術に革命をもたらした。現在入手できるフッ素置換さ
れた揮発性麻酔薬は、理想的な薬剤の性質にほぼ等しい
特性を有する。一般の使用では、フッ素化された揮発性
麻酔薬は、患者によって吸入され、患者の血液に溶解
し、そして速やかに無意識にさせる。無意識の状態は投
与を続ける間保持され、投与を中断すると同時にそれら
は吐出される。麻酔薬が吐出されると患者は意識を取り
戻す。理想的なフッ素を含有する揮発性麻酔薬は、質の
高い麻酔状態を生じ、速やかな開始、速やかな回復、筋
肉の弛緩、鎮静、および痛覚脱失をもたらす。
手術に革命をもたらした。現在入手できるフッ素置換さ
れた揮発性麻酔薬は、理想的な薬剤の性質にほぼ等しい
特性を有する。一般の使用では、フッ素化された揮発性
麻酔薬は、患者によって吸入され、患者の血液に溶解
し、そして速やかに無意識にさせる。無意識の状態は投
与を続ける間保持され、投与を中断すると同時にそれら
は吐出される。麻酔薬が吐出されると患者は意識を取り
戻す。理想的なフッ素を含有する揮発性麻酔薬は、質の
高い麻酔状態を生じ、速やかな開始、速やかな回復、筋
肉の弛緩、鎮静、および痛覚脱失をもたらす。
【０００３】市販品の入手が可能な揮発性のフッ素化麻
酔薬には、デスフルラン（ＣＦ3ＣＨＦＯＣＨＦ2）、エ
ンフルラン（ＣＨＣｌＦＣＦ2ＯＣＨＦ2）、ハロタン
（ＣＦ3ＣＨＢｒＣｌ）、イソフルラン（ＣＦ3ＣＨＣｌ
ＯＣＨＦ2）、およびセボフルラン（（ＣＦ3）2ＣＨＯ
ＣＨ2Ｆ）がある。揮発性のフッ素化麻酔薬の物理的性
質は麻酔医にとって重要である。これらの物理的性質に
は、沸点、比重、蒸気密度、蒸気圧、油／ガス分配係
数、および血液／ガス分配係数（既知量の血液中に見出
される麻酔薬のパーセント、対、血液サンプル上部の既
知容量の空気中に見出される麻酔薬のパーセント）があ
る。血液−ガス分配係数は、患者が麻酔から覚めるのに
必要な時間を予測するための重要な助けとなるため、特
に重要視される。
酔薬には、デスフルラン（ＣＦ3ＣＨＦＯＣＨＦ2）、エ
ンフルラン（ＣＨＣｌＦＣＦ2ＯＣＨＦ2）、ハロタン
（ＣＦ3ＣＨＢｒＣｌ）、イソフルラン（ＣＦ3ＣＨＣｌ
ＯＣＨＦ2）、およびセボフルラン（（ＣＦ3）2ＣＨＯ
ＣＨ2Ｆ）がある。揮発性のフッ素化麻酔薬の物理的性
質は麻酔医にとって重要である。これらの物理的性質に
は、沸点、比重、蒸気密度、蒸気圧、油／ガス分配係
数、および血液／ガス分配係数（既知量の血液中に見出
される麻酔薬のパーセント、対、血液サンプル上部の既
知容量の空気中に見出される麻酔薬のパーセント）があ
る。血液−ガス分配係数は、患者が麻酔から覚めるのに
必要な時間を予測するための重要な助けとなるため、特
に重要視される。
【０００４】上記の分子はそれぞれ、麻酔薬として商業
的に発展するために必要な一連の要素を提供する独自の
特徴を有するが、フッ素化された揮発性麻酔薬の化学的
性質および化学的純度は特に重要である。特に関心の高
いのは、光、空気、ソーダ石灰、そして通常の手術の間
に麻酔薬が接触する可能性のある多種類の金属および非
金属物質に対する麻酔薬の安定性と同様、化合物の一般
的な反応性である。更に、純酸素、または７０％一酸化
二窒素および３０％酸素中における麻酔薬の最小引火濃
度（minimum flammable concentration）を測定し、手
術で使用される麻酔薬の有効濃度の範囲から十分外れて
いることを保証しなければならない。
的に発展するために必要な一連の要素を提供する独自の
特徴を有するが、フッ素化された揮発性麻酔薬の化学的
性質および化学的純度は特に重要である。特に関心の高
いのは、光、空気、ソーダ石灰、そして通常の手術の間
に麻酔薬が接触する可能性のある多種類の金属および非
金属物質に対する麻酔薬の安定性と同様、化合物の一般
的な反応性である。更に、純酸素、または７０％一酸化
二窒素および３０％酸素中における麻酔薬の最小引火濃
度（minimum flammable concentration）を測定し、手
術で使用される麻酔薬の有効濃度の範囲から十分外れて
いることを保証しなければならない。
【０００５】フッ素置換された揮発性麻酔薬の化学的純
度は最も重要であり、汚染のない製造方法と詳細にわた
る製造の制御が必要とされる。更に、これらの麻酔薬の
合成には、薬化学界では通常遭遇しない多くの因子、す
なわち大量の薬を最高の純度規格で製造する必要性を考
慮しなければならない。揮発性麻酔薬とは対照的に、多
くの薬剤は一般にミリグラム単位の量で投与される。結
果として、数ミリグラムの薬剤中の１パーセントの何分
の一かの不純物は、患者が容易に排出できる。しかしな
がら、通常の手術の過程において、１０から５０グラム
の揮発性麻酔薬が一般的に使用されるため、同濃度の不
純物は有毒なレベルに達しうる。従って、高純度のフッ
素置換された揮発性麻酔薬が得られる合成経路を見出す
ことが強く望まれている。
度は最も重要であり、汚染のない製造方法と詳細にわた
る製造の制御が必要とされる。更に、これらの麻酔薬の
合成には、薬化学界では通常遭遇しない多くの因子、す
なわち大量の薬を最高の純度規格で製造する必要性を考
慮しなければならない。揮発性麻酔薬とは対照的に、多
くの薬剤は一般にミリグラム単位の量で投与される。結
果として、数ミリグラムの薬剤中の１パーセントの何分
の一かの不純物は、患者が容易に排出できる。しかしな
がら、通常の手術の過程において、１０から５０グラム
の揮発性麻酔薬が一般的に使用されるため、同濃度の不
純物は有毒なレベルに達しうる。従って、高純度のフッ
素置換された揮発性麻酔薬が得られる合成経路を見出す
ことが強く望まれている。
【０００６】化合物１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフル
ランとしても知られる）は、外来患者の手術の際、患者
に投与するのに特に好適な、重要な揮発性麻酔薬であ
る。セボフルランは患者を麻酔から速やかに回復させる
ことが知られている。この麻酔薬の更なる利点は、刺激
性がなく、他の吸入薬で起こりうるような呼吸停止もし
くは喉頭痙攣のない迅速かつスムースな誘導を行えるた
め、誘導剤（induction agent）として使用することが
できることである。スムースで事故の少ない誘導は、静
脈注射による誘導剤の使用が非常に多くの問題を起こす
可能性があり、しばしば禁忌とされる、小児科の麻酔に
特に貴重である。
ルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフル
ランとしても知られる）は、外来患者の手術の際、患者
に投与するのに特に好適な、重要な揮発性麻酔薬であ
る。セボフルランは患者を麻酔から速やかに回復させる
ことが知られている。この麻酔薬の更なる利点は、刺激
性がなく、他の吸入薬で起こりうるような呼吸停止もし
くは喉頭痙攣のない迅速かつスムースな誘導を行えるた
め、誘導剤（induction agent）として使用することが
できることである。スムースで事故の少ない誘導は、静
脈注射による誘導剤の使用が非常に多くの問題を起こす
可能性があり、しばしば禁忌とされる、小児科の麻酔に
特に貴重である。
【０００７】多くの１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法が
記載されてきた。米国特許第 3,683,092号には、４つの
製造法が記載されており、そのうち３つは１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルメチルエーテ
ルから開始する。このエーテルは周知の化合物で、その
調製は米国特許第 3,911,024号に記載されている。‘09
2号特許に開示されている特異反応化学について、以下
に要約する： （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋Ｃｌ2→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ→ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （１） 式（１）において、塩素化されたエーテルは、スルホラ
ンに溶解したフッ化カリウム（ＫＦ）の存在下で反応さ
せることにより、フッ素化された形に転換する。 ６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋２ＢｒＦ3→ ６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３Ｃｌ2＋Ｂｒ2 （２） ３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋２ＢｒＦ3→ ３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３ＨＦ＋Ｂｒ2 （３） 上記の３つの経路はいずれも、経済的な大量生産に好適
ではない。フッ化カリウムを使用する方法は、高温と長
時間の反応を必要とする。他の２つの方法は、高価で危
険な三フッ化臭素の使用を必要とする。
ルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法が
記載されてきた。米国特許第 3,683,092号には、４つの
製造法が記載されており、そのうち３つは１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルメチルエーテ
ルから開始する。このエーテルは周知の化合物で、その
調製は米国特許第 3,911,024号に記載されている。‘09
2号特許に開示されている特異反応化学について、以下
に要約する： （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋Ｃｌ2→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ→ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （１） 式（１）において、塩素化されたエーテルは、スルホラ
ンに溶解したフッ化カリウム（ＫＦ）の存在下で反応さ
せることにより、フッ素化された形に転換する。 ６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋２ＢｒＦ3→ ６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３Ｃｌ2＋Ｂｒ2 （２） ３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋２ＢｒＦ3→ ３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３ＨＦ＋Ｂｒ2 （３） 上記の３つの経路はいずれも、経済的な大量生産に好適
ではない。フッ化カリウムを使用する方法は、高温と長
時間の反応を必要とする。他の２つの方法は、高価で危
険な三フッ化臭素の使用を必要とする。
【０００８】‘092号特許に記載されている第４の方法
は、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプ
ロパノールから開始し、反応（４）に示すようなフルオ
ロメチル化反応で、フッ化水素およびホルムアルデヒド
と反応させる： （ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋Ｈ2Ｏ (４） 反応（４）は経済的な試薬を使用しており、商業用の合
成には魅力的かも知れないが、副産物のポリエーテルが
生成するため収率が低い。
は、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプ
ロパノールから開始し、反応（４）に示すようなフルオ
ロメチル化反応で、フッ化水素およびホルムアルデヒド
と反応させる： （ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋Ｈ2Ｏ (４） 反応（４）は経済的な試薬を使用しており、商業用の合
成には魅力的かも知れないが、副産物のポリエーテルが
生成するため収率が低い。
【０００９】他の１，１，１，３，３，３，−ヘキサフ
ルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法も
報告されてきた。例えば、アルゴン中でフッ素元素を使
用する直接フッ素化反応が、米国特許第3,897,502号に
報告された。反応を以下の式（５）に示す： （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （５） 式（５）の反応はフッ素（Ｆ2）およびアルゴンの存在
下で行われる。‘502号特許の方法は、収率が良くな
く、高価で取り扱いの困難な試薬である、フッ素元素を
使用する方法なので、大量の商業用の合成に好適ではな
い。
ルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法も
報告されてきた。例えば、アルゴン中でフッ素元素を使
用する直接フッ素化反応が、米国特許第3,897,502号に
報告された。反応を以下の式（５）に示す： （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （５） 式（５）の反応はフッ素（Ｆ2）およびアルゴンの存在
下で行われる。‘502号特許の方法は、収率が良くな
く、高価で取り扱いの困難な試薬である、フッ素元素を
使用する方法なので、大量の商業用の合成に好適ではな
い。
【００１０】米国特許第4,874,901号に、以下の反応
（６）に示すような、超臨界条件（温度：２５０−３２
５℃、圧力：６０から８０気圧）の下でＮａＦを使用す
るハロゲン交換反応が開示されている： （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＮａＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （６） 極度の高温および高圧が必要なため、‘901号特許の方
法の有用性は限定される。
（６）に示すような、超臨界条件（温度：２５０−３２
５℃、圧力：６０から８０気圧）の下でＮａＦを使用す
るハロゲン交換反応が開示されている： （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＮａＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （６） 極度の高温および高圧が必要なため、‘901号特許の方
法の有用性は限定される。
【００１１】式（７）に示すような、脱カルボキシル／
フッ素化（fluorodecaruboxylation）による合成が、米
国特許第4,996,371号に報告された： （ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＯＯＨ→ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2ＣＯＯＨ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （７） ‘371号特許の方法もまた、高価で危険な三フッ化臭素
を反応物として使用し、大量生産に好適ではない。
フッ素化（fluorodecaruboxylation）による合成が、米
国特許第4,996,371号に報告された： （ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＯＯＨ→ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2ＣＯＯＨ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （７） ‘371号特許の方法もまた、高価で危険な三フッ化臭素
を反応物として使用し、大量生産に好適ではない。
【００１２】大量の三フッ化臭素を使用し、更に費用の
かかる別の方法が、米国特許第4,874,902号に記載され
ている。‘902号特許の反応化学を以下に示す： （ＣＣｌ3）2ＣＨＯＨ→（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ3→ （ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （８） １，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピ
ルフルオロメチルエーテルの大量生産に好適であるとさ
れる更なる合成法が、米国特許第4,250,334号に記載さ
れており、この方法は式（９）に示すように、ヘキサフ
ルオロイソプロパノールから開始し、フッ化水素および
硫酸を反応物として使用する： （ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ＋Ｈ2ＳＯ4→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （９） 収率は９０％とされているが、転換率はわずか３３から
３８％である。‘334号特許の方法には、大量の化学量
論的に過剰なホルムアルデヒド、フッ化水素、および硫
酸が必要であるという、更なる欠点がある。そのような
過剰の使用は、発ガン性物質として知られるホルムアル
デヒドを含有する有害な副産廃棄物を大量に生み出す原
因となりうる。また、この廃棄物は、発ガン性のあるビ
スクロロメチルエーテルと構造的に関連のあるビスフル
オロメチルエーテルを含有する可能性もある。
かかる別の方法が、米国特許第4,874,902号に記載され
ている。‘902号特許の反応化学を以下に示す： （ＣＣｌ3）2ＣＨＯＨ→（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ3→ （ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （８） １，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピ
ルフルオロメチルエーテルの大量生産に好適であるとさ
れる更なる合成法が、米国特許第4,250,334号に記載さ
れており、この方法は式（９）に示すように、ヘキサフ
ルオロイソプロパノールから開始し、フッ化水素および
硫酸を反応物として使用する： （ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ＋Ｈ2ＳＯ4→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （９） 収率は９０％とされているが、転換率はわずか３３から
３８％である。‘334号特許の方法には、大量の化学量
論的に過剰なホルムアルデヒド、フッ化水素、および硫
酸が必要であるという、更なる欠点がある。そのような
過剰の使用は、発ガン性物質として知られるホルムアル
デヒドを含有する有害な副産廃棄物を大量に生み出す原
因となりうる。また、この廃棄物は、発ガン性のあるビ
スクロロメチルエーテルと構造的に関連のあるビスフル
オロメチルエーテルを含有する可能性もある。
【００１３】フルオロエーテルの合成はドイツ特許出願
公開第2823969号に報告されている。その公開で理解さ
れるように、多くのクロロメチルエチルおよびクロロメ
チルｎ−プロピルエーテルをアミンおよび無水フッ化水
素と反応させ、それに対応するフルオロメチルエーテル
が得られた。‘969号公開の実施例１を式（１０）に示
す： ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｃｌ＋（Ｅｔ）3Ｎ＋ＨＦ→ ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｆ （１０） しかしながら、より立体的に妨害されやすく、より反応
性が低いと予想されるイソプロピルクロロメチルエーテ
ルの反応については報告されていない。
公開第2823969号に報告されている。その公開で理解さ
れるように、多くのクロロメチルエチルおよびクロロメ
チルｎ−プロピルエーテルをアミンおよび無水フッ化水
素と反応させ、それに対応するフルオロメチルエーテル
が得られた。‘969号公開の実施例１を式（１０）に示
す： ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｃｌ＋（Ｅｔ）3Ｎ＋ＨＦ→ ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｆ （１０） しかしながら、より立体的に妨害されやすく、より反応
性が低いと予想されるイソプロピルクロロメチルエーテ
ルの反応については報告されていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】従って、フッ素元素も
しくは三フッ化臭素のような高価な試薬を使用せず、高
温および高圧の使用を必要とせず、そして大量の有害廃
棄物を副産物として生成しない、１，１，１，３，３，
３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエー
テルの合成が望まれている。
しくは三フッ化臭素のような高価な試薬を使用せず、高
温および高圧の使用を必要とせず、そして大量の有害廃
棄物を副産物として生成しない、１，１，１，３，３，
３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエー
テルの合成が望まれている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）（ＣＦ
3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混
合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程
を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフ
ルランの製造法を提供する。
3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混
合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程
を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフ
ルランの製造法を提供する。
【００１６】本発明はまた、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ3を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガス
と接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱
反応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間
体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして
（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを
フッ化水素およびアミンと反応させる、工程を含み、
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの
製造法を提供する。
Ｈ3を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガス
と接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱
反応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間
体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして
（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを
フッ化水素およびアミンと反応させる、工程を含み、
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの
製造法を提供する。
【００１７】本発明の更なる特徴および利点は次項の説
明に記載するが、その一部は本記載から明白である。本
発明の目的および他の利点は、記載した説明および請求
項に特に示したセボフルランの製造法により、理解およ
び達成される。
明に記載するが、その一部は本記載から明白である。本
発明の目的および他の利点は、記載した説明および請求
項に特に示したセボフルランの製造法により、理解およ
び達成される。
【００１８】前記の一般的な説明および以下の詳細な説
明が共に例証および説明のためのものであり、請求する
本発明の更なる説明を意図するものであることは、理解
されるべきところである。
明が共に例証および説明のためのものであり、請求する
本発明の更なる説明を意図するものであることは、理解
されるべきところである。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨ
ＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提
供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程を含み、
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの
製造法を提供する。好ましい具体例では、混合液を加熱
により、好ましくは４０℃から８０℃または５５℃から
６５℃で、反応させる。一般に、反応は混合液を４から
１２時間、好ましくは４から１０時間、より好ましくは
４から７時間、加熱して行う。
ＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提
供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程を含み、
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの
製造法を提供する。好ましい具体例では、混合液を加熱
により、好ましくは４０℃から８０℃または５５℃から
６５℃で、反応させる。一般に、反応は混合液を４から
１２時間、好ましくは４から１０時間、より好ましくは
４から７時間、加熱して行う。
【００２０】アミンは好ましくは第一級アミン、第二級
アミン、または第三級アミンから選択される。アミンは
プロピルアミンまたはジエチルアミンであることが可能
である。アミンは好ましくは第三級アミン、より好まし
くはトリアルキルアミンである。好ましい具体例では、
トリアルキルアミンはトリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
またはそれらの混合物から選択される。アミンは環状ア
ミンであることも可能である。環状アミンは好ましくは
ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、またはピペリジン
から選択される。
アミン、または第三級アミンから選択される。アミンは
プロピルアミンまたはジエチルアミンであることが可能
である。アミンは好ましくは第三級アミン、より好まし
くはトリアルキルアミンである。好ましい具体例では、
トリアルキルアミンはトリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
またはそれらの混合物から選択される。アミンは環状ア
ミンであることも可能である。環状アミンは好ましくは
ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、またはピペリジン
から選択される。
【００２１】混合液は（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含
有することができる。（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2が存
在する場合、混合液は好ましくは重量比で０．０１から
２０パーセントの（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含有す
ることができる。
有することができる。（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2が存
在する場合、混合液は好ましくは重量比で０．０１から
２０パーセントの（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含有す
ることができる。
【００２２】混合液は水を含有することができる。好ま
しくは、混合液は重量比で１から２５パーセントの水、
重量比で１から１５パーセントの水、または重量比で３
から１０パーセントの水を含有することができる。
しくは、混合液は重量比で１から２５パーセントの水、
重量比で１から１５パーセントの水、または重量比で３
から１０パーセントの水を含有することができる。
【００２３】一般に、反応の化学量論では、１モルの
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌにつき１モルのフッ化水素
が必要であるが、過剰量のＨＦを使用することもでき
る。混合液中の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのフッ化水
素に対するモル比は、好ましくは１：１から１：２であ
る。使用するアミンの量は重大ではないが、混合液中の
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのアミンに対するモル比
は、好ましくは１：０．３から１：２である。好ましい
具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ：アミン：フ
ッ化水素のモル比は、１：１：１から１：２：２の範囲
である。
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌにつき１モルのフッ化水素
が必要であるが、過剰量のＨＦを使用することもでき
る。混合液中の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのフッ化水
素に対するモル比は、好ましくは１：１から１：２であ
る。使用するアミンの量は重大ではないが、混合液中の
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのアミンに対するモル比
は、好ましくは１：０．３から１：２である。好ましい
具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ：アミン：フ
ッ化水素のモル比は、１：１：１から１：２：２の範囲
である。
【００２４】反応の収率は好ましくは５０パーセントよ
り高く、より好ましくは６５パーセントより高く、更に
７５パーセントより高いのが好ましい。反応の転換率は
好ましくは５０パーセントより高く、より好ましくは６
０パーセントより高く、更に７０パーセントより高いの
が好ましい。
り高く、より好ましくは６５パーセントより高く、更に
７５パーセントより高いのが好ましい。反応の転換率は
好ましくは５０パーセントより高く、より好ましくは６
０パーセントより高く、更に７０パーセントより高いの
が好ましい。
【００２５】好ましい具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ2Ｆは、混合液を反応させた後、混合液を水で洗浄す
ることにより混合液から分離することができる。他の具
体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、水蒸気蒸留ま
たは分留により混合液から分離することができる。別の
具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、セボフルラ
ンより沸点の高い、不活性な高沸点溶媒と共に蒸留する
ことにより混合液から分離することができる。ある具体
例では、高沸点溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはキシ
レンである。不活性な高沸点溶媒との蒸留は、混合液の
反応と同時に行うことができる。
Ｈ2Ｆは、混合液を反応させた後、混合液を水で洗浄す
ることにより混合液から分離することができる。他の具
体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、水蒸気蒸留ま
たは分留により混合液から分離することができる。別の
具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、セボフルラ
ンより沸点の高い、不活性な高沸点溶媒と共に蒸留する
ことにより混合液から分離することができる。ある具体
例では、高沸点溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはキシ
レンである。不活性な高沸点溶媒との蒸留は、混合液の
反応と同時に行うことができる。
【００２６】本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3
を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと
接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反
応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間体
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして（ｅ）
混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化
水素およびアミンと反応させる、工程を含み、（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造
法を提供する。光は好ましくは紫外線である。段階
（ｅ）の好ましいパラメーターはすべて、本明細書の他
の箇所に記載するものと同様である。
を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと
接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反
応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間体
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして（ｅ）
混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化
水素およびアミンと反応させる、工程を含み、（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造
法を提供する。光は好ましくは紫外線である。段階
（ｅ）の好ましいパラメーターはすべて、本明細書の他
の箇所に記載するものと同様である。
【００２７】中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを単離
する必要はないので、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を光化学
的に塩素化した後、直ちにフッ化水素およびアミンと反
応させることができる。従って、本発明はワンポット合
成として有用である。
する必要はないので、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を光化学
的に塩素化した後、直ちにフッ化水素およびアミンと反
応させることができる。従って、本発明はワンポット合
成として有用である。
【００２８】光化学的塩素化は、混合液に光、好ましく
は紫外線を照射しながら、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3に必
要量の塩素を添加して行うことができる。光化学的に塩
素化した混合液を、更なる精製をせずにフッ化水素およ
びアミンと反応させ、（ＣＦ 3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成
させることができる。
は紫外線を照射しながら、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3に必
要量の塩素を添加して行うことができる。光化学的に塩
素化した混合液を、更なる精製をせずにフッ化水素およ
びアミンと反応させ、（ＣＦ 3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成
させることができる。
【００２９】ＨＦ−アミン複合体は、一般に、無水ＨＦ
または濃ＨＦ水溶液のいずれかを第一級、第二級、また
は第三級アミンのようなアミンと反応させることによ
り、あらかじめ調製する。
または濃ＨＦ水溶液のいずれかを第一級、第二級、また
は第三級アミンのようなアミンと反応させることによ
り、あらかじめ調製する。
【００３０】上記に示したものに加え、ＨＦとの複合体
を生成するのに使用できるアミンは、以下の一般式のも
のである：
を生成するのに使用できるアミンは、以下の一般式のも
のである：
【００３１】
【化１】 式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ12の第一級、第二級、もしくは第三
級のアルキル基であり、そして、Ｒ2およびＲ3は、独立
して、水素、またはＣ1−Ｃ12の第一級、第二級、もし
くは第三級のアルキル基である。有用なアミンには、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプ
ロピルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ジブチルアミ
ン、ｎ−トリブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｓ−ジ
ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、トリペンチルアミ
ン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、および
トリオクチルアミンがあるが、それらに限定されるもの
ではない。
級のアルキル基であり、そして、Ｒ2およびＲ3は、独立
して、水素、またはＣ1−Ｃ12の第一級、第二級、もし
くは第三級のアルキル基である。有用なアミンには、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプ
ロピルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ジブチルアミ
ン、ｎ−トリブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｓ−ジ
ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、トリペンチルアミ
ン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、および
トリオクチルアミンがあるが、それらに限定されるもの
ではない。
【００３２】アミンは、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、またはピペリジンのような、環状アミンであるこ
とも可能である。
ジン、またはピペリジンのような、環状アミンであるこ
とも可能である。
【００３３】本発明の更なる利点は、反応の間、モノク
ロロおよびジクロロエーテルの両方が存在していてもよ
いことである。従って、モノクロロエーテル（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを、ジクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨ
ＯＣＨＣｌ2の存在下で反応させることができる。ジク
ロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2は、重量比で
反応混合液の２０パーセントより多くを占めないのが好
ましい。モノクロロおよびジクロロエーテルが混合して
いてもよく、使用する条件下で反応を行うことができる
ということは驚くべきことである。結果として、モノク
ロロおよびジクロロエーテルの混合物を、フッ素化反応
を行うのに先だって分離する必要はない。
ロロおよびジクロロエーテルの両方が存在していてもよ
いことである。従って、モノクロロエーテル（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを、ジクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨ
ＯＣＨＣｌ2の存在下で反応させることができる。ジク
ロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2は、重量比で
反応混合液の２０パーセントより多くを占めないのが好
ましい。モノクロロおよびジクロロエーテルが混合して
いてもよく、使用する条件下で反応を行うことができる
ということは驚くべきことである。結果として、モノク
ロロおよびジクロロエーテルの混合物を、フッ素化反応
を行うのに先だって分離する必要はない。
【００３４】ジクロロエーテルはモノクロロエーテルの
合成の間に生成する。本発明では、ジクロロエーテルは
使用する条件下で反応しないので、フッ素化反応におい
て、ジクロロエーテルおよびモノクロロエーテルを共に
使用することができる。従って、本法ではジクロロエー
テルを除去するための蒸留段階を削除し、それによって
反応全体をより単純に、そして、より効率的にしてい
る。
合成の間に生成する。本発明では、ジクロロエーテルは
使用する条件下で反応しないので、フッ素化反応におい
て、ジクロロエーテルおよびモノクロロエーテルを共に
使用することができる。従って、本法ではジクロロエー
テルを除去するための蒸留段階を削除し、それによって
反応全体をより単純に、そして、より効率的にしてい
る。
【００３５】
【実施例】実施例１ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をジエチルメチルアミン（４３．５ｇ、０．５モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を
５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生
成物を単離し、８２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ、４２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５．４％。
これは、転換率４１％および収率６０％に相当する。実施例２ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をジメチルエチルアミン（３６．５ｇ、０．５モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を
５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生
成物を単離し、６５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ、６３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、２．６％。
これは、転換率２２％および収率３５％に相当する。実施例３ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をＮ−メチルピロリジン（４２．５ｇ、０．５モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を
５０−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生
成物を単離し、５１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、４５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ、５３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．５％。
これは、転換率２２％および収率４５％に相当する。実施例４ ４８％のＨＦ水溶液（３１．２ｇ、０．７５モル）およ
び水３０ｃｃをトリエチルアミン（７５ｇ、０．７５モ
ル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ 3）2ＣＨ
ＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応
混液を５０℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留に
より生成物を水から単離し、７５ｇを回収した。１５'
ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィ
ーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であ
った：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８０％；（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、１８％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯ
Ｈ、１．５％。これは、転換率６０％および収率６８％
に相当する。実施例５ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をトリプロピルアミン（７１．５ｇ、０．５モル）に冷
却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５
０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成
物を単離し、９０ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、
５７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転
換率３３％および収率６２％に相当する。実施例６ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をトリブチルアミン（９２．５ｇ、０．５モル）に冷却
しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０
−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物
を単離し、９５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、２５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６
９％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転換
率２４％および収率６０％に相当する。実施例７ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をプロピル
アミン（２９．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加
した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８
ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で
６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、
８８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏ
ｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃
のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。
生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｆ、１３％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、８６％；そ
して（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１％。これは、転換率１１％
および収率５０％に相当する。実施例８ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジエチル
アミン（３６ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９１
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
２９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６９％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．７％。これは、転換率２５％
および収率６５％に相当する。実施例９ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をピペリジ
ン（４２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で５時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８８
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５４％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９％。これは、転換率３２％およ
び収率５７％に相当する。実施例１０ ４８％のＨＦ水溶液（４３．４ｇ、１モル）をトリエチ
ルアミン（１０１ｇ、１モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で８時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、７９
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転換率６７％お
よび収率６８％に相当する。実施例１１ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジイソプ
ロピルエチルアミン（６４．６ｇ、０．５モル）に冷却
しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０
−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物
を単離し、８９ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、５４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３
７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８．６％。これは、
転換率４７％および収率６５％に相当する。実施例１２ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をトリエチ
ルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８５
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ 3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
５８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３５％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、６．６％。これは、転換率４８％
および収率７３％に相当する。実施例１３ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モル）をトリ
エチルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添
加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４
ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃
で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離
し、３８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒ
ｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２
５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析し
た。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ2Ｆ、８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．５
％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１３％。これは、転換
率６５％および収率６５％に相当する。実施例１４ ４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）を第
三級ブチルアミン（２７ｇ、０．３７モル）に冷却しな
がら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ 2Ｃｌ
（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−
６５℃で１０時間加熱した。その後、水洗により生成物
を単離し、４１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、４１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５
５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、４％。これは、転換
率３４％および収率５７％に相当する。実施例１５ ４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をジ
イソプロピルエチルアミン（４７ｇ、０．３７モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を
６０−７０℃で１０時間加熱した。その後、水および希
ＨＣｌでの洗浄により生成物を単離し、４３ｇを回収し
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８２％；
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．８％；そして（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＨ、１６％。これは、転換率７０％および
収率７０％に相当する。実施例１６ ４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をト
リエチルアミン（３７ｇ、０．３７モル）に冷却しなが
ら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５
４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５
℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物
を水から単離し、４４ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の
２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラム
を用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生
成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ
3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ、０．１４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９．９
％。これは、転換率７８％および収率７８％に相当す
る。実施例１７ ４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をピ
ロリジン（３９ｇ、０．５５モル）に冷却しながら添加
した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８
ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で
１２時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水
から単離し、７２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、
３４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８％。これは、転
換率４１％および収率５４％に相当する。実施例１８ ４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をト
リエチルアミン（５６ｇ、０．５５モル）に冷却しなが
ら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１
０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０℃で１
０時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水か
ら単離し、８７ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、６８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、２
２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転
換率５４％および収率７４％に相当する。実施例１９ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モ
ル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、０．２モ
ル）、（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モル）、お
よび水２ｇの混合液を６０℃で６時間加熱した。反応混
合液を水洗して、生成物（８５ｇ）を単離した。１５'
ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィ
ーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であ
った：８２％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１８％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６９％お
よび収率８０％に相当する。実施例２０ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モ
ル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．１７モ
ル）、および（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モ
ル）の混合液を６０℃で６時間加熱した。生成物（８０
ｇ）を水で沈澱させ、単離した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：７９％（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして２１％（ＣＦ3） 2ＣＨＯ
ＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６６％および収率７５％に
相当する。実施例２１ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（７７％）および（ＣＦ3）
2ＣＨＯＣＨＣｌ2（１８％）を含有する混合物１４０ｇ
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ）および（Ｅｔ）3
Ｎ（３６．３ｇ）と混合し、６０℃で６時間加熱した。
水を添加して生成物（１１３ｇ）を単離した。１５'ｘ
１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏ
ｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィー
で、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であっ
た：６１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ 2Ｆ；１６％（ＣＦ3）
2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ；そして１５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
Ｃｌ2。これは、転換率６９％および収率８３％に相当
する。実施例２２ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（４３２ｇ、２モル）を
（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１２８ｇ、０．８モル）、（Ｅ
ｔ）3Ｎ（１５８ｇ、１．６モル）、およびキシレン３
００ｇと混合した。この混合液を８０℃に加熱し、１／
４"のステンレススチールが突出したパッキングを充填
した３'ｘ１"の蒸留塔を用いて蒸留した。３時間で３１
１ｇが蒸留され、反応器の温度は１１０℃に達した。次
いで水を添加し、５３−６０℃で更に６４ｇを蒸留し
た。二つの留出物を合一し、水および５％ＨＣｌ水溶液
で洗浄し、３５０ｇの生成物を得た。１５'ｘ１／８"の
２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラム
を用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生
成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８４％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１４％（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７３％および収率８２
％に相当する。実施例２３ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５４ｇ、０．３４モル）およ
び（Ｅｔ）3Ｎ（６６ｇ、０．６６モル）と混合し、６
０−７０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶性の生
成物（８０．５ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：９６％（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ2Ｃｌ。これは、転換率７８％および収率８０％に相
当する。実施例２４ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（４０ｇ、０．２５モル）およ
び（Ｅｔ）3Ｎ（５０ｇ、０．５モル）と混合し、撹拌
しながら６０℃で６時間加熱した。生成物を水で希釈
し、不溶性の生成物（８０ｇ）を分離した。１５'ｘ１
／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒ
ｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィー
で、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であっ
た：９０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１０％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７２％お
よび収率８０％に相当する。実施例２５ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、
０．１８モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３６ｇ、０．３６
モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で８時間加熱し
た。水を添加し、不溶性の生成物（７６ｇ）を分離し
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：９１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そし
て９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６
９％および収率７７％に相当する。実施例２６ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５３ｇ、０．３３モル）およ
び（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹
拌しながら６０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶
性の生成物（８３ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：７０％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３０％（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５８％および収率７５
％に相当する。実施例２７ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．５モル）および
（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹拌
しながら６０−６５℃で７時間加熱した。水を添加して
生成物を分離し、７６ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：８１％（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１９％（ＣＦ3）2ＣＨＯ
ＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６２％および収率７３％に
相当する。実施例２８ 無水フッ化水素（５ｇ）をジイソプロピルエチルアミン
（３２ｇ）に添加した後、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ
（５４ｇ）と混合した。混合液を７０℃で５時間加熱し
た。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４１ｇを得
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：７０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そし
て３０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率
５７％および収率７３％に相当する。実施例２９ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１６ｇ、０．１モル）および
トリブチルアミン（３７ｇ、０．２モル）と混合し、６
０−７０℃で７時間加熱した。共沸蒸留により生成物を
単離し、４５ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒ
ｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２
５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析し
た。生成物は以下の組成であった：６５％（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ；そして３５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ。これは、転換率５８％および収率７８％に相当す
る。実施例３０ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）
をトリブチルアミンハイドロフルオライド（６０ｇ、
０．２９モル）と混合し、６０−７０℃で７時間加熱し
た。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４４ｇを得
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：６０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そし
て４０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率
５２％および収率７５％に相当する。実施例３１ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素化して調製した、以下の
組成：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3（８．３％）；（ＣＦ3）
2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（８３％）；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯ
ＣＨＣｌ2（８．３９％）、のエーテル混合物１００ｇ
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．４ｇ）および（Ｅｔ）3
Ｎ（３５．２ｇ）と混合し、７０−７５℃で１６時間加
熱した。その後、混合液を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、
７６ｇの生成物を回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃ
ａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた
１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分
析した。生成物は８２％の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを
含有した。これは、収率７３％に相当する。 上記の説明は本発明の具体例を記載することを目的とす
るもので、いかなる点においても、本発明の範囲を制限
するものではない。多様な修飾および変化を、本発明の
意図もしくは範囲を逸脱することなく、セボフルランの
製造法に施すことができることは、当該分野に精通する
者には明白であろう。従って、本発明は、前記の請求項
およびそれと同等の範囲内にあると規定される本発明の
修飾および変化を含むものである。
をジエチルメチルアミン（４３．５ｇ、０．５モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を
５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生
成物を単離し、８２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ、４２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５．４％。
これは、転換率４１％および収率６０％に相当する。実施例２ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をジメチルエチルアミン（３６．５ｇ、０．５モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を
５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生
成物を単離し、６５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ、６３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、２．６％。
これは、転換率２２％および収率３５％に相当する。実施例３ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をＮ−メチルピロリジン（４２．５ｇ、０．５モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を
５０−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生
成物を単離し、５１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、４５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ、５３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．５％。
これは、転換率２２％および収率４５％に相当する。実施例４ ４８％のＨＦ水溶液（３１．２ｇ、０．７５モル）およ
び水３０ｃｃをトリエチルアミン（７５ｇ、０．７５モ
ル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ 3）2ＣＨ
ＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応
混液を５０℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留に
より生成物を水から単離し、７５ｇを回収した。１５'
ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィ
ーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であ
った：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８０％；（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、１８％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯ
Ｈ、１．５％。これは、転換率６０％および収率６８％
に相当する。実施例５ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をトリプロピルアミン（７１．５ｇ、０．５モル）に冷
却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５
０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成
物を単離し、９０ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、
５７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転
換率３３％および収率６２％に相当する。実施例６ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）
をトリブチルアミン（９２．５ｇ、０．５モル）に冷却
しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０
−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物
を単離し、９５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、２５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６
９％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転換
率２４％および収率６０％に相当する。実施例７ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をプロピル
アミン（２９．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加
した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８
ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で
６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、
８８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏ
ｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃
のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。
生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｆ、１３％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、８６％；そ
して（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１％。これは、転換率１１％
および収率５０％に相当する。実施例８ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジエチル
アミン（３６ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９１
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
２９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６９％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．７％。これは、転換率２５％
および収率６５％に相当する。実施例９ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をピペリジ
ン（４２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で５時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８８
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５４％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９％。これは、転換率３２％およ
び収率５７％に相当する。実施例１０ ４８％のＨＦ水溶液（４３．４ｇ、１モル）をトリエチ
ルアミン（１０１ｇ、１モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で８時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、７９
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転換率６７％お
よび収率６８％に相当する。実施例１１ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジイソプ
ロピルエチルアミン（６４．６ｇ、０．５モル）に冷却
しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０
−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物
を単離し、８９ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、５４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３
７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８．６％。これは、
転換率４７％および収率６５％に相当する。実施例１２ ４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をトリエチ
ルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加し
た。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時
間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８５
ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａ
ｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガ
スクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成
物は以下の組成であった：（ＣＦ 3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、
５８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３５％；そして
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、６．６％。これは、転換率４８％
および収率７３％に相当する。実施例１３ ４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モル）をトリ
エチルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添
加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４
ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃
で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離
し、３８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒ
ｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２
５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析し
た。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ2Ｆ、８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．５
％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１３％。これは、転換
率６５％および収率６５％に相当する。実施例１４ ４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）を第
三級ブチルアミン（２７ｇ、０．３７モル）に冷却しな
がら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ 2Ｃｌ
（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−
６５℃で１０時間加熱した。その後、水洗により生成物
を単離し、４１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、４１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５
５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、４％。これは、転換
率３４％および収率５７％に相当する。実施例１５ ４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をジ
イソプロピルエチルアミン（４７ｇ、０．３７モル）に
冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を
６０−７０℃で１０時間加熱した。その後、水および希
ＨＣｌでの洗浄により生成物を単離し、４３ｇを回収し
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８２％；
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．８％；そして（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＨ、１６％。これは、転換率７０％および
収率７０％に相当する。実施例１６ ４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をト
リエチルアミン（３７ｇ、０．３７モル）に冷却しなが
ら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５
４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５
℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物
を水から単離し、４４ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の
２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラム
を用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生
成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ
3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ、０．１４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９．９
％。これは、転換率７８％および収率７８％に相当す
る。実施例１７ ４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をピ
ロリジン（３９ｇ、０．５５モル）に冷却しながら添加
した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８
ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で
１２時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水
から単離し、７２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2
ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、
３４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８％。これは、転
換率４１％および収率５４％に相当する。実施例１８ ４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をト
リエチルアミン（５６ｇ、０．５５モル）に冷却しなが
ら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１
０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０℃で１
０時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水か
ら単離し、８７ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％
ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用い
た１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を
分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ、６８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、２
２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転
換率５４％および収率７４％に相当する。実施例１９ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モ
ル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、０．２モ
ル）、（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モル）、お
よび水２ｇの混合液を６０℃で６時間加熱した。反応混
合液を水洗して、生成物（８５ｇ）を単離した。１５'
ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィ
ーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であ
った：８２％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１８％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６９％お
よび収率８０％に相当する。実施例２０ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モ
ル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．１７モ
ル）、および（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モ
ル）の混合液を６０℃で６時間加熱した。生成物（８０
ｇ）を水で沈澱させ、単離した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：７９％（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして２１％（ＣＦ3） 2ＣＨＯ
ＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６６％および収率７５％に
相当する。実施例２１ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（７７％）および（ＣＦ3）
2ＣＨＯＣＨＣｌ2（１８％）を含有する混合物１４０ｇ
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ）および（Ｅｔ）3
Ｎ（３６．３ｇ）と混合し、６０℃で６時間加熱した。
水を添加して生成物（１１３ｇ）を単離した。１５'ｘ
１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏ
ｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィー
で、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であっ
た：６１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ 2Ｆ；１６％（ＣＦ3）
2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ；そして１５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ
Ｃｌ2。これは、転換率６９％および収率８３％に相当
する。実施例２２ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（４３２ｇ、２モル）を
（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１２８ｇ、０．８モル）、（Ｅ
ｔ）3Ｎ（１５８ｇ、１．６モル）、およびキシレン３
００ｇと混合した。この混合液を８０℃に加熱し、１／
４"のステンレススチールが突出したパッキングを充填
した３'ｘ１"の蒸留塔を用いて蒸留した。３時間で３１
１ｇが蒸留され、反応器の温度は１１０℃に達した。次
いで水を添加し、５３−６０℃で更に６４ｇを蒸留し
た。二つの留出物を合一し、水および５％ＨＣｌ水溶液
で洗浄し、３５０ｇの生成物を得た。１５'ｘ１／８"の
２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラム
を用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生
成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８４％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１４％（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７３％および収率８２
％に相当する。実施例２３ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５４ｇ、０．３４モル）およ
び（Ｅｔ）3Ｎ（６６ｇ、０．６６モル）と混合し、６
０−７０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶性の生
成物（８０．５ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：９６％（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ2Ｃｌ。これは、転換率７８％および収率８０％に相
当する。実施例２４ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（４０ｇ、０．２５モル）およ
び（Ｅｔ）3Ｎ（５０ｇ、０．５モル）と混合し、撹拌
しながら６０℃で６時間加熱した。生成物を水で希釈
し、不溶性の生成物（８０ｇ）を分離した。１５'ｘ１
／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒ
ｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィー
で、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であっ
た：９０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１０％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７２％お
よび収率８０％に相当する。実施例２５ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、
０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、
０．１８モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３６ｇ、０．３６
モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で８時間加熱し
た。水を添加し、不溶性の生成物（７６ｇ）を分離し
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：９１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そし
て９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６
９％および収率７７％に相当する。実施例２６ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５３ｇ、０．３３モル）およ
び（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹
拌しながら６０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶
性の生成物（８３ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２
０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを
用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成
物を分析した。生成物は以下の組成であった：７０％
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３０％（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５８％および収率７５
％に相当する。実施例２７ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．５モル）および
（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹拌
しながら６０−６５℃で７時間加熱した。水を添加して
生成物を分離し、７６ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０
％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用
いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物
を分析した。生成物は以下の組成であった：８１％（Ｃ
Ｆ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１９％（ＣＦ3）2ＣＨＯ
ＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６２％および収率７３％に
相当する。実施例２８ 無水フッ化水素（５ｇ）をジイソプロピルエチルアミン
（３２ｇ）に添加した後、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ
（５４ｇ）と混合した。混合液を７０℃で５時間加熱し
た。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４１ｇを得
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：７０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そし
て３０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率
５７％および収率７３％に相当する。実施例２９ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１６ｇ、０．１モル）および
トリブチルアミン（３７ｇ、０．２モル）と混合し、６
０−７０℃で７時間加熱した。共沸蒸留により生成物を
単離し、４５ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒ
ｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２
５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析し
た。生成物は以下の組成であった：６５％（ＣＦ3）2Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｆ；そして３５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌ。これは、転換率５８％および収率７８％に相当す
る。実施例３０ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）
をトリブチルアミンハイドロフルオライド（６０ｇ、
０．２９モル）と混合し、６０−７０℃で７時間加熱し
た。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４４ｇを得
た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒ
ｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマト
グラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の
組成であった：６０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そし
て４０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率
５２％および収率７５％に相当する。実施例３１ （ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素化して調製した、以下の
組成：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3（８．３％）；（ＣＦ3）
2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（８３％）；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯ
ＣＨＣｌ2（８．３９％）、のエーテル混合物１００ｇ
を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．４ｇ）および（Ｅｔ）3
Ｎ（３５．２ｇ）と混合し、７０−７５℃で１６時間加
熱した。その後、混合液を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、
７６ｇの生成物を回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃ
ａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた
１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分
析した。生成物は８２％の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを
含有した。これは、収率７３％に相当する。 上記の説明は本発明の具体例を記載することを目的とす
るもので、いかなる点においても、本発明の範囲を制限
するものではない。多様な修飾および変化を、本発明の
意図もしくは範囲を逸脱することなく、セボフルランの
製造法に施すことができることは、当該分野に精通する
者には明白であろう。従って、本発明は、前記の請求項
およびそれと同等の範囲内にあると規定される本発明の
修飾および変化を含むものである。
Claims (10)
- 【請求項１】 以下の工程： （ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およ
びアミンの混合液を提供し；そして （ｂ）混合液を反応させる、 を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフ
ルランの製造法。 - 【請求項２】 混合液を加熱により反応させる、請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 混合液を４０℃から８０℃の加熱により
反応させる、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 混合液が重量比で１から２５パーセント
の水を含有する、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 フッ化水素に対する（ＣＦ3）2ＣＨＯＣ
Ｈ2Ｃｌのモル比が１：１から１：２である、請求項１
記載の方法。 - 【請求項６】 アミンに対する（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2
Ｃｌのモル比が１：０．３から１：２である、請求項１
記載の方法。 - 【請求項７】 反応の収率が少なくとも５０パーセント
である、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 反応の転換率が少なくとも５０パーセン
トである、請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 以下の工程： （ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を提供し； （ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと接触させ； （ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反応を開始お
よび継続させ； （ｄ）発熱反応により中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃ
ｌを生成させ；そして （ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを
フッ化水素およびアミンと反応させる、 を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフ
ルランの製造法。 - 【請求項１０】 中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを
加熱によってアミンおよびフッ化水素と反応させる、請
求項９記載の方法。
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