RU2656210C1 - Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) - Google Patents
Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2656210C1 RU2656210C1 RU2017136651A RU2017136651A RU2656210C1 RU 2656210 C1 RU2656210 C1 RU 2656210C1 RU 2017136651 A RU2017136651 A RU 2017136651A RU 2017136651 A RU2017136651 A RU 2017136651A RU 2656210 C1 RU2656210 C1 RU 2656210C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sevoflurane
- tsw
- hydrofluoride
- temperature
- carried out
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана), являющегося ингаляционным анестетиком. Способ заключается в гидрофторировании 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), которое проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом, селективностью и минимальным количеством примесей с использованием простой технологии. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 22 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способам получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана или фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира).
Севофлуран является ингаляционным анестетиком, который широко используется в хирургической практике, поскольку обладает низкой токсичностью, быстрым действием в качестве анестезирующего средства и быстро выводится из организма [патент США 3689571, МКИ С07С 43/12, оп. 05.09.1972].
Известен ряд методов синтеза севофлурана, включающих, в основном, получение промежуточного хлорсодержащего соединения - севохлорана (СВХ), а затем проведение нуклеофильного замещения хлора в СВХ на фтор:
Для проведения фторирования предлагается применение различных фторирующих агентов.
Так, известно [патент США 6100434, МПК С07С 43/12, оп. 8.08.2000] использование в качестве фторирующего СВХ агента фторида калия в присутствии растворителей, которыми служат диметилсульфоксид, диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидон, вода, трет-бутанол, высшие (т.е. С 5) алкил-ненуклеофильные спирты и фенолы, гексаметилфосфорамид, полиэтиленгликоль с молекулярным весом 400 (предпочтительно).
Для получения севофлурана [патент РФ 2368597, МПК С07С 41/22, С07С 43/12, оп.27.09.2009] из СВХ используется водный раствор фторида калия в присутствии триэтиламина в качестве активатора.
Так же для активации процесса фторирования СВХ фторидом калия в воде используются катализаторы фазового переноса [патент США 8058482, МКИ С07С 43/13, оп. 15.11.2011].
В качестве нуклеофильного реагента также используется гидрофторид с активаторами.
Описано [патент ФРГ 2823969, МКИ С07В 31/00; С07В 39/00, оп. 13.12.1979] получение фторсодержащих эфиров, включая монофторметиловые эфиры, путем замещения хлора в эфирах соответствующего строения на фтор с применением комплексных соединений гидрофторида, предпочтительно с третичными аминами.
Интенсивное исследование фторирующей способности аминных комплексов с фтороводородом началось с работ Д.Э. Олаха по изучению комплексов фторводорода с пиридином [Olah G.A. J. Org. Chem. - 1979, 44, №22, p. 3872-3880].
Эти исследования нашли отражения в способе синтеза севофлурана [патент США 5969193 МКИ С07С 41/00, оп. 19.10.1999] в жидкой фазе из СВХ и комплексов гидрофторида с третичными аминами.
Так же синтез севофлурана [патент США 5886239, МКИ С07С 41/00, оп. 23.03.1999] из СВХ осуществлен с использованием комплекса гидрофторида со стерически защищенным третичным амином.
Раскрыт [патент США 8729313, МКИ С07С 41/22, оп. 20.05.2014] способ получения севофлурана из СВХ взаимодействием с нуклеофильным реагентом при использовании растворителя, содержащего севофлуран. В качестве нуклеофильного реагента используется гидрофторид, растворенный в амине.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ [патент РФ 2169724, МПК С07С 41/22, С07С 43/12, оп. 27.06.2001], который заключается в получении монофторметиловых эфиров, включая получение севофлурана, путем взаимодействия соответствующего монохлорметилового эфира с гидрофторидной солью стерически затрудненного третичного амина. Превращение монохлорметилового эфира в монофторметиловый проводится предпочтительно при температуре флегмы монохлорметилового эфира. В качестве стерически затрудненного амина используется диизопропилэтиламин. Процесс осуществляют без растворителя или в его присутствии. Указано, что выход севофлурана составляет 78-95%.
Недостатком всех предложенных способов получения севофлурана из СВХ путем нуклеофильного замещения хлора на фтор является их осуществление в периодических условиях с образованием значительного количества примесей. Так же в большинстве случаев процесс происходит в присутствии воды, количество которой необходимо строго контролировать, так как СВХ в воде превращается в соответствующий спирт, что снижает выход продукта и его чистоту. Примесями могут быть: не прореагировавшие СВХ и фториды, хлориды, соответствующие растворители, гексафторизопропиловый спирт (ГФИП), соли четвертичного основания и соли хлорида водорода с амином. Эти соединения трудно отделить, а значит, затрудняется последующая очистка севофлурана, к чистоте которого предъявляются жесткие требования.
Задачей настоящего изобретения является создание нового способа получения севофлурана из СВХ с достижением следующего технического результата: упрощение способа получения севофлурана и повышение его эффективности.
Технический результат достигается посредством создания способа получения севофлурана из СВХ с высоким выходом, селективностью и минимальным количеством примесей (поддающихся легкому отделению) за счет возвращения растворителя и не прореагировавших компонентов обратно в реактор.
Сущность предлагаемого способа состоит в том, что разработан способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) гидрофторированием 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), отличающийся тем, что фторирование проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C. Возможно осуществление непрерывной подачи реагентов в стехиометрическом соотношении, в реакторе с ректификационной колонной, снабженной дефлегматором, с непрерывным рециклом флегмы, обеспечивающим соотношение севофлорана к севохлорану в реакционной смеси в интервале от 15:85 до 58:42 масс. % соответственно.
Также возможен периодический способ получения севофлурана, при котором фторирование проводят с однократной загрузкой реагентов в течение 10-20 часов, без рецикла флегмы.
Известно, что при пропускании гидрофторида в ДМФА образуется комплексное соединение [Тараканова Е.Г. и др. Строение и стабильность комплексов, образуемых молекулами фтористого водорода и ДМФА. Журнал структурной химии, 2005, том 46, №1, с. 26-31]. Для образования стабильного комплексного соединения гидрофторида и ДМФА их мольное соотношение должно находиться в интервале от 1:1 до 7:1 соответственно.
В предлагаемом способе указанное комплексное соединение используется в качестве фторирующего агента.
При непрерывном проведении способа в реактор, снабженный перемешивающим устройством и подключенный к ректификационной колонне с дефлегматором, загружают гидрофторид и ДМФА в мольном соотношении, находящемся в интервале от 1:1 до 7:1 соответственно, для образования комплексного соединения. Затем начинают непрерывно подавать СВХ и гидрофторид в мольном соотношении 1:1-1,05, т.е. стехиометрическом. Реакционная масса разогревается до 60-120°C. Возможно проведение реакции при более высоких температурах, но при этом возникает опасность коррозии элементов реактора и необходимость создания определенного давления для поддержания СВХ в жидкой фазе, что нетехнологично.
Параметры ректификационной колонны и условия процесса подбирают таким образом, что бы ДМФА, не прореагировавшие СВХ и гидрофторид максимально возвращать в реактор, а отношение массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси поддерживают в интервале, масс. %: от 15:85 до 58:42 соответственно. Использование значений вне этого интервала нецелесообразно, так как меньшее содержание севофлурана уменьшает конверсию СВХ, а большее содержание севофлурана уменьшает его выход из дефлегматора, практически не влияя на конверсию СВХ.
Способ осуществляют на установке, представленной на Фигуре, где:
1 - реактор;
2 - ректификационная колонна;
3 - дефлегматор.
В результате процесса происходит непрерывное получение сырца с содержанием севофлурана 75-85%, причем образующиеся побочные продукты можно легко отделить известными методами.
Периодический способ проводится аналогично. Отличия заключаются в проведении способа в реакторе без ректификационной колонны и выдерживании реакционной смеси в течение 10-20 часов.
ПРИМЕРЫ ВЫПОЛНЕНИЯ СПОСОБА
ПРИМЕР 1
Периодическое получение севофлурана.
В реактор, снабженный перемешивающим устройством, при комнатной температуре загружают ДМФА (36,550 г, 0,50 моля). При перемешивании под слой ДМФА подают гидрофторид (60,000 г, 3,000 моля). Скорость подачи контролируется по температуре реакционной массы, которая не должна превышать температуру проведения синтеза.
К полученному комплексу (96,550 г, 0,500 моля) состава (HF)6⋅(ДМФА) добавляют СВХ (108,230 г, 0,500 моля). Реакционную массу выдерживают при температуре 60°C в течение 14 часов при постоянном перемешивании, после чего содержимое промывают водой и высушивают. Получают 106,000 г сырца с содержанием севофлурана (выход) 4,67%, СВХ 81,19% (конверсия 18, 81%). Селективность 24,83%.
ПРИМЕР 2
Периодическое получение севофлурана.
В реактор при комнатной температуре загружают ДМФА (49,340 г, 0,675 моля). При перемешивании под слой ДМФА подают гидрофторид (75,600 г, 3,780 моля). Скорость подачи контролируется по температуре реакционной массы, которая не должна превышать температуру проведения синтеза.
К полученному комплексу (124,940 г 0,675 моля) состава (НР)5,6⋅(ДМФА) добавляют СВХ (146,100 г, 0,675 моля). Реакционную массу выдерживают при температуре 70°C в течение 17 часов при постоянном перемешивании, после чего содержимое промывают водой и высушивают. Получают 143,000 г сырца с содержанием севофлурана (выход) 22,28%, СВХ 76,81% (конверсия 23,19%) и 0,64% ГФИП. Селективность 96,07%.
Примеры 3-21, отражающие зависимость конверсии севохлорана и селективности синтеза севохлорана при периодическом его получении от температуры и продолжительности процесса, сведены в Таблицу 1.
Пример 22
Непрерывное получение севофлурана.
В реактор с ректификационной колонной, снабженной дефлегматором на выходе, загружают ДМФА (2,375 кг, 0,0325 кмоль) и подают гидрофторид. Скорость подачи гидрофторида контролируют по температуре реакционной массы, которая не должна превышать температуру синтеза. После подачи 3,900 кг (0,195 кмоль) гидрофторида его подачу продолжают со скоростью 0,650 кг/час (0,0325 кмоль/час) и начинают подавать СВХ (7,036 кг/час, 0,0325 кмоль/час). Параметры ректификационной колонны и флегмовое число выбираются таким образом, чтобы отношение массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси составляло 33,2% к 66,8% соответственно. Температура синтеза - 90°C.
На выходе из дефлегматора получают: 1,186 кг/ч, (0,0325 кмоль/ч) хлорида водорода, 0,020 кг/ч (0,001 кмоль/ч) гидрофторида, 6,500 кг/ч (0,0325 кмоль/ч) севофлурана, 0,100 кг/ч (0,000595 кмоль/ч) ГФИП, следы СВХ (5⋅10-6 кг/ч, 0,23⋅10-7 кмоль/ч).
Примеры выполнения изобретения 23-28, при условии синтеза, аналогичном примеру 22, выражающие зависимость содержания севофлурана в потоке из дефлегматора (в флегме) от отношения массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси при температуре 90°C, представлены в Таблице 2.
Результаты примеров выполнения изобретения 29-33, при условии синтеза, аналогичном примеру 22, выражающие зависимость содержания севофлурана в потоке из дефлегматора от температуры в реакторе, при отношении массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси 33,2% к 66,8%, представлены в Таблице 3.
Таким образом, приведенные примеры подтверждают, что задача, поставленная перед авторами, решена: создан более простой способ получения севофлурана из СВХ с повышением его эффективности, а именно с высоким выходом, селективностью и минимальным количеством примесей (поддающихся легкому отделению).
1 - севофлуран
2 - гидрохлорид
3 - гидрофторид
1 - гидрохлорид
2 - гидрофторид
3 - севофлуран
Claims (4)
1. Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) гидрофторированием 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), отличающийся тем, что фторирование проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его проводят с непрерывной подачей реагентов в стехиометрическом соотношении в реакторе с ректификационной колонной, снабженной дефлегматором.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что осуществляют непрерывный рецикл флегмы, поддерживая соотношение севофлорана к севохлорану в реакционной смеси в интервале от 15:85 до 58:42 масс. % соответственно.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реагенты загружают в реактор в стехиометрическом соотношении и проводят фторирование периодически в течение 10-20 часов.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017136651A RU2656210C1 (ru) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017136651A RU2656210C1 (ru) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2656210C1 true RU2656210C1 (ru) | 2018-06-01 |
Family
ID=62560577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017136651A RU2656210C1 (ru) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2656210C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021072774A1 (zh) * | 2019-10-18 | 2021-04-22 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种七氟醚的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2169724C2 (ru) * | 1997-11-21 | 2001-06-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способ получения замещенных монофторметиловых эфиров |
US7202386B2 (en) * | 1997-08-18 | 2007-04-10 | Minrad Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
RU2368597C2 (ru) * | 2007-08-06 | 2009-09-27 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "ПиМ-Инвест" | Двухстадийный способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) |
EP2308819B1 (en) * | 2008-07-02 | 2014-04-16 | Lunan Pharmaceutical Group Corporation | Method of synthesizing sevoflurane |
-
2017
- 2017-10-17 RU RU2017136651A patent/RU2656210C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7202386B2 (en) * | 1997-08-18 | 2007-04-10 | Minrad Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
RU2169724C2 (ru) * | 1997-11-21 | 2001-06-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способ получения замещенных монофторметиловых эфиров |
RU2368597C2 (ru) * | 2007-08-06 | 2009-09-27 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "ПиМ-Инвест" | Двухстадийный способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) |
EP2308819B1 (en) * | 2008-07-02 | 2014-04-16 | Lunan Pharmaceutical Group Corporation | Method of synthesizing sevoflurane |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021072774A1 (zh) * | 2019-10-18 | 2021-04-22 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种七氟醚的合成方法 |
CN114502527A (zh) * | 2019-10-18 | 2022-05-13 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种七氟醚的合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10138198B2 (en) | Fluorination of acrylate esters and derivatives | |
ES2667482T3 (es) | Procedimiento para producir 2-cloro-3,3,3-trifluoropropeno | |
JP5097393B2 (ja) | フルオロハロゲンエーテルの製造方法 | |
AU752881B2 (en) | Method of preparing monofluoromethyl ethers | |
EP1801091B1 (en) | Process for preparing fluorohalogenethers | |
TW201119997A (en) | Method for the manufacture of fluorinated ethylene carbonates | |
KR20190049863A (ko) | 2-엑소-(2-메틸벤질옥시)-1-메틸-4-이소프로필-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄의 제조 방법 | |
JP4971136B2 (ja) | 1−アセチル−1−クロロシクロプロパンの調製方法 | |
RU2656210C1 (ru) | Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) | |
JP7399850B2 (ja) | 芳香族ニトリル化合物の製造方法 | |
JP4520712B2 (ja) | フルオロハロゲンエーテル類の製造法 | |
US8987524B2 (en) | Process for the manufacture of Sevoflurane | |
JPH024580B2 (ru) | ||
CN111918861B (zh) | 含氟硫化物的制造方法 | |
KR20130110146A (ko) | 단쇄 퍼플루오로알킬 요오다이드의 제조 | |
EP0675098B1 (en) | Chlorination of difluoromethyl methylether and preparation of fluorinated dimethylethers | |
CN107400052B (zh) | 一种邻、间、对-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成方法 | |
Milcent et al. | Construction of N‐CF2H, N‐CF3, and N‐CH2CF3 Motifs | |
JPH06298693A (ja) | ジフルオロメチルメチルエーテルの気相塩素化方法 | |
JP2004244401A (ja) | 含フッ素フルオロスルホニルアルキルビニルエーテルの製造方法 | |
JP2022524344A (ja) | 金属トリフルオロ酢酸塩を用いてトリフルオロヨードメタンを製造するためのプロセス | |
JPS6351128B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20220425 |