JP4166870B2 - セボフルランの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、吸入麻酔薬の分野に関する。特に、本発明はセボフルランの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フッ素置換された揮発性麻酔薬の発達は手術に革命をもたらした。現在入手できるフッ素置換された揮発性麻酔薬は、理想的な薬剤の性質にほぼ等しい特性を有する。一般の使用では、フッ素化された揮発性麻酔薬は、患者によって吸入され、患者の血液に溶解し、そして速やかに無意識にさせる。無意識の状態は投与を続ける間保持され、投与を中断すると同時にそれらは吐出される。麻酔薬が吐出されると患者は意識を取り戻す。理想的なフッ素を含有する揮発性麻酔薬は、質の高い麻酔状態を生じ、速やかな開始、速やかな回復、筋肉の弛緩、鎮静、および痛覚脱失をもたらす。
【０００３】
市販品の入手が可能な揮発性のフッ素化麻酔薬には、デスフルラン（ＣＦ3ＣＨＦＯＣＨＦ2）、エンフルラン（ＣＨＣｌＦＣＦ2ＯＣＨＦ2）、ハロタン（ＣＦ3ＣＨＢｒＣｌ）、イソフルラン（ＣＦ3ＣＨＣｌＯＣＨＦ2）、およびセボフルラン（（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ）がある。揮発性のフッ素化麻酔薬の物理的性質は麻酔医にとって重要である。これらの物理的性質には、沸点、比重、蒸気密度、蒸気圧、油／ガス分配係数、および血液／ガス分配係数（既知量の血液中に見出される麻酔薬のパーセント、対、血液サンプル上部の既知容量の空気中に見出される麻酔薬のパーセント）がある。血液−ガス分配係数は、患者が麻酔から覚めるのに必要な時間を予測するための重要な助けとなるため、特に重要視される。
【０００４】
上記の分子はそれぞれ、麻酔薬として商業的に発展するために必要な一連の要素を提供する独自の特徴を有するが、フッ素化された揮発性麻酔薬の化学的性質および化学的純度は特に重要である。特に関心の高いのは、光、空気、ソーダ石灰、そして通常の手術の間に麻酔薬が接触する可能性のある多種類の金属および非金属物質に対する麻酔薬の安定性と同様、化合物の一般的な反応性である。更に、純酸素、または７０％一酸化二窒素および３０％酸素中における麻酔薬の最小引火濃度（minimum flammable concentration）を測定し、手術で使用される麻酔薬の有効濃度の範囲から十分外れていることを保証しなければならない。
【０００５】
フッ素置換された揮発性麻酔薬の化学的純度は最も重要であり、汚染のない製造方法と詳細にわたる製造の制御が必要とされる。更に、これらの麻酔薬の合成には、薬化学界では通常遭遇しない多くの因子、すなわち大量の薬を最高の純度規格で製造する必要性を考慮しなければならない。揮発性麻酔薬とは対照的に、多くの薬剤は一般にミリグラム単位の量で投与される。結果として、数ミリグラムの薬剤中の１パーセントの何分の一かの不純物は、患者が容易に排出できる。しかしながら、通常の手術の過程において、１０から５０グラムの揮発性麻酔薬が一般的に使用されるため、同濃度の不純物は有毒なレベルに達しうる。従って、高純度のフッ素置換された揮発性麻酔薬が得られる合成経路を見出すことが強く望まれている。
【０００６】
化合物１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルランとしても知られる）は、外来患者の手術の際、患者に投与するのに特に好適な、重要な揮発性麻酔薬である。セボフルランは患者を麻酔から速やかに回復させることが知られている。この麻酔薬の更なる利点は、刺激性がなく、他の吸入薬で起こりうるような呼吸停止もしくは喉頭痙攣のない迅速かつスムースな誘導を行えるため、誘導剤（induction agent）として使用することができることである。スムースで事故の少ない誘導は、静脈注射による誘導剤の使用が非常に多くの問題を起こす可能性があり、しばしば禁忌とされる、小児科の麻酔に特に貴重である。
【０００７】
多くの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法が記載されてきた。米国特許第 3,683,092号には、４つの製造法が記載されており、そのうち３つは１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルメチルエーテルから開始する。このエーテルは周知の化合物で、その調製は米国特許第 3,911,024号に記載されている。‘092号特許に開示されている特異反応化学について、以下に要約する：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋Ｃｌ2→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ→
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （１）
式（１）において、塩素化されたエーテルは、スルホランに溶解したフッ化カリウム（ＫＦ）の存在下で反応させることにより、フッ素化された形に転換する。６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋２ＢｒＦ3→
６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３Ｃｌ2＋Ｂｒ2 （２）
３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋２ＢｒＦ3→
３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３ＨＦ＋Ｂｒ2 （３）
上記の３つの経路はいずれも、経済的な大量生産に好適ではない。フッ化カリウムを使用する方法は、高温と長時間の反応を必要とする。他の２つの方法は、高価で危険な三フッ化臭素の使用を必要とする。
【０００８】
‘092号特許に記載されている第４の方法は、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロパノールから開始し、反応（４）に示すようなフルオロメチル化反応で、フッ化水素およびホルムアルデヒドと反応させる：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋Ｈ2Ｏ (４）
反応（４）は経済的な試薬を使用しており、商業用の合成には魅力的かも知れないが、副産物のポリエーテルが生成するため収率が低い。
【０００９】
他の１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法も報告されてきた。例えば、アルゴン中でフッ素元素を使用する直接フッ素化反応が、米国特許第3,897,502号に報告された。反応を以下の式（５）に示す：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （５）
式（５）の反応はフッ素（Ｆ2）およびアルゴンの存在下で行われる。‘502号特許の方法は、収率が良くなく、高価で取り扱いの困難な試薬である、フッ素元素を使用する方法なので、大量の商業用の合成に好適ではない。
【００１０】
米国特許第4,874,901号に、以下の反応（６）に示すような、超臨界条件（温度：２５０−３２５℃、圧力：６０から８０気圧）の下でＮａＦを使用するハロゲン交換反応が開示されている：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＮａＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （６）
極度の高温および高圧が必要なため、‘901号特許の方法の有用性は限定される。
【００１１】
式（７）に示すような、脱カルボキシル／フッ素化（fluorodecaruboxylation）による合成が、米国特許第4,996,371号に報告された：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＯＯＨ→
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2ＣＯＯＨ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （７）
‘371号特許の方法もまた、高価で危険な三フッ化臭素を反応物として使用し、大量生産に好適ではない。
【００１２】
大量の三フッ化臭素を使用し、更に費用のかかる別の方法が、米国特許第4,874,902号に記載されている。‘902号特許の反応化学を以下に示す：
（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＨ→（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ3→
（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （８）
１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの大量生産に好適であるとされる更なる合成法が、米国特許第4,250,334号に記載されており、この方法は式（９）に示すように、ヘキサフルオロイソプロパノールから開始し、フッ化水素および硫酸を反応物として使用する：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ＋Ｈ2ＳＯ4→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ（９）
収率は９０％とされているが、転換率はわずか３３から３８％である。‘334号特許の方法には、大量の化学量論的に過剰なホルムアルデヒド、フッ化水素、および硫酸が必要であるという、更なる欠点がある。そのような過剰の使用は、発ガン性物質として知られるホルムアルデヒドを含有する有害な副産廃棄物を大量に生み出す原因となりうる。また、この廃棄物は、発ガン性のあるビスクロロメチルエーテルと構造的に関連のあるビスフルオロメチルエーテルを含有する可能性もある。
【００１３】
フルオロエーテルの合成はドイツ特許出願公開第2823969号に報告されている。その公開で理解されるように、多くのクロロメチルエチルおよびクロロメチルｎ−プロピルエーテルをアミンおよび無水フッ化水素と反応させ、それに対応するフルオロメチルエーテルが得られた。‘969号公開の実施例１を式（１０）に示す：
ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｃｌ＋（Ｅｔ）3Ｎ＋ＨＦ→
ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｆ （１０）
しかしながら、より立体的に妨害されやすく、より反応性が低いと予想されるイソプロピルクロロメチルエーテルの反応については報告されていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、フッ素元素もしくは三フッ化臭素のような高価な試薬を使用せず、高温および高圧の使用を必要とせず、そして大量の有害廃棄物を副産物として生成しない、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの合成が望まれている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化水素およびアミンと反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。
【００１７】
本発明の更なる特徴および利点は次項の説明に記載するが、その一部は本記載から明白である。本発明の目的および他の利点は、記載した説明および請求項に特に示したセボフルランの製造法により、理解および達成される。
【００１８】
前記の一般的な説明および以下の詳細な説明が共に例証および説明のためのものであり、請求する本発明の更なる説明を意図するものであることは、理解されるべきところである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。好ましい具体例では、混合液を加熱により、好ましくは４０℃から８０℃または５５℃から６５℃で、反応させる。一般に、反応は混合液を４から１２時間、好ましくは４から１０時間、より好ましくは４から７時間、加熱して行う。
【００２０】
アミンは好ましくは第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンから選択される。アミンはプロピルアミンまたはジエチルアミンであることが可能である。アミンは好ましくは第三級アミン、より好ましくはトリアルキルアミンである。好ましい具体例では、トリアルキルアミンはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物から選択される。アミンは環状アミンであることも可能である。環状アミンは好ましくはピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、またはピペリジンから選択される。
【００２１】
混合液は（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含有することができる。（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2が存在する場合、混合液は好ましくは重量比で０．０１から２０パーセントの（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含有することができる。
【００２２】
混合液は水を含有することができる。好ましくは、混合液は重量比で１から２５パーセントの水、重量比で１から１５パーセントの水、または重量比で３から１０パーセントの水を含有することができる。
【００２３】
一般に、反応の化学量論では、１モルの（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌにつき１モルのフッ化水素が必要であるが、過剰量のＨＦを使用することもできる。混合液中の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのフッ化水素に対するモル比は、好ましくは１：１から１：２である。使用するアミンの量は重大ではないが、混合液中の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのアミンに対するモル比は、好ましくは１：０．３から１：２である。好ましい具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ：アミン：フッ化水素のモル比は、１：１：１から１：２：２の範囲である。
【００２４】
反応の収率は好ましくは５０パーセントより高く、より好ましくは６５パーセントより高く、更に７５パーセントより高いのが好ましい。反応の転換率は好ましくは５０パーセントより高く、より好ましくは６０パーセントより高く、更に７０パーセントより高いのが好ましい。
【００２５】
好ましい具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、混合液を反応させた後、混合液を水で洗浄することにより混合液から分離することができる。他の具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、水蒸気蒸留または分留により混合液から分離することができる。別の具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、セボフルランより沸点の高い、不活性な高沸点溶媒と共に蒸留することにより混合液から分離することができる。ある具体例では、高沸点溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはキシレンである。不活性な高沸点溶媒との蒸留は、混合液の反応と同時に行うことができる。
【００２６】
本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化水素およびアミンと反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。光は好ましくは紫外線である。段階（ｅ）の好ましいパラメーターはすべて、本明細書の他の箇所に記載するものと同様である。
【００２７】
中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを単離する必要はないので、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を光化学的に塩素化した後、直ちにフッ化水素およびアミンと反応させることができる。従って、本発明はワンポット合成として有用である。
【００２８】
光化学的塩素化は、混合液に光、好ましくは紫外線を照射しながら、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3に必要量の塩素を添加して行うことができる。光化学的に塩素化した混合液を、更なる精製をせずにフッ化水素およびアミンと反応させ、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成させることができる。
【００２９】
ＨＦ−アミン複合体は、一般に、無水ＨＦまたは濃ＨＦ水溶液のいずれかを第一級、第二級、または第三級アミンのようなアミンと反応させることにより、あらかじめ調製する。
【００３０】
上記に示したものに加え、ＨＦとの複合体を生成するのに使用できるアミンは、以下の一般式のものである：
【００３１】
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ12の第一級、第二級、もしくは第三級のアルキル基であり、そして、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、またはＣ1−Ｃ12の第一級、第二級、もしくは第三級のアルキル基である。有用なアミンには、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ジブチルアミン、ｎ−トリブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｓ−ジブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、およびトリオクチルアミンがあるが、それらに限定されるものではない。
【００３２】
アミンは、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、またはピペリジンのような、環状アミンであることも可能である。
【００３３】
本発明の更なる利点は、反応の間、モノクロロおよびジクロロエーテルの両方が存在していてもよいことである。従って、モノクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを、ジクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2の存在下で反応させることができる。ジクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2は、重量比で反応混合液の２０パーセントより多くを占めないのが好ましい。モノクロロおよびジクロロエーテルが混合していてもよく、使用する条件下で反応を行うことができるということは驚くべきことである。結果として、モノクロロおよびジクロロエーテルの混合物を、フッ素化反応を行うのに先だって分離する必要はない。
【００３４】
ジクロロエーテルはモノクロロエーテルの合成の間に生成する。本発明では、ジクロロエーテルは使用する条件下で反応しないので、フッ素化反応において、ジクロロエーテルおよびモノクロロエーテルを共に使用することができる。従って、本法ではジクロロエーテルを除去するための蒸留段階を削除し、それによって反応全体をより単純に、そして、より効率的にしている。
【００３５】
【実施例】
実施例１
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をジエチルメチルアミン（４３．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、４２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５．４％。これは、転換率４１％および収率６０％に相当する。
実施例２
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をジメチルエチルアミン（３６．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、６５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、２．６％。これは、転換率２２％および収率３５％に相当する。
実施例３
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をＮ−メチルピロリジン（４２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、５１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、４５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．５％。これは、転換率２２％および収率４５％に相当する。
実施例４
４８％のＨＦ水溶液（３１．２ｇ、０．７５モル）および水３０ｃｃをトリエチルアミン（７５ｇ、０．７５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、７５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８０％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、１８％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．５％。これは、転換率６０％および収率６８％に相当する。
実施例５
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をトリプロピルアミン（７１．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９０ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転換率３３％および収率６２％に相当する。
実施例６
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をトリブチルアミン（９２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、２５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６９％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転換率２４％および収率６０％に相当する。
実施例７
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をプロピルアミン（２９．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、１３％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、８６％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１％。これは、転換率１１％および収率５０％に相当する。実施例８
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジエチルアミン（３６ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、２９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６９％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．７％。これは、転換率２５％および収率６５％に相当する。
実施例９
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をピペリジン（４２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９％。これは、転換率３２％および収率５７％に相当する。
実施例１０
４８％のＨＦ水溶液（４３．４ｇ、１モル）をトリエチルアミン（１０１ｇ、１モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で８時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、７９ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転換率６７％および収率６８％に相当する。
実施例１１
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジイソプロピルエチルアミン（６４．６ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８９ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８．６％。これは、転換率４７％および収率６５％に相当する。
実施例１２
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をトリエチルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、６．６％。これは、転換率４８％および収率７３％に相当する。
実施例１３
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モル）をトリエチルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、３８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１３％。これは、転換率６５％および収率６５％に相当する。
実施例１４
４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）を第三級ブチルアミン（２７ｇ、０．３７モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で１０時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、４１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、４１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、４％。これは、転換率３４％および収率５７％に相当する。
実施例１５
４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をジイソプロピルエチルアミン（４７ｇ、０．３７モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−７０℃で１０時間加熱した。その後、水および希ＨＣｌでの洗浄により生成物を単離し、４３ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８２％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．８％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１６％。これは、転換率７０％および収率７０％に相当する。
実施例１６
４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をトリエチルアミン（３７ｇ、０．３７モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、４４ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．１４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９．９％。これは、転換率７８％および収率７８％に相当する。
実施例１７
４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をピロリジン（３９ｇ、０．５５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で１２時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、７２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８％。これは、転換率４１％および収率５４％に相当する。
実施例１８
４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をトリエチルアミン（５６ｇ、０．５５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０℃で１０時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、８７ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、６８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、２２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転換率５４％および収率７４％に相当する。
実施例１９
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、０．２モル）、（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モル）、および水２ｇの混合液を６０℃で６時間加熱した。反応混合液を水洗して、生成物（８５ｇ）を単離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８２％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１８％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６９％および収率８０％に相当する。
実施例２０
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．１７モル）、および（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モル）の混合液を６０℃で６時間加熱した。生成物（８０ｇ）を水で沈澱させ、単離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：７９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして２１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６６％および収率７５％に相当する。
実施例２１
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（７７％）および（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2（１８％）を含有する混合物１４０ｇを（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ）および（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ）と混合し、６０℃で６時間加熱した。水を添加して生成物（１１３ｇ）を単離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：６１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；１６％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ；そして１５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2。これは、転換率６９％および収率８３％に相当する。
実施例２２
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（４３２ｇ、２モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１２８ｇ、０．８モル）、（Ｅｔ）3Ｎ（１５８ｇ、１．６モル）、およびキシレン３００ｇと混合した。この混合液を８０℃に加熱し、１／４"のステンレススチールが突出したパッキングを充填した３'ｘ１"の蒸留塔を用いて蒸留した。３時間で３１１ｇが蒸留され、反応器の温度は１１０℃に達した。次いで水を添加し、５３−６０℃で更に６４ｇを蒸留した。二つの留出物を合一し、水および５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、３５０ｇの生成物を得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７３％および収率８２％に相当する。
実施例２３
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５４ｇ、０．３４モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（６６ｇ、０．６６モル）と混合し、６０−７０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶性の生成物（８０．５ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：９６％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７８％および収率８０％に相当する。
実施例２４
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（４０ｇ、０．２５モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（５０ｇ、０．５モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で６時間加熱した。生成物を水で希釈し、不溶性の生成物（８０ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：９０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７２％および収率８０％に相当する。
実施例２５
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、０．１８モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３６ｇ、０．３６モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で８時間加熱した。水を添加し、不溶性の生成物（７６ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：９１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６９％および収率７７％に相当する。
実施例２６
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５３ｇ、０．３３モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶性の生成物（８３ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：７０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５８％および収率７５％に相当する。
実施例２７
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．５モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹拌しながら６０−６５℃で７時間加熱した。水を添加して生成物を分離し、７６ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６２％および収率７３％に相当する。
実施例２８
無水フッ化水素（５ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（３２ｇ）に添加した後、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ）と混合した。混合液を７０℃で５時間加熱した。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４１ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：７０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５７％および収率７３％に相当する。
実施例２９
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１６ｇ、０．１モル）およびトリブチルアミン（３７ｇ、０．２モル）と混合し、６０−７０℃で７時間加熱した。共沸蒸留により生成物を単離し、４５ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：６５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５８％および収率７８％に相当する。
実施例３０
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）をトリブチルアミンハイドロフルオライド（６０ｇ、０．２９モル）と混合し、６０−７０℃で７時間加熱した。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４４ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：６０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして４０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５２％および収率７５％に相当する。
実施例３１
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素化して調製した、以下の組成：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3（８．３％）；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（８３％）；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2（８．３９％）、のエーテル混合物１００ｇを（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．４ｇ）および（Ｅｔ）3Ｎ（３５．２ｇ）と混合し、７０−７５℃で１６時間加熱した。その後、混合液を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、７６ｇの生成物を回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は８２％の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを含有した。これは、収率７３％に相当する。
上記の説明は本発明の具体例を記載することを目的とするもので、いかなる点においても、本発明の範囲を制限するものではない。多様な修飾および変化を、本発明の意図もしくは範囲を逸脱することなく、セボフルランの製造法に施すことができることは、当該分野に精通する者には明白であろう。従って、本発明は、前記の請求項およびそれと同等の範囲内にあると規定される本発明の修飾および変化を含むものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、吸入麻酔薬の分野に関する。特に、本発明はセボフルランの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フッ素置換された揮発性麻酔薬の発達は手術に革命をもたらした。現在入手できるフッ素置換された揮発性麻酔薬は、理想的な薬剤の性質にほぼ等しい特性を有する。一般の使用では、フッ素化された揮発性麻酔薬は、患者によって吸入され、患者の血液に溶解し、そして速やかに無意識にさせる。無意識の状態は投与を続ける間保持され、投与を中断すると同時にそれらは吐出される。麻酔薬が吐出されると患者は意識を取り戻す。理想的なフッ素を含有する揮発性麻酔薬は、質の高い麻酔状態を生じ、速やかな開始、速やかな回復、筋肉の弛緩、鎮静、および痛覚脱失をもたらす。
【０００３】
市販品の入手が可能な揮発性のフッ素化麻酔薬には、デスフルラン（ＣＦ3ＣＨＦＯＣＨＦ2）、エンフルラン（ＣＨＣｌＦＣＦ2ＯＣＨＦ2）、ハロタン（ＣＦ3ＣＨＢｒＣｌ）、イソフルラン（ＣＦ3ＣＨＣｌＯＣＨＦ2）、およびセボフルラン（（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ）がある。揮発性のフッ素化麻酔薬の物理的性質は麻酔医にとって重要である。これらの物理的性質には、沸点、比重、蒸気密度、蒸気圧、油／ガス分配係数、および血液／ガス分配係数（既知量の血液中に見出される麻酔薬のパーセント、対、血液サンプル上部の既知容量の空気中に見出される麻酔薬のパーセント）がある。血液−ガス分配係数は、患者が麻酔から覚めるのに必要な時間を予測するための重要な助けとなるため、特に重要視される。
【０００４】
上記の分子はそれぞれ、麻酔薬として商業的に発展するために必要な一連の要素を提供する独自の特徴を有するが、フッ素化された揮発性麻酔薬の化学的性質および化学的純度は特に重要である。特に関心の高いのは、光、空気、ソーダ石灰、そして通常の手術の間に麻酔薬が接触する可能性のある多種類の金属および非金属物質に対する麻酔薬の安定性と同様、化合物の一般的な反応性である。更に、純酸素、または７０％一酸化二窒素および３０％酸素中における麻酔薬の最小引火濃度（minimum flammable concentration）を測定し、手術で使用される麻酔薬の有効濃度の範囲から十分外れていることを保証しなければならない。
【０００５】
フッ素置換された揮発性麻酔薬の化学的純度は最も重要であり、汚染のない製造方法と詳細にわたる製造の制御が必要とされる。更に、これらの麻酔薬の合成には、薬化学界では通常遭遇しない多くの因子、すなわち大量の薬を最高の純度規格で製造する必要性を考慮しなければならない。揮発性麻酔薬とは対照的に、多くの薬剤は一般にミリグラム単位の量で投与される。結果として、数ミリグラムの薬剤中の１パーセントの何分の一かの不純物は、患者が容易に排出できる。しかしながら、通常の手術の過程において、１０から５０グラムの揮発性麻酔薬が一般的に使用されるため、同濃度の不純物は有毒なレベルに達しうる。従って、高純度のフッ素置換された揮発性麻酔薬が得られる合成経路を見出すことが強く望まれている。
【０００６】
化合物１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテル（セボフルランとしても知られる）は、外来患者の手術の際、患者に投与するのに特に好適な、重要な揮発性麻酔薬である。セボフルランは患者を麻酔から速やかに回復させることが知られている。この麻酔薬の更なる利点は、刺激性がなく、他の吸入薬で起こりうるような呼吸停止もしくは喉頭痙攣のない迅速かつスムースな誘導を行えるため、誘導剤（induction agent）として使用することができることである。スムースで事故の少ない誘導は、静脈注射による誘導剤の使用が非常に多くの問題を起こす可能性があり、しばしば禁忌とされる、小児科の麻酔に特に貴重である。
【０００７】
多くの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法が記載されてきた。米国特許第 3,683,092号には、４つの製造法が記載されており、そのうち３つは１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルメチルエーテルから開始する。このエーテルは周知の化合物で、その調製は米国特許第 3,911,024号に記載されている。‘092号特許に開示されている特異反応化学について、以下に要約する：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋Ｃｌ2→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ→
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （１）
式（１）において、塩素化されたエーテルは、スルホランに溶解したフッ化カリウム（ＫＦ）の存在下で反応させることにより、フッ素化された形に転換する。６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋２ＢｒＦ3→
６（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３Ｃｌ2＋Ｂｒ2 （２）
３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3＋２ＢｒＦ3→
３（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋３ＨＦ＋Ｂｒ2 （３）
上記の３つの経路はいずれも、経済的な大量生産に好適ではない。フッ化カリウムを使用する方法は、高温と長時間の反応を必要とする。他の２つの方法は、高価で危険な三フッ化臭素の使用を必要とする。
【０００８】
‘092号特許に記載されている第４の方法は、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロパノールから開始し、反応（４）に示すようなフルオロメチル化反応で、フッ化水素およびホルムアルデヒドと反応させる：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ＋Ｈ2Ｏ (４）
反応（４）は経済的な試薬を使用しており、商業用の合成には魅力的かも知れないが、副産物のポリエーテルが生成するため収率が低い。
【０００９】
他の１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの製造法も報告されてきた。例えば、アルゴン中でフッ素元素を使用する直接フッ素化反応が、米国特許第3,897,502号に報告された。反応を以下の式（５）に示す：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （５）
式（５）の反応はフッ素（Ｆ2）およびアルゴンの存在下で行われる。‘502号特許の方法は、収率が良くなく、高価で取り扱いの困難な試薬である、フッ素元素を使用する方法なので、大量の商業用の合成に好適ではない。
【００１０】
米国特許第4,874,901号に、以下の反応（６）に示すような、超臨界条件（温度：２５０−３２５℃、圧力：６０から８０気圧）の下でＮａＦを使用するハロゲン交換反応が開示されている：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＮａＦ→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （６）
極度の高温および高圧が必要なため、‘901号特許の方法の有用性は限定される。
【００１１】
式（７）に示すような、脱カルボキシル／フッ素化（fluorodecaruboxylation）による合成が、米国特許第4,996,371号に報告された：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＯＯＨ→
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2ＣＯＯＨ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （７）
‘371号特許の方法もまた、高価で危険な三フッ化臭素を反応物として使用し、大量生産に好適ではない。
【００１２】
大量の三フッ化臭素を使用し、更に費用のかかる別の方法が、米国特許第4,874,902号に記載されている。‘902号特許の反応化学を以下に示す：
（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＨ→（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ3→
（ＣＣｌ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ＋ＢｒＦ3→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ （８）
１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの大量生産に好適であるとされる更なる合成法が、米国特許第4,250,334号に記載されており、この方法は式（９）に示すように、ヘキサフルオロイソプロパノールから開始し、フッ化水素および硫酸を反応物として使用する：
（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ＋ＣＨ2Ｏ＋ＨＦ＋Ｈ2ＳＯ4→（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ（９）
収率は９０％とされているが、転換率はわずか３３から３８％である。‘334号特許の方法には、大量の化学量論的に過剰なホルムアルデヒド、フッ化水素、および硫酸が必要であるという、更なる欠点がある。そのような過剰の使用は、発ガン性物質として知られるホルムアルデヒドを含有する有害な副産廃棄物を大量に生み出す原因となりうる。また、この廃棄物は、発ガン性のあるビスクロロメチルエーテルと構造的に関連のあるビスフルオロメチルエーテルを含有する可能性もある。
【００１３】
フルオロエーテルの合成はドイツ特許出願公開第2823969号に報告されている。その公開で理解されるように、多くのクロロメチルエチルおよびクロロメチルｎ−プロピルエーテルをアミンおよび無水フッ化水素と反応させ、それに対応するフルオロメチルエーテルが得られた。‘969号公開の実施例１を式（１０）に示す：
ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｃｌ＋（Ｅｔ）3Ｎ＋ＨＦ→
ＣＦ3ＣＨＦＣＦ2ＯＣＨ2Ｆ （１０）
しかしながら、より立体的に妨害されやすく、より反応性が低いと予想されるイソプロピルクロロメチルエーテルの反応については報告されていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、フッ素元素もしくは三フッ化臭素のような高価な試薬を使用せず、高温および高圧の使用を必要とせず、そして大量の有害廃棄物を副産物として生成しない、１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロイソプロピルフルオロメチルエーテルの合成が望まれている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化水素およびアミンと反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。
【００１７】
本発明の更なる特徴および利点は次項の説明に記載するが、その一部は本記載から明白である。本発明の目的および他の利点は、記載した説明および請求項に特に示したセボフルランの製造法により、理解および達成される。
【００１８】
前記の一般的な説明および以下の詳細な説明が共に例証および説明のためのものであり、請求する本発明の更なる説明を意図するものであることは、理解されるべきところである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提供し；そして（ｂ）混合液を反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。好ましい具体例では、混合液を加熱により、好ましくは４０℃から８０℃または５５℃から６５℃で、反応させる。一般に、反応は混合液を４から１２時間、好ましくは４から１０時間、より好ましくは４から７時間、加熱して行う。
【００２０】
アミンは好ましくは第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンから選択される。アミンはプロピルアミンまたはジエチルアミンであることが可能である。アミンは好ましくは第三級アミン、より好ましくはトリアルキルアミンである。好ましい具体例では、トリアルキルアミンはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物から選択される。アミンは環状アミンであることも可能である。環状アミンは好ましくはピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、またはピペリジンから選択される。
【００２１】
混合液は（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含有することができる。（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2が存在する場合、混合液は好ましくは重量比で０．０１から２０パーセントの（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2を含有することができる。
【００２２】
混合液は水を含有することができる。好ましくは、混合液は重量比で１から２５パーセントの水、重量比で１から１５パーセントの水、または重量比で３から１０パーセントの水を含有することができる。
【００２３】
一般に、反応の化学量論では、１モルの（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌにつき１モルのフッ化水素が必要であるが、過剰量のＨＦを使用することもできる。混合液中の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのフッ化水素に対するモル比は、好ましくは１：１から１：２である。使用するアミンの量は重大ではないが、混合液中の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのアミンに対するモル比は、好ましくは１：０．３から１：２である。好ましい具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ：アミン：フッ化水素のモル比は、１：１：１から１：２：２の範囲である。
【００２４】
反応の収率は好ましくは５０パーセントより高く、より好ましくは６５パーセントより高く、更に７５パーセントより高いのが好ましい。反応の転換率は好ましくは５０パーセントより高く、より好ましくは６０パーセントより高く、更に７０パーセントより高いのが好ましい。
【００２５】
好ましい具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、混合液を反応させた後、混合液を水で洗浄することにより混合液から分離することができる。他の具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、水蒸気蒸留または分留により混合液から分離することができる。別の具体例では、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆは、セボフルランより沸点の高い、不活性な高沸点溶媒と共に蒸留することにより混合液から分離することができる。ある具体例では、高沸点溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはキシレンである。不活性な高沸点溶媒との蒸留は、混合液の反応と同時に行うことができる。
【００２６】
本発明は、（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を提供し；（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと接触させ；（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反応を開始および継続させ；（ｄ）発熱反応により中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化水素およびアミンと反応させる、工程を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法を提供する。光は好ましくは紫外線である。段階（ｅ）の好ましいパラメーターはすべて、本明細書の他の箇所に記載するものと同様である。
【００２７】
中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを単離する必要はないので、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を光化学的に塩素化した後、直ちにフッ化水素およびアミンと反応させることができる。従って、本発明はワンポット合成として有用である。
【００２８】
光化学的塩素化は、混合液に光、好ましくは紫外線を照射しながら、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3に必要量の塩素を添加して行うことができる。光化学的に塩素化した混合液を、更なる精製をせずにフッ化水素およびアミンと反応させ、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成させることができる。
【００２９】
ＨＦ−アミン複合体は、一般に、無水ＨＦまたは濃ＨＦ水溶液のいずれかを第一級、第二級、または第三級アミンのようなアミンと反応させることにより、あらかじめ調製する。
【００３０】
上記に示したものに加え、ＨＦとの複合体を生成するのに使用できるアミンは、以下の一般式のものである：
【００３１】
【化１】
【００３２】
アミンは、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、またはピペリジンのような、環状アミンであることも可能である。
【００３３】
本発明の更なる利点は、反応の間、モノクロロおよびジクロロエーテルの両方が存在していてもよいことである。従って、モノクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを、ジクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2の存在下で反応させることができる。ジクロロエーテル（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2は、重量比で反応混合液の２０パーセントより多くを占めないのが好ましい。モノクロロおよびジクロロエーテルが混合していてもよく、使用する条件下で反応を行うことができるということは驚くべきことである。結果として、モノクロロおよびジクロロエーテルの混合物を、フッ素化反応を行うのに先だって分離する必要はない。
【００３４】
ジクロロエーテルはモノクロロエーテルの合成の間に生成する。本発明では、ジクロロエーテルは使用する条件下で反応しないので、フッ素化反応において、ジクロロエーテルおよびモノクロロエーテルを共に使用することができる。従って、本法ではジクロロエーテルを除去するための蒸留段階を削除し、それによって反応全体をより単純に、そして、より効率的にしている。
【００３５】
【実施例】
実施例１
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をジエチルメチルアミン（４３．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、４２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５．４％。これは、転換率４１％および収率６０％に相当する。
実施例２
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をジメチルエチルアミン（３６．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、６５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、２．６％。これは、転換率２２％および収率３５％に相当する。
実施例３
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をＮ−メチルピロリジン（４２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、５１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、４５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．５％。これは、転換率２２％および収率４５％に相当する。
実施例４
４８％のＨＦ水溶液（３１．２ｇ、０．７５モル）および水３０ｃｃをトリエチルアミン（７５ｇ、０．７５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、７５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８０％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、１８％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．５％。これは、転換率６０％および収率６８％に相当する。
実施例５
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をトリプロピルアミン（７１．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９０ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転換率３３％および収率６２％に相当する。
実施例６
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モルのＨＦ）をトリブチルアミン（９２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、２５％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６９％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、５％。これは、転換率２４％および収率６０％に相当する。
実施例７
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をプロピルアミン（２９．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、１３％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、８６％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１％。これは、転換率１１％および収率５０％に相当する。実施例８
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジエチルアミン（３６ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、９１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、２９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、６９％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１．７％。これは、転換率２５％および収率６５％に相当する。
実施例９
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をピペリジン（４２．５ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で５時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、３７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９％。これは、転換率３２％および収率５７％に相当する。
実施例１０
４８％のＨＦ水溶液（４３．４ｇ、１モル）をトリエチルアミン（１０１ｇ、１モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で８時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、７９ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転換率６７％および収率６８％に相当する。
実施例１１
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をジイソプロピルエチルアミン（６４．６ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を５０−６０℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８９ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５４％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３７％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８．６％。これは、転換率４７％および収率６５％に相当する。
実施例１２
４８％のＨＦ水溶液（２１ｇ、０．５モル）をトリエチルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、８５ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、６．６％。これは、転換率４８％および収率７３％に相当する。
実施例１３
４８％のＨＦ水溶液（２０．８ｇ、０．５モル）をトリエチルアミン（５０ｇ、０．５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で６時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、３８ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８６％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１３％。これは、転換率６５％および収率６５％に相当する。
実施例１４
４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）を第三級ブチルアミン（２７ｇ、０．３７モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で１０時間加熱した。その後、水洗により生成物を単離し、４１ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、４１％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、５５％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、４％。これは、転換率３４％および収率５７％に相当する。
実施例１５
４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をジイソプロピルエチルアミン（４７ｇ、０．３７モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−７０℃で１０時間加熱した。その後、水および希ＨＣｌでの洗浄により生成物を単離し、４３ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８２％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．８％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１６％。これは、転換率７０％および収率７０％に相当する。
実施例１６
４８％のＨＦ水溶液（１４．６ｇ、０．３７モル）をトリエチルアミン（３７ｇ、０．３７モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で１６時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、４４ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、８９％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、０．１４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、９．９％。これは、転換率７８％および収率７８％に相当する。
実施例１７
４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をピロリジン（３９ｇ、０．５５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０−６５℃で１２時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、７２ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、５７％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、３４％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、８％。これは、転換率４１％および収率５４％に相当する。
実施例１８
４８％のＨＦ水溶液（１９．８ｇ、０．５５モル）をトリエチルアミン（５６ｇ、０．５５モル）に冷却しながら添加した。次いで、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を添加し、反応混液を６０℃で１０時間加熱した。その後、共沸蒸留により生成物を水から単離し、８７ｇを回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ、６８％；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、２２％；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＨ、１１％。これは、転換率５４％および収率７４％に相当する。
実施例１９
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、０．２モル）、（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モル）、および水２ｇの混合液を６０℃で６時間加熱した。反応混合液を水洗して、生成物（８５ｇ）を単離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８２％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１８％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６９％および収率８０％に相当する。
実施例２０
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）、（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．１７モル）、および（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ、０．３６モル）の混合液を６０℃で６時間加熱した。生成物（８０ｇ）を水で沈澱させ、単離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：７９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして２１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６６％および収率７５％に相当する。
実施例２１
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（７７％）および（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2（１８％）を含有する混合物１４０ｇを（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ）および（Ｅｔ）3Ｎ（３６．３ｇ）と混合し、６０℃で６時間加熱した。水を添加して生成物（１１３ｇ）を単離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：６１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；１６％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ；そして１５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2。これは、転換率６９％および収率８３％に相当する。
実施例２２
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（４３２ｇ、２モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１２８ｇ、０．８モル）、（Ｅｔ）3Ｎ（１５８ｇ、１．６モル）、およびキシレン３００ｇと混合した。この混合液を８０℃に加熱し、１／４"のステンレススチールが突出したパッキングを充填した３'ｘ１"の蒸留塔を用いて蒸留した。３時間で３１１ｇが蒸留され、反応器の温度は１１０℃に達した。次いで水を添加し、５３−６０℃で更に６４ｇを蒸留した。二つの留出物を合一し、水および５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、３５０ｇの生成物を得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７３％および収率８２％に相当する。
実施例２３
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５４ｇ、０．３４モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（６６ｇ、０．６６モル）と混合し、６０−７０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶性の生成物（８０．５ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：９６％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして４％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７８％および収率８０％に相当する。
実施例２４
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（４０ｇ、０．２５モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（５０ｇ、０．５モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で６時間加熱した。生成物を水で希釈し、不溶性の生成物（８０ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：９０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率７２％および収率８０％に相当する。
実施例２５
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．７ｇ、０．１８モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３６ｇ、０．３６モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で８時間加熱した。水を添加し、不溶性の生成物（７６ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：９１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６９％および収率７７％に相当する。
実施例２６
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（５３ｇ、０．３３モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹拌しながら６０℃で６時間加熱した。水を添加し、不溶性の生成物（８３ｇ）を分離した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：７０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５８％および収率７５％に相当する。
実施例２７
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（１０８ｇ、０．５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２７ｇ、０．５モル）および（Ｅｔ）3Ｎ（３３ｇ、０．３３モル）と混合し、撹拌しながら６０−６５℃で７時間加熱した。水を添加して生成物を分離し、７６ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：８１％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして１９％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率６２％および収率７３％に相当する。
実施例２８
無水フッ化水素（５ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（３２ｇ）に添加した後、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ）と混合した。混合液を７０℃で５時間加熱した。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４１ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：７０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５７％および収率７３％に相当する。
実施例２９
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）を（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（１６ｇ、０．１モル）およびトリブチルアミン（３７ｇ、０．２モル）と混合し、６０−７０℃で７時間加熱した。共沸蒸留により生成物を単離し、４５ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：６５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして３５％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５８％および収率７８％に相当する。
実施例３０
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（５４ｇ、０．２５モル）をトリブチルアミンハイドロフルオライド（６０ｇ、０．２９モル）と混合し、６０−７０℃で７時間加熱した。共沸蒸留により生成物を水から単離し、４４ｇを得た。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は以下の組成であった：６０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆ；そして４０％（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ。これは、転換率５２％および収率７５％に相当する。
実施例３１
（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素化して調製した、以下の組成：（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3（８．３％）；（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ（８３％）；そして（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨＣｌ2（８．３９％）、のエーテル混合物１００ｇを（Ｅｔ）3Ｎ・３ＨＦ（２９．４ｇ）および（Ｅｔ）3Ｎ（３５．２ｇ）と混合し、７０−７５℃で１６時間加熱した。その後、混合液を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、７６ｇの生成物を回収した。１５'ｘ１／８"の２０％ｃａｒｂｏｗａｘ／ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂカラムを用いた１２５℃のガスクロマトグラフィーで、この生成物を分析した。生成物は８２％の（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを含有した。これは、収率７３％に相当する。
上記の説明は本発明の具体例を記載することを目的とするもので、いかなる点においても、本発明の範囲を制限するものではない。多様な修飾および変化を、本発明の意図もしくは範囲を逸脱することなく、セボフルランの製造法に施すことができることは、当該分野に精通する者には明白であろう。従って、本発明は、前記の請求項およびそれと同等の範囲内にあると規定される本発明の修飾および変化を含むものである。
Claims (10)
- 以下の工程：
（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌ、フッ化水素、およびアミンの混合液を提供し；そして
（ｂ）混合液を反応させる、
を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法。 - 混合液を加熱により反応させる、請求項１記載の方法。
- 混合液を４０℃から８０℃の加熱により反応させる、請求項１記載の方法。
- 混合液が重量比で１から２５パーセントの水を含有する、請求項１記載の方法。
- フッ化水素に対する（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのモル比が１：１から１：２である、請求項１記載の方法。
- アミンに対する（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌのモル比が１：０．３から１：２である、請求項１記載の方法。
- 反応の収率が少なくとも５０パーセントである、請求項１記載の方法。
- 反応の転換率が少なくとも５０パーセントである、請求項１記載の方法。
- 以下の工程：
（ａ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を提供し；
（ｂ）（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ3を塩素ガスと接触させ；
（ｃ）混合液に十分量の光を照射して発熱反応を開始および継続させ；
（ｄ）発熱反応により中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを生成させ；そして
（ｅ）混合液中で中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌをフッ化水素およびアミンと反応させる、
を含み、（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｆを生成する、セボフルランの製造法。 - 中間体（ＣＦ3）2ＣＨＯＣＨ2Ｃｌを加熱によってアミンおよびフッ化水素と反応させる、請求項９記載の方法。
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