WO2007142110A1 - 新規カルボン酸化合物、その用途及びその製造方法 - Google Patents

新規カルボン酸化合物、その用途及びその製造方法 Download PDF

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WO2007142110A1
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och
salt
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Tatsuya Ohtsuka
Yoshihiro Yamamoto
Yoshichika Kuroki
Atsushi Suzuki
Akinari Sugiyama
Original Assignee
Daikin Industries, Ltd.
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    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a novel carboxylic acid or a salt thereof useful as an intermediate of 1,1,1,3,3,3_hexafluo-2-methoxypropane, a production method thereof, and 1, 1, 1,3,3,3_Hexafluoro-2-methoxypropane Production method.
  • 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2_methoxypropan represented by the chemical formula: (CF 3) 2 CH (OCH 3) is a substance useful as a raw material for the anesthetic sevoflurane (see below) (See Patent Documents 1 and 2). Producing sevoflurane at a low cost is an important issue, and various methods have been studied so far.
  • Patent Document 1 discloses 1,1,1,3,3,3, -hexafluoro-2--2-methylmethyl ether obtained by methylation of hexafluoroisopropanol (HFIP).
  • HFIP hexafluoroisopropanol
  • Patent Document 3 discloses a method of reacting hydrogen fluoride and paraformaldehyde with HFIP in the presence of sulfuric acid.
  • Patent Document 2 HFIP methyl ether is reacted with chlorine gas to form 1,1,1,3,3,3, -hexafluoro-2-propylchloromethyl ether, followed by fluorination. Methods for reacting with hydrogen and amines are disclosed.
  • the following inventions have been made as methods for improving the yield.
  • Patent Document 4 discloses a method of obtaining sevoflurane by reacting a polyether-rich compound by-produced in the reaction with a reaction accelerator such as hydrogen fluoride and sulfuric acid.
  • Patent Document 5 described below discloses a method in which hydrogen fluoride and paraformaldehyde are reacted with HFIP in the presence of sulfuric acid, and the produced sevoflurane is extracted from the equilibrium mixture by distillation or extraction to increase the yield.
  • Patent Document 6 discloses a method of reacting HFIP and bis (fluoromethyl) ether in the presence of an acid.
  • the former production method has a problem that the raw material hexafluoropropylene oxide is expensive.
  • the latter method has a problem that the purification method such as separation of produced hexafluoroacetone and hydrochloric acid and separation of by-product black mouth fluoroacetone is complicated and the cost is high.
  • Patent Document 11 discloses a method for producing hexafluoroacetone hydrate by reacting HIME with oxygen under light irradiation.
  • Patent Document 12 OIME or HIME is reacted with oxygen under activated carbon catalyst to form hexafluoro A method for obtaining bromoacetone or a hydrate thereof is disclosed.
  • Patent Document 13 discloses a method in which OIME is reacted with triethylamine to form hexafluoroacetonoxime, which is hydrolyzed with an acid to obtain hexafluoroacetone.
  • the method using the photo-oxidation of HIME has problems that it is difficult to carry out light irradiation industrially and the yield is low.
  • the oxidation method using an activated carbon catalyst has problems such as long-term operation in which the catalyst is significantly deteriorated and low selectivity of hexafluoroacetone.
  • the method of reacting with triethylamine to give oxime has the problem that triethylamine, a secondary material, is expensive.
  • the method of hydrolyzing and halogenating decarboxylation of MTTHP has the disadvantages that the secondary materials are inexpensive and the yield is high, but the number of steps is long.
  • Patent Document 15 discloses a method in which HIME is oxidized to synthesize MTTHP, which is hydrolyzed and decarboxylated in the presence of a protic solvent to obtain HFIP.
  • HIME is oxidized to synthesize MTTHP, which is hydrolyzed and decarboxylated in the presence of a protic solvent to obtain HFIP.
  • CF (HCF) C 0 (pentafluoroacetone) was by-produced during decarboxylation and the yield was low.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 3,683,092
  • Patent Document 2 JP-A-11-116521
  • Patent Document 3 US Pat. No. 4,250,334
  • Patent Document 4 International Publication WO97 / 30961
  • Patent Document 5 US Pat. No. 6,469,21
  • Patent Document 6 US Patent No. 5,990,359
  • Patent Document 7 Japanese Patent Publication No. 61-25694
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 6-184025
  • Patent Document 9 US Pat. No. 3,321,515
  • Patent Document 10 US Pat. No. 3,544,633
  • Patent Document 11 JP-A-61-277645
  • Patent Document 12 Japanese Patent Laid-Open No. 1-203339
  • Patent Document 13 US Pat. No. 5,466,879
  • Patent Document 14 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-306747
  • Patent Document 15 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-234860
  • the present invention has been made in view of the current state of the prior art described above, and its main purpose is represented by the general formula (CF 3) 2 CH (OCH 3) useful as a raw material for the anesthetic sevoflurane. 1, 1,
  • the present inventor has intensively studied to achieve the above-described object.
  • a known compound 3 3,3-trifluoro-2-trifluoromethyl -2-hydroxypropionic acid ester is used as a raw material, and this hydroxy group is reacted with a methylating agent and then hydrolyzed.
  • a novel carboxylic acid or a salt thereof can be obtained in a high yield according to a method in which the raw material is hydrolyzed and then reacted with a methylating agent.
  • the present invention provides the following novel carboxylic acid compound, a process for producing the same, and a process for producing 1,1,1,3,3,3-hexafluoro_2-methoxypropane from the carboxylic acid compound. Is.
  • the 1,1,1,3,3,3-3-decarboxylation reaction is performed on 3,3-trifluoropropionic acid or a salt thereof in the presence of an equimolar amount of water and an organic solvent. Hexafluo mouth-2-methoxypropane production method.
  • organic solvent is at least one selected from the group consisting of amide solvents, nitrile solvents, ketone solvents, sulfone solvents and sulfoxide solvents. , 3,3,3-Hexafluoro-2-methoxypropane production method.
  • Si-2-propene is represented by the chemical formula: MF ′ (HF) (wherein M is H, Na, K or Cs, and n is an integer of 0 to 2). It is characterized by reacting with the above fluorinating agent.
  • R is a hydrocarbon group, and the hydrocarbon group may have at least one atom selected from the group consisting of a halogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the hydroxycarboxylic acid ester represented by is reacted with a methylating agent and then hydrolyzed.
  • a process for producing chloromethyl-3,3,3_trifluoropropionic acid or a salt thereof is a process for producing chloromethyl-3,3,3_trifluoropropionic acid or a salt thereof.
  • Methylating agent power The method according to item 8 above, which is at least one compound selected from the group consisting of dimethyl sulfate, chloromethane, bromomethane, and odomethane.
  • R is a hydrocarbon group, and the hydrocarbon group may have at least one atom selected from the group consisting of a halogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom).
  • methylating agent is at least one compound selected from the group consisting of dimethyl sulfate, chloromethane, bromomethane, and odomethane.
  • the acid or salt thereof has the general formula (3): (CF 3) C (0H) C00R (wherein R is a hydrocarbon group, and the hydrocarbon group includes a halogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom) It may have at least one atom selected from the group consisting of: A hydroxycarboxylic acid ester represented by) can be produced as a raw material.
  • the compound represented by the general formula (3) is a known substance, and is described in, for example, JP-A-2002-234860.
  • examples of the hydrocarbon group represented by R include an alkyl group having from 10 to 10 carbon atoms, an aryl group, an aralkyl group, and the like.
  • alkyl group a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, and a hexyl group are preferable.
  • aryl group a phenyl group, a naphthyl group, a pyridinole group, a chlorophenyl group and the like are preferable.
  • the aralkyl group is preferably a benzyl group or a phenethyl group. Of these, the methyl group is particularly preferred because of its low manufacturing costs.
  • Propionic acid or a salt thereof can be obtained.
  • 2-methoxy-2-trifluoromethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid or a salt thereof represented by the above chemical formula (1) is a novel compound not described in any literature, 1,3,3,3-Hexafluoro-2-A useful substance as an intermediate of 2-methoxypropane.
  • Examples of the carboxylic acid salt represented by the chemical formula (1) include various metal salts, ammonium salts and the like.
  • a salt of a monovalent cation such as Li + , Na + , K + , NH + , H + , Ag + , l / 2Mg
  • the methylation of the hydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula (3) can be performed by reacting the hydroxycarboxylic acid ester with a methylating agent in the presence of an alkaline compound. . This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • a methylating agent a compound known as a general alcohol methylating agent can be used. Specific examples of methylating agents include chloromethane (CH 2 Cl 2), bromometa
  • the amount of the methylating agent used is about 0.2 to 10 equivalents, preferably about: to 2 equivalents, per equivalent of the hydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula (3).
  • the amount is preferably about 1 equivalent to about 1.5 equivalents.
  • alkaline compound Upon methylation, addition of an alkaline compound is necessary to make the hydroxyl group an alkoxide.
  • Suitable alkaline compounds to be added include carbonates, bicarbonates, hydroxides, oxides, etc. of alkali metals (Li, K, Na, etc.) or alkaline earth metals (Mg, Ca, Ba, etc.).
  • the amount of the alkaline compound used is about 0.2 to 10 equivalents, preferably about 1 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1 equivalent of the hydroxy carbonate represented by the general formula (3). Equivalent to about 1.5 equivalents.
  • the reaction temperature varies depending on the type of methylating agent used. Usually, the reaction temperature is about 0 to 200 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C, more preferably about 30 to about 100 ° C. That's fine.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to about 10 hours.
  • the methylated ester compound obtained in the above step is subjected to hydrolysis by reacting with water in the presence of an alkaline compound or an acid catalyst, whereby 2-methoxy represented by the chemical formula (1) is obtained.
  • 2-methoxy represented by the chemical formula (1) is obtained.
  • 2-Trifluoromethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid or its salt As the alkaline compound, alkali metal (Li, K, Na, etc.) or alkaline earth metal (Mg, Ca , Ba, etc.) hydroxides, oxides, carbonates, etc. can be suitably used.
  • As the acid catalyst sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like can be preferably used.
  • the amount of the alkaline compound used should be about 0.2 to 10 equivalents, preferably about 1 to 2 equivalents, more preferably about 1 to 1.5 equivalents per 1 equivalent of the methylated esterified product.
  • the amount of the acid catalyst used may be about 0.01 to 10 equivalents, preferably about 0.1 to 1 equivalent, with respect to 1 equivalent of the methylated ester compound.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the alkaline compound or acid catalyst used, and thus cannot be specified unconditionally, but is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 80 ° C. Or about 30-60 ° C.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 24 hours, and preferably about! To about 10 hours.
  • 2-methoxy_2_trifluoromethyl-3,3,3-trifluoropropionic acid represented by the above chemical formula (1) can be obtained by hydrolysis in the presence of an acid catalyst.
  • carboxylic acid salts salts such as Li, K, Na, Mg, and Ca can be obtained by hydrolysis in the presence of an alkaline compound containing these metal components.
  • Other metal atom salts, ammonium salts and the like can be obtained from the acid or salt represented by the general formula (1) obtained by hydrolysis by a salt exchange reaction or a salt formation reaction.
  • the hydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula (3) is hydrolyzed and represented by the chemical formula: (CF 3) 2 C (OH) CO 2 H 1, 1, 1 trifluoromethyl-2-trifluoromethyl-2-hydroxypropionic acid or a salt thereof, and then reacting with a methylating agent can also be represented by the general formula (1): (CF It is possible to obtain a force nolevonic acid represented by C (OCH 3) COOH or a salt thereof.
  • Hydrolysis of the hydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula (3) can be carried out in the same manner as the hydrolysis of the methylated ester compound in the first method described above.
  • Salts such as Li, K, Na, Mg, and Ca can be obtained by hydrolysis in the presence of an alkaline compound containing these metal components.
  • Other metal atom salts, ammonium salts, etc., are represented by the chemical formula (CF) C (OH) CO H obtained by hydrolysis: 1,
  • 1, 1 trifluoromethyl-2-trifluoromethyl-2-hydroxypropionic acid or a salt thereof can be obtained by a salt exchange reaction or a salt formation reaction.
  • 1,1,1_trifluoro-2_trifluoromethyl-2-hydroxypropionic acid or a salt thereof is reacted with a methylating agent to thereby give a compound represented by the general formula (1): (CF) C ( A carboxylic acid represented by OCH 3) COOH or a salt thereof can be obtained.
  • reaction with the methylating agent comprises the hydroxycarboxylic acid ester in the first method described above.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction with the methylating agent.
  • the decarboxylation reaction can be performed by heating the carboxylic acid represented by the chemical formula (1) or a salt thereof.
  • the carboxylic acid represented by the chemical formula (1) it can be heated in a solid state, but when the carboxylic acid salt represented by the chemical formula (1) is used, It is necessary to perform a decarboxylation reaction.
  • the amount of water used must be equimolar or more with respect to the carboxylic acid salt represented by the compound (1).
  • heating may be performed in an aqueous solution using water as a solvent.
  • the concentration of the carboxylic acid represented by the chemical formula (1) or a salt thereof is not particularly limited, but can usually be about 0.1 to 60 mass%, and exceeds the saturation concentration Or a salt thereof. In particular, by setting the altitude, the reaction can be performed efficiently.
  • CF C (CF) (OCH).
  • the production of the hydrolyzate represented by COONa is suppressed, and the target general formula (2): (CF) CH
  • the yield of 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-2-methoxypropane represented by (OCH 3) can be improved.
  • a solvent having a high dielectric constant for example, amide solvents such as N, N-dimethylenoleremamide, N-methylpyrrolidone, and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide.
  • amide solvents such as N, N-dimethylenoleremamide, N-methylpyrrolidone, and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide.
  • Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile
  • ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide
  • sulfone solvents such as sulfolane, etc.
  • These organic solvents can be used singly or in combination of two or more.
  • the concentration of the carboxylic acid represented by the chemical formula (1): (CF 3) 2 C (OCH 3) COOH or a salt thereof in the organic solvent is not particularly limited, but is usually about 0.01 to lmol / L. That's fine.
  • a decarboxylation reaction may be performed, or the carboxylic acid represented by the chemical formula (1) or a salt thereof may be isolated. It is okay to carry out the decarboxylation reaction as is.
  • decarboxylation can be carried out in one pot from the hydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula (3) as a raw material.
  • the reaction temperature of the decarboxylation reaction is usually about 60 to 200 ° C, preferably about 80 to 150 ° C, more preferably about 80 to 120 ° C. If the reaction temperature is too low, the reaction rate is slow, while if too high, the amount of undesirable by-products increases, which is not preferable.
  • additives include ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, monoalkyl ethers such as monomethyl ether and monoethyl ether, and dialkyl ethers such as dimethyl ether and jetyl ether. It is.
  • the amount of (poly) ethylene glycol and its alkyl ether added is about 0 to 100 parts by weight, preferably 0.001 to 10 parts by weight per 1 part by weight of the carboxylic acid represented by the chemical formula (1) or a salt thereof. Degree. When the above additives are not used, the reaction time becomes longer, but the reaction proceeds without any problem.
  • reaction time depends on the reaction temperature and the amount of additive used, but when an additive is used, it is sufficient that it is about 2-5 hours at 80 ° C.
  • n is an integer of 0-2.
  • fluorinating agent represented by the chemical formula: MF '(HF) include hydrogen fluoride and sodium fluoride n
  • the fluorinating agent can be used in any of the method of decarboxylation reaction in a solid state and the method of decarboxylation reaction in a solution state.
  • cesium fluoride or cesium fluoride it is necessary to carry out the reaction in the presence of an equimolar amount or more of water with respect to the fluorinating agent.
  • Patent Document 15 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-234860 discloses a method for producing HFIP by decarboxylating the compound represented by the general formula (3). In this method, even if decarboxylation is performed under acidic conditions, a large amount of pentafluoroacetone represented by HCF COCF
  • organic compound (Hereinafter referred to as “olefin compound”) is represented by the above chemical formula: MF ′ (HF) (where M is H, N
  • n is an integer of 0-2. It can also be produced by a method of reacting with one or more fluorinating agents represented by
  • This olefin compound is represented by the chemical formula: MF ′ (HF) (wherein M is H, Na, K or Cs, and n is an integer of 0 to 2).
  • MF ′ HF
  • M H, Na, K or Cs
  • n an integer of 0 to 2
  • the carboxylic acid represented by chemical formula (1) or a salt thereof is used as a raw material, and 1,1,1,3,3, represented by the general formula (2) in total.
  • the yield of 3-hexafluoro-2-methoxypropan can be greatly improved.
  • the reaction with the fluorinating agent represented by 3 n can be carried out using, for example, the above-mentioned organic solvent, water, or a mixed solvent of the organic solvent and water as a solvent.
  • Chemical formula in solution (4): CF C (
  • the concentration of the olefin compound represented by CF) (OCH) is usually about 0.1 to 8 mol / L.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc .
  • nitrile solvents such as acetonitrile, propionitryl
  • acetone methyl ethyl ketone
  • 1, 1, 1,3,3,3-Hexafluoroisopropyl ether compound can be obtained in high yield.
  • the fluorinating agent is sodium fluoride, potassium fluoride, or cesium fluoride
  • n 2 3 H is preferably about 2 to 2 equivalents with respect to 1 equivalent of the olefin compound represented by
  • the reaction atmosphere at this time is not particularly limited, but is sealed with an inert gas atmosphere such as N.
  • the reaction time is usually about 1 to 10 hours, although it depends on the reaction temperature, the amount of additives used, and the like.
  • 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro_2-methoxypropane of the chemical formula (2) obtained by the above decarboxylation reaction or HF addition reaction should be separated and purified by a known method. Is possible. For example, it can be purified by methods such as distillation and extraction.
  • a hydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula (3) which is a known substance, is used as a raw material, a compound having anesthetic properties, or a 1,1,1,3, 3,3-Hexafluoro-2-2-methoxypropane can be produced efficiently and inexpensively.
  • the compound represented by the chemical formula (1) which is a novel substance useful as an intermediate of 1,1,1,3,3,3-hexafluoguchi-2-methoxypropane, etc. Can be obtained in high yield.
  • the liquid 2.0 g (3.0 mmol) was prepared, and 5 wt% aqueous H 2 SO solution was added until pH 1 was obtained. Then
  • Tetraethylene glycol dimethyl ether (tetraglyme) 1.7 g is charged, 100.
  • the reaction pressure rose from atmospheric pressure to 0.42 MPa.
  • the residual pressure was released and analyzed by 19 F NMR internal standard method using trifluoroethanol. The conversion of (CF) C (OCH) CO Na was 99% or more, and (CF) CH ( OCH) was obtained with 90% selectivity
  • CF (OCH) is described as olefin and CF CH (OCH) (COONa) as hydrolyzate. Also,
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • MeCN acetonitrile
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMAc N, N-dimethylacetamide
  • CF C (OCH) CF: 0.52 g (3.18 mmol), water 0.86 ml, potassium fluoride
  • CF C (OCH) CF: 0.52 g (3.18 mmol), water 0.86 ml and NMP4

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Abstract

　本発明は、新規化合物である2-メトキシ-2-トリフルオロメチル-3,3,3-トリフルオロプロピオン酸若しくはその塩を脱炭酸する方法、又は、化学式(4)：CF2=C(CF3)（OCH3）で表されるオレフィン化合物をフッ素化剤と反応させる方法による1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メトシキプロパンの製造方法、及びヒドロキシカルボン酸エステルをメチル化剤と反応させた後、加水分解するか、又は該ヒドロキシカルボン酸エステルを加水分解した後、メチル化剤と反応させることによる2-メトキシ-2-トリフルオロメチル-3,3,3-トリフルオロプロピオン酸又はその塩の製造方法を提供するものである。 　本発明によれば、例えば、麻酔薬セボフルランの原料として有用な1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-メトシキプロパンを効率的且つ安価に製造することができる。

Description

明 細 書
新規カルボン酸化合物、その用途及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 1, 1，1，3,3,3_へキサフルォ口- 2-メトシキプロパンの中間体として有用な 新規カルボン酸又はその塩、その製造方法、及び 1, 1，1，3,3,3_へキサフルォ口- 2-メト シキプロパンの製造方法に関する。 背景技術
[0002] 化学式：（CF ) CH(OCH )で表される 1,1, 1，3，3，3-へキサフルォロ-2_メトシキプロパ ンは、麻酔薬セボフルランの原料として有用な物質である（下記特許文献 1、 2等参 照）。セボフルランを安価に製造することは重要な課題であり、これまでに種々の方法 が検討されている。
[0003] 例えば、下記特許文献 1には、へキサフルォロイソプロパノール（HFIP)をメチル 化して得られる 1,1,1,3, 3, 3，-へキサフルォ口- 2-プロピルメチルエーテルを塩素ガスと 反応させて 1, 1，1，3，3, 3,-へキサフルォ口- 2-プロピルクロロメチルエーテルとした後、 有機溶媒中で KFと反応させてセボフルランとする方法、 1，1，1,3,3，3，-へキサフルォロ -2-プロピルメチルエーテルを BrFと反応させる方法、 HFIPをフッ化水素及びホルム アルデヒドと反応させる方法等が記載されてレ、る。
[0004] し力、しながら、上記したクロロメチルエーテルを KFでフッ素化する反応は、高温と 長時間の反応を要するという欠点があり、工業的に実施するには問題がある。また、 メチルエーテルを BrFと反応させる方法は、危険性の高い BrFを取り扱う必要があり
、大量生産には適した方法ではない。また、 HFIPを、フッ化水素及びホルムアルデヒ ドと反応させる方法は、ポリエーテルが副生するために収率が低いとレ、う問題がある。
[0005] これらの問題点を解決する方法として、例えば、下記特許文献 3には、フッ化水素 とパラホルムアルデヒドを硫酸存在下に HFIPと反応させる方法が開示されている。ま た、下記特許文献 2には、 HFIPのメチルエーテルを塩素ガスと反応させて 1,1, 1,3,3,3 ，-へキサフルォ口- 2-プロピルクロロメチルエーテルとした後、フッ化水素およびアミン と反応させる方法が開示されてレ、る。 [0006] また、硫酸存在下に HFIPをフッ化水素及びパラホルムアルデヒドと反応させる方 法については、収率を改善する方法として、さらに次のような発明がなされている。
[0007] 例えば、下記特許文献 4には、反応で副生したポリエーテルィヒ合物をフッ化水素 と硫酸などの反応促進剤と反応させてセボフルランを得る方法が開示されている。下 記特許文献 5には、フッ化水素とパラホルムアルデヒドを硫酸存在下に HFIPと反応さ せ、生成するセボフルランを蒸留あるいは抽出によって平衡混合物から抜き出し、収 率を高める方法が開示されている。
[0008] この他、特許文献 6には、 HFIPとビス（フルォロメチル）エーテルを酸存在下に反 応させる方法が開示されている。
[0009] セボフルランの製造方法としては、上述した方法以外にも数多くの方法が知られ ているが、その殆どは HFIPを原料とする方法である。 HFIPの製造方法としてはへキ サフルォロアセトン又はその水和物を、触媒存在下に水素還元する方法が知られて いる（下記特許文献 7, 8等参照）。また、へキサフルォロアセトンの製造方法としては へキサフルォロプロピレンオキサイドを触媒存在下に転位させる方法 (特許文献 9)や へキサクロ口アセトンをフッ化水素でフッ素化する方法（特許文献 10)等が知られて いる。し力 ながら、前者の製法は、原料のへキサフルォロプロピレンオキサイドが高 価であるという問題がある。また、後者の方法は、生成したへキサフルォロアセトンと 塩酸との分離や、副生成物であるクロ口フルォロアセトンの分離等の精製方法が複雑 であり、コストが高いという問題がある。
[0010] このような背景から、へキサフルォロアセトンを安価に製造する為の検討がなされ てレ、る。特にフッ素樹脂のモノマーとして大量に生産されるへキサフルォロプロペン の副生成物であるォクタフルォロイソブテンをメタノールと反応させた（CF ) CHCF〇
CH (2H—オタタフルォロイソブチルメチルエーテル、以下 OIMEと略称する）や、〇1
MEを脱 HFして得られる (CF ) C=CFOCH (ヘプタフルォロイソブテュルメチルエーテ ノレ、以下 HIMEと略記する）を原料とする方法が注目される。
[0011] 例えば、特許文献 11には、 HIMEを光照射下に酸素と反応させてへキサフルォロ アセトン水和物を製造する方法が開示されている。
[0012] 特許文献 12には、 OIME又は HIMEを活性炭触媒下、酸素と反応させてへキサフ ルォロアセトンまたはその水和物を得る方法が開示されている。
[0013] さらに、特許文献 13には、 OIMEをトリエチルァミンと反応させてへキサフルォロア セトンォキシムとし、これを酸で加水分解してへキサフルォロアセトンを得る方法が開 示されている。
[0014] また、特許文献 14には、 (CF ) C(〇H)CO CH (3,3,3-トリフルォ口- 2-トリフルォロ メチル -2-ヒドロキシプロピオン酸メチル）（以下 MTTHPと略記する。）を加水分解し、 ハロゲンィ匕剤と反応させて脱炭酸し、へキサフルォロアセトン水和物を製造する方法 が開示されている。
[0015] し力、しながら、 HIMEの光酸化を利用する方法は、工業的に光照射を行うことが困 難である上に、収率が低いという問題がある。また、活性炭触媒を使用する酸化方法 は、触媒の劣化が著しぐ長期的な運転が出来ないことや、へキサフルォロアセトン の選択率が低いこと等の問題がある。トリェチルァミンと反応させてォキシムとする方 法は、副原料であるトリェチルァミンが高価であるという問題がある。 MTTHPを加水 分解、ハロゲン化脱炭酸する方法は副原料が安価でかつ収率が高レ、ものの、工程 数が長いとレ、う欠点を有してレ、る。
[0016] HFIPをへキサフルォロアセトンを経由することなく安価に製造する方法について は次のような検討がなされてレ、る。
[0017] 例えば、特許文献 15には、 HIMEを酸化して MTTHPを合成し、これを加水分解し て、プロトン性溶媒存在下に脱炭酸させて HFIPを得る方法が開示されている。しかし ながら、本発明者らが追試した結果、この方法では脱炭酸の際に CF (HCF ) C=0 ( ペンタフルォロアセトン）が副生し、収率が低いことが判明した。
[0018] このように、へキサフルォロアセトンや HFIPを安価に製造することは重要な課題で あるが、未だに満足の行く結果が得られてレ、なレ、。
[0019] 従って、セボフルランを安価に製造する為に、へキサフルォロアセトンや HFIPを安 価に製造する方法の開発、あるいはこれらを経由しないセボフルランの製造方法の 開発等が強く望まれている。
特許文献 1：米国特許第 3，683，092号
特許文献 2 :特開平 11-116521号公報 特許文献 3：米国特許第 4,250,334号
特許文献 4 :国際公開 WO97/30961
特許文献 5：米国特許第 6,469,21号
特許文献 6：米国特許第 5，990，359号
特許文献 7：特公昭 61-25694号公報
特許文献 8：特開平 6-184025号公報
特許文献 9 :米国特許第 3，321，515号
特許文献 10 :米国特許第 3，544，633号
特許文献 11 :特開昭 61-277645号公報
特許文献 12：特開平 1-203339号公報
特許文献 13：米国特許第 5，466，879号
特許文献 14：特開 2005-306747号公報
特許文献 15：特開 2002-234860号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0020] 本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的 は、麻酔薬セボフルランの原料として有用な一般式：（CF ) CH(OCH )で表される 1, 1,
1，3，3,3_へキサフルォ口- 2-メトシキプロパンを効率的且つ安価に製造できる方法、及 び該化合物の製造に有用な新規化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0021] 本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、公知 化合物である 3, 3，3-トリフルォロ- 2_トリフルォロメチル _2 -ヒドロキシプロピオン酸エス テルを原料として用い、このヒドロキシ基をメチル化剤と反応させた後、加水分解する 方法、或いは、上記原料を加水分解した後、メチル化剤と反応させる方法によれば、 新規なカルボン酸又はその塩を高収率で得ることができることを見出した。そして、該 カルボン酸又はその塩を加熱脱炭酸することによって、 目的とする 1, 1, 1，3，3，3 -へキ サフルォ口- 2-メトシキプロパンを、比較的簡単な方法によって収率良く製造すること が可能となることを見出した。更に、上記脱炭酸反応の副生成物であるォレフィンに ついても、特定のフッ素化剤と反応させることによって目的とする 1,1, 1，3，3，3-へキサ フルォ口- 2-メトシキプロパンとすることができることを見出した。本発明は、これらの知 見に基づいてなされたものである。
即ち、本発明は、下記の新規カルボン酸化合物及びその製造方法、並びに、該 カルボン酸化合物からの 1，1，1, 3, 3, 3-へキサフルォロ _2 -メトシキプロパンの製造方法 を提供するものである。
1. 化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表される 2 -メトキシ -2-トリフルォロメチル -3
3 2 3 ，
3，3-トリフルォロプロピオン酸又はその塩。
2. 化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表される 2 -メトキシ -2-トリフルォロメチル -3
3 2 3 ，
3，3-トリフルォロプロピオン酸又はその塩を脱炭酸することを特徴とする、化学式（2) ： (CF ) CH(OCH )で表される 1,1,1,3, 3，3-へキサフルォロ _2 -メトキシプロパンの製造
3 2 3
方法。
3. 有機溶媒の存在下に脱炭酸反応を行う上記項 2に記載の 1, 1,1,3,3,3-へキサフ ルォ口- 2-メトキシプロパンの製造方法。
4. 化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3，
3 2 3
3,3-トリフルォロプロピオン酸又はその塩に対して等モル以上の水と有機溶媒の存在 下に脱炭酸反応を行う上記項 2に記載の 1，1，1，3,3,3-へキサフルォ口- 2-メトキシプロ パンの製造方法。
5. 有機溶媒が、アミド系溶媒、二トリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホン系溶媒及び スルホキシド系溶媒からなる群から選ばれた少なくとも一種である上記項 3又は 4に 記載の 1,1, 1,3,3,3-へキサフルォ口- 2-メトキシプロパンの製造方法。
6. 更に、化学式： MF' (HF) (式中、 Mは、 H, Na, K又は Csであり、 nは 0〜2の整数 である。 )で表される一種又は二種以上のフッ素化剤の存在下に脱炭酸反応を行う 上記項 2〜5のいずれ力 4項に記載の 1,1, 1，3，3，3_へキサフルォ口- 2-メトキシプロパ ンの製造方法。
7. ィ匕学式(4) :じ？=。(じ ）（00 で表される1，1,1,3，3，3-へキサフルォロ_2_メトキ
2 3 3
シ -2-プロペンを、化学式： MF'(HF) (式中、 Mは、 H, Na, K又は Csであり、 nは 0〜2 の整数である。 )で表される一種又は二種以上のフッ素化剤と反応させることを特徴と する化学式（2)： (CF ) CH(OCH )で表される 1, 1,1,3,3,3-へキサフルォ口- 2-メトキシ
3 2 3
プロパンの製造方法。
8. 一般式（3) :
(CF ) C(OH)COOR
3 2
(式中、 Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良レ、。）で 表されるヒドロキシカルボン酸エステルを、メチル化剤と反応させた後、加水分解する ことを特徴とする、ィ匕学式 (1) : (CF ) C(OCH )COOHで表される 2 -メトキシ -2-トリフル
3 2 3
ォロメチル -3，3,3_トリフルォロプロピオン酸又はその塩の製造方法。
9. メチル化剤力 ジメチル硫酸、クロロメタン、ブロモメタン及びョードメタンからなる 群から選ばれた少なくとも一種の化合物である上記項 8に記載の方法。
10. 一般式（3) :
(CF ) C(OH)COOR
3 2
(式中、 Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で 表されるヒドロキシカルボン酸エステルを加水分解して、化学式：（CF ) C(OH)CO H
3 2 2 で表される 1,1, 1 トリフルォ口- 2-トリフルォロメチル -2-ヒドロキシプロピオン酸又はそ の塩とした後、メチル化剤と反応させることを特徴とする、ィ匕学式 (1) : (CF ) C(OCH )C
3 2 3
OOHで表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3,3,3-トリフルォロプロピオン酸又は その塩の製造方法。
11. メチル化剤が、ジメチル硫酸、クロロメタン、ブロモメタン及びョードメタンからな る群から選ばれた少なくとも一種の化合物である上記項 10に記載の方法。
[0023] 以下、まず、 1，1,1,3,3，3-へキサフルォロ_2_メトシキプロパンの中間体として有 用な新規カルボン酸化合物及びその製造方法について記載し、次いで、該カルボン 酸化合物から 1,1, 1，3，3，3_へキサフルォロ _2 -メトシキプロパンを製造する方法につい て記載する。
[0024] 亲斤 ,カルボン ィ びその 告 法
1，1,1,3,3，3-へキサフルォロ_2_メトシキプロパンの中間体として有用な新規カルボ ン酸又はその塩は、一般式 (3) : (CF ) C(0H)C00R (式中、 Rは炭化水素基であり、該 炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選 ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。 )で表されるヒドロキシカルボン酸エス テルを原料として製造することができる。一般式 (3)で表される化合物は公知物質であ り、例えば、特開 2002-234860号公報等に記載されている。
[0025] 上記一般式（3)において、 Rで表される炭化水素基としては、炭素数:!〜 10のアル キル基、ァリール基、ァラルキル基等が挙げられる。アルキル基としては、メチル基、 ェチル基、イソプロピル基、 t-ブチル基、へキシル基が好ましレ、。ァリール基としては フエニル基、ナフチル基、ピリジノレ基、クロロフヱニル基等が好ましい。ァラルキル基と してはべンジル基、フエネチル基等が好ましい。これらの内で、製造コストが安価であ ることからメチル基が特に好ましレ、。
[0026] (i)本発明では、第一の方法として、上記一般式（3)で表されるヒドロキシカルボン 酸エステルを、メチル化剤と反応させた後、加水分解することによって、化学式（1) : ( CF ) C(OCH )COOHで表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3, 3,3-トリフルォロ
3 2 3
プロピオン酸又はその塩を得ることができる。
[0027] 上記化学式（1)で表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3,3,3-トリフルォロプロ ピオン酸又はその塩は、文献未記載の新規化合物であり、 1,1, 1,3,3,3-へキサフルォ 口- 2-メトシキプロパンの中間体として有用な物質である。
[0028] 上記化学式（1)で表されるカルボン酸の塩としては、各種の金属塩、アンモニゥム 塩等を例示できる。例えば、 Li+,Na+,K+,NH +,H+, Ag+等の 1価のカチオンの塩、 l/2Mg
2+、 l/2Ca2+、 l/2Ba2+、 l/2Pb2+、 l/2Cu2+、等の 2価のカチオンの塩、 l/3Al3+、 l/3Fe + 等の 3価のカチオンの塩等が挙げられる。これらの内で、
Figure imgf000008_0001
1/2 Ca2+等の塩は、エステルの加水分解により容易に得ることが出来るため、特に好まし レ、。
[0029] 一般式（3)で表されるヒドロキシカルボン酸エステルのメチル化は、アルカリ性化 合物の存在下に、該ヒドロキシカルボン酸エステルとメチル化剤とを反応させることに よって行うことができる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下に行うことができる [0030] メチル化剤としては、一般的なアルコールのメチル化剤として知られている化合物 を用いることができる。メチル化剤の具体例としては、クロロメタン (CH Cl)、ブロモメタ
3
ン（CH Br)、ョードメタン (CH I)等のハロゲン化メタンの他、ジメチル硫酸やジメチルカ
3 3
ーボネート等を挙げることができる。
[0031] メチル化剤の使用量は、一般式（3) で表されるヒドロキシカルボン酸エステル 1当 量に対して、 0. 2当量〜 10当量程度、好ましくは:!〜 2当量程度、より好ましくは 1当 量〜 1. 5当量程度とすればよい。
[0032] メチル化に際しては、水酸基をアルコキシドとする為に、アルカリ性化合物の添カロ が必要である。添カ卩するアルカリ性化合物としては、アルカリ金属（Li,K，Na等）又はァ ルカリ土類金属（Mg，Ca,Ba等）の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物等が好適 に使用できる。アルカリ性化合物の使用量は、一般式（3)で表されるヒドロキシカルボ ン酸エステル 1当量に対して、 0. 2当量〜 10当量程度、好ましくは 1当量〜 2当量程 度、さらに好ましくは 1当量〜 1. 5当量程度とすればよい。
[0033] 反応温度は、使用するメチル化剤の種類によっても異なる力 通常、 0〜200°C程 度、好ましくは 20〜： 120°C程度、より好ましくは 30〜： 100°C程度とすればよい。反応 時間は、通常 10分〜 24時間程度、好ましくは 1〜： 10時間程度とすればよい。
[0034] 上記工程で得られたメチル化されたエステル化合物は、アルカリ性化合物又は酸 触媒の存在下に、水と反応させて加水分解を行うことによって、化学式（1)で表され る 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3,3,3-トリフルォロプロピオン酸又はその塩とする こと力 Sできる。アルカリ性化合物としては、アルカリ金属（Li,K，Na等）又はアルカリ土類 金属（Mg,Ca,Ba等）の水酸化物、酸化物、炭酸塩等を好適に使用できる。酸触媒とし ては硫酸、塩酸、硝酸、燐酸等が好適に使用できる。アルカリ性化合物の使用量は、 上記メチル化されたエステル化物 1当量に対して 0. 2当量〜 10当量程度、好ましく は 1当量〜 2当量程度、より好ましくは 1当量〜 1. 5当量程度とすればよぐ酸触媒の 使用量は、上記メチルイ匕されたエステルイ匕物 1当量に対して、 0. 01当量〜 10当量 程度、好ましくは 0. 1当量〜 1当量程度とすればよい。
[0035] 反応温度は、使用するアルカリ性化合物又は酸触媒の種類によって異なるので 一概に規定できないが、通常、 0〜100°C程度、好ましくは 20〜80°C程度、より好ま しくは 30〜60°C程度とすればよい。
[0036] 反応時間は、通常、 10分〜 24時間程度とすればよぐ好ましくは：!〜 10時間程度 とすればよい。
[0037] 上記した化学式（1 )で表される 2-メトキシ _2_トリフルォロメチル -3，3，3-トリフルォロ プロピオン酸は、酸触媒の存在下に加水分解を行うことによって得ることができる。ま た、該カルボン酸の塩の内で、 Li、 K、 Na、 Mg、 Ca等の塩は、これらの金属成分を含 むアルカリ性化合物の存在下に加水分解を行うことによって得ることができる。その他 の金属原子の塩、アンモニゥム塩等は、加水分解によって得られた一般式（1 )で表さ れる酸又は塩から、塩交換反応又は塩形成反応によって得ることができる。
[0038] (ii)本発明では、第二の方法として、上記一般式（3)で表されるヒドロキシカルボン 酸エステルを加水分解して、化学式：（CF ) C(OH)CO Hで表される 1 , 1 , 1 トリフルォ 口- 2-トリフルォロメチル- 2 -ヒドロキシプロピオン酸又はその塩とした後、これをメチル 化剤と反応させることによつても、一般式（1 )： (CF ) C(OCH )COOHで表される力ノレ ボン酸又はその塩を得ることができる。
[0039] 一般式（3)で表されるヒドロキシカルボン酸エステルの加水分解は、上記した第一 方法におけるメチル化されたエステル化合物の加水分解と同様の方法で行うことが できる。 Li、 K、 Na、 Mg、 Ca等の塩は、これらの金属成分を含むアルカリ性化合物の 存在下に加水分解を行うことによって得ることができる。その他の金属原子の塩、アン モニゥム塩等は、加水分解によって得られた化学式: (CF ) C(OH)CO Hで表される 1，
1 , 1 トリフルォ口- 2-トリフルォロメチル -2-ヒドロキシプロピオン酸又はその塩から、塩 交換反応又は塩形成反応によって得ることができる。
[0040] 次いで、 1，1，1 _トリフルォロ- 2_トリフルォロメチル -2-ヒドロキシプロピオン酸又はそ の塩をメチル化剤と反応させることによって、一般式（1 )： (CF ) C(OCH )COOHで表 されるカルボン酸又はその塩を得ることができる。
[0041] メチル化剤との反応は、上記した第一方法におけるヒドロキシカルボン酸エステルと
、メチル化剤との反応と同様の条件で行うことができる。
[0042] 1.1 , 1 , 3, 3.3-へキサフルォロ _2 -メトシキプロパンの製造方法
(i)脱炭酸反応： 本発明では、上記第一方法又は第二方法で得られた化学式 (1) : (CF ) C(0CH )C
00Hで表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3,3,3-トリフルォロプロピオン酸又は その塩を加熱脱炭酸することによって、化学式（2)： (CF ) CH(OCH )で表される 1,1, 1
，3，3,3_へキサフルォ口- 2-メトシキプロパンを得ることができる。
[0043] 脱炭酸反応は、化学式（1)で表されるカルボン酸又はその塩を、加熱することによ つて行うことができる。化学式（1)で表されるカルボン酸を用いる場合には、固体状態 で加熱しても良レ、が、化学式（1)で表されるカルボン酸の塩を用いる場合には、水の 存在下に脱炭酸反応を行うことが必要である。この場合、水の使用量は、化合物（1) で表されるカルボン酸の塩に対して等モル以上とすることが必要である。また、水を 溶媒として、水溶液の状態で加熱してもよい。水溶液として脱炭酸反応を行う場合、 化学式（1)で表されるカルボン酸又はその塩の濃度は特に限定的ではないが、通常 、 0.1〜60mass%程度とすることができ、飽和濃度を超える量のカルボン酸又はその塩 を含んでいても良い。特に、高度度とすることによって、効率良く反応を行うことができ る。
[0044] また、有機溶媒の存在下に、上記した脱炭酸反応を行うことによって、脱炭酸反応 の際に生じる副生成物である化学式 (4)： CF =C(CF ) (OCH )で表されるォレフィン化 合物、化学式（5)： CF CH(OCH ) (COONa)で表される加水分解物などの生成を抑 制して、 目的物である一般式（2)： (CF ) CH(OCH )で表される1，1，1,3,3，3-へキサフ ルォ口- 2-メトシキプロパンの収率を向上させることができる。
[0045] 有機溶媒としては、誘電率の高い溶媒を用いることが好ましぐ例えば、 N，N-ジメチ ノレホノレムアミド、 N-メチルピロリドン、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒；ァセ トニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、メチル イソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド等にスルホキシド系溶媒、ス ルホラン等のスルホン系溶媒などを好適に用いることができる。これらの有機溶媒は、 一種単独又は二種以上混合して用いることができる。
[0046] 有機溶媒中における化学式 (1) : (CF ) C(OCH )COOHで表されるカルボン酸又は その塩の濃度は、特に限定的ではないが、通常、 0.01〜lmol/L程度とすればよい。
[0047] 有機溶媒中で脱炭酸反応を行う場合には、水を添加して、混合溶媒中で反応を行 つても良い。混合溶媒とする場合の有機溶媒と水の比率については特に限定的では ないが、例えば、容量比で 100 : 1〜： 1 : 100程度とすることができる。
[0048] 特に、化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表されるカルボン酸の塩の脱炭酸反応 を有機溶媒中で行う場合には、上記した通り、該塩に対して等モル以上の水を添カロ することが必要である。水を添加しない場合には、ォレフィン化合物の選択率が高く なり、 目的物の選択率が低下する。特に、上記カルボン酸塩 1モルに対して 1〜30モ ル程度の水を添カ卩することが好ましぐ 5〜： 15モル程度の水を添カ卩することがより好ま しい。
[0049] 化学式（1)で表されるカルボン酸又はその塩を単離した後、脱炭酸反応を行っても よぐ或いは、化学式（1)で表されるカルボン酸又はその塩を単離することなくそのま ま脱炭酸反応を行っても良レ、。化学式（1)で表されるカルボン酸又はその塩を単離 しない場合には、原料とする一般式（3)で表されるヒドロキシカルボン酸エステルから 、ワンポットで脱炭酸を行うことができる。
[0050] 但し、ワンポットで脱炭酸反応を行う場合には、加水分解生成物である ROHで表さ れるアルコールと、 目的物である化学式（2)で表される 1, 1, 1，3，3，3-へキサフルォロ -2 -メトシキプロパンとの混合物が生成する。 ROHで表されるアルコールは水洗すること によって目的物であるフルォロアルキルエーテルと分離することが出来る力 アルコ ールを含む排水が発生してコストが高くなる。このため、化学式 (1)で表されるカルボ ン酸又はその塩と ROHで表されるアルコールとを蒸留によって分離した後に、加熱脱 炭酸反応を行うことが好ましい。
[0051] 脱炭酸反応の反応温度は、通常、 60〜200°C程度とすればよぐ 80〜150°C程度が 好ましぐ 80〜120°C程度がより好ましい。反応温度が低過ぎると反応速度が遅くなり 、一方高すぎると望ましくない副生成物の量が多くなるので好ましくない。
[0052] 反応速度を上げる為に、（ポリ）エチレングリコール及びそのアルキルエーテルから なる群から選ばれた少なくとも一種の成分の添カ卩が効果がある。好ましい添加剤とし てはエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレ ングリコール、これらのモノメチルエーテル、モノェチルエーテル等のモノアルキルェ 一テル、ジメチルエーテル、ジェチルエーテル等のジアルキルエーテル等が挙げら れる。
(ポリ）エチレングリコール及びそのアルキルエーテルの添加量としては、化学式 (1)で 表されるカルボン酸又はその塩 1重量部に対して 0〜 100重量部程度、好ましくは 0. 001〜10重量部程度である。上記添加剤を使用しない場合、反応時間が長くなるが 反応は問題なく進行する。
[0053] 反応時間は反応温度、添加剤の使用量にもよるが、添加剤を使用した場合、 80°C で 2-5時間程度あれば十分である。
[0054] 上記した脱炭酸反応を行う際に、更に、化学式: MF' (HF) (式中、 Mは、 H, Na, K
n
又は Csであり、 nは 0〜2の整数である。）で表される一種又は二種以上のフッ素化剤 を添加することによって、 目的物でぁる化学式（2)の1，1，1,3,3，3-へキサフルォロ_2_ メトシキプロパンの収率をより向上させることができる。
[0055] 化学式: MF' (HF)で表されるフッ素化剤の具体例としては、フッ化水素、フッ化ナト n
リウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、酸性フッ化カリウム（KHF )、酸性フッ化ナトリ
2
ゥム (NaHF )等を挙げることができる。これらのフッ素化剤は、一種単独又は二種以
2
上混合して用いることができる。
[0056] 化学式: MF' (HF)で表されるフッ素化剤の使用量は、化学式（1)で表されるカルボ n
ン酸又はその塩 1当量に対して、 0. 01〜3当量程度とすることが好ましぐ 0. 5〜： L
2当量程度とすることがより好ましい。
[0057] フッ素化剤は、固体状態で脱炭酸反応する方法、及び溶液状態で脱炭酸反応す る方法のいずれの場合にも使用できるが、フッ素化剤が、フッ化ナトリウム、フツイ匕カリ ゥム又はフッ化セシウムである場合には、該フッ素化剤に対して等モル程度以上の 水の存在下に反応を行うことが必要である。
[0058] 尚、上記した通り、特許文献 15 (特開 2002-234860号公報）には、一般式（3)で表さ れる化合物を脱炭酸して HFIPを製造する方法が開示されているが、この方法では、 酸性条件で脱炭酸を行っても HCF COCFで表されるペンタフルォロアセトンが大量
2 3
に副生して収率が低下する。一方、本発明方法では、反応液の pHは目的物の収率 に影響することがなぐ酸の添加の有無にかかわらず、このような CF基が CF H基とな
3 2 つた副生成物を生じることなぐ高収率で脱炭酸を行うことが可能である。 [0059] (ii)ォレフィンの HF付加反応：
一般式 (2)で表される 1,1, 1,3,3,3-へキサフルォ口- 2-メトシキプロパンは、化学式 (4 )： CF =C(CF ) (OCH )で表される 1, 1，1，3，3,3-へキサフルォ口- 2-メトキシ -2-プロペン
2 3 3
(以下、「ォレフイン化合物」という）を、上記した化学式： MF' (HF) (式中、 Mは、 H, N
n
a, K又は Csであり、 nは 0〜2の整数である。）で表される一種又は二種以上のフッ素 化剤と反応させる方法によっても製造することができる。
[0060] 前述した通り、化学式 (1) : (CF ) C(OCH )COOHで表されるカルボン酸又はその
3 2 3
塩の脱炭酸反応によって一般式（2)で表される 1,1, 1，3，3，3_へキサフルォロ _2 -メトシ キプロパンを製造する際に、副生成物として化学式 (4)： CF =C(CF ) (OCH )のォレフ
2 3 3 イン化合物が生成する。このォレフィン化合物を化学式： MF'(HF) (式中、 Mは、 H， N a, K又は Csであり、 nは 0〜2の整数である。）で表される一種又は二種以上のフッ素 化剤と反応させる場合には、化学式 (1)で表されるカルボン酸又はその塩を原料とし て、トータルでの一般式（2)で表される 1,1,1,3, 3, 3-へキサフルォ口- 2-メトシキプロパ ンの収率を大きく向上させることができる。
[0061] 化学式(4) :じ？=じ ？）（0じ
2 3 ^ で表されるォレフィン化合物と化学式^ ' ）
3 n で表されるフッ素化剤との反応は、例えば、上記した有機溶媒、水、又は上記有機溶 媒と水との混合溶媒等を溶媒として行うことができる。溶液中での化学式 (4) : CF =C(
2
CF ) (OCH )で表されるォレフィン化合物の濃度は、通常、 0.1〜8mol/L程度とすれ
3 3
ばよレ、。特に、有機溶媒として、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドン、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系 溶媒;アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒;ジメチ ルスルホキシド等にスルホキシド系溶媒、スルホラン等のスルホン系溶媒などを用い る場合には、 目的とする一般式（2)で表される 1，1，1，3,3,3-へキサフルォロイソプロピ ルエーテル化合物を高収率で得ることができる。
[0062] 尚、フッ素化剤が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム又はフッ化セシウムである場合 には、該フッ素化剤に対して等モル程度以上の水の存在下に反応を行うことが必要 である。
[0063] 化学式: MF' (HF)で表されるフッ素化剤の使用量は、化学式 (4) : CF =C(CF ) (OC
n 2 3 H )で表されるォレフィン化合物 1当量に対して、：!〜 2当量程度とすることが好ましい
[0064] 化学式 (4)： CF =C(CF ) (OCH )で表されるォレフィン化合物と化学式： MF' (HF) n で表されるフッ素化剤との反応は、通常、 60〜120°C程度の温度範囲で行うことがで きる。この際の反応雰囲気は特に限定はなレ、が、 N等の不活性ガス雰囲気の密閉
2
系で反応を行うことが好ましい。
[0065] 反応時間は、反応温度、添加剤の使用量等にもよるが、通常、 1〜： 10時間程度で ある。
[0066] 上記した脱炭酸反応又は HF付加反応で得られる化学式（2)の 1，1, 1,3,3,3-へキサ フルォロ _2 -メトシキプロパンは、公知の方法で分離精製することが可能である。例え ば、蒸留、抽出などの方法で精製することができる。
発明の効果
[0067] 本発明によれば、公知物質である一般式（3)で表されるヒドロキシカルボン酸エス テルを原料として、麻酔性を有する化合物又はその原料として有用な 1,1, 1，3，3，3-へ キサフルォ口- 2-メトシキプロパンを、効率的且つ安価に製造することができる。
[0068] また、本発明によれば、 1，1，1, 3,3,3-へキサフルォ口- 2-メトシキプロパンの中間体等 として有用な、新規物質である化学式 (1)で表されるカルボン酸又はその塩を高収率 で得ること力 Sできる。
発明を実施するための最良の形態
[0069] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
[0070] 実施例 1
(i) 滴下ロート、温度計および撹拌子を有する 1 L四ッロフラスコ中に (CF ) C(OH)C
〇 CH 300 g (1.33 mol)とアセトン 300gを仕込み、氷浴下で撹拌しながら K CO 183 g (1.33 mol)を加えた。氷浴から水浴に換え、 (CH〇） SO 176 g (1.39 mol)を内温が 3
0 °C以下となるように滴下した。 1時間撹拌後、滴下ロートを冷却管に換え、還流温度 まで昇温して 3時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで分析し、 (CF ) C(OH)CO C
Hが完全に消費されていることを確認した。 H 0を加え、分液漏斗により下層の有機 層を分取した後、 H 0で 2回洗浄した。得られた有機層を減圧蒸留（150 mmHg、 86-8 8 °C)することで、 (CF ) C(0 CH )CO CHを 247 g (1.03 mol)、単離収率 78%で得た。
[0071] (ii) 次いで、滴下ロート、冷却管、温度計および撹拌子を有する 100 mL四ッロフラ スコ中に、 (CF ) C(0 CH )CO CH 10 g (41.7 mmol)を仕込み、 60 °Cで撹拌しなが ら、 20wt% NaOH水溶液 8.34 g (41.7 mol)を滴下した。滴下終了後、 60 °Cで 3時間反 応させた。 19F NMRで分析し、 (CF ) C(OCH )CO CHが完全に消費されていることを 確認した。得られた反応溶液をエバポレーシヨンし、白色固体である (CF ) C(〇 CH )
CO Naを 10.3 g得た。得られた化合物のスペクトルデータは次の通りである。 19F-NM
R: -70.98ppm (CF )
[0072] 実施例 2
滴下ロート、温度計および撹拌子を有する 100 mL四ッロフラスコ中に、実施例 1の（i )工程で得た (CF ) C(OCH )CO CH 10 g (41.7 mmol)を仕込み、水浴下で撹拌しな がら、 20wt% KOH 11.7 g (41.7 mmol)を滴下した。滴下終了後、水浴下で 18時間反 応させた。 19F NMRで分析し、 (CF ) C(0 CH )CO CHが完全に消費されていることを 確認した。得られた反応溶液をエバポレーシヨンし、白色固体である (CF ) C(OCH )C
〇 Kを 11.0 g得た。得られた化合物のスペクトルデータは次の通りである。 19F-NMR: _
70.64ppm (CF )
[0073] 実施例 3
滴下ロート、温度計および撹拌子を有する 100 mL四ッロフラスコ中に (CF ) C(OH)
CO CH 51.3g (0.227mol)を仕込み、水 50ml及びメタノール 50mlを加えた後、 40°C の温浴で加熱'撹拌下、 25%KOH水溶液 51g(0.227mol)をゆっくりと滴下した。水層を 分取後、エバポレーターで濃縮してメタノール除去し、 79gの（CF ) C(OH)CO K 水 溶液を得た。
[0074] 100mlの 4つ口フラスコに、上記で得たカリウム塩水溶液 10g (0.029mol)及び 25%KO Η水溶液 9.0g (0.04mol)を加えた後、水冷'撹拌下、ジメチル硫酸 5.0g (0.04mol)を 内温 45°C以下でゆっくりと滴下した。滴下終了後、内温上昇が止まっているのを確認 した後、湯浴により加温し、内温 45〜50°Cで 3時間加熱撹拌した。反応液を分析した 結果、（CF ) C(OH)CO Kの転化率 66%、選択率 100%で (CF ) C(OCH )CO Kが得られ た。 19F_NMR: - 70.64ppm (CF ) [0075] 実施例 4
オートクレーブ中に、予め調製しておいた (CF ) C(OCH )CO K 1.5mmol I g水溶液
3 2 3 2
2.0 g (3.0 mmol)およびテトラエチレングリコールジメチルエーテル（テトラグライム） 1· 7 gを仕込み、 80 °Cで 2時間反応させたところ、反応圧力は大気圧から 0.35MPaまで 上昇した。放冷後、残圧を放出し、トリフルォロエタノールを用いた19 F NMR内部標準 法で分析したところ、（CF ) C(OCH )CO K転化率は 99%以上で、 (CF ) CH(OCH )が
3 2 3 2 3 2 3 選択率 88%で得られた。
[0076] 実施例 5
オートクレーブ中に、予め調製しておいた (CF ) C(OCH )CO Na 1.5mmol I g水溶
3 2 3 2
液 2.0 g (3.0 mmol)を仕込み、 pH 1となるまで 5wt% H SO水溶液を加えた。次いで、
2 4
テトラエチレングリコールジメチルエーテル（テトラグライム） 1.7 gを仕込み、 100。Cで 2時間反応させたところ、反応圧力は大気圧から 0.42MPaまで上昇した。放冷後、残 圧を放出し、トリフルォロエタノールを用いた19 F NMR内部標準法で分析したところ、 ( CF ) C(OCH )CO Na転化率は 99%以上で、 (CF ) CH(OCH )が選択率 90%で得られた
3 2 3 2 3 2 3
[0077] 実施例 6
10mLオートクレーブに、 (CF ) C(OCH )CO Na : 0.79g (3.18mmol)、水 0.86ml (原料
3 2 3 2
に対して 15当量）、及び下記表 1に示す溶媒 4.14mlを加え、 150°Cで、 3時間加熱攪 拌した。冷却後、適量のペンゾトリフロリドを添加し19 F-NMRにて反応収率を決定した 。結果を下記表 1に示す。
[0078] 表 1では、 目的物である (CF ) CH(OCH )を HFMOPで表し、副生成物である CF =C(
3 2 3 2
CF ) (OCH )をォレフイン、 CF CH(OCH ) (COONa)を加水分解体と記載する。また、
3 3 3 3
溶媒は、 NMP (N-メチルピロリドン）、 MeCN (ァセトニトリル)、 DMSO (ジメチルスルホキ シド)、 DMAc (N，N -ジメチルァセトアミド）の各記号で示す。
[0079] [表 1] 溶媒の種類 反応収率 （％)
HFMOP 加水分解体 才レフィン
NMP 5 7 5 . 7 1
MeCN 5 3 0 8
DMSO 6 2 5 Trace
DMA c 4 5 4 Trace
[0080]
[0081] [化 1]
Figure imgf000018_0001
[0082] 容量 1リットルの SUS製オートクレーブに、 48.2mass% (CF ) C(OCH )CO Na水溶液：
150.5g (純分： 292.5mmol)、と溶媒である NMP : 300mlを仕込んだ。その後、密閉し、約 130°Cで 5.5時間脱炭酸反応を行った。
[0083] 次いで、反応器に PFAチューブで、氷浴、ドライアイス/アセトントラップ (2連結）を取 り付けた。その後、攪拌しながら、オートクレープ内圧力を大気圧まで開放した。
[0084] 大気圧に戻った時点で、オートクレープを段階的に約 110°Cまで加熱し、内容物を 抜き出した (水の流出が起きるまで)。
[0085] ドライアイス/アセトン、氷浴に溜まった液を混ぜ合わせ、 GC及び NMR測定を行い、 定性'定量分析を行った。オートクレープ内の残液（溶媒）についても NMR測定を行 い、副生成物の分析を行った。結果を下記表 2に示す。表 2では、生成物を表 1と同 様の略号で表す。
[0086] [表 2] 仕込み原料： 292.5mmol
Figure imgf000018_0002
ND：分析下限値未満 [0087] 以上の結果をまとめると下記の通りである。 HFMOP収率： 223. lmmol/292.5mmol X 100 = 76.3%
留分選択率（HFMOP :ォレフィン） =99.8% : 0.2%
HFMOP : (ォレフイン +加水分解体) = 88.0% : 12.0%
マテリアノレバランス： 253.6mmol/292.5mmol X 100 = 86.7%
[0088] [化 2]
KHF2
Figure imgf000019_0001
[0089] 300mLSUSオートクレーブに（CF ) C(OCH )CO Na : 25.0g (100.8mmol)、 KF : HF =
11.4g (146.2mmol)及び水： 25gを仕込み、約 50mass%の水溶液を作製した。次にォー トクレーブを減圧にし、 NMP : 100mlを吸引仕込みした。その後、約 130〜150°Cで約 6 時間脱炭酸反応を行った。
[0090] 次いで、反応器に PFAチューブで、氷浴、ドライアイス/アセトントラップを取り付けた 。その後、室温で攪拌しながら、オートクレープ内圧力を大気圧まで開放した。
[0091] 大気圧に戻った時点で、オートクレープを段階的に約 110°Cまで加熱し、内容物を 抜き出した (水の流出が起きるまで)。
[0092] ドライアイス/アセトン、氷浴に溜まった液を混ぜ合わせ、 GC及び NMR測定を行い、 定性'定量分析を行った。オートクレープ内の残液 (溶媒）についても NMR測定を行 い、副生成物の分析を行った。結果を下記表 3に示す。
[0093] [表 3]
仕込み原料： 100. 8mmol
Figure imgf000019_0002
ND：分析下限値未満
[0094] 以上の結果をまとめると下記の通りである。
HFMOP収率： 92.6mmol/100.8mmol X 100 = 91.9% 留分選択率（HFMOP：ォレフィン) = 99.9%up： N.D.
HFMOP: (ォレフイン +加水分解体） =99.1%: 0.9%
マテリアノレバランス： 93.5mmol/100.8mmol X 100 = 92.
[0095]
ォレフィンの HF付加反応
[0096] [化 3]
KF (1.5 eq.)
H20 (15 eQ. , 0.86 ml) F3C丫 CF3 F3C丫 C02Na
"3 cゝ
F
solvent (4.14 mL) OMe OMe
OMe
才レフィン 150 °C, 3h
HFMOP 加水分解体
3.18 mmol
[0097] 10mLオートクレーブに、 CF C(OCH )=CF : 0.52g (3.18mmol)、水 0.86ml、フッ化カリ
3 3 2
ゥム 0.28g(4.77mmol)、及び下記表 4に示す溶媒 4.14mlを加え、 150°Cで 3時間加熱攪 拌した。冷却後、適量のペンゾトリフロリドを添加し19 F-NMRにて反応収率を決定した 。結果を下記表 4に示す。
[0098] 表 4では、生成物は、表 1と同様の記号で示す。また、溶媒の項目では、 NMP (N -メ チルピロリドン）、 MeCN (ァセトニトリル)、 DMSO (ジメチルスルホキシド)、 DMAc (N,N_ ジメチルァセトアミド）、及び DMF (ジメチルホルムアミド）の各略号を用いる。
[0099] [表 4]
Figure imgf000020_0001
a) GC分析にて定量
[0100] 実施例 10
[0101] [化 4] a
Figure imgf000021_0001
[0102] lOmLオートクレーブに、 CF C(OCH )=CF : 0.52g (3.18mmol)、水 0.86ml及び NMP4
.14mlと、下記表 5に示すフッ素化剤を CF C(OCH )=CFに対して 1.5倍当量加え、 15
0°Cで 3時間加熱攪拌した。冷却後、適量のペンゾトリフロリドを添加し19 F-NMRにて 反応収率を決定した。結果を下記表 5に示す。
[0103] [表 5] フッ素化剤 反応収率 （％)
(F一 salt) の種類 HFMOP 加水分解体
KHF2 6 7 4
NaF 5 8 1
CsF 6 0 1 1
KF 7 1 1 1

Claims

請求の範囲
[1] 化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表される 2-メトキシ _2_トリフルォロメチル- 3,3，3-ト リフルォロプロピオン酸又はその塩。
[2] 化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表される 2-メトキシ _2_トリフルォロメチル- 3,3，3-ト リフルォロプロピオン酸又はその塩を脱炭酸することを特徴とする、化学式 (2)： (CF )
CH(OCH )で表される 1，1，1，3，3，3 -へキサフルォロ- 2 -メトキシプロパンの製造方法。
[3] 有機溶媒の存在下に脱炭酸反応を行う請求項 2に記載の 1,1, 1,3,3,3-へキサフルォ 口- 2-メトキシプロパンの製造方法。
[4] 化学式 (1)： (CF ) C(OCH )COOHで表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3, 3,3-ト リフルォロプロピオン酸又はその塩に対して等モル以上の水と有機溶媒の存在下に 脱炭酸反応を行う請求項 2に記載の 1,1, 1，3，3，3-へキサフルォ口- 2-メトキシプロパン の製造方法。
[5] 有機溶媒が、アミド系溶媒、二トリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホン系溶媒及びスル ホキシド系溶媒からなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項 3又は 4に記載 の 1,1, 1,3,3,3-へキサフルォ口- 2-メトキシプロパンの製造方法。
[6] 更に、化学式： MF'(HF) (式中、 Mは、 H， Na, K又は Csであり、 nは 0〜2の整数であ る。 )で表される一種又は二種以上のフッ素化剤の存在下に脱炭酸反応を行う請求 項 2〜5のいずれ力 4項に記載の 1,1, 1，3，3，3_へキサフルォ口- 2-メトキシプロパンの 製造方法。
[7] 化学式 (4) : CF =C(CF ) (OCH )で表される 1, 1，1，3,3,3_へキサフルォ口- 2-メトキシ- 2
-プロペンを、化学式： MF'(HF) (式中、 Mは、 H, Na, K又は Csであり、 nは 0〜2の整 数である。 )で表される一種又は二種以上のフッ素化剤と反応させることを特徴とする 化学式（2)： (CF ) CH(OCH )で表される 1,1,1,3, 3，3-へキサフルォロ _2 -メトキシプロ パンの製造方法。
[8] 一般式 (3) :
(CF ) C(OH)COOR
(式中、 Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良い。）で 表されるヒドロキシカルボン酸エステルを、メチル化剤と反応させた後、加水分解する ことを特徴とする、ィ匕学式 (1) : (CF ) C(OCH )COOHで表される 2-メトキシ- 2-トリフル ォロメチル -3,3,3-トリフルォロプロピオン酸又はその塩の製造方法。
[9] メチル化剤が、ジメチル硫酸、クロロメタン、ブロモメタン及びョードメタンからなる群か ら選ばれた少なくとも一種の化合物である請求項 8に記載の方法。
[10] 一般式 (3) :
(CF ) C(OH)COOR
(式中、 Rは炭化水素基であり、該炭化水素基は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも一種の原子を有しても良レ、。）で 表されるヒドロキシカルボン酸エステルを加水分解して、化学式：（CF ) C(OH)C〇 H で表される 1,1, 1—トリフルォ口- 2-トリフルォロメチル- 2 -ヒドロキシプロピオン酸又はそ の塩とした後、メチル化剤と反応させることを特徴とする、ィ匕学式 (1) : (CF ) C(OCH )C
OOHで表される 2-メトキシ -2-トリフルォロメチル -3,3,3-トリフルォロプロピオン酸又は その塩の製造方法。
[11] メチル化剤が、ジメチル硫酸、クロロメタン、ブロモメタン及びョードメタンからなる群か ら選ばれた少なくとも一種の化合物である請求項 10に記載の方法。
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