JPH107563A - 病的状態の抑制方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 病的状態の抑制方法を提供する。 【解決手段】 エストロゲンアゴニストに反応する器官
系に関連した病的状態の抑制方法であって、このような
治療を必要とする哺乳動物に下記一般式Ｉ化合物の有効
量を投与することを含む方法。 化合物の具体的一例を示すと、シス−６−（４−フルオ
ロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オールになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、エストロゲン、抗
エストロゲン又はエストロゲンアゴニストによる抑制を
受けやすい又は部分的に受けやすい病的状態を抑制する
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ある種のエストロゲンアゴニストは、エ
ストロゲンアゴニスト又はアンタゴニストに反応する器
官系に関係した病的状態の抑制に有用であると報告され
ている。特に、ラロキシフェンとタモキシフェンによっ
て代表される、２−フェニル−３−アロイルベンゾチオ
フェン類と１−（アルキルアミノエトキシフェニル）−
１−フェニル−２−フェニルブト−１−エン類はエスト
ロゲンアゴニストとして広い用途を有する。

【０００３】

【化８】 ラロキシフェンはアクネ（米国特許第５，４３９，９２
３号）；脱毛症（ヨーロッパ特許第０６５９４１４Ａ２
号）；アルツハイマー病（ヨーロッパ特許第０６５９４
１８Ａ１号）；皮膚及び膣の萎縮（米国特許第４，４６
１，０６４号）；自己免疫疾患（ヨーロッパ特許第０６
６４１２３号）；胸部癌（米国特許第４，４１８，０６
８号）；胸部疾患（ヨーロッパ特許第０６５９４１９
号）；軟骨変性（米国特許第５，４１８，２５２号）；
ＣＮＳ問題（閉経後）（９４，ヨーロッパ特許第０３０
９４７０号）；内分泌標的器官の病理学（米国特許第
４，４１８，０６８号）；遅発青春期（米国特許第５，
４５１，５８９号）；脱髄疾患（米国特許第５，４３
４，１６６号）；髄鞘発育不全疾患（米国特許第５，４
３４，１６６号）；月経困難症（米国第５，４４６，０
５３号）；子宮内膜症（米国特許第５，４６１，０６５
号）；女性不妊症（ヨーロッパ特許第６５９４２９Ａ１
号）；受精能障害；多毛症（ヨーロッパ特許第０６５９
４１４Ａ２号）；低血糖症（ヨーロッパ特許第６３５２
６４Ａ２号）；性欲増強(increase libido)（米国特許
第５，４３９，９３１号）；受精能抑制（米国特許第
５，４６２，９４９号）；ＬＤＬ酸化（ヨーロッパ特許
第０６６４１２１Ａ号）；高コレステロール症（米国特
許第５，４６４，８４５号）；エリテマトーデス（ヨー
ロッパ特許第０６６４１２５号）；マクロファージ機能
障害（ヨーロッパ特許第６５９４２５Ａ１号）；男性不
妊症（ヨーロッパ特許第０６５９４２４Ａ１号）；心筋
梗塞、虚血、血栓塞栓症、トロンビン抑制（ヨーロッパ
特許第０６６４１２６号）；閉経障害（ヨーロッパ特許
第０６５９４１５号）；月経障害（米国特許第５，４６
２，９５０号）；肥満症（９４ヨーロッパ特許第０３０
９４８１号）；強迫障害（ヨーロッパ特許第０６５９４
２８号）；骨粗しょう症（米国特許第５，４５７，１１
７号）；卵巣発育不全（米国特許第５，４５１，５８９
号）；閉経期(perimenopausal)症候群（米国特許第５，
３９１，５５７号）；末梢血管狭窄（米国特許第５，４
７０，８８３号）；閉経後ＣＮＳ（ヨーロッパ特許第０
６５９４１５号）；月経前症候群（米国特許第５，３８
９，６７０号）；前立腺癌；前立腺肥大；肺高血圧症
（米国特許第５，４４７，９４１号）；再灌流傷害(rep
erfusion damage)（Ｊ．ＡＭ．Ｃａｒｄｉｏｌ ２５，
１８９Ａ（１９９３））；不応性新生物（ヨーロッパ特
許第０６５２００４Ａ１号）；再狭窄（米国特許第５，
４６２，９３７号）；慢性関節リウマチ（ヨーロッパ特
許第０６６４１２５号）；脂漏症（米国特許第５，４３
９，９２３号）；性機能不全；性的早熟（米国特許第
５，４５１，５９０号）；トロンボモデュリン(thrombo
modulin)発現（ヨーロッパ特許第０６５９４２７号）；
ターナー症候群(Turners syndrome)（米国特許第５，４
４１，９６６号）；子宮線維症（米国特許第５，４５
７，１１６号）；及び血管運動神経症候群（閉経後）
（９４ヨーロッパ特許第０３０９４７３号）の治療に有
効であると主張されている。

【０００４】タモキシフェンは胸部癌の治療に広く用い
られており、下記疾患と状態：高脂質レベル（Ｄｒｕｇ
Ｔｈｅｒ．２２／３，１０９（１９９２））；卵巣癌
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１，１０号，１９５７
〜６８（１９９３））；腎細胞癌（Ｂｒ．Ｊ．Ｒａｄｉ
ｏｌ．５６，６７０号，７６６〜７（１９８３））；ア
テローム発生因子ホモシスチンの抑制（Ｅｎｖ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃｅｒ ２９，付録６，Ｓ１１０（１９９３））；
転移性黒色腫（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２，８
号，１５５３〜６０（１９９４））；乳房痛（Ｄｒｕｇ
ｓ ３２，６号，４７７〜８０（１９８６））；プロラ
クティブ(prolactive)分泌性下垂体腫瘍（Ｊ．Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．３／４，３４３〜３４７
（１９８０）；骨粗しょう症（Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕ．Ｍ
ｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３
３，Ａ５６６〜７（１９９２））；腹膜後線維症(netro
peritoneal fibrosis)（Ｌａｎｃｅｔ ３４１，８８４
１号，３８２（１９９３））の治療に効果的であると報
告されている。

【０００５】エストロゲンアゴニスト構造の小さい構造
変化が生物学的性質の顕著な差異を惹起する。例えば、
ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）下
記構造Ｉは、タモキシフェンに比べて、エストロゲン受
容体に対して１０〜６０倍大きい結合親和力を有する。
ドロロキシフェンはインビボ(in vivo)又はインビトロ
(in vitro)の発癌性又は突然変異誘発性効果を有さない
が、タモキシフェンはラットにおいて肝臓腫瘍を誘発す
る。Ｈａｓｍａｍｕ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒ，
８４，１０１〜１１６（１９９４）。

【０００６】ドロロキシフェンは胸部癌（米国特許第
５，０４７，４３１号）；子宮内膜症（米国特許第５，
４５５，２７５号）；コレステロール低下（米国特許第
５，４２６，１２３号）；骨粗しょう症（米国特許第
５，２５４，５９４号）；前立腺肥大（米国特許第５，
４４１，９８６号）；及び再狭窄（米国特許第５，３８
４，３３２号）の治療に効果的であると報告されてい
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗エストロ
ゲン又はエストロゲンアゴニストによる抑制を受けやす
い又は部分的に受けやすい病的状態を抑制する方法であ
って、子宮癌、アジュバント胸部癌、胸部障害、男性胸
部癌、片頭痛、失禁、膣萎縮、膀胱感染症、老年性女性
化乳房、糖尿病、低血糖症、創傷治癒の失敗、黒色腫、
インポテンス、炎症性腸疾患、タキキニン類過多によっ
て惹起されるＣＮＳ及びＧＩ障害、性欲減退、免疫系障
害、受精能低下、肺高血圧症、アクネ、脂漏症、自己免
疫疾患、ターナー症候群、脱毛症、多毛症、ノイロキニ
ン過多に関連した障害並びに喫煙及びアルコール乱用を
包含する強迫障害から成る群から選択される病的状態の
抑制を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：

【化９】 ［式中、ＡはＣＨ₂及びＮＲから選択され；Ｂ、Ｄ及び
ＥはＣＨ及びＮから独立的に選択され；Ｙは、 （ａ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
よって任意に置換されるフェニル； （ｂ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
よって任意に置換されるナフチル； （ｃ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜２個の置換基に
よって任意に置換されるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル； （ｄ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜２個の置換基に
よって任意に置換されるＣ₃−Ｃ₈シクロアルケニル； （ｅ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
よって任意に置換される、−Ｏ−、−ＮＲ²−及び−Ｓ
（Ｏ）_n−から成る群から選択される２個までのヘテロ
原子を含有する五員複素環； （ｆ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
よって任意に置換される、−Ｏ−、−ＮＲ²−及び−Ｓ
（Ｏ）_n−から成る群から選択される２個までのヘテロ
原子を含有する六員複素環；又は （ｇ）フェニル環に縮合した五員又は六員複素環から成
る二環系であって、前記複素環が、Ｒ⁴から独立的に選
択される１〜３個の置換基によって任意に置換される、
−Ｏ−、−ＮＲ²−及び−Ｓ（Ｏ）_n−から成る群から選
択される２個までのヘテロ原子を含有する二環系であ
り；Ｚ¹は、 （ａ）−（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³−；又は （ｅ）−ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 （ａ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸； （ｂ）隣接炭素上で任意に１個又は２個のフェニル環と
縮合し、炭素上で１〜３個の置換基によって任意に独立
的に置換され、窒素上でＲ⁴から選択された化学的に適
当な置換基によって任意に独立的に置換される

【化１０】 （式中、ｎは０、１又は２であり；ｍは１、２又は３で
あり；Ｚ²は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ₂−
である）；又は （ｃ）Ｒ⁴から独立的に選択された１〜３個の置換基に
よって任意に置換される、架橋又は縮合した炭素数５〜
１２の二環状アミンである；或いは、Ｚ¹とＧとは結合
して、

【化１１】 である；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ₂−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ²−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_n−； （ｆ）

【化１２】 （ｇ）−ＣＲ²（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ²−； （ｉ）−ＮＲ²ＣＯ−； （ｊ）

【化１３】 （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキ
ルであり；Ｒ²とＲ³は独立的に、 （ａ）水素；又は （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； （ｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｋ）−ＣＯ₂Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ₂ＮＨＲ； （ｏ）ーＮＨ₂； （ｐ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ； （ｓ）−ＮＯ₂； （ｔ）アリール；又は （ｕ）−ＯＨであり；Ｒ⁵とＲ⁶は独立的にＣ₁−Ｃ₈アル
キルであるか、又は一緒にＣ₃−Ｃ₁₀炭素環を形成す
る；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に、 （ａ）フェニル； （ｂ）置換又は非置換のＣ₃−Ｃ₁₀炭素環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選択される２個ま
でのヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環； （ｄ）Ｈ；又は （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか、或いは （ｆ）Ｒ⁵又はＲ⁶と共に三員〜八員の窒素含有環を形成
する；Ｒ⁷とＲ⁸は線状又は環状のいずれであっても、Ｃ
₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及
びカルボキシから独立的に選択された３個までの置換基
で任意に置換されることができる；Ｒ⁷とＲ⁸によって形
成される環は任意にフェニル環に縮合することができ
る；ｅは０、１又は２であり；ｍは１、２又は３であ
り；ｎは０、１又は２であり；ｐは０、１、２又は３で
あり；ｑは０、１、２又は３である］で示される化合
物、その光学異性体及び幾何異性体、その無毒性の製薬
的に受容される酸付加塩、Ｎ−オキシド並びに第４級ア
ンモニウム塩の有効量を投与することを含む方法を提供
する。

【０００８】式Ｉの好ましい化合物は式：

【化１４】 ［式中、Ｇは、

【化１５】 であり；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、Ｆ又はＣｌであり；ＢとＥは
ＣＨ及びＮから独立的に選択される］で示される。

【０００９】特に好ましい化合物を次に挙げる：シス−
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピ
ペリジン−１−イルーエトキシ）−フェニル］−５、
６、７、８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イルーエトキシ）−フェニル］−５、６、
７、８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ルーエトキシ）−フェニル］−５、６、７、８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６’−
ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル］−２−フェニル
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−
２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェ
ニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、エストロゲ
ン、抗エストロゲン又はエストロゲンアゴニストによる
抑制を受けやすい又は部分的に受けやすい病的状態を抑
制する方法に関する。このような状態は子宮癌、アジュ
バント胸部癌、胸部障害、男性胸部癌、片頭痛、失禁、
膣萎縮、膀胱感染症、老年性女性化乳房、糖尿病、低血
糖症、創傷治癒の失敗、黒色腫、インポテンス、炎症性
腸疾患、タキキニン類過多によって惹起されるＣＮＳ及
びＧＩ障害、性欲減退、免疫系障害、受精能低下、肺高
血圧症、アクネ、脂漏症、自己免疫疾患、ターナー症候
群、多毛症、ノイロキニン過多に関連した障害並びに喫
煙及びアルコール乱用を包含する強迫障害を包含する。

【００１１】加齢による皮膚の外観とテクスチャー(tex
ture)の変化はよく知られており、量的にも質的にも充
分に詳細に報告されている。これはその評価及び個体に
対するその究極の効果において非常に主観的である問題
である。一般的に、年齢による皮膚の全体的萎縮は表面
的であるが、病的な結果を有する可能性があり、その多
くは性質において心理学的である、即ち、“老いた”感
じ、憂鬱、性的魅力の喪失等である。場合によっては、
老いた人々における皮膚萎縮はそれに付随する直接の病
理学(pathology)、例えば創傷治癒において皮膚が修復
する可能性を有しうる。一般に、皮膚萎縮は老化過程の
通常の進行性成り行きと考えられ、“快く”受け入れら
れる。老化の自然の受け入れにも拘わらず、女性の生涯
には特定の時間、即ち、閉経期があり、この期間には進
行的な老化パターンが特に膣及び皮膚の萎縮に関して加
速される。病理学的及び心理学的な苦痛(distress)に影
響を及ぼしうるのは、しばしば、これの急激な促進と変
化の突然性である。さらに、膣萎縮は不快感、例えば、
性的快楽と夫婦和合との損失を招来し場合によっては例
えば離婚のような社会的続発症を生じる可能性がある、
かゆみや、乾燥や、痛みを伴う性交のような不快感をも
たらしうる。

【００１２】前述したように、皮膚の萎縮と老化は質的
と量的の両方の局面を有すると考えられる。質的局面は
皮膚の外面上の外観と感触の“ざらつき”を生じるよう
な、滑らかさとテクスチャーの変化；皮膚の機械的性質
に影響を与えるような、皮膚の弾性の変化；及び皮膚の
色の変化である。これらの質的変化はしわ、ざらつき、
衰え及び斑点のあるとして、一般的に表現される萎縮し
た皮膚の状態を生じる。閉経後の女性の皮膚老化は量的
に表皮ケラチン細胞の有糸核分裂速度の低下、皮膚厚さ
の変化、皮膚の水分含量に結合するグリコサミノグリカ
ン及び溶解性コラーゲンの減少、ヒドロキシプロリンの
尿排泄の減少（コラーゲンターンオーバー低下の尺度）
として測定されることができる。皮膚の質的変化、即
ち、盲目(sightlessness)と機械的性質は量的変化、即
ち、細胞外マトリックス成分の欠損又は変化の結果であ
る。それ故、主観的な改良が究極の望ましい効果である
としても、主観的分析に完全には基づかないで、閉経後
皮膚萎縮の療法の有益な効果を評価することが可能であ
る。膣萎縮の場合には、量的な局面は真皮中の腺からの
分泌量によって制御される膣水分量であり、質的結果は
主観的な快感(comfort)である。

【００１３】現在、閉経後女性における皮膚及び膣の萎
縮の治療に有効な２つの主要な治療法がある。第１療法
は厳密には表面的なアプローチ、例えばメークアップ(m
ake-up)、皮膚保湿剤、ナイトクリーム、膣潤滑剤等の
使用である。この表面的な療法は萎縮の基本的な生理的
原因に影響を与えないが、しばしば、個体に対してある
程度の主観的な利益を与える。第２の種類の療法は有効
な薬剤、最も注目すべきはビタミンＡとエストロゲンに
よる基本的な生理的原因の治療を含む。ビタミンＡが用
いられるが、その効果には議論の余地があり、その使用
を制限するかなりの望ましくない副作用があることが知
られている。

【００１４】閉経時に、卵巣によって産生されるエスト
ロゲンレベルは急激に低下する。エストロゲンのこの減
少は皮膚及び膣に顕著な効果を有し、萎縮の自然の過程
を迅速に加速させる。皮膚及び膣の萎縮の治療にエスト
ロゲン補充療法はしばしば有益である。しかし、エスト
ロゲン補充療法は不快な副作用を有し、その中でも癌の
危険性の発生の可能性が最も重大である。プロゲスチン
剤(progestinal agent)の混入は望ましくない心理的効
果を生じる。皮膚及び膣の萎縮を治療するという唯一の
目的のためのエストロゲン補充療法の適用は、有害な副
作用のために、一般的ではない。基本的な生理学に有利
に影響して、閉経後の女性の皮膚及び膣の性質の質的局
面を改良する効果的でかつ安全な作用剤が有用であるこ
とは明らかである。

【００１５】教育に伴う医療科学の進歩のために、生命
の質と長さは両方とも向上している。その結果、人口は
全体として長く生存している。このようなものとして、
今まで大きな数ではなく存在してきた状況が非常に多数
になり、認識されてきている。

【００１６】恐らく充分に重視されずに存在してきた状
況の１つが老齢における性欲である。老いた人々が性的
活動に参加できないことは常に一部では考えられてお
り、この考えは老齢になるにつれて両方の性の性欲が明
らかに減退することによって支持されるが、老人の間の
性的活動は無視できない。それ故、このような活動に関
連した問題も無視することができない。

【００１７】男性は若年及び中年から性的能力及び性的
活動が比較的着実に低下する傾向を有するが、同じこと
を女性については納得のゆくように言うことはできな
い。女性の性的能力は生涯の晩年まであまり変化しない
と報告されている。（Ｋｉｎｓｅｙ，Ａ．Ｃ．等，「女
性における性的挙動」，ペンシルバニア州，サンダー
ス，３５３頁（１９５３））。特に、閉経後の症例のか
なりの割合において性欲は実質的に減退する（Ｌａｕｒ
ｉｔｚｅｎ等，「エストロゲン療法，その利益と危険
性」，１９７７年１０月２０〜２１日のＧｅｎｅｖａに
おけるエストロゲン療法に関する第３回国際研究集会，
Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ ＨｏｒｍｏｎｅＲｅｓｅａ
ｒｃｈ，５巻，１０頁（１９７８））。この考えは、Ｐ
ｆｅｉｆｆｅｒ，Ｅ．等，「中年及び老年における性的
挙動の限界」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２１
５１〜２１５８頁（１９７２）と、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ
等，「中年における性的挙動」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ
ｏｕｒｍａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１２８，
１２６２〜１２６７（１９７２）とによって支持され
る。このＰｆｅｉｆｆｅｒの研究では、４５〜７１歳の
女性間の性的活動と性的関心の両方には、同じ年齢の男
性に比べて非常に大きい減退が発見されており、最も明
確な変化は５０〜６０歳に生じる、この期間はもちろん
一般的には、女性が閉経を経験するか又は閉経後である
期間である。６６〜７１歳の年齢群では、同じ年齢群の
男性の１０％に比べて、女性の５０％がかれらが殆ど又
は全く性的関心を有さないと述べている。

【００１８】エストロゲンレベルの低下と性欲減退との
間に直接の関係はないが、自然の閉経後、確実には外科
的な閉経後のホルモンの変化が女性の一部における性的
減退の一因でありうると言われている。閉経が性欲低下
に正確にどのように寄与するのかは理解されていない
が、かなり明らかであるように思われる。（Ｂａｎｃｒ
ｏｆｔ，「ヒトの性欲とその問題」，第２版，２９２〜
２９３頁（１９８９））。それ故、閉経後の女性の性欲
を高める化合物を見いだすことは、有用であると考えら
れる。

【００１９】化学物質の投与を含む避妊方法は、妊娠の
制限を望む女性の間で広く行われている。このような方
法は種々な生物学的機構を介して受精能を制御する。現
在用いられている化学的な受精能制御方法の中では、下
記手段：（ａ）ゴナドトロピン放出の阻害による排卵の
抑制；（ｂ）受精部位への精子の移動を妨害するため又
は受精が生じた場合には、接合子(zygote)の着床（受精
卵の着床）を遮断するための女性生殖管の変化；（ｃ）
殺精子作用；又は（ｄ）堕胎薬；を用いて作用する方法
が最も重要である。

【００２０】経口避妊薬は最も顕著な化学的避妊剤であ
る。２種類の避妊剤は（ａ）プロゲスチンと組合せたエ
ストロゲン；及び（ｂ）単独のプロゲスチンである。組
合せタイプの避妊剤は主として、視床下部によるゴナド
トロピン（ＬＨとＦＳＨ）放出を妨害する負のフィード
バックによって排卵を抑制することによって作用する
が、生殖管の変化も受精防止効果に寄与すると考えられ
る。このような変化は、頚部粘液の変化（精子移動の困
難さを高める）と子宮内膜の変化（着床の見込みを減ず
る）とを包含する。非常に低い経口量（“ミニピル”）
でのプロゲスチンのみの作用は、女性生殖管における変
化を主として含むと思われるが、排卵抑制も生ずる可能
性がある。経口避妊薬は非常に効果的であるが、これら
の使用は不快な副作用（例えば、悪心、抑うつ、体重増
加及び頭痛）と重度な疾患（例えば、血栓塞栓症、発
作、心筋梗塞、肝臓腺腫、胆のう疾患及び高血圧症）の
長時間危険性の増加を伴う。出血性生理不順（例えば、
非生理期子宮出血、スポッティング(spotting)、及び無
月経）もしばしば起こる。プロゲスチンは、単独で投与
された場合にも、月経パターン変化の発生を高め、特に
月経出血の量と持続期間とを明白に高める。

【００２１】他の化学的避妊方法は、着床を妨害するた
めのエストロゲン類（例えば、ジエチルスチルベストロ
ール、抗プロゲスチン又はエチニルエストラジオール）
の性交後投与又は堕胎薬として作用するプロスタグラン
ジン類の性交後投与を包含する。これらの方法の両方は
現在、緊急の状態に限定される。免疫学的方法（ワクチ
ン接種）と、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストに
よる下垂体からのＬＨＲＨ分泌の直接制御を含む方法と
はまだ開発のごく初期の段階にある。

【００２２】他のグループの化学的避妊剤は性交の直前
にクリーム、フォーム、ゼリー又は座薬として膣に挿入
される、例えばノノキシノール又はオクトキシノールの
ような、局所殺精子薬である。殺精子作用は膣内又は生
殖管のどこかで行われる。後者が生じるためには、殺精
子剤は精子の膜上に吸収されるか又は子宮の収縮の影響
下で子宮中に運ばれる。殺精子方法は妊娠の予防におい
て完全には信頼できず、使用に不便である。

【００２３】上記から、現在利用可能な避妊方法が種々
な理由から不適切であることは明らかである。これらの
不適切さにも拘わらず、多くの女性が避妊を実施してい
るが、医学において新しい方法が必要とされている。

【００２４】肺高血圧は、多重の病因を有する、重大
な、生命にかかわる範囲の疾患である。これらは肺、胸
郭及び横隔膜の先天的異常、先天的又は後天的な弁又は
心筋の疾患、閉塞性肺疾患を包含し、自己免疫疾患、脈
管炎及びコラーゲンに基づく疾患の併発症である可能性
がある（Ｒｕｂｉｎ，Ｃｈｅｓｔ．１０４：２３６，１
９９３）。肺高血圧を有する患者はしばしば、呼吸困
難、疲労、失神及び胸痛を包含する症候群を伴い、高い
肺動脈圧を有し、胸部Ｘ線写真上で主要肺動脈の隆起、
門血管の拡大及び末梢血管の減少を実証する（Ｒｉｃ
ｈ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｍｅｄ．，１０７：２
１６，１９８７）。

【００２５】肺高血圧は多重の病因を有するが、原発性
肺高血圧は自己免疫要素を含むように思われ、混合結合
組織疾患、慢性関節リウマチ、シェーグレン(Sjogren)
症候群、全身硬化症及び狼瘡を有する患者の併発症とし
て報告されている（Ｓａｔｏ，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈ．２
４：１９９，１９９３）。原発性肺高血圧は男性よりも
１．７倍の頻度で女性に発生し、３０歳〜４０歳の間で
最大の発生率(the greatest predominance)を示す（Ｒ
ｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｍｅｄ．，１０
７：２１６，１９８７）。子供を有する年齢の女性にお
ける原発性肺高血圧の大きい発生率並びにこの疾患が妊
娠と避妊薬によって悪化しうるという臨床的観察（Ｍｉ
ｌｌｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．４６：１５
９，１９８７；及びＦａｒｈａｔ等，Ｊ．ＰＥＴ．，２
６１：６８６，１９９２に記載）は、この疾患の過程に
おけるエストロゲンの役割を示唆している。この程度
で、Ｆａｒｈａｔ等は、灌流したラット肺におけるトロ
ンボキサン模擬試験(mimetic)に対する血管収縮反応を
エストラジオールが強化することを実証している（Ｊ．
ＰＥＴ．，２６１：６８６，１９９２）。しかし、肺高
血圧におけるエストロゲンの役割は複雑であり、この疾
患過程の病因に依存すると考えられる。モノクロタリン
ピロールの注入によって誘導される肺高血圧のラットモ
デルでは（Ｒｅｉｎｄｅｌ，Ｔａｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａ
ｒｍ．，１０６：１７９，１９９０）、進行性肺高血
圧、右心室肥大、及び大きい気道と血管の周囲の間隙性
浮腫が、ヒトにおいて観察された病理学に類似して発現
する。エストラジオール治療はこのモデルにおいて右心
室肥大を軽減し、間隙性浮腫を防止し（Ｆａｒｈａｔ
等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１０：７１９，１９９
３）、単離したヒツジ肺では低酸素性血管収縮反応を弱
めた（Ｇｏｒｄｏｎ等，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．，６１：２１１６，１９８６）。

【００２６】肺高血圧の現在の治療法は不充分であり、
血管拡張薬、利尿薬及び抗凝固薬の使用に大きく依存し
ている（Ｒｕｂｉｎ，Ｄｒｕｇｓ，４３：３７，１９９
２；Ｐａｌｅｖｓｋｙ，ＪＡＭＡ，２６５：１０１４，
１９９１）。血管拡張薬は原発性肺高血圧を有する患者
のごく少数の一部において有効であり、全身性低血圧反
応を併発する。プロスタサイクリン注入と高用量のカル
シウムチャンネル遮断薬も用いられているが、効果は限
定されている。血管拡張薬療法に反応しない患者に対し
て心臓−肺移植と片肺移植とが用いられているが、外科
手術の罹患率と死亡率のために、このアプローチはこの
疾患の治療に経験のあるセンターにおける侵襲性治療法
にも拘わらず悪化し続けるような患者に通常限定され
る。患者はしばしば右心不全によって死亡し、右心不全
の徴候を示すような個体は６〜１２か月の平均生残期間
を有する（Ｒｕｂｉｎ，Ｄｒｕｇｓ，４３：３７，１９
９２）。

【００２７】それ故、肺高血圧疾患は不充分な治療法、
器官移植の必要性及び不良な予後を特徴とし、新しい治
療法の必要性がある。

【００２８】アクネと脂漏は、皮膚の皮脂腺の異常な機
能（通常は機能亢進）を特徴とする２つの一般的な種類
の皮膚疾患である。本発明の課題はアクネと脂漏とを抑
制するための化合物の使用である。

【００２９】尋常性アクネは皮膚の毛のう脂腺の疾患で
あり、事実上慢性かつ炎症性である。尋常性アクネは面
皰（黒色面皰）、丘疹、膿疱、のう疱及び小結節を特徴
とする。この疾患に最も罹患する身体部分は最も多くの
皮脂腺を有する部分、即ち、顔面、頚部、背中及び胸部
である。アクネは男性と女性の両方における非常に一般
的な疾患であり、青春期の初めに通常現れる。この疾患
は通常軽度であり、大抵の人々が２０歳代半ばに達する
ときまでに消散するが、多くの場合に外観を損ない、大
きな生理的ジストレス(distress)の原因になりうる。幾
つかの極端な場合には、アクネは重度な感染の原因にな
り、生命にかかわることさえある。

【００３０】この疾患の病因と病原(pathogenesis)は、
角質化した細胞が接着して、皮膚の皮脂腺と皮膚表面と
の間の毛包管をブロックする凝集性角質増殖症によって
開始する。ホルモン制御（テストステロンとジヒドロテ
ストステロン）下にある皮脂腺は刺激されて拡大して、
増大する量の皮脂分泌物（主として、トリアシルグリセ
ロールの形状）を産生する。これらの皮脂分泌物はブロ
ックされた毛包管中に捕捉され、蓄積して、閉じた面疱
を形成する。この段階で、一般的な固有の皮膚細菌（主
として、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ａｃｎ
ｅｓ）がトリアシルグリセリドを遊離脂肪酸に代謝し始
める。これらの遊離された脂肪酸は炎症性であり、丘疹
の形成を生じる。この丘疹はしばしば隆起し、典型的な
炎症性病変である、即ち、赤変、浮腫を示し、痛みがあ
る。この丘疹は膨張し続け、毛のう壁を破裂させて、膿
疱又はのう胞を形成する。この膿疱段階は非常に痛みが
あり、見苦しく、しばしば例えばＳｔａｐｈｏｆｉｕｓ
のような日和見的細菌による二次感染部位となる。膿疱
とのう胞はしばしば、アクネの重度な症例に見られる瘢
痕と醜さ(disfigurement)を生じる。

【００３１】アクネの治療に有効な数種類の薬物が存在
する。軽度な症例には、過酸化ベンゾイルが用いられ、
しばしば適度に効果的である。過酸化ベンゾイルは凝集
性角質増殖症を抑制し、Ｐ．Ａｃｎｅｓを抑制すること
によって作用すると考えられ、アクネの軽度な症例には
有効であるが、幾つかの欠点を有しており：第一に、こ
れは局所に塗布しなければならず、アクネ病変が発現す
る毛のう脂腺に必ずしも浸透するとはかぎらない；第二
に、これは皮膚刺激を惹起して、この疾患を悪化させる
可能性がある。他の適度に有効な薬物は、局所使用され
るビタミンＡ（レテン酸(retenoic acid)，Ｒｅｔｉｎ
Ａ）である。ビタミンＡは凝集性角質増殖症を抑制す
る；しかし、局所製剤であるので、これは過酸化ベンゾ
イルと同じ欠点の幾つかを有し、さらに、大量に用いる
ならば、保護角質層の劣化を生じうる。アクネの治療に
一般に用いられている薬物のさらに他のグループは抗生
物質である。これらは局所的にも全身的にも使用可能で
ある。最も一般的に用いられる抗生物質はテトラサイク
リンとエリスロマイシンであり、これより低い度合いで
は、ミノサイクリン、アンピシリン、クリンダマイシ
ン、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールであ
る。これらの抗生物質はＰ．Ａｃｎｅｓと他の二次細菌
感染を抑制する。アクネに対する抗生物質の長期間使用
には２つの主要な欠点が存在し；第一に、抗生物質への
長期間の持続暴露はしばしば皮膚と全身の両方における
耐性細菌株の形成を生じ、第二に、抗生物質の持続使用
は抗生物質に対して患者を感作させる可能性がある。ア
クネに対して用いられる比較的新しい薬物はイソトレチ
ノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ、１３−シス−レテン酸）で
ある。この薬物はビタミンＡと同様に作用する；しか
し、これは全身的に使用可能である。イソトレチチノイ
ンの副作用はしばしば：口唇炎、血清トリグリセリドの
上昇、高い沈降速度であり、最も重要には、イソトレチ
チノインはヒトにおける催奇物質であり、それ故、治療
中に妊娠の疑いがある場合には、使用することができな
い。上記薬物の全てがアクネの治療にある程度有効な効
果を有するが、各々がその制限的な副作用を有する。

【００３２】ホルモン療法も女性におけるアクネの治療
に効果的である。多くの場合に、エストロゲン類の投与
がアクネの治療に有効な効果を有する。エストロゲン類
は内因性アンドロゲンの効果に反作用するので、皮脂排
泄を低下させる。しかし、子宮を有する女性における妨
害されないエストロゲン投与の適用は子宮内膜癌を発生
させる可能性を有するので、エストロゲンの周期的療法
とプロゲスチンとがアクネの治療に用いられる。通常、
女性にはアクネ治療のために標準産児制限プロトコール
が処方される。これらのプロトコールはアクネに対して
しばしば効果的であるが、多くの場合に、これらの処方
(regiment)は重大なアンドロゲン活性を有するプロゲス
チンを含有する。このアンドロゲン活性はこの疾患を悪
化させる。さらに、プロゲスチン剤(progestinal agen
t)が多くの不利な心理的副作用の原因であることは、周
知である。さらに良好なホルモン剤が有益であることは
明らかである。

【００３３】脂漏又は脂漏性皮膚炎は皮脂腺の機能異常
に関連すると考えられる他のグループの皮膚疾患であ
る。これは多数の皮脂腺が存在する部分に発生し、皮膚
の埋没と、赤い、軽度に炎症性の斑(patch)とを特徴と
する。脂漏は毛髪（ふけとして）、頭皮縁、眉毛、鼻唇
ひだ、外耳管、後耳介ひだ(postier auricular fold)及
びつち骨柄部分に最も一般的に見られる。一般に、軽度
の脂漏はグルココルチコイド類と、ニベアオイル(Nivea
oil)中のＬＨＤのような局所薬物によって治療され
る。しかし、重度な症例は治療がさらに困難である。

【００３４】卵巣が発達せず、その結果青春期が生じな
い、数種類の状態がある。生殖腺発育不全は、副性染色
体の不存在（Ｘ染色体モノソミー）に起因するターナー
症候群として知られる重度な症状を生じる。この症候群
は女性表現型、身長の短小、性的幼稚症及び種々な身体
異常を付随する。これらの患者には、独特な顔面特徴、
四角い胸部、みずかき形成(webbing)を伴う短く、幅広
い頚部を含めた、幾つかの典型的な特徴が観察される。
この他の異常には、外反肘、手足の先天的なリンパ水
腫、腎臓異常、高いアーチ状の口蓋、骨格異常、色素性
母斑、ケロイド形成、異常な爪、及び再発性中耳炎があ
る。心血管系異常は二尖大動脈弁、部分的異常静脈ドレ
ナージ、左側心臓形成不全症候群（hypoplastic left-s
ided heartsyndrome)がある（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．
等，Ｊ．Ｐｅｄｒｉａｔｒ．１０２：４７〜５０（１９
８３）、Ｍａｚｚａｎｔｌ，Ｉ．等，Ｈｅｌｖ．Ｐａｅ
ｄｉａｔｒ．Ａｃｔａ．４３：２５〜３１（１９８
８）、Ｖａｎ Ｅｇｍｏｎｄ，Ｈ．等，Ｂｒ．Ｈｅａｒ
ｔ Ｊ．６０：６９〜７１（１９８８））。腎臓異常
は、腎臓の回転、馬蹄腎、腎盂と腎尿管の重複、及び腎
盂尿管接合部閉塞後の水腎症を包含する。

【００３５】骨格成熟は小児期には正常又はやや遅延す
る程度であるが、青年期には生殖腺ステロイドの欠乏の
結果として遅れる。典型的には、希薄化の局在によって
生じる魚網外観(fishnet appearance)が現れる。骨ミネ
ラル含量減少が８歳程度の早期に並びに青年期に遅く生
じる。脊椎の変化、脊椎骨の発育不全、及び側弯も一般
的である。手根骨、手根関節(wrist)、膝及び骨盤の異
常も認められる。子宮成長の遅延を包含する身長の短小
は、生後３年後までは明らかではないが、生後３年後に
は成長速度がかなり減速する（Ｐａｒｋ，Ｅ．等，Ｐｅ
ｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１７：１〜７（１９８３）、Ｌｙ
ｏｎ，Ａ．Ｊ．等，Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．６
０：９３２〜９３５（１９８５））。一般に、患者は性
的幼稚症に罹患し、生殖管と外性器とは未成熟である。
その結果、卵巣発達は遅延する。

【００３６】現在の治療法は身長、身体的異常を矯正し
て、二次性徴を誘導することを目的としている。最近の
データは、成長ホルモンが身長改良のための実行可能な
療法であることを実証している（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，
Ｒ．Ｇ．等，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１１３：３９３（１
９８３））。エストロゲンによって治療されなかった患
者は閉経後の女性によって経験されると同様な、重度な
形の骨粗しょう症を発現させる。骨折と脊椎骨崩壊とが
一般的である。ステロイドホルモン療法は、早期の年齢
(at earlier ages)でのそれによる治療が骨格の早熟を
生じ、したがって身長の短小を生じると考えられるの
で、通常は１５歳後まで延期される。実際に、薬理学的
用量のエストロゲンは骨の成熟を促進するが、早期の年
齢では身長の増加を付随することなく、骨端の融合を生
じる。他の研究は、低用量のエストロゲンが患者の胸部
を発達させるが、身長の変化を惹起しないことを実証し
ている（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．等，Ｃｌｉｎ．
Ｒｅｓ．２６：１７４Ａ（１９７８））。しかし、幾つ
かの研究は、エストロゲン療法の結果として生殖腺発育
不全を有する患者における数症例の子宮内膜癌を実証し
ている（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｌ．Ｓ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ
ｓ．６２：１１７８〜１１８３（１９７９））。

【００３７】ターナー症候群患者におけるエストロゲン
の不利な副作用を考慮すると、重大な子宮指向性(utero
tropic)成果を有さないボーンスペアーリング剤(bone s
paring agent)の必要性がある。

【００３８】合衆国では、女性の４人に１人が胸部症候
学に関する医学的注意を必要とする。ごく稀ではある
が、男性も胸部障害を経験する。このような障害には、
乳汁漏出、女性化乳房、肥大、多乳頭症、乳房痛／マス
タルギア(mastalgia)、過プロラクチン血症及び一般的
に非線維のう胞性非癌性マスコパシアス(mascopathias)
がある。

【００３９】胸部痛が一般的であり、女性の５０％に存
在すると推測される。病因は通常不明である。不快感は
一般に（１）月経直前に生じる周期性マスタルギア又は
乳房痛；（２）例えば管膨張及び硬化性腺疾患のよう
な、胸部における変化；又は（３）例えば肋軟骨炎のよ
うな関連痛として分類される。

【００４０】女性化乳房は男性における腺状胸部組織の
拡大である（女性における対応症状は肥大である）。こ
の拡大はオーレオール(aureole)に局在し、片側で起こ
りうるが、より一般的には両側で起こりうる。この状態
は事実上、通常良性である；しかし、この状態は患者に
対する重度な心理的不安の原因になりうる。女性化乳房
は青年期の男性に最も一般的に見られるが、どの年齢に
おいても起こりうる。女性化乳房は例えばＫｌｉｎｅｆ
ｅｌｔｅｒ症候群（ＸＸＹ染色体異常）、肝臓障害、前
立腺癌のエストロゲン療法、種々な内分泌器官の腫瘍、
及びある種の薬物（ジギタリスとＤｉｌａｎｔｉｎ）の
ような多くの基礎的原因を有すると考えられる。これら
の原因の全てと生ずる女性化乳房との間の共通の関係は
エストロゲンの異常な量の発生である。現在、この疾患
の治療は３種類の治療法：（１）基礎的原因の決定と治
療；（２）胸部組織の手術による除去；及び（３）ジエ
チルスチルベストロールと放射線による治療に限定され
る。女性化乳房の基礎的原因の決定と治療は常に可能で
あるとは限らない。手術と、ジエチルスチルベストロー
ルと放射線による治療とは常に成功するとは限らず、大
きな出費と危険性とを含む。より効果的で安全な治療法
が有用であることは明らかである。

【００４１】乳汁漏出は、男性及び女性において妊娠と
直接関係しないときに、胸部乳の産生である。男性胸部
におけるこの非常に不適当で稀な反応は、男性患者に与
える重度な心理的苦痛を付随する。これはエストロゲン
とプロラクチンとの過剰産生によって惹起されると考え
られる。基礎的原因が決定されることができず治療され
ることもできない場合には、手術による治療が通常選択
されるべき治療法である。より安全でかつ費用のかから
ない治療法が有用であると考えられる。

【００４２】真性糖尿病は炭水化物、脂肪及びタンパク
質の代謝におけるインシュリンと他の調節ホルモンとの
作用の障害と、血管の構造及び機能の障害とを特徴とす
る全身性疾患である。糖尿病の主要な症状はしばしば糖
尿（多量の糖の尿中の存在）と多尿（多量の尿の排泄）
とを付随する高血糖である。慢性又は長期間存続する糖
尿病では、付加的な症状が生じる。これらの症状には血
管壁の変性がある。多様な器官がこれらの血管変化によ
って影響されるが、神経、眼及び腎臓が最も影響されや
すいように見える。このようなものとして、長期間存在
する真性糖尿病は、インシュリンによって治療されると
きにも、盲目の主要な原因である。

【００４３】２種類の認められた糖尿病がある。Ｉ型糖
尿病は若年発現し、ケトーシスを起こしやすく、非常に
重度な症状を示して若年期(early in life)に発現し、
後に血管が関連することのほぼ確実な見込みを有する。
この型の糖尿病の治療は困難であり、外因性インシュリ
ンの投与を必要とする。ＩＩ型真性糖尿病は成人発現
し、ケトーシス抵抗性であり、老年期(later in life)
に発現し、軽度であり、より緩慢に発現する。

【００４４】医学の歴史における最も重大な進歩の１つ
は、ＢａｎｔｉｎｇとＢｅｓｔが糖尿病のイヌにおいて
インシュリン治療効果を実証した１９２２年に生じた。
しかし、現在においても、この疾患の基本的な生化学的
欠陥の明確な状況は不明であり、糖尿病は依然として重
大な健康問題である。合衆国人口の２％のみが何らかの
形の糖尿病に罹患していると考えられる。経口的に有効
な血糖降下剤(hypoglycemic agent)の導入は高血糖症の
治療における重大な開発である。成人発現糖尿病の治療
には、経口血糖降下剤が通常用いられる。

【００４５】ＩＩ型糖尿病者の糖代謝に関する動物モデ
ルとヒトとにおける観察は、高血糖症の表現型発現に６
種類のステロイドが許容される役割を果たすことを示唆
している。これらの観察は血糖レベルに対するアンドロ
ゲンとエストロゲンの効果に関する研究を刺激してい
る。完全な状態又は卵巣摘出された雌ラットに投与され
たテストステロンは、筋肉の形態的変化と相関する、明
白なインシュリン耐性を生じた（Ｈｏｌｍａｎｇ等，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５９，Ｅ５５５〜５６０
（１９９０）；Ｈｏｌｍａｎｇ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．２６２，Ｅ８５１〜８５５（１９９２））。ス
トレプトゾトシン糖尿病ラットでは、注入されたテスト
ステロンが、血糖レベルを維持する残留インシュリンの
能力に拮抗した、Ｌｅ等，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，１１６，２４５０〜２４５５（１９８５）。これと
は対照的に、去勢された糖尿病ＫＫマウスでは糖尿が消
失し、これらのマウスにアンドロゲンを用いると再び現
れた、Ｎｏｎａｋａ等，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．
５０，１１２１〜１１２３（１９８８）；Ｈｉｇｕｉｃ
ｈｉ等，Ｅｘｐ．Ａｎｉｍ．３８，２６〜２９（１９８
９）。

【００４６】エストロゲン投与からの結果も、高血糖の
発生にはアンドロゲンとエストロゲンとの間の平衡が重
要であるという仮説を支持する。糖尿病ＫＫマウスへの
毎日のエストラジオール投与は血糖レベルを標準化し、
糖尿を解消した、Ｔｏｓｈｉｒｏ等，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｖｅ
ｔ．Ｓｃｉ．５１，８２３〜８２６（１９８９）。エス
トラジオールはＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス
［Ｄｕｂｕｃ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ．１８０，４６８〜４７３（１９８５）］とＣ５
７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウス［Ｇａｒｒｉｓ，Ａ
ｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｒｅｃｏｒｄ，２２５，３１０〜
３１７（１９８９）］との血糖レベルも低下させた。

【００４７】更年期の女性では、不安、抑うつ、緊張及
び過敏性(irritability)が閉経前後(perimenopause)中
に開始し、これらの症状はエストロゲンレベルを低下さ
せるように相互に関連すると考えられ、エストロゲン補
充療法がこれらの症状の治療のために勧告されている
［Ｍａｌｌｅｓｏｎ Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，２：１５８
（１９５３）；Ｗｉｌｓｏｎ等，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａ
ｔｒｉｃ Ｓｏｃ．１１：３４７（１９６３）］。この
場合のエストロゲンの保護効果の機構は不明であるが、
例えばセロトニンのようなバイオゲニック(biogenic)ア
ミンに対するエストロゲンの可能な効果に関連づけられ
ることができる［Ａｙｌｗａｒｄ Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｅ
ｄ．Ｓｃｉ．１：３０（１９７３）］。これに関して、
閉経後の女性では、循環セロトニンが減少する［Ｇｏｎ
ｚａｌｅｓ Ｇ．等，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ １７：２３
〜２９（１９９３）］、セロトニン（並びに他の幾つか
のバイオゲニックアミン）は言動抑うつ(behavioral de
pression)に推定の役割を有する。

【００４８】ＰｈｉｌｌｉｐｓとＳｈｅｒｗｉｎ［Ｐｓ
ｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１
７：４８５〜４９５（１９９２）］は、エストロゲンを
投与された、手術による閉経(surgically menopausal)
女性では、即座リコール試験と遅延リコール試験におけ
るスコアがエストロゲンを投与されなかった同様な女性
におけるスコアよりも大きいことを報告している。２つ
の可能な仮説がこの効果を説明することができる。例え
ばタモキシフェンのような一部のエストロゲンアゴニス
ト（又は抗エストロゲン）がムスカリン受容体と相互作
用し［Ｂｅｎ−Ｂａｒｕｃｈ Ｇ．等，Ｍｏｌｅｃ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．２１：２８７〜２９３（１９８
２）］、ムスカリンアゴニスト（Ｍ₂）が幾つかの記憶
関連作業において有効な効果を生じ、アルツハイマー病
に臨床的関連性を有しうると言う若干の証拠がある。他
の興味ある可能性は、神経栄養効果(neurotrophic effe
ct)並びに記憶促進効果(memory-promoting effect)を有
すると知られる、例えばＳｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐのよう
なノイロキニン類に関連すると考えられる［Ｔｈｏｅｎ
ｅｎ Ｈ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ，１４：１６５〜１７０（１９９１）；Ｈｕｓｔ
ｏｎ Ｊ．等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．
Ｒｅｖ．１３：１７１〜１８０（１９８９））、したが
って、ＣＮＳ中の神経伝達物質受容体又はノイロペプチ
ド受容体のいずれかにおける効果を通して、組織選択性
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは記憶と認識
促進効果を生じることができる。このような活性はヒト
において評価されるのが最も適切であるが、多様な動物
モデル（即ち、迷路学習、消衰等）が前臨床試験に利用
可能である。

【００４９】更年期女性における最も頻繁なＣＮＳ関連
問題は恐らくホットフラッシュ(hotflush)の発生であろ
う。これは微細血管系に対する効果によって仲介される
身体効果であるが、現在の証拠はＣＮＳ開始効果の方向
を強く指示している［Ｌｏｍａｘ Ｐ．等，Ｐｈａｒｍ
ａｃ．Ｔｈｅｒ．５７：３４７〜３５８（１９９
３）］。それ故、組織選択性エストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストは、生殖組織に対する不利な副作用なし
に望ましい効果を与える理想的な治療法を提供すると考
えられる。

【００５０】強迫障害は稀な精神病の１つであるが、軽
度の強迫観念症状は人口の１／６において生じていると
考えられる［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉａｇｎｏｓ
ｉｓ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９
８５］。これは２つの症状の１つ又は両方を特徴とす
る。第１症状は再発性の強制性反芻的思考(intrusive r
uminative thought)であり、患者はこれを無意味である
と認識するが、この思考を停止することができない。こ
れらの思考に最も共通しているのは、暴力、汚染、疑い
又は個人的な病気の考えである。通常、患者はこれらの
考えが現実を実際に反映するとは信じない。しかし、一
部の患者はかれらの強迫反復が本当であると確信するよ
うになり、精神病的妄想を抱くようになる。

【００５１】第２症状は反復性儀式尊重(ritualistic)
挙動を含み、患者はこれを不必要であると認識するが、
これを実施する衝動から逃れることができない。手洗
い、カウンティング、チェッキング(checking)儀式及び
タッチング(touching)儀式がこのような儀式の例であ
る。儀式の実施は一定ではなく、変動し、不安レベルを
反映する。患者が儀式の遂行を妨げられる場合には、パ
ニックと不安との激しい感情が通常生じる。

【００５２】意気消沈が生じるが、強迫患者の病歴を再
検討すると、不快な気分状態の開始には強迫観念と衝動
強迫が先行することと、意気消沈感情は強迫挙動が生命
にかかわると言う衝撃に関係することが通常明らかにな
る。重度な場合には、患者は無能になり、絶えず妄想的
な反芻(rumination)という狂気又は、無限の強制的な儀
式を遂行したいという欲求によって完全に突然に襲われ
る。

【００５３】消耗性(consumptive)障害は、物質の量の
摂取（通常経口）が通常の範囲外であり、しばしば健康
が損なわれる程度であるような障害を包含する。このよ
うな障害の例は、食事(eating)障害又は食欲障害（肥
満、病的飢餓、異食、神経性食欲不振、心因性反芻）
と、物質乱用又は使い過ぎ（喫煙、ニコチン依存性、ア
ルコール中毒、アルコール乱用）である。

【００５４】ニコチンの慢性的投与が耐性を生じ、結局
は依存症を生じることは周知である。あらゆる形式での
タバコの使用の周知の不利な影響にも拘わらず、タバコ
の使用はあらゆる国において非常に普及している。タバ
コの使用は、常用ではないとしても、非常に依存性を生
じやすく、使用者がタバコの使用の劇的な長期間の有害
な効果を完全に認識するとしても、タバコの使用が快適
で、歓迎すべき感覚を使用者に与えることは明らかであ
る。

【００５５】紙巻きタバコ喫煙は先進国では防止可能な
病的状態及び早死の最も主要な原因である。平均して、
喫煙者は非喫煙者よりも数年早く死亡し、致命的な心臓
疾患；肺癌；口腔、咽喉、食道、膵臓、腎臓、膀胱及び
頚部の癌；消化性潰瘍；並びに股関節部、手根関節及び
脊椎骨の骨折、の大きい危険性を有する。喫煙者では、
嗅覚と味覚が損なわれ、顔面のしわも増加する。喫煙す
る糖尿病患者はたんぱく尿の大きい危険性を有すると考
えられる。

【００５６】禁煙は老年期(late in life)においても、
例えば、冠動脈疾患を有する人における死亡と心筋梗塞
の危険性の低下、頚動脈アテローム硬化症の進行低下、
及び慢性気管支炎の逆転のような利益を与える。

【００５７】喫煙する人の子供は非喫煙者の子供に比べ
て、出生時体重が低く、より頻繁な呼吸不全、肺機能の
低下及び慢性耳感染症のより高い発生を有し、かれら自
身も喫煙者になりやすい。間接喫煙への暴露は頚部癌、
肺癌及び心臓疾患の危険性を高め、内皮損傷及び血小板
凝集を促進することが判明している。

【００５８】最近、タバコの使用に反対する精力的なキ
ャンペーンが行われており、禁煙が過敏症、不安、落ち
着きのなさ、集中力低下、めまい、不眠、振せん、空腹
感増強及び体重増加、もちろん、タバコへの渇望を包含
する多くの不快な禁断症候群をもたらすことは、現在常
識である。

【００５９】アルコール乱用とアルコール依存症（即
ち、アルコール中毒）は近代社会の重大な公衆健康問題
である。合衆国のみにおいても、１９８０年代中期に行
われた研究からの合衆国政府の予測によると、推定１，
３００万人の成人が過度のアルコール摂取によるアルコ
ール依存症の症状を示し、さらに７００万人が依存症の
症状を示さずにアルコールを乱用している。アルコール
依存症と乱用は１９９１年に２０００億ドルよりかなり
高い金額を低下又は横ばいになるという見込みなしに合
衆国に費やさせたと推定されるので、非常に費用がかか
る。アルコール乱用の結果として個体に課せられる社会
的及び心理的損害、例えば胎児アルコール症候群（ＦＡ
Ｓ）を有して生まれる小児、アルコールに関連した偶発
的死、殺人、自殺等は莫大である。

【００６０】アルコール中毒とアルコール乱用が驚異的
な国際的な経済的、社会的、医学的及び心理的影響と関
連することは一般に認められるので、これらの問題の結
果を防止するかさもなくば軽減することの成功は漠然と
した(elusive)目的であった。アルコール中毒とアルコ
ール乱用が道徳的な命令(moral imperative)によっての
み改善されると言う大衆の見解は、ごく最近になって、
アルコール中毒とアルコール乱用とをその病因が理解さ
れ、その治療法が科学的な研究によって見いだされるこ
とができる心理学的精神異常として認識することを包含
するように変化している。アルコール中毒とアルコール
乱用の両方は、複雑でまだ不完全に理解されている異な
るプロセスの結果として生ずる。現在、アルコール研究
(alcoholresearch)が科学的努力の主流にある。

【００６１】本発明は強迫障害と消耗性障害とを抑制す
る方法を提供する。

【００６２】多毛症（ハイパートリコシス(hypertricho
sis)）はヘアの過度成長を特徴とする。女性では、多毛
症は特に、男性パターンと分布のヘアの過度成長を意味
する。臨床的には、女性の多毛症は顔面（特に、上唇
に）、あご先、胸部、背中及び下腹部（エスクチェン(e
scutcheon)）上のヘア端部(terminal hair)の過剰な成
長として見られる。ヘアのこの成長はしばしば見苦しい
と見られ、困惑と心理的窮迫との原因になりうる。多毛
は閉経期に一般的に発生するが、青春期後のいつでも発
生しうる。この状態の病因は卵巣又は副腎のいずれか又
は両方によるアンドロゲンの過剰産生に関連づけられて
いる。

【００６３】女性における多毛は種々な方法によって治
療されることができる。ヘアを剃る、引き抜く及びブリ
ーチングを含めた、この状態の外観的治療は、患者の外
観を改良するが、一時抑えに過ぎず、常に再適用しなけ
ればならない。グルココルチコイドステロイド類がしば
しば有効であるが、これらは例えばＣｕｓｈｉｎｇ症候
群のような重大な副作用の可能性を有する。経口避妊薬
も有効でありうるが、通常の経口避妊薬の処方(regimen
t)に用いられるある種のプロゲスチン類は、それらのア
ンドロゲン的副作用のために、実際に多毛の原因になる
と考えられる。クリメチジンとスピロノラクトンとは多
毛の治療にある程度の効果を示している；しかし、これ
らの各々は望ましくない副作用を有することがある。よ
り効果的で、かつ良好に受容される(tolerated)作用剤
が有用であることは明らかである。

【００６４】脱毛症（無毛）は女性に種々な理由から生
ずることがあり、女性パターン(female pattern)の脱毛
を包含する。女性パターンの脱毛は慢性的及び進行性の
脱毛を特徴とし、これはしばしば約３０歳から開始し、
閉経期に促進される。脱毛は通常、中央頭皮に散在パタ
ーンで限定される。この脱毛は患者に外観的な損害を与
え、心理的に動揺させる。この状態の病因はアンドロゲ
ンレベル上昇とその後の、アンドロゲン感受性毛のう(h
air follicle)の反応とに関連づけられている。この状
態の処置は本質的に主として表面的であり、例えばかつ
ら、罹患した部分を覆うヘアスタイル等である。薬物
（スピロノラクトン）が用いられているが、これは副作
用を有する。この状態の有効な治療法が有用であること
は明らかである。

【００６５】マクロファージは膜関連イベントと分泌イ
ベントの両方を含む多様なエフェクター機構によって、
宿主防御に中心的な役割を果たしている。［Ｇｏｒｄｏ
ｎ等，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４，２５
（１９９２）と；Ｆｕｌｌｅｒ，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．
Ｊ．４８，６５（１９９２）］。食作用，化学走性及び
抗原供給(presentation)は、宿主生残のために必要な免
疫学的防御機構に関係する膜関連プロセスである。微生
物からの防御、免疫学的監視及び腫瘍細胞の破壊と、老
化した(senescent)赤血球の排除(clearing)とにおける
マクロファージの重要性は、ヒトとマクロファージの選
択的除去を特徴とする動物モデルとにおいて実証されて
いる（Ｃｌａａｓｓｅｎ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅ
ｔｈ．，１３４，１５３，１９９０）。マクロファージ
はまた、静菌性及び殺菌性タンパク質、サイトカイン類
及び脂質仲介体の分泌、並びに酸素及び窒素反応性中間
体の分泌によって宿主防御に寄与する。マクロファージ
の分泌能は、これらの細胞が１００種類を越える仲介体
を分泌し、あらゆる器官中に存在するので、マクロファ
ージの機能にとって重要である［Ｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９，３１９（１９８７）］。

【００６６】マクロファージ機能の異常な活性化は自己
免疫疾患と、慢性と急性の両方の炎症性プロセスとに関
係し、代償的な(reciprocal)状態、マクロファージエフ
ェクター機能の抑制は日和見病原体と非日和見病原体の
両方の再発性感染に関連し、罹患率と死亡率の上昇の一
因となる。免疫抑制(immunocompromised)状態に関連し
た人口は、間違いの(bum)患者、移植された人、ＨＩＶ
感染者、化学療法を受けた癌患者及び外科患者を包含
し、特に、胸腹に関与した患者に観察されるような感染
症の高い危険性を有する患者を包含する。

【００６７】これらの患者に対する現在の治療アプロー
チはマクロファージ誘導サイトカイン、特にコロニー刺
激因子Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びＭ−ＣＳＦの静脈
内注入の適用を包含する（Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ，Ｔｒ
ａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３３：７０，１９９３）。抗生物
質と流体とによる持続療法も用いられるが、これらのア
プローチに限界があることは、免疫抑制患者における感
染症の絶えず続く問題と、抗生物質耐性菌の極めて有害
な菌株の出現とによって実証されている。さらに、Ｐｎ
ｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染症とＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃａ
ｌ感染症とを包含する、日和見病原体による免疫抑制患
者の感染は依然として重大であり、種々な抗生物質プロ
トコールにも拘わらず、併発症を生じている。宿主防御
を強化するためにマクロファージエフェクター機能を選
択的に強化することができる新規な治療法は、これらの
患者の臨床的治療に重要な役割を果たす。

【００６８】エストロゲンは、Ｆｃ仲介ファゴサイトー
シス、クラスＩＩ抗原発現、及びＩＬ−１分泌を包含す
るマクロファージエフェクター機能を選択的に高めると
報告されている。これらの観察は、女性が多様な感染症
に対してより耐性であると言う周知の傾向［Ａｈｍｅｄ
等，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１２１，５３１（１９８
５）］と考え合わされると、エストロゲン様化合物がマ
クロファージエフェクター機能を強化し、そのため、例
えば膀胱感染症又は創傷治癒力低下のような、宿主防御
力の低下を付随する疾患状態に有益であることを示唆す
る。

【００６９】“抑制する”なる用語は、１種以上の上記
疾患状態の発生を防止するための対象(subject)の予防
的処置、このような疾患状態の症状の検査による監視及
び／又はこのような症状の治療を包含する、一般に受容
される意味を含むと定義される。したがって、本発明の
方法は医学的治療処置及び／又は必要な場合の予防処置
の両方を包含する。

【００７０】本発明の方法は、治療を必要とする個体に
式Ｉ化合物の有効量を投与することによって実施され
る。

【００７１】共通に所有される米国特許出願第０８／３
６９，９５４号（これは本明細書に援用される）におい
て、式Ｉ化合物は前立腺疾患、胸部癌、骨粗しょう症、
子宮内膜炎、心血管系疾患及び高コレステロール血症の
治療に有効であると述べられている。

【００７２】Ｃ₁−Ｃ₃クロロアルキル及びＣ₁−Ｃ₃フル
オロアルキルなる用語は、塩素原子又はフッ素原子によ
って必要な程度に、１原子置換から完全置換まで、置換
されたメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを包
含する。Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルなる用語は、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含す
る。

【００７３】ハロはクロロ、ブロモ、ヨード及びフルオ
ロを意味する。アリール（Ａｒ）は、上記で定義された
Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基によって
任意に置換されたフェニル及びナフチルを包含する。Ｄ
ＴＴはジチオトレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメ
チルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジア
ミン四酢酸を意味する。

【００７４】エストロゲンアゴニストは、本明細書で
は、哺乳動物組織におけるエストロゲン受容体部位に結
合して、１つ以上の組織においてエストロゲンの作用を
模倣することができる化学化合物として定義される。

【００７５】エストロゲンアンタゴニストは、本明細書
では、哺乳動物組織におけるエストロゲン受容体部位に
結合して、１つ以上の組織においてエストロゲンの作用
をブロックすることができる化学化合物として定義され
る。

【００７６】当業者は、本明細書に記載されたある一定
の置換基が相互と又は化合物中のヘテロ原子と化学的に
不適合性であることを認識して、本発明の化合物を選択
する場合にこれらの不適合性を避けるであろう。同様
に、ある一定の官能基は合成操作中に保護基を必要とす
る可能性があるが、これも通常に熟練した化学者は認識
するであろう。

【００７７】通常に熟練した化学者は、本発明のある種
の化合物が特定の光学的又は幾何的配置にある原子を含
有することを認識するであろう。このような異性体の全
てが本発明に包含される；シス配置にある代表的な左旋
性異性体が好ましい。同様に、化学者は、本発明のある
一定の化合物から製薬的に受容される種々なエステル及
び塩が製造されることを認識するであろう。このような
エステル及び塩の全てが本発明に包含される。

【００７８】本発明の方法に適用するための状態及び疾
患の治療剤(remedy)は、例えば賦形剤（例えば、スクロ
ース、澱粉、マンニトール、ソルビトール、ラクトー
ス、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウ
ム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロ
ース又は澱粉）、崩壊剤（例えば、澱粉、カルボキシル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リ
ン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例
えば、ステアリン酸マグネシウム、ライト(light)無水
ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、フレー
バー剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又は
オレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピ
ルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナ
トリウム又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニ
ウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、希釈剤（例えば、水）及び基剤ワックス
（例えば、カカオ脂、白色ペトロラクタム又はポリエチ
レングリコール）のような、慣用的有機又は無機添加剤
を用いて一般的に利用される方法によって用意されるこ
とができる。医療用組成物中の有効成分量は、所望の治
療効果を及ぼすレベル、例えば、経口投与及び非経口投
与の両方の単位用量中で約０．１ｍｇ〜５０ｍｇである
ことができる。

【００７９】有効成分はヒト患者に通常、０．１〜５０
ｍｇの単位用量で１日に１回〜４回投与されることがで
きるが、上記用量は患者の年齢、体重及び医学的状態と
投与形式とに依存して適当に変更されることができる。
好ましい用量はヒト患者において０．２５〜２５ｍｇで
ある。１日に１回投与が好ましい。

【００８０】本発明の方法に用いられる化合物は以下の
スキームに説明される反応によって容易に製造される。

【００８１】ある一定の式Ｉ化合物は、反応に不活性な
溶媒中で貴金属触媒を用いて不飽和中間体：

【化１６】 から水素化によって便利に製造される。圧力と温度とは
決定的ではなく、水素化は２０〜８０ｐｓｉの水素圧
下、室温において数時間で通常達成される。

【００８２】水素化生成物を単離し、必要な場合には精
製して、反応に不活性な溶媒中で酸触媒(acidic cataly
st)によって、用いる酸触媒に依存して０℃〜１００℃
の温度でエーテル基を切断する。高温における臭素化水
素、０℃〜周囲温度における三臭素化ホウ素及び塩化ア
ルミニウムもこの反応に有効であることが判明してい
る。

【００８３】式Ｉの生成物を単離し、標準方法によって
精製する。

【００８４】式ＩＩの中間体［式中、ＡはＣＨ₂、Ｂ、
Ｄ及びＥはＣＨである］は、米国特許第３，２７４，２
１３号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，７８（１９６
７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，１３８（１９６
７）；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，８８１（１９
６９）に述べられており、これらの開示は本明細書に援
用される。これらの中間体も以下に述べる操作によって
製造されることができる。

【００８５】式Ｉ化合物［式中、ｅ＝１、Ａ＝ＣＨ₂、
Ｚ¹＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｇ＝シクロアルキルアミン、Ｂ＝
ＣＨ］の製造をスキーム１に示す。化合物１−２［Ｄと
ＥはＣＨである］は、高温においてジメチルホルムアミ
ドのような極性の非プロトン性溶媒中で塩基として炭酸
カリウムを用いて、４−ブロモフェノールを対応Ｎ−ク
ロロエチルアミンによってアルキル化することによって
製造される。好ましい温度は１００℃である。化合物１
−２［Ｄ又はＥ又は両方がＮである］は、ブロモアミン
（１−２）を得るために相間移動条件下でヒドロキシエ
チルシクロアルキルアミンを用いてジブロミド（１−
１）上で行われる求核置換反応によって合成される。Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７，５７３（１９８０）。ブロモ
アミン（１−２）は、ｎ−ブチルリチウム又はマグネシ
ウム金属を用いるハロゲン−金属交換後に、対応するリ
チウム又はマグネシウム試薬を生成し、これらの試薬は
低温において好ましくは塩化セシウムの存在下で（塩化
セシウムなしにも反応は進行する）６−メトキシ−１−
テトラロンと反応して、酸仕上げ処理(acidic workup)
後にカルビノール類（１−３）又はスチレン類（１−
４）のいずれかを生じる。例えばピリジニウムブロミド
ペルブロミド(pyridinium bromide perbromide)のよう
な臭素化剤によるカルビノール類（１−３）又はスチレ
ン類（１−４）の処理はブロモスチレン類（１−５）を
生じる。塩化アリール亜鉛若しくは塩化ヘテロアリール
亜鉛、又はアリールボロン酸(boronic acid)若しくはヘ
テロアリールボロン酸はブロミド（１−５）と、例えば
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の
ようなパラジウム金属触媒の存在下で反応して、ジアリ
ールスチレン類（１−６）を生成する［Ｐｕｒｅ＆Ａｐ
ｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．６３，４１９（１９９１）と、
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６１，３００８
〜３０１０（１９８８）］。好ましい化合物を製造する
ために、置換された塩化フェニル亜鉛又は置換されたフ
ェニルボロン酸がこの反応に用いられる。塩化アリール
亜鉛は無水塩化亜鉛による対応リチウム試薬のクエンチ
(quench)によって製造される。商業的に入手されないア
リールボロン酸は、トリアルキルボレート（好ましく
は、トリメチルボレート又はトリイソプロピルボレー
ト）による対応アリールリチウム試薬のクエンチング
と、その後の酸水溶液による仕上げ処理とによって製造
される。Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．４７，
２２１〜２３０（１９９３）。商業的に入手されないこ
のリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチル
リチウムによる対応ブロミド又はハライド(halide)のハ
ロゲン−金属交換によって製造される。或いは、このリ
チウム試薬は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，
２７巻，第１章に述べられているような、ヘテロ原子促
進リチウム化(lithiation)によって製造される。例え
ば、炭素付き(on charcoal)水酸化パラジウムの存在下
での１−６の接触水素化が対応ジヒドロメトキシ中間体
を生成し、その後にこの中間体を塩化メチレン中０℃に
おいて三臭化ホウ素を用いて又は８０〜１００℃におい
て酢酸中４８％臭化水素を用いて、脱メチルして、目的
構造体（１−７）を得る。これらの化合物はラセミ(rac
emic)であり、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムのよう
なキラル固定相を含むカラムを用いる高圧液体クロマト
グラフィーによってエナンチオマーに分割されることが
できる。或いは、１，１−ビナフチル−２，２’−ジイ
ル水素リン酸塩のような光学的に純粋な酸によって形成
されるジアステレオマー塩の再結晶によって、光学分割
を行うことができる（実施例８参照）。

【００８６】シス化合物（１−７）は塩基による処理時
にトランス化合物に異性化されることができる（実施例
２参照）。

【００８７】Ｄ及び／又はＥが窒素である場合に、中間
体（式ＩＩ）と式Ｉ化合物とは、スキーム１に説明し、
実施例６に６−フェニル−５−［６−（２−ピロリジン
−１−イル−エトキシ）ピリジン−３−イル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールに関
して詳しく述べるように、対応ジハロピリジン類又はピ
リミジン類から製造されることができる。

【００８８】式Ｉ化合物［式中、ｅ＝１、Ａ＝ＣＨ₂、
Ｚ¹＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｇ＝ピロリジン、Ｄ、Ｅ、Ｂ＝Ｃ
Ｈ、Ｙ＝Ｐｈ］のメチルエーテルも、第１工程の貴金属
触媒の存在下の反応不活性溶媒中でのナホキシジン（Ｕ
ｐｊｏｈｎ＆Ｃｏ．，７００Ｐｏｒｔａｇｅ Ｒｏａ
ｄ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ４９００１）の水素化に
よって便利に製造されることができる。圧力と温度は決
定的ではない；この反応はエタノール中で室温、５０ｐ
ｓｉにおいて約２０時間便利に実施される。

【００８９】第２工程はメトキシ基の切断であり、これ
は室温において反応不活性な溶媒中の三臭素化ホウ素の
ような酸性触媒によって又は８０〜１００℃において酢
酸中臭化水素によって、便利に達成される。次に、生成
物を慣用的方法によって単離して、必要な場合には、酸
塩に転化させる。

【００９０】

【化１７】 式Ｉ化合物［式中、Ｂは窒素である］はスキーム２と
３、実施例３〜５と１０〜１２に説明する操作によって
製造される。

【００９１】式Ｉ化合物［式中、Ｂ＝Ｎ］の合成は図２
に説明する。アリール酸クロリド（２−１）は第１級ア
ミンによる処理時にアリール第２級アミド（２−２）を
生成する、これを次にエーテル性溶媒中の水素化アルミ
ニウムリチウムによって還元して第２級アミン（２−
３）を得る。その後のアロイル酸クロリドによる（２−
３）のアシル化が第３級アミド（２−４）を生じ、これ
を高温オキシ塩化リン中で環化して、ジヒドロイソキノ
リニウム塩（２−５）を得る。水素化ホウ素ナトリウム
によるアルコキシテトラヒドロイソキノリンへの還元
と、その後の塩化メチレン中での三臭素化ホウ素脱メチ
ルとによって、目的構造体を得る。

【００９２】

【化１８】 式Ｉ化合物［式中、Ｂ＝Ｎ］の合成は以下のスキーム３
にも述べる。第２級アミン（３−１）はベンジルオキシ
アロイルクロリド（３−２）によるアシル化時に第３級
アミド（３−３）を生じ、これは高温オキシ塩化リンに
よる環化時にジヒドロイソキノリン塩（３−４）を生成
する。（３−４）の水素化ホウ素ナトリウム還元とその
後の塩酸水溶液による脱ベンジルとはイソキノリン（３
−５）を生じ、これを適当に官能化されたクロリドによ
ってアルキル化し、三臭化ホウ素によって脱メチルし
て、所望の目的構造体を得る。

【００９３】

【化１９】 本発明の方法に式Ｉ化合物の遊離塩基形を用いることが
できるが、製薬的に受容される塩形を製造して、用いる
ことが好ましい。したがって、本発明の方法に用いられ
る化合物は非常に多様な無機酸及び、好ましくは有機酸
によって製薬的に受容される酸付加塩及び塩基付加塩を
形成し、製薬化学でしばしば用いられる生理的に受容さ
れる塩を包含する。このような塩も本発明の一部であ
る。このような塩の形成に用いられる典型的な無機酸は
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、次リン酸等を包含する。例えば脂肪族モノカルボン
酸、ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂
肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸から誘導される塩
を用いることができる。このような製薬的に受容される
塩はしたがって酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、ブロミド、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−
ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩(butyne-1,
4-dioate)、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸
塩、カプリル酸塩、クロリド、ケイ皮酸塩、クエン酸
塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シレート(mesylate)、ニコチン酸塩、イソニコチン酸
塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リ
ン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、
フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、
ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸
塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩等を包含する。好ましい塩は
クエン酸塩である。

【００９４】製薬的に受容される酸付加塩は典型的に、
式Ｉ化合物を等モル量又は過剰量の酸と反応させること
によって形成される。反応物は一般に例えばジエチルエ
ーテル又はベンゼンのような相互の溶媒中で混合する。
塩は通常、約１時間から１０日間までの範囲内で溶液か
ら沈殿し、濾過によって単離されるか、又は慣用的手段
によって溶媒を除去することができる。

【００９５】式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩は一般
に、それらが誘導された元の化合物に比べて、大きい溶
解特性を有するので、液体又はエマルジョンとして製剤
にしばしばされやすい。

【００９６】式Ｉ化合物の遊離塩基形又は塩形は、ひと
度製造されたならば、本明細書に述べる方法で治療を必
要とする個体に投与されることができる。下記の非限定
的試験例は本発明の方法を説明する。

【００９７】本発明の方法では、式Ｉ化合物を連続的に
又は１日につき１〜４回投与する。

【００９８】本明細書で用いるかぎり、“有効量”なる
用語は、本明細書で述べる病的状態の症状を抑制するこ
とができる、本発明の方法の化合物量を意味する。本発
明に従って投与される化合物の特定の用量は当然、例え
ば投与される化合物、投与ルート、患者の現在の状態、
治療されるべき病的状態の重症度を包含する、症例の周
囲の特定の状況によって決定される。典型的な１日量は
本発明の化合物の約０．２５〜約１００ｍｇ／日の無毒
性投与量レベルを含有する。好ましい１日量は約１ｍｇ
〜約４０ｍｇ／日である。

【００９９】本発明の化合物は経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を包含する種々なルート
によって投与されることができる。これらの化合物は投
与される前に配合されることが好ましく、その選択は主
治医によって決定される。典型的に、式Ｉ化合物又はそ
の製薬的に受容される塩は製薬的に受容されるキャリヤ
ー、希釈剤又は賦形剤と混合されて、薬剤製剤を形成す
る。

【０１００】このような製剤中の総有効成分は製剤の
０．１〜９９．９重量％を占める。“製薬的に受容され
る(pharmaceutically acceptable)”とは、キャリヤ
ー、希釈剤、賦形剤及び／又は塩が製剤の他の成分と適
合しなければならず、製剤の受容者(recipient)に有害
であってはならないことを意味する。

【０１０１】式Ｉ化合物を含有する薬剤製剤は周知のか
つ容易に入手可能な成分を用いて、技術上知られた方法
を用いて製造することができる。例えば、式Ｉ化合物に
一般的な賦形剤、希釈剤又はキャリヤーを配合して、式
Ｉ化合物を錠剤、カプセル、懸濁剤、粉末等に形成する
ことができる。このような製剤に適切である賦形剤、希
釈剤及びキャリヤーの例は、例えば澱粉、糖、マンニト
ール及びケイ酸誘導体(silicic derivative)のような、
フィラーと増量剤；例えばカルボキシメチルセルロース
と他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及び
ポリビニルピロリドンのような結合剤；例えばグリセロ
ールのような保湿剤；例えば炭酸カルシウムと炭酸水素
ナトリウムのような崩壊剤；例えばパラフィンのよう
な、溶解遅延剤；例えば第４級アンモニウム化合物のよ
うな、吸収促進剤；例えばセチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレートのような、界面活性剤；例えばカ
オリンとベントナイトのような、吸着性キャリヤー；並
びに例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム及び固体ポリエチレングリコールのよ
うな滑沢剤を包含する。

【０１０２】該化合物は便利な経口投与のためにエリキ
シール剤又は溶液として又は、例えば筋肉内、皮下若し
くは静脈内ルートによる非経口投与のために、適当な溶
液として配合されることができる。

【０１０３】さらに、該化合物は持続放出投与形等とし
ての製剤に良好に適する。これらの製剤は有効成分を特
定の生理的位置においてのみ又は好ましくはこのような
位置において、なるべく一定期間にわたって放出するよ
うに、構成されることができる。被膜、エンベロープ及
び保護マトリックスを例えばポリマー物質又はワックス
から製造することができる。

【０１０４】式Ｉ化合物は一般に便利な製剤として投与
される。下記製剤例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限
定するように意図されるものではない。

【０１０５】以下の製剤において、“有効成分”とは式
Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を意味する。

【０１０６】製剤１：ゼラチンカプセル剤 下記組成を用いて、硬質ゼラチンカプセル剤を製造す
る： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ０．２５〜１００ 澱粉，ＮＦ ０〜６５０ 澱粉流動性粉末 ０〜５０シリコーン流体３５０センチストークス ０〜１５

【０１０７】錠剤製剤を以下の成分を用いて製造する：製剤２ ：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ０．２５〜１００ 微結晶質，セルロース ２００〜６５０ 二酸化ケイ素，ヒュームド １０〜６５０ステアリン酸 ５〜１５

【０１０８】成分をブレンドし、圧縮成形して、錠剤を
製造する。或いは、０．２５〜１００ｍｇの有効成分を
各々含有する錠剤を次のように製造する：製剤３ ：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ０．２５〜１００ 澱粉 ４５ 微結晶質，セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １

【０１０９】有効成分、澱粉及びセルロースをＮｏ．４
５メッシュ米国シーブに通し、完全に混合する。得られ
る粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、次にこ
れをＮｏ．１４メッシュ米国シーブに通す。このように
製造された顆粒を５０℃〜６０℃において乾燥させ、Ｎ
ｏ．１８メッシュ米国シーブに通す。次に、この顆粒
に、予めＮｏ．６０メッシュ米国シーブに通した、ナト
リウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム及びタルクを加えて、混合後に、錠剤機で圧縮成形し
て、錠剤を製造する。

【０１１０】５ｍｌ量につき０．２５〜１００ｍｇの薬
物を各々含有する懸濁液を次のように製造する：製剤４ ：懸濁液 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 有効成分 ０．２５〜１００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ フレーバー 任意量 着色剤 任意量精製水 全量を５ｍｌにするまで

【０１１１】薬物をＮｏ．４５メッシュ米国シーブに通
し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースとシロップ
とを混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸
溶液、フレーバー及び着色剤を若干の上記水に溶解して
から、撹拌しながら加える。次に、必要量に達するため
に充分な水を加える。次に、下記成分を含有するエアロ
ゾール溶液を調製する。製剤５ ：エアロゾール 成分 量（重量％） 有効成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ ２２ ７０．００（クロロジフルオロメタン）

【０１１２】有効成分をエタノールと混合し、この混合
物をＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ ２２の一部に加え、３０℃
に冷却し、充填デバイスに移す。必要量をステンレス鋼
容器に供給し、残りの噴射剤で希釈する。次に、弁ユニ
ットを容器に装着する。次に座薬を次のように製造す
る：製剤６ ：座薬 成分 量（ｍｇ／座薬） 有効成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００

【０１１３】有効成分をＮｏ．６０メッシュ米国シーブ
に通してから、必要な最低熱を用いて予め溶融した飽和
脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。この混合物を公称２
ｇ容量の座薬型に注入し、冷却させる。

【０１１４】静脈内製剤を次のように製造する：製剤７ ：静脈内溶液 成分 量 有効成分 ２０ｍｇ等張性生理食塩溶液 １，０００ｍｌ

【０１１５】上記成分の溶液を患者に約１ｍｌ／分の速
度で静脈内投与する。

【０１１６】抗エストロゲン類は、エストロゲン類がエ
ストロゲン依存性目的組織に対してそれらの効果を表
し、したがって、多様なエストロゲン依存性プロセスに
拮抗するのを阻止する化合物である。しかし、例えばタ
モキシフェンのような大抵の抗エストロゲン類は若干の
エストロゲン性(estrogenicity)を有するので、純粋な
アンタゴニストではない。以下の方法は熟練した実施者
に本発明の化合物のエストロゲン及び抗エストロゲン効
果の測定を可能にする。米国特許第４，８５９，５８５
号（本明細書に援用される）は物質をエストロゲンアゴ
ニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニストとして特
徴づける一般的な、２つの代替えプロトコールを特許請
求している。

【０１１７】エストロゲン及び抗エストロゲン能力の測
定方法 子宮重量試験 ．式Ｉ化合物を未成熟の雌Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（生後２０日間；体重４
０ｇ；Ｃｈａｒｉｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｗｉｇａ，Ｓｕｌ
ｚｆｅｌｄ，ドイツ）に連続３日間経口投与して、エス
トロゲン活性を試験する。式Ｉ化合物の各用量の他に、
１ｍｇ／ｋｇの標準用量のエストラジオールを未成熟(j
uvenile)ＳＤラットに投与して、該化合物の抗エストロ
ゲン効果を測定する。該化合物を投与のために０．２５
％寒天中に懸濁させる。動物を４日目に殺し、子宮を摘
出し、子宮内流体を排除し、その後に乾燥条件下で秤量
する。エストロゲン活性は、式Ｉ化合物の各１日量によ
って開始される、子宮重量の増加（子宮指向性効果）に
よって評価する。該化合物の抗エストロゲン効果は１ｍ
ｇ／ｋｇのエストラジオールの存在下での子宮重量の減
少（反子宮指向性効果）によって試験する。

【０１１８】エストロゲン受容体結合試験．雌の未成熟
白色Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄウサギ（生後３か月）の子
宮組織のサイトゾル中でエストロゲン受容体（ＥＲ）を
測定する。子宮を周囲脂肪組織から分離し、氷冷リン酸
塩緩衝化生理的食塩水中ですすぎ洗いし、直ちに液体窒
素中に移し入れる。凍結した子宮組織を液体窒素中で予
め冷却したキャップ付きテフロンシリンダーに入れ、炭
化タングステンｂａｌ．１の存在下でマイクロディスメ
ンブレイター(microdismembrator)（Ｂｒａｕｎ，Ｍｅ
ｌｓｕｎｇｅｎ，ドイツ）中で少なくとも３０秒間振動
させる。得られた粉末を数単位（１：４／ｗ：ｖ）のＴ
ｒｉｓバッファー（０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ，０．００１
ＥＤＴＡ，ｐＨ７．５）と混合し、Ｄｏｕｎｃｅホモ
ジェナイザーによって均質化し、１０５，０００ｇにお
いて１時間遠心分離する。上清（サイトゾル）をデカン
トし、タンパク質濃度を５ｍｇタンパク質／ｍｌに調節
する。タンパク質濃度はＬｏｗｙ等［８］に従って測定
する。サイトゾルのアリコートをプラスチック管にピペ
ットで入れ、２．５ｘ１０^-9Ｍ［１７β−³Ｈ］エスト
ラジオールと一定範囲の濃度の無標識エストラジオール
と式Ｉの抗エストロゲンとを加える。エストロゲン受容
体に対する抗エストロゲンの相対的結合アフィニティを
Ｄｅｖｌｅｅｓｃｈ ｏｕｗｅｒ等［１０］によって述
べられているように２℃においてデキストラン−チャー
コール方法で測定する。

【０１１９】全ての工程は３通りに実施する。相対的結
合アフィニティは、特定(specific)［１７β−³Ｈ］エ
ストラジオール結合の５０％阻害を達成するために必要
である、非放射性(radioinert)１７β−エストラジオー
ルの式Ｉ化合物に対する濃度比として定義される。１７
／３−エストラジオール（２．５ｘ１^-7Ｍ）の最高濃度
における結合放射性(radioactivity)を非特定結合(unsp
ecific binding)と見なして、全ての値から控除する。

【０１２０】皮膚及び膣の萎縮の治療に関して本発明の
化合物を評価する方法は米国特許第５，４６１，０６４
号に記載されており、この特許は本明細書に援用され
る。

【０１２１】皮膚萎縮 閉経後の良好な健康状態にある３〜２０人の女性を選択
する。さらに、これらの女性を彼女等が示す急激な皮膚
萎縮の幾つかの徴候（例えば、顔面しわ数又はカラスの
足跡(crow's feet)の急激な増加、皮膚の色素沈着、即
ち、“老人しみ(age spot)”の急激な変化、又は急激な
皮膚老化の他の病訴）に基づいて選択する。これらの基
準が患者に対して非常に主観的であること、及び患者の
選択に幾つかの問題点を考慮に入れなければならないこ
とが主治医によって思い出されるべきである。また、皮
膚萎縮は例えば太陽からのＵＶ障害又は他の環境の傷害
原因のような他のファクターの結果であるとも考えら
れ、これらの影響を受けたような患者は除外される。

【０１２２】この研究の第１要素は質的であり、かつ主
観的である、即ち、患者の外観の改良の評価である。こ
のような評価は今後の比較のための初期基準を必要とす
る。患者が自分自身の外観、患者の写真、又は患者の自
己像の心理的プロフィルをどのように見るかに関する質
問の標準化セットの形式であると考えられる。第２要素
は量的である；これはヒドロキシプロリンの尿排泄量、
皮膚の水分含量、皮膚中のグリコサミノグリカン類、及
び皮膚の弾力と柔軟性との変化を包含する。これらのフ
ァクターの測定方法は“Ｔｈｅ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ”
Ｒ．Ｊ．Ｂｅａｒｄ編集，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒ
ｅｓｓ，第７章（１９７７）と、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ Ｓｋｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｓｋｅｒｒｏｗ
Ｄ．とＳｋｅｒｒｏｗ Ｃ．Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ社，第２２章，“Ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ Ｌｉｐｉｄｓ”，５８７〜
６０８頁（１９８５）及びこれらに引用される他の参考
文献に見い出され、これらの文献は全て本明細書に援用
される。この場合にも、これらの量的ファクターの初期
基準を得るべきである。

【０１２３】このように選択され、最初に評価された女
性を２０〜１００ｍｇの本発明化合物を単回量又は分割
量として経口投与によって摂取する臨床プロトコールに
参加させる。或いは、これらの患者を萎縮に最も罹患し
た皮膚部分への局所投与プロトコールに参加させる。局
所プロトコールは、罹患部分に１回又は２回／日塗布す
る、５〜５０％（重量）本発明の活性物質を含有する適
当な製剤の使用を包含する。これらのプロトコールのい
ずれも２〜１２か月続ける。その後の評価は、量的と質
的の両方とも、適当な間隔で実施する。

【０１２４】肯定的な結果は、患者の外観の総合な質的
指数の改良及び／又は量的パラメーターの改良（例え
ば、コラーゲンのターンオーバー及び合成の増加を意味
するヒドロキシプロリンの尿排泄量の増加、皮膚の水分
含量、グリコサミノグリカン、柔軟性又は弾力の増加）
である。

【０１２５】膣萎縮 閉経に関連した膣萎縮に罹患した３〜２０人の女性を選
択する。これらの女性は一般に良好な健康状態である。
この障害の本質は個体の特異質であり、主観的であるの
で、治療効果の評価も必然的に主観的になると考えられ
る。これらの患者に例えば膣のかゆみとスケーリング及
び性交時の快感度のようなデータを毎日言葉で記録する
ように要請する。これらの女性に皮膚萎縮に関して上述
したと同様な臨床プロトコールを施す。５〜２５％の本
発明の化合物を含有する膣座薬の使用に特に重点をお
く。

【０１２６】肯定的な結果は、性交時の快感度の改良及
び／又は膣のかゆみとスケーリングの減少である。

【０１２７】本明細書に記載する化合物の有用性は上記
分析の一方又は両方で観察された肯定的結果によって示
される。

【０１２８】閉経後女性の性欲の増強に関する本発明の
化合物の有効性を評価する方法は米国特許第５，４３
９，９３１号（本明細書に援用される）に述べられてい
る。

【０１２９】分析１ 用いる動物は卵巣摘出された又は卵巣摘出／副腎摘出さ
れたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃ Ｐａｔｈｏｇｅｎ Ｆｒｅｅ−Ａｎｔｉｃｉｍ
ａｘ，ストックホルム）体重２５０〜３００ｇである。
これらのラットを逆照明（１０時間暗）下における２４
℃の温度に維持した室に収容する。食餌と水（又は生理
的食塩水）は任意に取らせる。１群のラットに本発明の
化合物を投与し、他の群は対照とし、各雌を２匹のケー
ジ収容した性経験のある雄と５分間（この間に、約２０
回の背乗りが生ずる）一緒にすることによって、挙動観
察する。下記測定値を記録する： １．脊椎前後湾曲(lordosis)応答を導出する雄による背
乗りの割合−Ｌ／Ｍ； ２．３点スケールで測定される脊椎前後湾曲の強度； ３．脊椎前後湾曲の持続時間（秒）； ４．雌の受け入れ比−背乗り回数／（拒絶された背乗り
試み回数＋背乗り回数）、雄が雌に背乗りしようと試み
るときに雄を受け入れようとする雌の意識の尺度 該化合物の活性は、対照に比べた、上記４種類の観察の
いずれかに対する肯定的な影響によって実証される。

【０１３０】分析２ 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
の女性は閉経後であり、即ち、この研究の開始前の６〜
１２か月月経が停止しており、良好な健康状態にあり、
閉経後に特に顕著な、自己記録による(self-descrived)
性欲減退に悩んでいる。この症状は個体の特異質であ
り、主観的であるので、この研究はプラセボ対照群を含
む、即ち、女性は２群に分かれ、１群は本発明の活性剤
を受容し、他の群はプラセボを受容する。試験群の女性
は５０〜２００ｍｇ薬物／日を経口ルートによって受容
する。彼女らはこの療法を３〜１２か月続ける。両群の
女性の性欲レベルに関して正確に記録し、研究の終了時
にこれらの結果を比較する。

【０１３１】本発明の化合物の活性は上記分析の少なく
とも１つにおける肯定的な効果によって説明される。

【０１３２】女性の受精能を抑制する本発明の化合物の
能力を測定する試験方法は、米国特許第５，４６２，９
４９号（本明細書に援用される）に記載されている。

【０１３３】分析１ ５〜５０匹の若い成熟した純潔雌ラット（各々、体重２
００〜３００ｇ）を同数ラットを含む数群に分割する。
群の１つは対照群として役立ち、他の群は実験群として
役立ち、このような実験群の各々は特定の用量レベルで
ラロキシフェンを含有する。１日投与量が０．１ｍｌの
ビヒクルに含まれるように、ラロキシフェンをコーン油
中で調製する。ビヒクル中の指定量のラロキシフェンを
特定群内の各ラットに毎日皮下（ｓｃ）投与する。或い
は、経口胃管栄養法又は筋肉内ルートを介して投与する
こともできる。対照群はビヒクルのみを受容する。ビヒ
クル又はラロキシフェンとビヒクルの組合せの投与を毎
日、１５日間続ける。治療の５日目に、１匹又は２匹の
成熟雄ラット（体重少なくとも２５０ｇ）を各群に加
え、同居生活を１５日目まで続け、１５日目に雄ラット
を群から取り出す。次に、雌ラットの各群をさらに７日
間維持し、その後にラットを殺し、生存可能な胎児又は
再吸収(resorbing)胎児の存在に関して試験する。

【０１３４】群中の動物数に対する妊娠の徴候を示す動
物数に１００を乗じたものが妊娠比％（ＰＲＰ）であ
る。ＰＲＰが０〜２０％であるときに化合物は有効と見
なされる。４０％のＰＲＰが活性の限界であり、これよ
り高いと不活性である。

【０１３５】分析２ ５〜５０匹の若い成熟した純潔雌ラット（各々、体重２
００〜３００ｇ）を同数雌ラットを含む数群に分割す
る。群の１つは対照群として役立ち、他の群は実験群と
して役立つ。精子と膣栓が見い出されるまで（これは膣
発情期と一致し、妊娠の第１日と名付ける）、膣スミア
を雌に対して実施する。

【０１３６】雄ラットを取り出し、実験群の雌ラットに
ラロキシフェンを経口胃栄養管、筋肉内ルート又は皮下
注射によって投与する。投与を妊娠１２日目まで毎日続
け、妊娠１２日目に全ての雌ラットを殺し、着床部位の
存在に関して試験する。上記で定義したＰＲＰが６０％
以下であるときに有効であると見なされる。

【０１３７】本明細書に記載する化合物の有用性は上記
分析の少なくとも１つにおいて実証される。

【０１３８】肺高血圧症の治療における本発明の化合物
の効果を評価する方法は米国特許第５，４４７，９４１
号（本明細書に援用される）に述べられる。

【０１３９】分析１ Ｆａｔｈａｔ等，Ｊ．ＰＥＴ，２６１：６８６（１９９
２）（本明細書に援用される）に記載される方法を実施
する。４〜３０匹のラットを殺す。肺を肝肺静脈を介し
ての灌流によって脱血させる。気管にカニューレを挿入
して換気を維持すると同様に、肺動脈にカニューレを挿
入し、肺カニューレを灌流ラインに接続させ、換気済み
肺全体を取り出して、灌流室に吊るす。単離され灌流さ
れる肺の灌流圧に対する血管収縮剤物質の効果をＳｔａ
ｔｈａｍ圧力変換器を用いて測定する。エストラジオー
ル存在下のトロンボキサン模倣物(mimetics)によって誘
導される灌流圧の上昇（血管収縮）を測定し、式Ｉ化合
物によッてトロンボキサン効果をブロックする可能性又
はエストラジオールがトロンボキサン効果を有する可能
性を測定する。

【０１４０】トロンボキサン模倣物刺激後の肺灌流圧上
昇を低下させることによって、式Ｉ化合物の活性を説明
する。

【０１４１】分析２ ５〜５０匹ラットにモノクロタリンピロールの単独ＩＶ
用量(single IV dose)（３．５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、
肺疾患を組織病理学と、気管支胞の(bronchialalveola
r)洗浄流体中のフルオレセイン結合デキストランの蓄積
（肺浮腫の尺度）と、Ｓｔａｎｄｔｈａｍ Ｒ２３１Ｄ
圧力変換器による動脈圧の測定とによって評価する［Ｒ
ｅｉｎｄｅｌ等，Ｔａｘ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃ．Ｐｈ
ａｒｍ．１０６：１７９〜２００（１９９０），本明細
書に援用される］。式Ｉ化合物を投与して、ラットに対
する効果を評価する。

【０１４２】式Ｉ化合物の活性は式Ｉ化合物で治療され
た動物の気管支の洗浄流体からのフルオレセイン結合デ
キストランの摂取の減少（これは、肺浮腫の減少を実証
する）によって説明される。ラット肺を胸郭から取り出
し、修飾Ｋａｒｎｏｓｋｙｓ固定液によって灌流し、組
織病理学のために処理した。治療したラットにおける動
脈壁の肥厚の減少は肺動脈圧の低下と同様に式Ｉ化合物
の保護的役割の証拠である。

【０１４３】分析３ ５〜５０人の女性を臨床研究のために選択する。これら
の女性は肺高血圧症に罹患している。これらの障害の個
人特異質と主観的性質のために、この研究はプラセボ対
照群を含む、即ち、女性を２群に分け、その中の１群は
活性剤として式Ｉ化合物を受容し、他の群はプラセボを
受容する。試験群の女性は５０〜２００ｍｇ薬物／日を
経口ルートによって受容する。彼女らはこの療法を３〜
１２か月続ける。両群における症状の数と重症度に関し
て正確な記録を続け、研究の終了時にこれらの結果を比
較する。結果は各群のメンバー間で両方を比較し、各患
者の結果を研究の開始前に各患者によって報告された症
状にも比較する。

【０１４４】式Ｉ化合物の有効性は上記分析の少なくと
も１つにおいて式Ｉ化合物が示す肯定的な効果によって
説明される。

【０１４５】アクネ又は脂漏を抑制する本発明の化合物
の有効性を、米国特許第５，４３９，９２３号（本明細
書に援用される）に記載される方法によって試験する。

【０１４６】分析１ 臨床的評価のために選択された２〜２０人の患者の各々
を快適な環境（即ち、快適な温度、湿度、照明等）に入
れる。これらの患者を評価の前１２時間、激しい運動と
薬味の効いた食物の摂取とを控えさせる。脂漏又はアク
ネに罹患した、皮脂腺を多く含む身体部分（例えば、前
額部）をガーゼパッドで拭って蓄積した脂質を除去す
る。皮膚パッチをテープオフして(taped off)、２．５
ｘ１．８ｃｍの大きさの長方形を形成する。皮膚の試験
部分上に２．５ｘ１．８ｃｍの大きさの紙巻きタバコの
紙又は適当な吸収性物質を載せる。吸収性物質は試験部
分への配置の前にバックグラウンド脂質を除去するため
にエーテルで脱脂したものでなければならない。パッド
を適所に接着テープで固定する。１５分間後に、パッド
を新しいパッド（試験パッド）と取り替える。この操作
は皮膚中のバックグラウンド脂質を除去するので、皮脂
腺による実際の脂質産生速度を測定することができるよ
うになる。この試験パッドを３〜６時間固定して放置し
てから、除去する。次に、脂質を取り出すために、試験
パッドをエーテルで抽出して、エーテルを蒸発させる。
次に残留脂質を秤量する。結果は皮脂性脂質値（ｍｇ）
／１０ｃｍ²／時として表現する。患者は３０〜４００
ｍｇ／日の有効成分を経口ルートによって摂取するか、
又は５〜２０重量％の有効成分を含有する局所製剤を毎
日塗布し、いずれの方法も３〜９週間実施する。上記試
験パッド方法を有効成分の投与を通して数回繰り返し
て、進行をモニターする。この分析を動物に実施しても
有用性を実証することができる。皮脂腺の脂質産生の速
度の低下によって、肯定的な結果が実証される。

【０１４７】分析２ ２〜２０人の患者を臨床プロトコールに参加させ、皮膚
と皮膚上の病変とを直接観察することによって最初に評
価する。罹患した皮膚の１ｃｍ²切片を選択することに
よって、これを実施し、病変の数と種類（面疱、脂漏病
変等）を記録する。通常用いる部分は頬、頭皮又は背中
である。患者は３０〜４００ｍｇ／日の有効成分を経口
ルートによって摂取するか、又は５〜２０重量％の有効
成分を含有する局所製剤を毎日塗布し、いずれの方法も
３〜９週間実施する。評価すべき皮膚部分を投与期間
中、チェックする。同じ部分を評価するように注意しな
ければならず、これを達成するために、皮膚上に小マー
ク（単数又は複数）をパーマネントマーカーによって施
すことができる。モニターした皮膚部分における病変の
数及び／又は重症度の低下によって肯定的結果が実証さ
れる。

【０１４８】本明細書に述べた化合物の有用性は上記分
析の一方又は両方で観察される肯定的な結果によって実
証される。

【０１４９】ターナー症候群の治療に関する本明細書に
述べた化合物の有用性は、米国特許第５，４４１，９６
６号（本明細書に援用される）に記載される方法によっ
て評価される。

【０１５０】試験方法 ５〜３０人の女性をこの臨床試験のために選択する。こ
れらの女性は１２歳〜１８歳であり、ターナー症候群の
特徴を示すが、他の点では良好な健康状態である。この
研究はプラセボ対照群を含む、即ち、これらの女性を２
群に分け、その中の１群は本発明の活性剤を受容し、他
の群はプラセボを受容する。試験群の女性は１０〜１０
０ｍｇ活性剤／日を経口ルートによって受容する。彼女
らはこの療法を３〜１２か月間続ける。両群における上
記症状の数と重症度に関して正確な記録を続け、研究の
終了時にこれらの結果を比較する。結果は各群のメンバ
ー間で両方を比較し、各患者の結果を研究の開始前に各
患者によって報告された症状にも比較する。

【０１５１】式Ｉ化合物の有用性は、これらの化合物を
上記試験に用いた場合にこれらの化合物が１つ以上の症
状に及ぼす有利な影響によって説明される。

【０１５２】本明細書に援用されるヨーロッパ特許第０
６５９４１９Ａ１号は、胸部障害に関して本発明の化合
物を評価するための方法を提供する。

【０１５３】分析１ ５〜５０人の女性をこの臨床試験のために選択する。こ
れらの女性は本明細書に述べるような胸部障害の病歴を
有するが、良好な健康状態である。これらの障害の主観
的な性質のために、この研究はプラセボ対照群を含む、
即ち、これらの女性を２群に分け、その中の１群は本発
明の活性剤を受容し、他の群はプラセボを受容する。試
験群の女性は５０〜２００ｍｇ薬物／日を経口ルートに
よって受容する。彼女らはこの療法を３〜１２か月間続
ける。両群における胸部障害の症状に関して正確な記録
を続け、研究の終了時にこれらの結果を比較する。結果
は各群のメンバー間で両方を比較し、各患者の結果を研
究の開始前に各患者によって報告された症状にも比較す
る。

【０１５４】本発明の化合物の有用性は、これらの化合
物を上記試験に用いた場合に、これらの化合物がこの障
害又はその１つ以上の症状に及ぼす有利な影響によって
説明される。

【０１５５】分析２ 女性化乳房又は乳汁漏出に罹患した３〜２０人の男性患
者を選択する。胸部サイズと乳汁分泌の証拠との初期測
定を記録する。彼らは３０〜１００ｍｇ／日の本発明の
活性化合物を単回量又は分割量として経口ルートによっ
て受容する。この治療を３〜１２か月間続ける。適当な
間隔をおいて、胸部サイズ又は乳汁分泌の証拠とのさら
なる測定をする。

【０１５６】この障害又はその症状に対する肯定的な影
響によって、本発明の化合物の有用性が説明される。

【０１５７】本発明の化合物の血糖低下活性を評価する
方法はヨーロッパ特許第０６３５２６４Ａ２号（本明細
書に援用される）に記載される。

【０１５８】生後５〜６か月の雄の同系交配された生存
能力のある黄色の肥満した糖尿病マウスを用いる。雄の
生存能力のある黄色マウスは肥満し、高血糖症、高イン
シュリン血症であり、インシュリン耐性である。

【０１５９】マウスを敷きわらを含むプラスチックケー
ジに６匹ずつ収容し、水とＰｕｒｉｎａ Ｆｏｒｍｕｌ
ａｂ Ｃｈｏｗ ５００８（Ｐｕｒｉｎａ，ミズーリ
州，セントルイス）とを任意にとらせる。動物室の温度
を２３±２℃に維持する。動物室の照明（light)は０６
００から１８００ｈまで続けた。

【０１６０】抗エストロゲンを種々な用量で、食餌の混
合物として試験する。抗エストロゲンの各用量を同じケ
ージに収容される６匹のマウスに対して試験する。化合
物を粉状化飼料と混合して、再ペレット化する。対照と
して用いるマウスには試験化合物を含まない再ペレット
化食餌を与える。試験開始の直前と、試験開始後の毎週
１回、血液サンプルを尾静脈から採取する。血糖濃度を
モデル３００Ａｌｐｋｅｍ Ｒａｐｉｄ Ｆｌｏｗ Ａ
ｎａｌｙｚｅｒ（Ｃｌａｃｋａｍａｕｓ，オレゴン州）
を用いてグルコースオキシダーゼ法によって測定する。

【０１６１】対照のレベル未満への血糖濃度の低下は、
糖尿病と高血糖症の治療における有用性を有する有効な
抗エストロゲンを実証する。

【０１６２】閉経後の女性における中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害に対する本発明の化合物の効果は、ヨーロッパ
特許第０６５９４１３Ａ２号（本明細書に援用される）
に記載される方法によって評価することができる。

【０１６３】試験方法 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
の女性は閉経後であり、即ち、この研究の開始前の６〜
１２か月月経が停止しており、良好な健康状態にあり、
上述したＣＮＳ障害の１つ以上に罹患している。これら
の障害は個体の特異質であり、主観的であるので、この
研究はプラセボ対照群を含む、即ち、女性は２群に分か
れ、その中の１群は本発明の活性剤を受容し、他の群は
プラセボを受容する。試験群の女性は５０〜１００ｍｇ
薬物／日を経口ルートによって受容する。彼女らはこの
療法を３〜１２か月間続ける。両群における上記障害の
数と重症度に関して正確に記録し、研究の終了時にこれ
らの結果を比較する。結果は各群のメンバーの間で両方
を比較し、また各患者に関する結果を研究の開始前に各
患者によって報告された障害にも比較する。

【０１６４】本発明の化合物の有用性は、これらの化合
物を上記研究に用いた場合のＣＮＳ症候群／障害の１つ
以上にこれらの化合物が及ぼす肯定的な影響によって説
明される。

【０１６５】強迫障害と消耗性障害との治療における本
発明の化合物の効果を評価する方法は、ヨーロッパ特許
第０６５９４２８Ａ１号（本明細書に援用される）に記
載されている。

【０１６６】分析１ アルコール消費に関する化合物のインビボ効果を実証す
るために、ゴールデンハムスターにおける自由選択のエ
タノール摂取に対する効果を試験するように実験を設計
する。ハムスターは幾つかの他の哺乳動物種と比較した
場合にエタノール摂取を受け入れやすく、好むと言う予
めの報告に基づいて選択される。ＫｕｌｋｏｓｋｙとＣ
ｏｒｎｅｌｌ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
＆ Ｂｅｈａｖ．１１：４３９〜４４（１９７９）は、
エタノール摂取と好みにおける種差がエタノール代謝の
差異と相関することを結論している。

【０１６７】ここで述べる実験に用いる動物は２〜６匹
の雄成熟ゴールデンハクスターである。動物を１日につ
き１４時間明るい、明／暗サイクルで、６週間の順化期
間維持する。動物は食餌と水に任意に接近させる。

【０１６８】実験のために、動物を４個の２５０ｍｌ目
盛り付き飲料水ボトル(drinking bottle)を備えた単一
の大きいケージにおいて上述のように維持する。飲料水
ボトルに、約５ｍｌまでの流体消費を測定するために用
いられるステンレス鋼ストレートスリッパー管を備え
る。飲料水管からのこぼれはスリッパー管の下方に配置
され、ガラスロートを備えた２オンスジャーによって回
収する。ハムスターによる流体摂取は、妥当に正確な測
定値を得るために消費量が充分に大きいように、３日間
毎に１回測定する。

【０１６９】６週間の順化期間後に、動物の体重を測定
し、水摂取量を記録する。４本の飲料水ボトル中の２本
中の水を次に１５％エタノール溶液に取り替え、水とエ
タノール水溶液との摂取量を２週間にわたって測定す
る。給餌(feeding)のこの自由選択段階の開始後２〜３
日間内に、ハムスターは水に比べてエタノール水溶液を
明白に好むようになる、初期選択比（エタノール水溶液
摂取量／水摂取量）を記録する。

【０１７０】対照として、次に動物にステンレス鋼製の
動物給餌針を用いて１日につき２回０．２ｍｌの水を供
給する。総流体摂取量の測定によると、水供給は動物の
ドリンキング挙動に影響を及ぼさないように思われる。
６日間後に、同じハムスター群に式Ｉ化合物を液体混合
物によって３〜１２週間にわたって供給する。式Ｉ化合
物の活性は本発明の前記化合物の投与中の選択比が初期
選択比よりも低いことによって説明される。

【０１７１】分析２ 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
の女性は閉経後であり、即ち、この研究の開始前の６〜
１２か月月経が停止しており、良好な健康状態にある
が、強迫障害又は消耗性障害のいずれかに罹患してい
る。これらの障害は個体の特異質であり、主観的である
ので、この研究はプラセボ対照群を含む、即ち、女性は
２群に分かれ、その中の１群は活性剤としてラロキシフ
ェンを受容し、他の群はプラセボを受容する。試験群の
女性は５０〜２００ｍｇ薬物／日を経口ルートによって
受容する。試験群の女性はこの療法を３〜１２か月間続
ける。

【０１７２】両群における症状の数と重症度に関して正
確に記録し、研究の終了時にこれらの結果を比較する。
結果は各群のメンバーの間で両方を比較し、また各患者
に関する結果を研究の開始前に各患者によって報告され
た症状にも比較する。

【０１７３】式Ｉ化合物の有用性は、これらの化合物を
上記分析に用いた場合の障害／症状の１つ以上にこれら
の化合物が及ぼす肯定的な影響によって説明される。

【０１７４】多毛症と脱毛症との抑制に関して本発明の
化合物を評価する方法は、ヨーロッパ特許第０６５９４
１４Ａ２号（本明細書に援用される）に記載されてい
る。

【０１７５】多毛症 多毛症に罹患した３〜２０人の女性を選択する。これら
の患者を最初に多毛の程度と重症度とに関して評価す
る。参考文献 “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｋｉｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ
ｏｎｓ，３０８〜３１８頁（１９８５）とこれに引用さ
れる参考文献とに記載される方法によって臨床評価す
る。患者は１０〜４００ｍｇ／日の本発明の活性化合物
を単回量又は分割量として経口投与によって受容する。
或いは、患者は１０重量％の有効成分含有クリーム又は
ローションを１日に１回又は２回、罹患部分に塗布す
る。患者はこのプロトコールを６か月間続ける。適当な
間隔を置いて、上記方法の１つによる再評価を行う。

【０１７６】脱毛症 女性パターンの脱毛症に罹患した３〜２０人の女性を選
択する。これらの患者を最初に脱毛の程度と重症度とに
関して評価する。“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｋｉｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ，３０８〜３１８頁（１９８５）とＨａｂｉ
ｆ，Ｔ．の“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ
ｙ”，Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｂｙ Ｃｏ．第２３章，４９３〜
５０４頁（１９８５）とこれらに引用される参考文献と
に記載される方法によって臨床評価する、これらの文献
は本明細書に援用される。これらの評価において“ヘア
プラック(hair pluck)”方法とアナゲン／テロゲン比の
測定とが特に有用である。患者は１０〜４００ｍｇ／日
の本発明の活性化合物を単回量又は分割量として経口投
与によって受容する。或いは、患者は５〜１０％（本発
明の化合物の重量％）をクリーム、ローション又はシャ
ンプーとして１日に１回又は２回、罹患部分に施用す
る。患者はこのプロトコールを６か月間続ける。適当な
間隔を置いて、上記参考文献に述べられた方法の１つに
よる再評価を行う。肯定的な結果は、アナゲン／テロゲ
ン比の増加又は罹患頭皮部分における女性らしい(femin
al)ヘアの数の増加によって実証される。

【０１７７】本発明の化合物の有用性は、これらの化合
物を上記研究に用いた場合の症状の１つ以上にこれらの
化合物が及ぼす肯定的な影響によって説明される。

【０１７８】マクロファージ機能を高める本発明の化合
物の能力を示す分析は、ヨーロッパ特許第０６５９４２
５Ａ１号（本明細書に援用される）に記載されている。

【０１７９】分析１ Ｆｒｉｅｄｍａｎ等のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７
５，１６２〜１６７（１９８５）（本明細書に援用され
る）に記載される方法を若干の修正を加えて実施する。
５〜１００匹のマウスに１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の
経口量の式Ｉ化合物を毎日投与する。投与後に、マクロ
ファージを回収し、免疫（Ｆｃ仲介）食作用と非免疫食
作用の両方における変化をＲａｇｓｄａｌｅ，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１２３：２５９（１９８９）に
基づいて調製されたフルオレセイン結合酵母粒子によっ
て定量する。免疫仲介食作用に関しては、フルオレセイ
ン結合酵母をオプソニン作用を促進するためにマウス血
清と共にプレインキュベートする。マクロファージによ
るフルオレセイン吸収の増加は、それぞれ４８２ｎｍと
５２０ｎｍにおける励起波長と放出波長とを用いる蛍光
放出の増加によって定量される。この方法をエクスビボ
(ex vivo)又はインビトロのマクロファージ培養物によ
って用いて、蛍光単位の変化を定量する。

【０１８０】対照に比べた蛍光単位の増加は、式Ｉ化合
物の活性を実証する。

【０１８１】分析２ Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ等のＣｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
０３：２０７（１９８６）；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４
０：９７８（１９８８）（これらは本明細書に援用され
る）に記載される方法を実施する。クラスＩＩ抗原を誘
導し、それによって抗原発現(antigen presentation)を
促進する能力は、エクスビボ主要腹腔内マクロファージ
に関して、及びネズミマクロファージ細胞ラインＰ３８
８Ｄ１によってインビトロで評価される。５〜１００匹
のマウスに式Ｉ化合物を投与し、マクロファージを回収
し、Ｄハプロタイプ(haplotype)のクラスＩＩ抗原に対
する抗体によって調べる。クラスＩＩ抗原発現の増加は
適当な第２抗体を用いてフローサイトメトリーによって
測定される。ビトロ研究はクラスＩＩ抗原の基底レベル
発現とγ−インターフェロン誘導性発現との増加におけ
る化合物の効果をフローサイトメトリーによって評価す
る。クラスＩＩ発現の増加はマクロファージ活性化の増
強を表す。

【０１８２】分析３ Ｓｅｏｗ等のＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９８，１
１３（１９８７）（本明細書に援用される）に記載され
る方法を実施する。この分析は２−デオキシグルコース
吸収の測定を利用して、マクロファージエフェクター機
能の増強を評価するために用いる。エクスビボとインビ
ボのマクロファージを９６孔プレートにおいて１０⁵細
胞／孔でプレーティングし(plated)、０．７８μＣｉ／
ｍｌの³Ｈ−デオキシグルコースの存在下のリン酸塩緩
衝化生理的食塩水中でインキュベートし、式Ｉ化合物を
孔に加える。細胞外グルコースの減少はこの非代謝性グ
ルコース類似体の吸収を表し、したがって、式Ｉ化合物
によって仲介されるマクロファージ活性化状態を評価す
るための独立的分析法を提供する。化合物によるデオキ
シグルコース吸収の増加は、該化合物がマクロファージ
活性化状態を増強する可能性を実証する。

【０１８３】分析４ Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ，Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ，２９，２
７９（１９８９）（本明細書に援用される）に記載され
る方法を実施して、ネズミ敗血症及び内毒素致死モデル
を保護する式Ｉ化合物の能力を実証する。５〜１００匹
のマウスに敗血症試験の前の１週間１〜１０ｍｇ／ｋｇ
の式Ｉ化合物を経口投与する。試験はＬＤ１００が達成
されるような条件下（２００μｇリポ多糖）でボラスＩ
Ｖ内毒素注入を用いて行う。２０ｍｇ／ｋｇの外因性グ
ルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）は生残率
を高める陽性対照として役立つ。式Ｉ化合物の効果を盲
腸結紮及び穿刺を含む敗血症モデルを用いても評価す
る。グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方による敗血症
も、抗生物質の使用にも拘わらず、４８時間までにＬＤ
１００を生じる。対照に比べた、生残動物数と生残時間
の増加が該化合物の活性を実証する。

【０１８４】分析５ 例えばＴＮＦのようなサイトカインの分泌を高める式Ｉ
化合物の能力をマウスＴＮＦに特異的な商業的に入手可
能なＴＮＦ ＥＬＩＳＡを用いて血清測定によってイン
ビボ定量する。５〜１００匹のマウスに致死量又は致死
量未満のリポ多糖（それぞれ、２００μｇと１μｇ）の
注入の前の１週間１〜１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉ化合物を経
口投与する。ＬＰＳ注入後の１時間後に、マウスから血
液を抜き取り、血清ＴＮＦの基底量とＬＰＳ誘導性量を
測定する。ＬＰＳ注入前は１０ｐｇ／ｍｌ未満のＴＮＦ
レベルがルーチンに観察され、ＬＰＳ注入後は５〜２０
ｎｇ／ｍｌレベルが観察される。ＴＮＦの基底レベルと
ＬＰＳ誘導性レベルとを調節する式Ｉ化合物の能力が判
明する。式Ｉ化合物処理マウスにおける大きい全身性Ｔ
ＮＦ放出を誘導しない基底ＴＮＦ上昇はサイトカイン分
泌の促進における該化合物の活性を実証する。最後に、
インビトロで１〜５μＭの該化合物に暴露させた腹腔内
マクロファージからのＴＮＦのエクスビボ及びインビボ
測定をＥＬＩＳＡによっても行って、式Ｉ化合物によっ
て仲介されるサイトカイン増加度を測定する。

【０１８５】分析６ 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
の女性は免疫抑制されている。これらの障害は個体の特
異質であり、主観的であるので、この研究はプラセボ対
照群を含む、即ち、女性は２群に分かれ、その中の１群
は活性剤として式Ｉ化合物を受容し、他の群はプラセボ
を受容する。試験群の女性は５０〜２００ｍｇ薬物／日
を受容する。試験群の女性はこの療法を３〜１２か月間
続ける。両群における症状の数と重症度に関して正確に
記録し、研究の終了時にこれらの結果を比較する。結果
は各群のメンバーの間で両方を比較し、また各患者に関
する結果を研究の開始前に各患者によって報告された症
状にも比較する。

【０１８６】マクロファージ機能亢進における式Ｉ化合
物の有用性は、これらの化合物を上記分析の少なくとも
１つに用いた場合の肯定的な影響によって説明される。
このような化合物は感染症を治療し、創傷治癒を促進す
ることに有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ 31/47 ＡＡＨ 31/47 ＡＡＨ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＴ ＡＤＴ // Ｃ０７Ｄ 217/12 Ｃ０７Ｄ 217/12 295/08 295/08 Ｚ (72)発明者 デーヴィッド・ディー・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ビタースウィート・ド ライブ 37

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エストロゲン、抗エストロゲン又はエス
   トロゲンアゴニストによる抑制を受けやすい又は部分的
   に受けやすい病的状態を抑制する方法であって、子宮
   癌、アジュバント胸部癌、胸部障害、男性胸部癌、片頭
   痛、失禁、膣萎縮、膀胱感染症、老年性女性化乳房、糖
   尿病、低血糖症、創傷治癒の失敗、黒色腫、インポテン
   ス、炎症性腸疾患、タキキニン類過多によって惹起され
   るＣＮＳ及びＧＩ障害、性欲減退、免疫系障害、受精能
   低下、肺高血圧症、アクネ、脂漏症、自己免疫疾患、タ
   ーナー症候群、脱毛症、多毛症、ノイロキニン過多に関
   連した障害並びに喫煙及びアルコール乱用を包含する強
   迫障害から成る群から選択される前記病的状態の抑制を
   必要とする哺乳動物に、式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＡはＣＨ₂及びＮＲから選択され；Ｂ、Ｄ及び
   ＥはＣＨ及びＮから独立的に選択され；Ｙは、 （ａ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
   よって任意に置換されるフェニル； （ｂ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
   よって任意に置換されるナフチル； （ｃ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜２個の置換基に
   よって任意に置換されるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル； （ｄ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜２個の置換基に
   よって任意に置換されるＣ₃−Ｃ₈シクロアルケニル； （ｅ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
   よって任意に置換される、−Ｏ−、−ＮＲ²−及び−Ｓ
   （Ｏ）_n−から成る群から選択される２個までのヘテロ
   原子を含有する五員複素環； （ｆ）Ｒ⁴から独立的に選択される１〜３個の置換基に
   よって任意に置換される、−Ｏ−、−ＮＲ²−及び−Ｓ
   （Ｏ）_n−から成る群から選択される２個までのヘテロ
   原子を含有する六員複素環；又は （ｇ）フェニル環に縮合した五員又は六員複素環から成
   る二環系であって、前記複素環が、Ｒ⁴から独立的に選
   択される１〜３個の置換基によって任意に置換される、
   −Ｏ−、−ＮＲ²−及び−Ｓ（Ｏ）_n−から成る群から選
   択される２個までのヘテロ原子を含有する二環系であ
   り；Ｚ¹は、 （ａ）−（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³−；又は （ｅ）−ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 （ａ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸； （ｂ）隣接炭素上で任意に１個又は２個のフェニル環と
   縮合し、炭素上で１〜３個の置換基によって任意に独立
   的に置換され、窒素上でＲ⁴から選択された化学的に適
   当な置換基によって任意に独立的に置換される 【化２】 （式中、ｎは０、１又は２であり；ｍは１、２又は３で
   あり；Ｚ²は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ₂−
   である）；又は （ｃ）Ｒ⁴から独立的に選択された１〜３個の置換基に
   よって任意に置換される、架橋又は縮合した炭素数５〜
   １２の二環状アミンである；或いは、Ｚ¹とＧとは結合
   して、 【化３】 である；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ₂−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ²−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_n−； （ｆ） 【化４】 （ｇ）−ＣＲ²（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ²−； （ｉ）−ＮＲ²ＣＯ−； （ｊ） 【化５】 又は （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキ
   ルであり；Ｒ²とＲ³は独立的に、 （ａ）水素；又は （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； （ｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｋ）−ＣＯ₂Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ₂ＮＨＲ； （ｏ）ーＮＨ₂； （ｐ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ； （ｓ）−ＮＯ₂； （ｔ）アリール；又は （ｕ）−ＯＨであり；Ｒ⁵とＲ⁶は独立的にＣ₁−Ｃ₈アル
   キルであるか、又は一緒にＣ₃−Ｃ₁₀炭素環を形成す
   る；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に、 （ａ）フェニル； （ｂ）置換又は非置換のＣ₃−Ｃ₁₀炭素環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−及び−Ｓ−から選択される２個ま
   でのヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環； （ｄ）Ｈ；又は （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか、或いは （ｆ）Ｒ⁵又はＲ⁶と共に三員〜八員の窒素含有環を形成
   する；Ｒ⁷とＲ⁸は線状又は環状のいずれであっても、Ｃ
   ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及
   びカルボキシから独立的に選択された３個までの置換基
   で任意に置換されることができる；Ｒ⁷とＲ⁸によって形
   成される環は任意にフェニル環に縮合することができ
   る；ｅは０、１又は２であり；ｍは１、２又は３であ
   り；ｎは０、１又は２であり；ｐは０、１、２又は３で
   あり；ｑは０、１、２又は３である］で示される化合
   物、その光学異性体及び幾何異性体、その無毒性の製薬
   的に受容される酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステル並び
   に第４級アンモニウム塩の有効量を投与することを含む
   方法。
2. 【請求項２】 式Ｉ化合物が構造式： 【化６】 ［式中、Ｇは、 【化７】 である］で示される化合物である、請求項１記載の方
   法。
3. 【請求項３】 式Ｉ化合物が下記化合物：シス−６−
   （４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリ
   ジン−１−イルーエトキシ）−フェニル］−５、６、
   ７、８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
   （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
   ジン−１−イルーエトキシ）−フェニル］−５、６、
   ７、８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
   −６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
   ルーエトキシ）−フェニル］−５、６、７、８−テトラ
   ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６’−
   ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル］−２−フェニル
   −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
   タレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−
   ２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
   −（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
   リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び
   １−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェ
   ニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノリンから成る群から選択される、請求項１記載
   の方法。
4. 【請求項４】 前記病的状態が胸部障害である、請求項
   １記載の方法。
5. 【請求項５】 前記病的状態が膣萎縮である、請求項１
   記載の方法。
6. 【請求項６】 前記病的状態が膀胱感染症である、請求
   項１記載の方法。
7. 【請求項７】 前記病的状態が老年性女性化乳房であ
   る、請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 前記病的状態が糖尿病である、請求項１
   記載の方法。
9. 【請求項９】 前記病的状態が高血糖症である、請求項
   １記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記病的状態が創傷治癒の失敗であ
    る、請求項１記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記病的状態が性欲減退である、請求
    項１記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記病的状態が免疫系障害である、請
    求項１記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記病的状態が受精能低下である、請
    求項１記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記病的状態が肺高血圧症である、請
    求項１記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記病的状態がアクネである、請求項
    １記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記病的状態が脂漏症である、請求項
    １記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記病的状態が自己免疫疾患である、
    請求項１記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記病的状態がターナー症候群であ
    る、請求項１記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記病的状態が多毛症である、請求項
    １記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記病的状態が脱毛症である、請求項
    １記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記病的状態が強迫障害である、請求
    項１記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記病的状態が望ましくない妊娠であ
    る、請求項１記載の方法。