JPH10513477A - 固体の作用物質製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ａ）少なくとも１種の作用物質、Ｂ）Ｂ１）水溶性の熱可塑性ポリマー１０〜９０重量％、およびＢ２）低置換ヒドロキシプロピルセルロース１０〜９０重量％からなる混合物、および製剤の総量に対してＣ）通例の製剤学的補助物質を０〜５０重量％を溶融押出することにより得られる固体の製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 固体の作用物質製剤 本発明は、 Ａ）１種または数種の作用物質、 Ｂ）次のものからなる混合物： Ｂ１）少なくとも１種の、熱可塑的に加工できる水溶性ポリマー１０〜９０重 量％、 Ｂ２）低置換の水不溶性ヒドロキシプロピルセルロース１０〜９０重量％、お よび Ｃ）製剤の全量に対して、１種または数種の製剤学的補助物質０〜５０重量％ 、 の複合溶融押出により得られる、固体製剤に関する。 さらに本発明は該製剤の製造方法ならびに薬剤としてのその使用に関する。 溶融押出により製造され、作用物質を含有する製剤は周知である。 作用物質を含有する、水溶性ポリマーの溶融物、有利にはビニルピロリドンの コポリマーの押出は、欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書、および欧州特 許出願公開第２４０９０６号明細書に記載されている。 特開昭５８−１９２８１７号公報および特開昭５８−７９９１５号公報から、 結合剤として熱可塑性ポリ マー、例えばヒドロキシプロピルセルロースをベースとした、作用物質を含有す る製剤の溶融押出が公知である。 セルロースをプロピレンオキシドで部分的にエーテル化することにより製造さ れる、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）は水不溶性であるが 、しかし水と接触すると膨潤する。このような膨潤挙動のためＬ−ＨＰＣは崩壊 剤として錠剤の崩壊促進のために使用される。Ｌ−ＨＰＣはまた、錠剤の硬度を 向上するために錠剤の結合剤として使用することもできる。 カワシマ等（Chem．Pharm．Bull．41 (1933)，182731）は、錠剤化のために 顆粒中でＬ−ＨＰＣを使用する際に、一方ではＬ−ＨＰＣの粒子の大きさにより 大きく影響を受け、他方では作用物質の放出プロフィールが決定的に圧縮の際の プレス力により影響されることを記載している。 しかし置換度の高いヒドロキシプロピルセルロースに対して、Ｌ−ＨＰＣは熱 可塑的な加工性を有していない。 本発明の課題は、ポリマー−作用物質−溶融押出により製造でき、かつ作用物 質の放出を調整できるような作用物質製剤を見出すことである。 これに応じて冒頭で規定した製剤、該製剤の製造方法、ならびに薬剤としての 該製剤の使用が判明した。 成分Ａ）としては溶融押出の際の加工条件下で分解しない作用物質が該当する 。 適切な作用物質は例えば以下の通りである： アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビア、 アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール(alfacalcidol)、アラント イン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢 酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン(amlodipine)、アモキシシ リン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール(astem izole)、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンゼラジド、水酸化ベンザルコニウ ム、ベンゾカイン、安息香酸、ベータメタゾン、ベザフィブレート(bezafibrate )、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール(bisoprolol)、ブロマゼパム、ブロ ムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド(budesonide)、ブフェキサマック、 ブフロメジル(buflomedil)、ブスピロン(buspirone)、カフェイン、カンフル、 カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロル 、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタ キシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、アキセチル(axetil) 、クロラムフェニコール、クロロヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリ ドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン(cilastati n)、シメチジン、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、シサプリド(cisapride) 、シスプラチン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナ ゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチラミ ン、クロモグリシン酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル(des ogestrel)、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、 デキストロプロポキシフェン(dextropropoxiphen)、ジアゼパム、ジクロフェナ ック、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、 ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン 、ドーパミン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェ ロール、エルゴタミン、エリトロマイシン、エストラジオール、エチニルエスト ラジオール、エトポシド(etoposide)、ユーカリ(Eucalyptus globulus)、ファモ チジン、フェロジピン(felodipine)、フェノフィブレート(fenofibrate)、フェ ノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール(fluco nazole)、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン(fluoxetine)、フ ルルビピロフェン、フロセミド、ゲンフィブロジル(gemfibrozil)、ゲンタマイ シン、イチョウ(Gingko biloba)、グリベンクラミド、グリピジド(glipizide)、 カンゾウ(Glycyrrhiza glabra)、グアイフェネシン、ハロペリド ール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロ コルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミ ペネム(imipenem)、インドメタシン、イオヘキソール(iohexol)、イオパミドー ル、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、イソソルビドモノニト レート(isosorbide mononitrate)、イソトレチノイン（isotretinoin)、ケトチ フェン、ケトコナゾール(ketoconazole)、ケトプロフェン、ケトロラック(ketor olac)、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン(levocarnitin e)、レボドーパ、レボグルタミド(levoglutamide)、レボノルゲストレル(levono rgestrel)、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル(lisinopril )、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン(lovastatin)、メドロキシプロゲス テロン、メントール、メトトレキセート、メチルドーパ、メチルプレドニゾロン 、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム(midazolam) 、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール(misoprostol)、モルヒネ 、総合ビタミンおよびおよび無機塩類、ナイスタチン、Ｎ−メチルエフェドリン 、ナフチドロフリル(naftidrofuryl)、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジ ピン、ニセルゴリン(nicergoline)、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、 ニフェジピン、モジピン、ニトレンジピン、ニザチジン(nizatidine) 、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、 オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン(ondansetron)、パンクレ アチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシ リンＶ、フェノバルビタル、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプ ロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドン− ヨード、プラバスタチン、プラゾシン、プレドニゾロン、プロパフェノン(propa fenone)、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン 、ラミプリル(ramipril)、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン 、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン(sal catonin)、サリチル酸、セレジリン(selegilin)、シンバスタチン(simvastatin) 、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルフェート、スルバク タム、スルファメトキサゾール、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テ プレノン、テラゾシン(terazosin)、テルブタリン、テルフェナジン（terfenadi ne）、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、 トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム 、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタ ミンＥ、葉酸、ジドブジン(zidovudine)。 その他の作用物質はビタミン、例えばビタミンＣ、β−カロチン、およびその 他のカロチノイド、または植物保護剤である。 有利には作用物質はいわゆる「固溶体」の形、つまりマトリックス中に分子分 散で、または固体の分散形で存在する。 全製剤中の作用物質成分Ａ）の量は、そのつどの効力および放出速度により広 い範囲で変化してもよい。例えば作用物質の含有量は、全製剤に対して０.１〜 ９０重量％、有利には０.５〜６０重量％の範囲である。唯一の条件は該製剤が 熱可塑的に加工できることである。 ポリマー成分Ｂ）として本発明による製剤は、 Ｂ１）水溶性熱可塑性ポリマー１０〜９０重量％、有利には２０〜８０重量％ 、 Ｂ２）水不溶性低置換ヒドロキシプロピルセルロース１０〜９０重量％、有利 には２０〜８０重量％ からなる混合物を含有しており、この場合量の表示はＢ１）およびＢ２）の総量 に対してである。 水溶性ポリマーＢ１）は以下のものが挙げられる： −アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、 −ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチ ルセルロース、 −ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセル ロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、 −ポリビニルピロリドン、 −Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートからなる、ビニルアセテート５ ０重量％までのコポリマー、 −カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、 −ポリサッカリド、例えばアルギン酸およびそのアルカリ塩およびアンモニウム 塩、 ならびにこれらの水溶性ポリマーの混合物。 成分Ｂ１）は全成分の最終混合物中で５０〜１８０℃、有利には６０〜１５０ ℃で軟化または溶融するべきであるため、該物質は押出可能である。従ってポリ マーのガラス転移温度は１８０℃以下であるべきである。 「水溶性」とは、２０℃の水１００ｇ中で少なくとも０.５ｇ、有利には少な くとも２ｇのポリマーが溶解するか、場合によりコロイド状であることを言う。 有利にはポリマー成分Ａ）としてモル置換度３.０〜４.４を有するヒドロキシ プロピルセルロースを使用する。 成分Ｂ２）は本発明により、モル置換度０.５〜２、有利には１.５〜１.８を 有する低置換ヒドロキシプロ ピルセルロースであり、該セルロースは例えば米国薬局方／ＮＦ ＸＶＩＩおよ び日本薬局方ＪＰ ＸＩに記載されているような、いわゆる低置換ヒドロキシプ ロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。このようなＬ−ＨＰＣは水不溶性であ るが、しかし水で膨潤でき、かつ熱可塑的な挙動をしない。 使用する成分Ｂ２）の量は前記の範囲内で有利には、いずれの作用物質放出速 度を希望するかにより調整する。迅速な放出の場合、少量、例えば５〜３０重量 ％の使用が推奨される。作用物質の放出の抑制を希望する場合はＢ２）３０〜９ ０重量％の使用が推奨される。 使用するＬ−ＨＰＣの粒径は本発明では重要でない。 本発明による製剤は成分Ｃ）として通例の製薬学的補助物質、例えば増量剤、 滑剤、離型剤、流動性調整剤、軟化剤、着色剤、および安定剤を約５０重量％ま での量で含有することができる。上記量および以下に指示する量はそれぞれ製剤 の総重量（＝１００％）に対してである。 増量剤として例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、およびチタンの酸 化物、ならびにラクトース、マンニット、ソルビット、キシリット、ペンタエリ トリット、およびその誘導体が挙げられ、この場合増量剤の量は約０.０２〜５ ０、有利には０.２〜２０重 量％である。 流動性調整剤として例えば長鎖脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およ びトリグリセリド、例えばＣ₁₂、Ｃ₁₄、Ｃ₁₆およびＣ₁₈の脂肪酸、ワックス、例 えばカルナウバロウ、ならびにレシチンが挙げられ、この場合その量は約０.１ 〜３０、有利には０.１〜５重量％である。 軟化剤として例えば低分子ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリ コール、ポリプロピレングリコール、およびポリエチレンプロピレングリコール と並んで、多価アルコール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ペンタ エリトリット、およびソルビット、ならびにナトリウムジエチルスルホスクシネ ート、グリセリンのモノアセテート、ジアセテート、およびトリアセテート、お よびポリエチレングリコールステアリン酸エステルが挙げられる。この場合軟化 剤の量は約０.５〜１５、有利には０.５〜５重量％である。 滑剤として例えばアルミニウムまたはカルシウムのステアリン酸塩、ならびに タルク、およびシリコーンが挙げられ、この場合その量は約０.１〜５、有利に は０.１〜３重量％である。 安定剤として例えば光安定剤、酸化防止剤、ラジカルスカベンジャー、および 微生物による被害に対する安定剤が挙げられ、この場合その量は有利には約０. ０１〜０.０５重量％である。 本発明による製剤を製造するために、作用物質成分を直接ポリマーＢとの物理 的混合物の形で溶融するか、あるいは既に存在するポリマー溶融物と共に混合す ることができる。 その他の点では成分Ａ）と溶融物との混合は自体公知の方法で押出機、有利に は一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機で、温度範囲５０〜２００℃で実 施する。作用物質を含有するポリマー溶融物の、本発明による製剤への成形は例 えば、欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書に記載の方法による押出物のカ レンダリングにより、ならびにドイツ国特許出願公開第３８３０３５５号明細書 から公知の加工法により回転ナイフで押出物を、表面が凝固している、体積の等 しい、しかしまだ変形可能な粒に粉砕し、かつ引き続き通例のタブレット成形機 でプレスして錠剤に加工することにより行う。 補助物質を作用物質およびポリマーＢからなる溶融物または溶液に混合するこ とも可能である。さらに補助物質を作用物質と一緒にポリマー溶融物に配合する ことも可能である。さらに補助物質、作用物質、およびポリマーＢからなる混合 物を直接溶融することもできる。一般に補助物質、作用物質、およびポリマーＢ からなる物理的混合物を一緒に溶融することは通例である。 本発明による製剤は薬剤として使用し、かつ錠剤、ペレット剤、顆粒またはカ プセルの形で使用する。有利には本発明による製剤で作用物質の放出が抑制され た薬剤形を製造する。 所望の場合、固体の製薬学的成形体に、外見および／または味の改善（糖衣錠 ）のために、または付加的に作用物質の放出を抑制する目的で、通例のコーティ ングを施すこともできる。作用物質の放出が抑制された経口摂取錠剤にとっては 、錠剤が胃の中で浮上し、かつこのことによりその場に滞留する時間が長くなる よう、公知の技術により膜で閉鎖した多孔質の成形体に製造する場合には有利で あり得る。 本発明により、特に作用物質の放出が抑制された固体薬剤形を製造する際に、 容易な方法で本発明による固体の薬剤形の作用物質の放出プロフィールの調整を 達成することが可能となる。意外にもこれはＬ−ＨＰＣの粒径および成形の際の 方法パラメータと関わりなく達成される。 例１〜３ 表に記載の量の作用物質およびポリマーＢ１）およびＢ２）を混合し、二軸ス クリュー押出機（ＺＳＫ３０、ウェルナー＆プフライデラー(Werner & Pfleider er)社）に入れ、５つの温度帯域を介して押出した。それぞれの温度帯域（バッ チ１〜５）をそのつど表Ｉに示す。押出ダイのリップを介して出る溶融物は空冷 式の熱間粉砕によりナイフロール造粒機でペレット化した。 作用物質の放出は撹拌翼法（ＵＳ薬局方、ＵＳＰＸＸＩによるパドル法(paddl e method)）で測定した。 該インビトロ法は作用物質を含有する成形体（例えば錠剤、ペレット剤など）の 溶解速度の測定のために使用される。 このためにｐＨ値６.８のリン酸塩緩衝液９００ｍｌをラウリル硫酸ナトリウ ム０.１重量％と共に円形底を有する１ｌの容器中で３７℃に調温し、かつ粒径 １.２５〜１.６０ｍｍのペレット剤３００ｇを添加した。ペレット剤の作用物質 の放出を、パドルの回転数１００ｒｐｍの際にそれぞれ１、２、３、４、５、６ 、７および８時間後にＵＶ分光分析により測定した。 このテストの結果を表ＩＩに示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 イェルク ローゼンベルク ドイツ連邦共和国 Ｄ−67158 エラーシ ュタット ブルーフシュトラーセ 29 (72)発明者 アクセル ザンナー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67227 フランケ ンタール ロルシャーリング ２ツェー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 固体の製剤において、 Ａ）１種または数種の作用物質、 Ｂ）次のものからなる混合物： Ｂ１）少なくとも１種の熱可塑的に加工できる水溶性ポリマー１０〜９０重量 ％、 Ｂ２）低置換の水不溶性ヒドロキシプロピルセルロース１０〜９０重量％、お よび Ｃ）製剤の全量に対して、１種または数種の製剤学的補助物質０〜５０重量％ 、 の複合溶融押出により得られることを特徴とする、固体の製剤。 2. 成分Ｂ２）としてモル置換度１.５〜１.８を有するヒドロキシプロピルセ ルロースを含有する、請求項１記載の製剤。 3. 成分Ｂ１）として水溶性ヒドロキシプロピルセルロースを含有する、請求 項１または２記載の製剤。 4. 請求項１から３記載の製造方法において、作用物質成分Ａ）をポリマー成 分Ｂ）および場合により補助物質Ｃ）と共に溶融物に加工し、該溶融物を押出し 、かつさらに成形して加工することを特徴とする、製剤の製造方法。 5. 薬剤としての請求項１から３記載の製剤の使用。 6. 請求項１から３記載の製剤からなる固体の薬剤。