JPH10509416A

JPH10509416A - 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ヒドロキシアルキルアンモニウム−ピリミジンまたはプリンおよびヌクレオシド誘導体

Info

Publication number: JPH10509416A
Application number: JP8502585A
Authority: JP
Inventors: ブラッドリージェイベンソン; シアンノンチェン; ジョージジェイチャンチオロ; ホセルイスディーアース; カーリドエスイサーク; ナチェクスーザンエルモーリス; ロナルドジェイユーイング; ヘンリーウォン
Original assignee: マクロネックスインコーポレイテッド; ユニヴァーシティーオブノースカロライナ
Priority date: 1994-06-22
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1998-09-14
Also published as: CA2193645A1; AU2906795A; NO965520L; NO965520D0; FI965140A; HUT76332A; US5550132A; WO1995035304A1; ATE186545T1; DE69513285D1; HU9603535D0; FI965140A0; EP0766691A1; EP0766691B1; US5679684A

Abstract

(57)【要約】新規なヒドロキシアルキルアンモニウムピリミジンおよびヌクレオシド誘導体(I)および製薬上許容されるその塩は、炎症性サイトカインの阻害剤として有用であることが分かった。これらは、特に敗血症性ショック、カヘキシー、リウマトイド関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびAIDSの治療において使用できる。これら化合物は、典型的にはヨウ素置換ヌクレオシドと、適当に置換されたヒドロキシアルキルアミンとの反応によって調製される。ここで、Ｒは以下の式(a)で表される基（ここで、R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には該窒素原子は４級化されており、R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基であり、ｎは２〜６である）であり、あるいはＲは以下の式(b)で表される置換フラニル基（ここで、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りであり、波線は立体化学的配座の何れかを示し、R'およびR'' はそれぞれ独立に水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアラルキル基を表し、R'''は水素またはハロゲン原子あるいはアルキルチオ、アミノ、アシルアミノカルバミルまたはアジド基を表す）である。

Description

【発明の詳細な説明】炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ヒドロキシアルキルアンモニウム− ピリミジンまたはプリンおよびヌクレオシド誘導体発明の背景カケクチンとしても知られる、腫瘍壊死因子α(TNF−α)は、好中球、活性化リンパ球、マクロファージ、NK細胞、LAK 細胞、星状細胞、内皮細胞、平滑筋細胞および幾つかの形質転換細胞によって生産される17 kDaのタンパク質である。 TNF-αが、主としてマクロファージによって生産され、これがインビトロ並びにインビボで生産できることを、多数の研究が明らかにしている。このサイトカインは、腫瘍細胞に対する細胞毒性作用、好中球の活性化、正常細胞の成長促進、および免疫炎症性、免疫調節、および抗−ウイルス性応答等を包含する広範囲に渡る生物学的活性を媒介する。TNF-αは、またインターロイキン-1(IL-1)の分泌を誘発し、しかも炎症および内毒素−誘発性ショックの一次媒介体である。26 k Daの膜型のTNF-αが、単球および活性化Ｔ細胞の表面上に表示されている。この分子は細胞内の連絡並びに細胞毒性活性に関与している可能性があり、またリンパ球活性化に関する表面マーカーである。種々の技術によって、TNF は水性溶液中で三量体として存在することが示されており、ヒトTNF 分子のほんの僅かな部分のみが、生理的イオンpHにおいてモノマーとして存在するに過ぎない。２つの別々のTNF-α受容体、即ち75 kDaの受容体および55 kDaの受容体（それぞれTNFR−αおよびTNFR−β）が同定されている。これら２つのTNF 受容体型の細胞内ドメインは見掛け上無関係であり、このことはこれらが異なるシグナル変換経路を利用することを示唆している。両受容体はTNF を結合し、かつ転写因子 NFkBを活性化するが、各受容体の発現は独立かつ特異的に調節されているものと考えられる。ヒトTNF-αは、ヒト細胞上で、等しいアフィニティーでこれら両型の受容体と結合するであろう。 TNF は、様々な多数の侵入性の諸疾患、感染症、および炎症状態の病態生理学的作用の重要な媒介体であることが分かっている。組織内でのその生産（または過剰生産）および細胞環境における他のサイトカインの存在の結果として、TNF は、最終的に宿主に利益供与するか、あるいはこれを害する可能性がある。例えば、これが急激に生産され、かつ重度の細菌感染の際に、その循環系に大量に放出された場合、TNF は極めて高い死亡率(30〜90%)を伴う、ショック状態および組織傷害（敗血症性ショック症候群）の状態を引き起こす。３つの主な証拠は、 TNF が敗血症性ショックの発症において中心的な役割を演じていることを示している。該３つの証拠とは、(1)哺乳動物への該サイトカインの投与が、殆ど敗血症性のショックと識別不可能なショックおよび組織傷害状態を誘発すること、(2 )敗血症性ショックにおけるTNF の阻害が、これらショックおよび組織傷害両者の発症を防止し、かつ有意な生存性を与えること、および(3)TNF が、実験的および臨床的敗血症性ショック症候群の発症中に、動物およびヒト体内で生産されることである。慢性的疾患状態にある際に生産される場合、TNF はカヘキシー、食欲不振によって特徴付けられる症候群、促進された異化作用、体重減少、貧血、および体組織の喪失を媒介する。体重減少は、しばしば慢性疾患中に生じ、体重増加がみられなければ、該疾患が根絶される前に、該宿主は死亡する恐れがある。例えば、 AIDS癌に苦しめられた患者にとっては、体重の50％を喪失することおよび栄養不良の合併症に冒されることは、異常なことではない。タンパク質−保存性適合応答が最大の効力を発揮する飢餓とは対照的に、カヘキシー性宿主は、抑制された取り込みにも拘らず、身体エネルギーの蓄えを異化作用し、かくしてその死を早める傾向がある。敗血症性ショックおよびカヘキシーに加えて、TNF は、リウマトイド関節炎(R A)、炎症性腸疾患(IBD)、多発性硬化症(MS)およびAIDSの病態生理学に関連性があり、かつ恐らくアルツハイマー病(AD)および／またはAD患者に関連する体重減少の発生において重要な役割を演じているものと示唆されている。例えば、リウマトイド関節炎においては、血清における多量の２種のモノカイン、即ちTNF-αおよびIL-1の表示を伴う、マクロファージの活性化の証拠があるが、滑液中ではより顕著である。TNF-α、即ちIL-1の誘発物質は、リウマトイド関節炎において有意に増大するが、反応性関節炎においては増大しない。更に、 RA中のTNF-α濃度は、該滑液中の白血球数およびESR(赤血球沈降速度)と相関関係をもつ。TNF は、免疫性および炎症の重要な媒介体であり、また生物学的活性（好中球の活性化、滑膜細胞からのアラキドン酸代謝産物の遊離、軟骨再吸収の誘発および軟骨におけるプロテオグリカン遊離の阻害の故に、マクロファージ走化性活性化タンパク質([MCAP])は、慢性関節炎における可能な媒介体の１種である。種々の研究は、TNF に対するモノクローナル抗体が、ハツカネズミのコラーゲン−誘発性関節炎における関節疾患を改善できることを示した。これらの研究においては、疾患の発症前に投与された抗-TNFが、脚の腫れおよび組織学的な関節炎の重度を減じた。但し、関節炎の発生率または循環抗−タイプIIコラーゲン IgG 濃度を減じることはなかった。ヒト疾患に対してより関連性の高いのは、臨床的な関節炎の発症後に注入した場合においてさえ、臨床的評点、脚の腫れ、および疾患の組織学的な重度を減じる、該抗体の能力であった。極最近、活動性のリウマトイド関節炎に罹った20名の患者を、８週間に渡るオープンフェイズI/IIトライアル(open phase I/II trial)において、20 mg/kgのキメラヒト／マウスモノクローナル抗−TNF-αで処置した。この処置は十分に許容され、かつ有意な改善が、リッチーアーティキュラーインデックス(Ritchie A rticular Index)、腫れをもつ関節数、および他の主な臨床的評価において見られた。有意な減少が、血清アミロイドＡ、IL-6およびc-反応性タンパク質に見られた。多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の慢性で炎症性の脱髄疾患である。該脱髄部位における浸潤細胞の大部分は、マクロファージおよびT-細胞である。CS F 中のIL-1およびTNF は、不活性MSまたは他の神経学的疾患に罹った患者におけるよりも、激しい多発性硬化症に罹った患者中において高濃度でかつより高頻度で検出される。MS患者の研究において、ベック(Beck)とその共同研究者等は、疾患の再燃の２週間前における、抹消血単核細胞によるTNF およびインターフェロン産生の増加を見出した。実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)が、動物における該CNS の最も良く特徴付けされた脱髄性疾患である。EAE およびMSは多くの特徴を共有している。ルドゥル(Ruddle)およびその共同研究者等は、マウス内のEAE を治療するために、TNF を中和するモノクローナル抗体を使用した。これについては、ルドゥル(Ruddle)等，J．Exp．Med.，1990，172:1193-1200 を参照。この抗体で治療したマウス内のEAE の発病率およびその重度は画期的に減じられ、かつ該疾患の発症は遅延された。その上、該著者は、予防的治療は長期間維持されて、観測した５カ月間に及んだことを報告した。 TNF-α濃度を、73名のHIV-1 血清反応陽性患者由来の血清サンプルおよび２つのコントロール群由来のサンプルについて測定した。HIV-1-感染患者の全臨床群は、併発疾患とは無関係に、両型の可溶性TNF 受容体(sTNFRs)および免疫反応性 TNF-αの、有意に高い濃度を有していた。最高の濃度はAIDS患者中に見られた。これらのTNF パラメータは減少したCD4+リンパ球数と有意な相関関係を有していた。免疫反応性のTNF およびsTNFRsの高い濃度は、HIV-1 感染中の、該TNF-α系の活性化を強く示唆している。濃度は疾患の進行および免疫不全の度合いに応じて増大する。TNF-α合成の選択的阻害剤であるサリドマイドは、単球様(U1)細胞系内の潜在的HIV-1 の活性化を抑制することが示されている。HIV-1 の阻害に関連して、作用物質−誘発TNF-αタンパクおよびmRNA産生における減少があった。また、サリドマイドの存在は、進行性HIV-1 感染およびAIDSに罹った17名の患者中16名の抹消血単核細胞中でウイルスの活性化を阻止することが示された。最近の研究では、ホモジナイズした脳組織について、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応を利用して、TNF-αに対するmRNAの相対的発現と、認識的損傷およびHIV 感染患者中の神経病理的変化とを相関付けた。前頭の皮質下白質由来のTNF-αに対するmRNAの濃度は、痴呆を伴わないAIDS患者または血清反応陰性コントロールにおけるよりも、HIVD(HIV関連痴呆症)に罹った患者において、有意に高かった。H IVDにおける、TNF-αに対するmRNA濃度が高いことは、異常なサイトカイン発現がHIVDの病因に寄与していることを示している。TNF-αの遊離を遮断することが知られている薬物であるペントキシフィリン(PTX)を、HIV-血清反応陽性患者のフェイズI/IIクリニカルトライアルにおいて、単独でまたはジドブジン(ZDV)との組み合わせでテストした。定量的ポリメラーゼ連鎖反応技術によって測定されるような、平均HIV-1 ウイルス負荷(viral load)は、一方の試薬のみを投与した患者(p<0.05)における8-〜9-倍もの高い濃度に比して、PTX およびZDV を投与した12週間後のベースライン値上1.9-倍の値であった。TNF-α濃度は、組み合わせ薬物治療が施された患者におけるウイルス負荷(p<0.0001)と相関している。クローン病および潰瘍性大腸炎は、病因未知の慢性炎症性腸疾患であるが、免疫機構が該腸の病巣の病因において重要な役割を演じており、またリンパ球様細胞により生産されるサイトカインが、該疾患の腸管外続発症にとって重要であり得るという、情況証拠がある。これらクローン病および潰瘍性大腸炎両者においては、マクロファージの活性化が重要な特徴であると考えられ、かつマクロファージに誘導されたサイトカインTNF-α、IL-1およびIL-6の高い生産性が、これら両疾患において報告されている。最近の研究により、慢性の炎症性腸疾患に罹った24名の患者（15名はクローン病、９名は潰瘍性大腸炎）および11名のコントロール(14)由来の腸の検体中での、TNF-αに対する免疫反応性の細胞の位置および組織密度が測定された。これら潰瘍性大腸炎およびクローン病両者の固有層において、TNF-α免疫反応性細胞の有意に高い密度が見られ、このことはこの程度の TNF-α生産性が、上皮および内皮膜の保全性を損ない、炎症性細胞のリクルートメントの増大、および血管内皮に及ぼすプロトロンビン作用によって、これら潰瘍性大腸炎およびクローン病両者の病因に対して有意に寄与するものと考えられる。発明の概要本発明は、IL-1b 、IL-6、IL-8、TNF-αおよび組織因子等の炎症性サイトカインの阻害剤として特に有用な、新規ヒドロキシアルキルアンモニウム−ピリミジン類またはプリン類およびヌクレオシド誘導体に関するものである。更に詳しく言えば、本発明は、新規な炎症性サイトカインの阻害剤、即ち以下の一般式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩に関する：ここで、Ｒは以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には該窒素原子は４級化されており、R₂は水素原子または炭素原子数２〜20の飽和または不飽和アルカノイル基であり、ｎは２〜６である）あるいはＲは以下の式で表される置換フラニル基である：（ここで、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りであり、波線は立体化学的配座の何れかを示し、R'およびR'' はそれぞれ独立に水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアラルキル基を表し、R'''は水素またはハロゲン原子あるいはアルキルチオ、アミノ、アシルアミノカルバミルまたはアジド基を表す）。従って、本発明の目的の一つは、ヒドロキシアルキルアンモニウム−ピリミジン類またはプリン類およびヌクレオシド類を提供することにあり、これらはその炎症性サイトカインを阻害する能力のために、侵襲性諸疾患、感染および炎症状態、特に敗血症性ショック、カヘキシー、リウマトイド関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDSおよびアルツハイマー病の治療のための治療薬として有用である。本発明の更なる目的は、これらの新規なヒドロキシアルキルアンモニウム−ピリミジン類またはプリン類およびヌクレオシド類の調製のための合成手順を提供することにある。更に別の本発明の目的は、敗血症性ショック、カヘキシー、リウマトイド関節炎、炎症性腸疾患または多発性硬化症に罹った哺乳動物を治療するための方法を提供することにあり、該方法は炎症性サイトカインの阻害剤である薬物を投与する工程を含む。従って、本発明の更なる目的は、AIDS療法を提供することにあり、該方法では炎症性サイトカイン阻害作用をもつ、ヒドロキシアルキルアンモニウム−ピリミジンまたはプリンまたはヌクレオシドを投与することにより、カヘキシーを減ずると共に、ウイルス負荷をも低下させる。本発明の更に他の目的は、治療薬、即ちカヘキシーの媒介体であるTNF および他の炎症性サイトカインを阻害することによって、該疾患の発症を阻止する治療薬を提供することにある。本発明のもう一つの局面においては、上記式Ｉの化合物と、１種以上の製薬上許容された担体、賦形剤または希釈剤とを含む製剤を提供する。発明の詳細な説明上記式Ｉの化合物はピリミジンまたはプリン並びにピリミジンまたはプリンヌクレオシド誘導体であり、ここで該ピリミジン塩基部分はチミン由来のものであり、あるいは該プリン塩基部分が2-置換または2,6-置換プリン塩基由来のものである。該式Ｉの化合物が以下の式で示される上記の置換フラニル基を含む場合：該化合物はヌクレオシド誘導体である。一般式Ｉにおいて、基：-(CH₂)_n-（ここで、ｎは２〜６の整数である）は炭素原子数２〜６のアルキレン基である。このような基の代表的な例はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンおよびその対応する分枝鎖をもつ異性体である。該式ＩにおけるR'、R'' およびR₁で表される低級アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、またメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基によって代表される。同様に、該低級アルケニルおよび低級アルキニル基は１〜６個の炭素原子と、１またはそれ以上の不飽和度をもつ。該アラルキル基は、場合により１以上の水素原子または低級アルキル基によって置換されたフェニル基を含む。上記式ＩのR₂アルカノイル基は、炭素原子数２〜20の飽和および不飽和アルカノイル基両者を含み、ここで炭素原子数８〜16の飽和アルカノイル基、即ちオクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイルおよびヘキサデカノイル基が好ましい。該ハロゲン置換基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素置換基であり得る。該式Ｉの化合物は、種々の立体異性体を与える不斉炭素原子を含む。本発明は式Ｉの化合物のラセミ混合物並びに光学的に純粋な化合物を包含する。本発明の上記目的にとって、式Ｉの化合物に等価なものは、該化合物の生体適合性かつ製薬上許容された塩である。このような塩は、種々の有機および無機酸から誘導され、該酸はメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トルエン硫酸、硫酸、マレイン酸、酢酸および燐酸を包含するが、これらに限定されない。該窒素原子が四級化されている場合、該式Ｉの化合物はこのような塩形状で存在する。上記式Ｉにおいて、Ｒが以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りである）で表されるような本発明の新規なピリミジンまたはプリン化合物は、以下の反応式Ｉに示したように調製される：ここで、ｎ、R₁、R₂、R'およびR'' は上記定義通りである。（ピリミジン塩基を例示したが、プリン塩基反応はヨードエトキシメチル置換基がN⁹に結合した場合に等しい）。該反応式Ｉにおいて、R'、ＲおよびR'' が上記定義通りである上記式IIの1-［（2-ヨードエトキシ）メチル］ピリミジンまたはR'およびR'' が上記定義通りである9-[(2-ヨードエトキシ)メチル]プリンを、ｎ、ＲおよびR₁が上記定義通りである上記式III の適当に置換されたアミンと反応させて、式Iaの所定のピリミジンまたは該適当に置換されたプリンを得る。式III の該アミンは、該式Iaの所定の化合物がR₁を１個含むか、２個含むかに依存して、二級または三級アミンであり得る。この反応は典型的には無水極性溶媒、例えばアセトニトリル中で実施する。典型的な反応時間は、２〜６時間であり、通常該反応は還流温度にて実施する。反応式IIにおいて、Ｒが以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-CH₂- （ここで、ｎ、R₁およびR₂並びに波線は上記定義通りである）で示される上記式Ｉのヌクレオシド化合物の合成法は以下の式で表される：ここで、R'、R'' 、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りである。（ピリミジン塩基を例示したが、プリン塩基反応は、5-ヨードメチルフラニル置換基がN⁹に結合した場合に等しい）。反応式IIにおいて、式IIb の5-ヨードメチルフラニルヌクレオシド（ここで、 R'および波線は上記定義通りである）は、式III(ここで、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りである)の適当に置換されたアミンと反応して、式Ibの所定のピリミジンまたは適当に置換されたプリンを与える。反応式Ｉにおけるように、反応式IIで使用する式III のアミンは、該式Ibの所定の化合物がR₁を１個含むか、２個含むかに依存して、二級または三級アミンであり得る。この反応は典型的には無水極性溶媒、例えばアセトニトリル中で実施する。典型的には、この反応は還流温度にて実施され、典型的な反応時間は４〜24時間である。該式Ｉの化合物の、炎症性サイトカインの阻害剤としての有用性は、以下に説明する標準化されたアッセイにおける活性によって立証される。特に述べない限り、使用したヒト細胞培養アッセイ用の培地は以下に規定するものである：即ち、RPMI-1640 であり、これには100U/ml のペニシリン、100 μ g/mlのストレプトマイシン、２mMのL-グルタミン、１mMのNaピルベート、1%MEM 非−必須アミノ酸および25mMのHEPES(これらは全てMD州ガイザースバーグのギブコ(GIBCO)社から入手したものである)が補充されている。完全培地とは、5%のプールし、加熱−不活性化した（56℃、30分）ヒトAB血清（WI州、ブラウンディアーのペルーフリーズ(Pel-freeze)社）を補充した培地として定義される。全血中でのLPS-刺激によるサイトカイン産生の阻害クエン酸処理した(citrated)静脈血液を瀉血した正常なドナーから入手し、１ mlづつ、1.5 mlのエッペンドルフ(Eppendorf)微量遠心管（NY州、ウエストバリーのブリンクマンインストルメンツ(Brinkman Instruments)社製）中にアリコートとして分配した。テスト化合物は、100%DMSOに溶解した100 mMの原液を作成することにより調製し、全ての以下の1/10希釈物も100%DMSOで調製した。次いで、テスト化合物(1.0μl)またはDMSOのみを１mlの全血に添加して、最終的なDMSOの含有率を0.1%とした。次いで、該サンプルを37℃にて１時間遠心処理し、それからLPS(S.ティフォザ(typhosa),MO州、セントルイスのシグマ(SIGMA)社)を、最終濃度10 ng/mlとなるように、適当なサンプルに添加した。全てのサンプルを、37 ℃にて更に14時間遠心処理し、それから微量遠心分離装置内で２〜３分間高速で旋回させて、血漿を収穫した。次いで、サンプルをPBS 中に1/25、1/100 および 1/250 に希釈し、それぞれTNF-α、IL-1βおよびIL-6について、ELISA(MN州、ミネアポリスのR & D システムズ(Systems)社)によってアッセイした。内毒素テスト媒体および試薬の全てのバッチをテストして、これらを使用する前に、これらが内毒素を含まないことを確かめる。この実験では、内毒素の測定のために、速度論的色素法（カイネティック(Kinetic)QCL;ウイッタカーバイオプローダクツ( Whittaker Bioproducts)社）を使用し、モレキュラーデバイスズ(Molecular Dev ices)社から入手したサーモマックスプレートリーダー(Thermomax Plate reader )を利用して実施した。このプレートリーダーには、あらゆるデータのコンピュータ解析用の専用のソフトウエアが組み込まれている。サンプルを、該製造業者等の指示に従って、３つの異なる濃度にて、３回づつテストする。10,000内毒素ユニット/ml の濃度にて入手した、リファレンススタンダードエンドトキシン(R eference Standard Endotoxin)（ユナイテッドステーツファルマコペイア(Unite d States Pharmacopeia)）を使用して、標準曲線を作成し、サンプル中の内毒素の実際の濃度を測定する(感度=/>0.005内毒素ユニット/ml)。ヒト抹消血単核細胞(PBMC)の単離静脈血を健康なボランティアから入手し、等体積の無菌等張塩水／10mM HEPES と混合し、30mlのアリコートとして、50mlの円錐型ポリプロピレン管に入れる。希釈した血液の各アリコートの下には、20-25 mlの無菌リンホサイトセパレーションメディウム(Lymphocyte Separation Medium)(LSM，NC州、ダラムのオルガノン−テクニカ(Organon-Technika)社)を敷く。これら管を、室温にて400gで40分間遠心処理する。界面におけるこの単核細胞を、取り出し、無菌等張塩水／10mM HEPESで２回洗浄し、意図した用途に応じて、ハンクスバランストソルトソリューション(Hank's Balanced Salt Solution(HBSS))または血清を含まないRPMIで洗浄する。各ドナーについての細胞濃度は、血液学的分析器（セロノ−ベーカー (Serono-Baker)社）内で計数することにより測定する。マイトジェンに対するPBMC増殖(PHA) PBMCを、完全培地内で、４×10⁶/mlに調節する。96ウエルをもつ平底組織培養プレート(ファルコン(Falcon)3072)の各ウエルに、50μｌの細胞懸濁液を添加する。テスト物質（所定の最終濃度の２倍まで、完全培地中に希釈）を、各ウエルに100 μｌの体積で添加する。全てのサンプルを、４種の濃度（3 logs₁₀に渡る）にて、４回テストする。コントロールウエルには、完全培地のみを入れる。バックグラウンド応答用のウエルには、付随的な50μｌの完全培地を入れ、一方でその他の全てのウエルには、50μｌのマイトジェン（所定の最終濃度の４倍まで、完全培地中に希釈）を入れる。最終濃度10nMのデキサメタゾン(50 μl)を、阻害の内部標準として、各アッセイ中に含める。使用した該マイトジェンおよびその最終濃度は、OKT3(抗-CD3抗体; 100ng/ml; オルト(Ortho))およびPHA(フィトヘムアグルチニンA; 1.0μg/ml; シグマ(Sigma))である。次いで、これらプレートを、加湿した5%CO₂中にて、37℃で３日間インキュベートし、最後の６時間を³ H−チミジン(6.7 Ci/mM; IL州、アーリントンハイツのアマーシャム(Amersham) 社)の0.5 μCi／ウエルによって、50μｌの完全培地内でパルス処理する。これらウエルの内容物を、多重自動化サンプル収穫装置（トムテック(Tomtec)社製）を使用して、ガラス繊維フィルタ上に収穫し、その組み込まれた³H-チミジンを、液体シンチレーション分光光度法によって測定し、ウエル当たり組み込まれた cpm(カウント／分)で表す。２−方向(Two-Way)混合リンパ球反応(MLR) PBMCは上記マイトジェンアッセイについて説明したように調製したが、完全培地中に２×10⁶細胞/mlにて再懸濁する。次いで、２種の異なる個体由来の細胞懸濁液50μｌを、96−ウエルの平底組織培養プレートの各ウエルに添加する。次に、追加の100 μｌの完全培地、デキサメタゾンまたはテスト化合物を各ウエルに添加し、該プレートを37℃にて６日間インキュベートし、次いで³H-チミジンでパルス処理し、前に説明した如く収穫する。サイトカインおよび成長因子の単球の遊離 NC州、ダラム(Durham)のデュークユニバーシティー(Duke University)において、正常なボランティア(ロイコパック(leukopaks))の白血球伝動(leukophoresi s)により得た、抹消血単核細胞からの遠心向流式エルトリエーション(centrifug al counterflow elutriation)によって調製される。現在、24名の健康なドナーのパネルが蓄積され、該ドナーは、予めスクリーニングされており、かつその抹消血単核細胞(PBMC)は、マイトジェン刺激に対しておよび特定の抗原（破傷風トキソイド）による刺激に対して正常な様式で応答することが分かっているものである。その単球も、またインビトロでリポポリサッカライド(LPS)で活性化した場合に、正常な様式で応答することが分かっている。全細胞はエルトリエーション前にロイコパックから採取され、マイトジェンおよび抗原に対するヒトPBMC応答を測定するインビトロアッセイを実施するために使用する。（上記のように）LSM 勾配上で分離することにより得たPBMCを、PBS 中に再懸濁し、ベックマン(Beckman)エルトリエータを使用して、リンパ球と単球とに分離する。90% を越える純度をもつ10⁹個の単球を日常的に得る。上記のようにして調製し精製した単球を、完全培地中に、４×10⁶細胞/ml なる密度にて懸濁する。48−ウエルの平底組織培養プレートの各ウエルに、0.125m l の細胞懸濁液を添加する。テスト物質（所定の最終濃度の２倍にまで、完全培地で希釈）を、各ウエルに250 μｌづつ添加する。コントロールウエルには、25 0 μｌの完全培地または250 μｌのIL-4(50ng/mlなる所定の最終濃度の２倍にまで希釈)を入れる。全てのサンプルは、100 ng/ml LPS(125 μｌなる所定の最終添加濃度の４倍)の存在下または不在下で、４種の濃度にてテストし、加湿した5 % CO₂中で、37℃にて16時間インキュベートする。この時点において、培養物上澄を吸引除去し、かつ未付着細胞および細胞デブリスを、10,000ｇにて微量遠心分離装置内で２分間遠心処理することにより除去する。サイトカインおよび成長因子の放出を、ELISA キャプチャー(capture)アッセイを利用して、細胞を含まない上澄中で測定する。このようにして、IL-1β、TNF-α、IL-1受容体アンタゴニスト、IL-6、IL-8、GM-CSFおよびPDGFについてのテストを実施する。単球凝結促進活性（組織因子）上記の上澄の除去後の、該48−ウエル組織培養プレート上に残留している、付着した単球を使用して、組織因子(Tissue Factor)産生のレベルを測定する。該細胞を、PBS 中に分散させた10% トライトン(Triton)-X100 中で４℃にて一夜可溶化し、PBS で1%トライトン-X100 まで希釈し、次いで組織因子についてELISA 法によりアッセイする。PGE₂ 、LTB₄およびPAF の単球の遊離上記のように単離した単球を洗浄し、5mg/mlのHSA を含有するRPM1中に、２× 10⁶細胞/ml なる密度にて再懸濁し、48−ウエルのプレートの各ウエルに添加した。これら細胞を２時間付着させ、次いでHBSS-BSA-HEPESバッファー中で洗浄した。テスト物質を４種の濃度にて60分間添加(175μl)し、次いで該単球を、300m g/mlのジモサン(zymosan)Ａ(175μｌ、即ち所定の最終添加濃度の２倍)の添加により刺激した。インキュベーションの90分後に、上澄培地をこれらウエルから集め、かつアッセイまで-20 ℃にて保存した。上澄を、特異的シンチレーション近接アッセイ(specific scintillation proximity assays(SPA))を利用して、PGE₂ 、LTB₄またはPAF につきアッセイした。単球スーパーオキサイド(Superoxide)アニオン(O₂)放出単球を上記のように調製し、かつ10mMの HEPES、2g/lのグルコース、0.1%のBS A を含有し、pH 7.2のHBSS中に、５×10⁶細胞/ml なる密度にて再懸濁する。96 −ウエルの平底型組織培養プレートの各ウエルに、100 μｌの細胞懸濁液と、10 0 μｌのバッファーまたはテスト物質とを添加する。サンプルを４回に渡りテストする。該プレートを60分間37℃にてインキュベートし、シトクロームＣ(5 mg/ ml; タイプVI，ウマ心臓，シグマ(Sigma)社)を含有するバッファー50μｌを添加し、次いでジモサンＡ(PMA; 750 μg/ml; シグマ(Sigma)社)の存在下で、ウシ肝臓カタラーゼ(1500 U/ml; シグマ(Sigma)社)を添加する。該プレートを、37℃にて、更に120 分間インキュベートし、その間550 nmにおける吸光度を、速度論的分析用の専用ソフトウエアを組み込んだ、マイクロプレートリーダー（CA州、メンローパークのモレキュラーデバイスズ(Molecular Devices)社）を使用して監視する。単球走化性の阻害単球を上記のように調製し、0.1%のBSA を含有するHBSS(HBSS-BSA)中に、５× 10⁶細胞/ml なる密度にて再懸濁する。最終濃度２μＭにて、上記細胞にカルセイン(calcein)-AMを添加することにより、該細胞の発蛍光団による標識を実施する。加湿した5% CO₂中37℃での30分間に渡るインキュベーションの後、該標識した単球を２度洗浄し、該テスト物質の種々の希釈率範囲内で、湿潤した5% CO₂中で37℃にて60分間インキュベートする。この予備処理した、カルセイン−AM処理した細胞を、次にニューロプローブ(NeuroProbe;キャビン(Cabin),ジョン(John) ,M.D.)96-ウエル走化性チャンバーの上部区画のウエルに３個宛て添加(2×10⁵細胞／ウエル）し、10μｍの厚みをもつ結合ポリカーボネート膜(５μmの多孔度、ニューロプローブ(NeuroProbe)社、キャビン(Cabin),ジョン(John),M.D.)を介して、５×10^-9Ｍで化学吸引物質(FMLP)を含有する下方の区画のウエルに向けて移動させる。加湿したチャンバー内で、37℃にて90分間インキュベーションした後、該上部チャンバーのウエルを吸引して、該単球−関連膜を除去し、移動しなかった細胞を拭い取り、該フィルタを15分間風乾する。該膜を介して移動した細胞の数を、蛍光マイクロプレートリーダー(サイトフルオア(CytoFluor)2300，MA州、ベッドフォードのミリポア社(Millipore Corp.))内で該移動細胞の蛍光強度を測定することにより定量化する。血管内皮細胞への単球の付着ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をクロネティックス社(Clonetics; CA州サンジエゴ)から入手する。上皮細胞の融合層を、96-ウエルのプレートに、２×10⁴細胞／ウエルにて接種し、加湿した5% CO₂中で37℃にて24時間インキュベートすることにより調製する。次いで、TNF-α(50μg)を、単球の添加前に各ウエルに添加(5ng/mlの原液10μl)した。単球を蛍光標識し、上記の如くテスト物質で予備処理し、完全培地中に最終濃度２×10⁶細胞/mlにて再懸濁し、加湿した5% CO₂中で37℃にて60分間ウエル中で各３個宛て(100μl/ウエル)インキュベートする。次いで、プレートを封止し、250gにて５分間遠心処理して、付着しなかった単球を除去し、付着した細胞の数を、蛍光マイクロプレートリーダー上でプレートを読み取ることにより測定する。上記の標準化されたアッセイでテストした場合、上記式Ｉの代表的な化合物、即ちヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(ヘキサデカノイルオキシ)エチル-N-[N¹-5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムが、以下の第１表に与えられた結果を与えることが分かった。更に、上記式Ｉの化合物は、活性につきそれぞれの標準的なアッセイでテストした場合に、抗−ヘルペス、抗−腫瘍および抗−ウイルス剤としての活性をも示す。上記式Ｉの化合物の、種々の炎症性サイトカインの作用を阻害する能力は、広範囲の治療法において該化合物を有用なものとしている。具体的には、TNF-αの作用を媒介または阻害する能力は、種々の侵襲性の諸疾患、感染症、および炎症状態の治療において、これら化合物を有用なものとしている。特に重要なのは、重度の細菌感染中に大量に生産され、ショック状態および組織傷害（敗血症性ショック症候群）を誘発する可能性のあるTNF を阻害することにある。上記式Ｉの化合物の更に重要な用途の一つは、慢性疾患状態において生産される、カヘキシーを媒介することが知られているTNF を阻害することである。かくして、これらの化合物は、AIDSおよび癌患者の、これら慢性疾患状態中に生産されるカヘキシーによる結果を低減および／または改善するための付随的な治療において特に有用である。本発明の化合物が特に有用な、更に特定の治療法の一つは、多量の炎症性のサイトカイン、TNF-αおよびIL-1が存在する、リウマトイド関節炎の治療である。これらサイトカインの作用を媒介および／または阻害するその能力によって、炎症および該疾患状態の重度を低減しもしくは排除することができる。本発明の化合物は、また多発性硬化症(MS)、クローン病および潰瘍性大腸炎の基となる炎症性サイトカインの活性を阻害することにより、これら諸疾患の治療においても利用できる。本発明の化合物は、同様に腫瘍壊死因子のアンタゴニストとして機能するその能力のために、米国特許第5,306,732 号に記載されている治療法においても有用である。本発明の方法において使用するための化合物は、薬剤即ち薬理組成物として投与することができ、またそうすることが好ましい。動物およびヒトに投与する本発明の方法において使用する該薬理組成物は、製薬担体または賦形剤との組み合わせで、上記式Ｉの化合物を含む。この医薬は、本発明の化合物を含有する錠剤（トローチ剤および顆粒剤を包含する）、糖剤、カプセル剤、ピル、アンプル剤または坐剤の剤形であり得る。本発明明細書で使用する「医薬」なる用語は、医療上の投与に適した、物理的に別々の、凝集性の部分を意味する。本発明明細書で使用する「投与単位形状の医薬」とは、医療上の投与に適した、物理的に別々の凝集性の部分であって、その各々が、担体との組み合わせでおよび／または包封体内に封入された本発明の活性化合物の１日の投与量を、あるいは１日当たりの投与量の多数回分（４倍まで）またはその分割量（1/40までの量）を含有することを意味する。該医薬が１日当たりの投与量または例えば１日当たりの投与量の1/2 、1/3 または1/4 を含有するか否かは、該医薬がそれぞれ１日に１回あるいは例えば２回、３回投与されるかどうかに依存するであろう。有利には、該組成物は投与単位形として処方され、その各単位は、活性成分の一定の投与量を供給するのに適したものである。錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、アンプル剤および坐剤が、本発明による好ましい投与剤形の例である。唯一の要件は、該活性成分が有効量を構成する、即ち適当な有効投薬量が、一回のまたは多数回の単位投薬形において使用される投薬形状と一致するであろうことである。正確な個々の投薬量並びに１日の投薬量は、勿論医師または獣医師の指示の下に標準的な医療原理に従って決定されるであろう。上記式Ｉの化合物は、また水性または非−水性希釈剤中に本発明の活性化合物を分散させた懸濁剤、溶液およびエマルション、シロップ剤、顆粒剤または粉剤として投与することもできる。本発明の活性化合物を含有し、錠剤、糖剤、カプセル剤およびピルに成形される薬理組成物（例えば、顆粒剤）で使用することができる希釈剤は以下の例を包含する：即ち、(a)フィラーおよび増量剤、例えば澱粉、糖、マンニトールおよび珪酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、例えばグリセリン、(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、(g)界面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、(g)吸着性担体、例えばカオリンおよびベントナイト、(i)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムおよび固体ポリエチレングリコール等である。本発明の活性化合物を含有する上記の錠剤、糖剤、カプセル剤およびピルは、通常の被覆、薬袋および保護マトリックス（これらは不透明化剤を含むことができる）を含むことができる。これらは、該活性成分を、可能ならばある一定の期間に渡り、腸管の特定の部分のみに、あるいは好ましくは該特定部分に放出するように構成することも可能である。該被覆、薬袋および保護マトリックスは、例えばポリマー物質またはワックスから作ることができる。上記式Ｉの化合物は、また１種または数種の上記希釈剤と共に、マイクロカプセル化形状で作成することも可能である。坐剤に形成するのに適した薬理組成物で使用する該希釈剤は、例えば通常の水溶性希釈剤、例えばポリエチレングリコールおよび脂質(例えば、ココア油および高級エステル(例えば、C₁₄−アルコールとC₁₈-脂肪酸とのエステル))またはこれら希釈剤の混合物であり得る。溶液またはエマルション状態にある該薬理組成物は、例えば通常の希釈剤（勿論、界面活性剤の存在を除き、200 以下の分子量を有する溶媒に関する上記例外がある）、例えば溶媒、溶解剤および乳化剤を含むことができる。このような希釈剤の具体的かつ非−限定的な例は、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、粉砕ナッツ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビトールの脂肪酸エステルまたはその混合物である。非経口投与に対しては、溶液および懸濁液、例えばアンプル中に含まれる水または落花生油は滅菌し、かつ適当な場合には血液−等張性とすべきである。懸濁剤としての該薬理組成物は、通常の希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール等の液状希釈剤、界面活性剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル）、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカンスゴム、またはその混合物を含むことができる。本発明の薬理組成物は、また着色剤および保存剤並びに香料および矯味・矯臭剤（例えば、ペパーミント油およびユーカリ油）および甘味料（例えば、サッカリンおよびアスパルテーム）を含むこともできる。本発明の薬理組成物は、一般的に該組成物全重量基準で、0.5 〜90% の範囲の該活性成分を含むであろう。上記式Ｉの化合物に加えて、本発明の薬理組成物および医薬は、また他の薬理活性成分を含むこともできる。本発明の医薬中の任意の希釈剤は、本発明の薬理組成物に関連して上記したものの何れであってもよい。このような医薬は、唯一の希釈剤として200 未満の分子量をもつ溶媒を含むことができる。本発明では、上記式Ｉの化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮または静脈内）経路で、経直腸であるいは局所的に、好ましくは経口または非経口、特に舌下または静脈内投与することを意図する。例えば、体重１kg当たり0.05〜20mgなる投与割合は、治療すべきヒトまたは動物の性質および体重、一般的治療対象の個々の反応性、該活性成分を投与する処方の型、該投与を実施する様式（投与形式）および該疾患の進行における位置または該薬物を投与する間隔の関数である。従って、幾つかの場合においては、最小の投与割合未満を使用することで十分であるが、他の場合には所定の結果を達成するために、上限を越えて使用する必要性もあり得る。より大量の該薬物を投与する場合、該薬物を１日のクールに渡り投与する数個の部分に分割することが推奨される。本発明は、以下の実施例を考察することにより、より一層良く理解されよう。これら実施例は、本発明を例示する化合物および組成物の調製につき説明するものである。当業者には、物質並びに方法両者において、本開示の目的並びに意図を逸脱することなしに、多くの変更が可能であることが理解されよう。実施例全ての融点は、トーマスフーバー(Thomas Hoover)融点測定装置を使用して測定され、補正されていない値である。赤外吸収(IR)は、パーキン−エルマー(Per kin-Elmer)1320 分光光度計により記録されたものである。¹H NMRスペクトルはブルッカー(Bruker)AC-300 NMR 装置を使用して得た。複雑な NMRシグナルの帰属は、既知の標準スペクトルとの比較により行った。化学シフトは、内部標準物質としてのテトラメチルシランに対するppm 単位で与えた。元素分析は、アトランティックマイクロラボ社(Atlantic Microlab Inc.)（ノークロス，GA）により行った。本発明の幾つかの四級アンモニウム化合物の吸湿特性のために、その構造は、VG70-SQ 分光光度計を使用した、高解像度マススペクトルによって確認した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、1x3 インチの蛍光予備被覆ファットマンシリカゲル(Whatman Silica Gel)60Å TLCプレート上で実施した。該 TLCプレートはUV光、ヨウ素蒸気、あるいは硫酸の噴霧後の炭化によって可視化した。フィッシャーサイエンティフィック(Fisher Scientific)社から入手したシリカゲル( 70-230 メッシュ)をカラムクロマトグラフィーのために使用した。試薬はアルドリッチ(Aldrich)社から購入した。アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド( DMF)、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン(THF)を包含する溶媒は、使用前に分子篩(4Å)上に２週間置くことにより乾燥させた。実施例Ａ 2- アセトキシエチルアセトキシメチルエーテル：ジオキソラン(35ml，0.5M)と無水酢酸(42.5ml，0.5M)との混合物を、氷中で0 ℃に冷却した。これに、濃H₂SO₄(0.3ml，0.005M)を、攪拌しつつ滴下した。即座にガスの発生が観測され、また温度が僅かに上昇した。この反応混合物を室温まで加温し、一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を氷冷した飽和NaHCO₃溶液(2 00 ml)に注ぎ込み、かつCHCl₃(150ml)で抽出した。得られたクロロホルム層を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥した。該乾燥剤を吸引濾過により除去し、クロロホルムを蒸発により除去して、液体を得、これを0.9 mmHgの真空下で蒸留した。少量の低融点物質を除去した後、生成物を46℃、0.9 mmHgにて得た (30 mmHgにおける沸点の文献値 120-130℃)。収率 58%; Wt．51.5g; IR（ニート）2950(脂肪族 CH)および1730(エステル CO)cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃)1.9-2.1(s，CH ₃ CO)，3.6-3.8(t，COOCH₂ CH ₂O)，4.0-4.2(t，COOCH ₂CH₂O)，5.1-5.3(s，O CHO) 。この生成物を更に精製することなしに、次の例で使用した。実施例Ｂ 1-[(2- アセトキシエトキシ)メチル〕チミンチミン(0.63g，5mM)を、２(15ml)に溶解した2-アセトキシエチルアセトキシメチルエーテル(1.32g，7.5mM)に添加した。この反応混合物を室温にて攪拌し、N, 0-ビス（トリメチルシリル）アセタミド(2.96ml，12mM)を滴下した。３時間の攪拌後、この透明溶液を０℃に冷却し、SnCl₄(0.12ml，1mM)を添加した。この反応混合物を室温まで冷し、一夜攪拌した。飽和水性NaHCO₃溶液(25ml)とCHCl₃(50 m l)との混合物を調製し、氷冷した。該反応混合物を、激しく攪拌しつつこれに添加すると、即座に白色の泡が形成された。濾過後、該水性層を更に酢酸エチル(3 x25ml)およびCHCl₃(25ml)で抽出し、併合した有機層を、無水Na₂SO₄上で乾燥した。該乾燥剤の濾過による除去および真空下での蒸発による溶媒の除去後、油状液体を得た。溶離液として2:1 CHCl₃/CH₃COCH₃を使用したシリカゲルカラム上で精製し、所定の生成物を得た。収率 36%; Wt．4.0 g; mp 105-107℃; ¹H NMR(DM SO-d₆)1.8(s，CH ₃C5 チミン)，2.0(s，CH ₃CO)，3.65(m，COOCH₂ CH ₂)，4.1(m,CO O CH ₂CH₂)，5.05(s，O CH ₂N)，7.55(s，H C6チミン)，11.3(s，HNチミン）。実施例Ｃ 1-[(2- ヒドロキシエトキシ)メチル〕チミン 1-[(2-アセトキシエトキシ)メチル〕チミン(4g，16mM)をCH₃OH(100 ml)に溶解した溶液に、NaOCH₃をCH₃OH に溶解した溶液(20ml，1N)を添加した。室温にて２時間攪拌した後、1N HClを添加して、pHを4.0 に調節した。メタノールおよび水を真空下で除去して、固体を得た。この固体をCH₃OH に溶解し、CHCl₃の滴下により結晶化させた。これを更に精製することなしに、以下の工程で使用した。収率 76%; Wt．2.5 g; mp 154-156℃; ¹H NMR(DMSO-d₆)1.75(s，CH ₃C5 チミン)，3 .55-3.75（A2B2パターン，O CH ₂ CH ₂O)，5.10(s，O CH ₂N)，7.55(s，H C6チミン )，11.3（s,H Nチミン）。実施例Ｄ 1-[(2- インドエトキシ)メチル〕チミンヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム(10g，24mM)を、無水DMF(70ml)中に溶解した1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル〕チミン(2.5g，12mM)の溶液に、５つのアリコートとして添加した。この反応混合物を室温にて20分間攪拌し、次いでCH₃OH(3ml)を添加して、未反応のヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウムを分解した。20分後に、DMF を高真空下で除去し、得られた残渣をCHCl₃(50ml)に溶解した。このクロロホルム溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液(2x25ml，1N)および水(2x25ml)で洗浄し、次いで無水Na₂SO₄上で乾燥させた。該乾燥剤を濾別し、CH Cl₃を真空下で蒸発除去した後、淡黄色油を得た。これをクロロホルムから、ヘキサンを徐々に添加することにより結晶化させて、所定の生成物を得た。収率 8 0%; Wt．3.0 g; mp 112-115 ℃; ¹H NMR(CDCl₃)1.9(s,CH ₃C5 チミン)，3.25(m， ICH₂ CH ₂)，3.85(m，ICH ₂CH₂)，5.20(s，O CH ₂N)，7.25(s,H C6チミン)。実施例Ｅ 5' −インドチミジンチミジン(0.97g，4mM)およびヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム(2.18g ,4.8mM)を、無水DMF(10ml)中に溶解した。この反応混合物を室温にて20分間攪拌した。次いで、メタノール(5 ml)を添加して、過剰のヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウムを分解した。更に20分間攪拌した後、DMF を高真空下で蒸発除去し、クロロホルム(30ml)を得られた残渣に添加し、攪拌した。不溶性の固体を濾別した。濾液（僅かに黄色がかっている）をチオ硫酸ナトリウム溶液(25ml，1N) および水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。該乾燥剤を濾別した後、クロロホルムを蒸発させて、固体を得、これを上で得た固体と併合し、メタノール中に溶解した。クロロホルム／メタノール(9:1)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、1gの純粋な生成物を得た。収率 72%; mp 172-175℃; ¹ H NMR（ピリジン-d₅）1.95(s，CH ₃C5 チミン)，2.45-2.65(m,H2C2')，3.55-3.7 5(m，H2 C5')，4.20-4.30（m，H C4')，4.65-4.75(m，H C3')，6.90-7.00(m，H C1')，7.65（s,H C6チミン）。実施例Ｆ 2- ブロモエチルオクタノエート 2-ブロモエタノール(4g，32mM)を、ベンゼン(50ml)中にオクタノイルクロリド (7.8g，48mM)とピリジン(5 ml)とを溶解した溶液に滴下した。この反応混合物を室温にて24時間攪拌した。高真空下でベンゼンとピリジンとを蒸発させた後に、得られた残渣を再度ベンゼン(100 ml)に溶解した。この溶液を水(50ml)、硫酸溶液(3x25ml，0.5N)、重炭酸ナトリウム溶液(25ml，1N)および水(2x75ml)で洗浄した。該ベンゼン層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。該乾燥剤を吸引濾過により除去し、ベンゼンを蒸発により除去した。得られた油を、クロロホルム／メタノール(9:1)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6.5gの純粋な生成物を得た。収率 81%; 液体; IR（ニート）2930および2850(脂肪族 CH)、1 730(エステル CO)cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃)0.85-0.95(t,CH ₃(CH₂)₄)，1.20-1.40(m， CH₃(CH ₂)₄)，1.55-1.70(m，CH ₂CH₂CO)，2.25-2.40(t，CH₂ CH ₂CO)，3.50-3.60(t ，OCH₂ CH ₂Br)，4.35-4.40(t，O CH ₂CH₂Br)。実施例Ｇ 2- ブロモエチルヘキサデカノエートこの中間体は、ベンゼン(50ml)中に溶解した2-ブロモエタノール(4g，32mM)、ヘキサデカノイルクロリド(13.2g，48mM)およびピリジン(5 ml)を使用して、上記の2-ブロモエチルオクタノエートと同様な方法で調製した。クロロホルム／メタノール(9:1)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、9.75 ｇの純粋な生成物を得た。収率 84%; 液体; ¹H NMR(CDCl₃)0.85-0.95(t,CH ₃(CH₂ )₁₂)，1.20-1.40(m,CH₃(CH ₂)₁₂)，1.55-1.70(m,CH ₂CH₂CO)，2.25-2.40(t，CH₂ CH ₂ CO)，3.50-3.60(t,OCH₂ CH ₂Br)，4.35-4.40(t，O CH ₂CH₂Br)。実施例Ｈ 3- ブロモプロピルヘキサデカノエートこの中間体は、ベンゼン(50ml)中に溶解した3-ブロモ-1-プロパノール(2.53g, 18mM)、ヘキサデカノイルクロリド(6.25g，22.5mM)およびピリジン(4 ml)を使用して、上記の2-ブロモエチルオクタノエートと同様な方法で調製した。クロロホルム／メタノール(9:1)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5.7gの純粋な生成物を得た。収率 69%; 液体; ¹H NMR(CDCl₃)0.85-0.95(t,C H ₃ (CH₂)₁₂)，1.20-1.40(m,CH₃(CH ₂)₁₂)，1.55-1.70(m,CH ₂CH₂CO)，2.13-2.23(m ，OCH ₂ CH ₂CH₂Br)，2.28-2.38(t，CH₂ CH ₂CO)，3.45-3.50(t，OCH₂CH₂ CH ₂Br)，4 .35-4.40(t，O CH ₂CH₂CH₂Br)。実施例Ｉ 2- （ジメチルアミノ）エチルオクタノエート 2-ブロモエチルオクタノエート(0.2g，0.72mM)および40% 水性ジメチルアミン (4.2ml，36mM)をアセトニトリル(10ml)に溶解した。この反応混合物を室温にて4 8時間攪拌した。真空下でアセトニトリルを除去した後、クロロホルム(30ml)を添加した。該クロロホルム層を炭酸カリウム溶液(20ml，0.01N)および水(2x20ml )で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。該乾燥剤を吸引濾過により除去し、かつ該クロロホルムを真空下で蒸発により除去した。得られた物質をシリカゲルカラム（溶離液としてのクロロホルム／メタノール95:5，8:2 の不連続勾配にて）にかけて、0.13ｇの純粋な生成物を得た。収率 77%; 液体; ¹H NMR(CDC l₃)0.85-0.95(t,CH ₃(CH₂)₄)，1.20-1.40(m，CH₃(CH ₂)₄)，1.55-1.70(m，CH ₂ CH₂CO)，2.25-2.40(t，CH₂ CH ₂CO)，2.45-2.55(s,(CH ₃)₂N)，2.75-2.85(t，OCH₂ CH ₂N)，4.25-4.35(t，OCH ₂CH₂N)。実施例Ｊ 2- （ジメチルアミノ）エチルヘキサデカノエートこの中間体は、アセトニトリル(10ml)中で、2-ブロモメチルヘキサデカノエート(0.2g，0.55mM)および40% 水性ジメチルアミン(3.5ml，27.5mM)から、2-（ジメチルアミノ）エチルオクタノエートの調製と同様な方法で調製した。得られた生成物を、（溶離液として、クロロホルム／メタノール95:5，8:2 の不連続勾配を使用した）シリカゲルカラム処理にかけて、0.13g の純粋な生成物を得た。収率 72%; mp 46-48℃; ¹H NMR（CDCl₃）0.85-0.95(t,CH ₃(CH₂)₁₂)，1.20-1.40(m, CH₃(CH ₂)₁₂)，1.55-1.70(m,CH ₂CH₂CO)，2.25-2.40(t，CH₂ CH ₂CO)，2.45-2.55(s, (CH ₃)₂N)，2.75-2.85(t,OCH₂ CH ₂N)，4.25-4.35(t，OCH ₂CH₂N)。実施例Ｋ 3- （ジメチルアミノ）プロピルヘキサデカノエートこの中間体は、アセトニトリル(20ml)中で、3-ブロモプロピルヘキサデカノエート(3g，7.95mM)および40% 水性ジメチルアミン(15ml，119mM)から、2-（ジメチルアミノ）エチルオクタノエートの調製と同様な方法で調製した。得られた物質を、（溶離液として、クロロホルム／メタノール95:5，8:2 の不連続勾配を使用した）シリカゲルカラム処理にかけて、1.3gの純粋な生成物を得た。収率 72 %; mp 49-50℃; ¹H NMR(CDCl₃)0.85-0.95(t,CH ₃(CH₂)₁₂)，1.20-1.40(m,CH₃(CH ₂ )₁₂)，1.55-1.70(m,CH ₂CH₂CO)，1.88 −2.00(m，OCH₂ CH ₂CH₂N)，2.27-2.35(t， CH₂ CH ₂CO)，2.37-2.45(s,(CH ₃)₂N)，2.50-2.62(t,OCH₂CH₂ CH ₂N)，4.10-4.18(t ，OCH ₂CH₂CH₂N)。実施例１ヨウ化N,N-ジメチル-N-2- ヒドロキシエチル-N-[N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル〕アンモニウム 1-[(2-ヨードエトキシ)メチル〕チミン(100mg，0.32mM)および2-ジメチルアミノエタノール(34.5mg，0.38mM)をアセトニトリル(10ml)に溶解した。この反応混合物を穏やかに還流しつつ加熱し、５時間攪拌した。室温まで冷却した後、エチルエーテルを徐々に添加することによる結晶化を介して、77mgの純粋な生成物を得た。収率 59%; mp 158-161℃; ¹H NMR(CD₃CN)1.85-1.88(s,CH ₃C5 チミン)，3. 10-3.15(s，(CH ₃)₂N)，3.30(s，H OCH₂)，3.45-3.48(m，NCH ₂CH₂O),3.55-3.58(m ，HOCH₂ CH ₂N)，3.90-4.00(m，HO CH ₂ CH₂NCH₂ CH ₂O)，5.10(s,O CH ₂N)，7.30（ s，H C6チミン）。元素分析(C₁₂H₂₂N₃O₄I):計算値 C 36.10%，H 5.56%，N 10.53 %; 実測値 C 36.17%，H 5.57%，N 10.43%。実施例２ヨウ化N,N-ジメチル-N-3- ヒドロキシプロピル-N-[N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル₎メトキシエチル]アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、1-[(2-ヨードエトキシ)メチル]チミン(100mg,0.3 2mM)および3-ジメチルアミノ-1- プロパノール(40mg，0.38mM)から、実施例１の化合物の製法と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 59%; mp 178-180℃ ; ¹H NMR(DMSO-d₆)1.75-1.80(s,CH ₃C5 チミン)，1.75-1.90(m，HOCH₂ CH ₂CH₂N)， 3.05-3.15(s，(CH ₃)₂N)，3.40-3.50(m，HOCH₂CH₂ CH ₂N)，3.50-3.60(m，NCH ₂CH₂ O)，3.85-3.95(m，HOCH ₂CH₂CH₂NCH₂ CH ₂O)，4.75-4.85(t, HO CH₂)，5.05-5.10( s，O CH ₂N)，7.55-7.60(s, H C6 チミン)，11.35-11.40（s, HN チミン）。元素分析 (C₁₃H₂₄N₃O₄I):計算値 C 37.78%，H 5.85%，N 10.17%; 実測値 C 37.73%，H 5.83%，N 10.09%。実施例３ヨウ化N,N-ジメチル-N-2,3- ジヒドロキシプロピル-N-[N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、1-[(2-ヨードエトキシ)メチル]チミン(100mg,0.3 2mM)および3-ジメチルアミノ-1,2- プロパンジオール(46mg，0.38mM)から、実施例１の化合物の製法と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 55%; mp 163-165℃; ¹H NMR（DMSO-d₆）1.75-1.80(s,CH ₃C5 チミン)，3.10-3.15(s,(CH ₃)₂ N)，3.60-3.70(m,CH ₂NCH ₂)，3.80-4.10(m，HOCH ₂CH (OH)CH₂NCH₂ CH ₂O)，4.95- 5.00(t, HOCH₂)，5.05-5.10(s，OCH ₂N)，5.20-5.25(d，HOCH₂CH(OH)CH₂)，7.55- 7.60(s，H C6チミン)，11.35-11.40（s, HN チミン）。元素分析(C₁₃H₂₄N₃O₅I): 計算値 C 36.37%，H 5.64%，N 9.79%;実測値 C 36.46%，H 5.67%,N 9.78%。実施例４ N- メチル-N-2- ヒドロキシエチル-N-[N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリジニル) メトキシエチル〕アミンアセトニトリル(8 ml)に、1-[(2-ヨードエトキシ)メチル]チミン(200mg，0.65 mM)と2-（メチルアミノ）エタノール(242mg，3.3mM)を溶解した。この反応混合物を穏やかな還流下で加熱し、５時間攪拌した。アセトニトリルの蒸発除去後、クロロホルム(50ml)を添加し、得られた溶液を水酸化ナトリウム溶液(20ml，1N) および水(2x20ml)で洗浄した。次いで、得られたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。該乾燥剤を吸引濾過によって除去し、真空下でクロロホルムを除去した。得られた残渣を、不連続のクロロホルム／メタノール(9:1，7:3) 勾配を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、95mgの純粋な生成物を得た。収率 60%; mp 58-60℃; ¹H NMR（CD₃OD）1.85-1.92(s,CH ₃C5 チミン),2 .25-2.35(s,CH ₃N)，2.55-2.60(t，HOCH₂CH₂NCH ₂)，2.60-2.65(t，HOCH₂ CH ₂NCH₂ )，3.55-3.70(m，HOCH ₂CH₂NCH₂ CH ₂O)，5.10-5.15(s，OCH ₂N)，7.45-7.50(s,H C6 チミン)。元素分析(C₁₁H₁₉N₃O₄): 計算値 C 51.35%，H 7.44%，N 16.33%; 実測値 C 51.09%，H 7.48%，N 16.12%。実施例５ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(オクタノイルオキシ)エチル-N-[N¹-(5-メチル-2,4-ジオキソピリミジニル)メトキシエチル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中に、1-[(2-ヨードエトキシ)メチル]チミン(30mg，0.0 97mM)と2-（ジメチルアミノ）エチルオクタノエート(100mg，3.9mM)を溶解した。この反応混合物を穏やかな還流下で加熱し、24時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去した後、得られた残渣にベンゼン(5x20ml)を添加し、この溶液をデカンテーションして未反応の出発物質を除去した。純粋な生成物(40mg)が、カラムクロマトグラフィー(CHCl₃:MeOH 9:1，7:3の不連続勾配)によって得た。収率 74%; mp 96-98℃; 吸湿性; ¹H NMR（CDCl₃）0.80-1.00(t,CH ₃(CH₂)₄)，1.2 0-1.40(m，CH₃(CH ₂)₄)，1.50-1.70(m，CH ₂CH₂CO)，1.85-1.95(s,CH₃C5 チミン) ，2.30-2.45(m,CH₂ CH ₂CO)，3.30-3.60(s,(CH ₃)₂N)，3.90-4.10(m,CH ₂NCH ₂)，4. 15-4.30(m，CH₂ CH ₂OCH₂N1)，4.50-4.65(m，C(O)O CH ₂)，5.20-5.35(s,O CH ₂N1) 。FAB マススペクトル(M)⁺：計算値 398.2654(C₂₀H₃₆O₅N₃); 実測値 398.2644(2 .5 ppm)。実施例６ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(ヘキサデカノイルオキシ)エチル-N-[N¹-(5-メチル-2, 4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、1-[(2-ヨードエトキシ)メチル〕チミン(200mg,0. 65mM)と2-（ジメチルアミノ）エチルヘキサデカノエート(600mg，2.0mM)とから、実施例５の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 49 %; Wt．203 mg; mp 144-146℃; ¹H NMR（CDCl₃）0.80-1.00(t,CH ₃(CH₂)₁₂)，1.20- 1.40(m，CH₃(CH ₂)₁₂)，1.50-1.70(m,CH ₂CH₂CO)，1.85-1.95(s,CH ₃C5 チミン),2. 30-2.45(m,CH₂ CH ₂CO)，3.30-3.60(s,(CH ₃)₂N)，3.90-4.10(m,CH ₂NCH ₂)，4.15-4 .30(m，CH₂ CH ₂OCH₂N1)，4.50-4.65(m，C(O)O CH ₂)，5.20-5.35(s，O CH ₂N1)，7 .35-7.40(s，H C6チミン)，9.95-10.25(s，H N チミン)。元素分析(C₂₈H₅₂O₅N₃I ):計算値 C 52.74%，H 8.22%，N 6.59%;実測値 C 52.48%，H 8.23%，N 6.45%。実施例７ヨウ化N,N-ジメチル-N-3-(ヘキサデカノイルオキシ)プロピル-N-[N¹-(5-メチル- 2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、1-[(2-ヨードエトキシ)メチル〕チミン(200mg, 0.65mM)と3-（ジメチルアミノ）プロピルヘキサデカノエート(600mg，1.7mM)とから、実施例５の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 2 9%; Wt．120 mg; mp 133-135℃; ¹H NMR（CDCl₃）0.80-1.00(t,CH ₃(CH₂)₁₂)，1. 20-1.40(m，CH₃(CH ₂)₁₂)，1.50-1.70(m,CH ₂CH₂CO)，1.85-1.95(s,CH ₃C5 チミン) ，2.15-2.28(m，OCH₂ CH ₂CH₂N)，2.30-2.40(m,CH₂ CH ₂CO)，3.30-3.50(s,(CH ₃)₂N )，3.65-3.72(m，CH₂N CH ₂CH₂O)，3.90-4.03(m，CH ₂NCH₂CH₂O)，4.15-4.35(m，C H₂ CH ₂OCH₂N1; C(O)OCH ₂)，5.20-5.35(s，O CH ₂N1)，7.35-7.40(s,H C6チミン) ，9.80-9.85（s,H N チミン）。FAB マススペクトル(M)⁺：計算値 524.4064(C₂₉ H₅₄O₅N₃); 実測値 524.4043（3.9 ppm）。実施例８ヨウ化N,N-ジメチル-N-2- ヒドロキシエチル-N-[5'-(2',5'-ジデオキシチミジニル)]アンモニウム 5'- ヨードチミジン(0.5g，1.4mM)および2-ジメチルアミノエタノール(5ml,49 mM)のDMF(30ml)溶液を50℃にて３時間加熱した。高真空下でDMF を除去した後、クロロホルム(2x20ml)を添加して、未反応の出発物質を溶解した。該クロロホルムをデカンテーションにより除去し、得られた残渣を（クロロホルム／メタノールの6:4〜3:7 の不連続勾配での）カラムクロマトグラフィーによって精製した。収率 52%; Wt．0.32g; 吸湿性; ¹H NMR（CD₃OD）1.90-2.00(s,CH ₃ C5チミン) ，2.20-2.35(m, H C2')，2.42-2.55(m, H C2')，2.85-2.90(d, HOC3')，3.20-3. 35(s，N (CH ₃)₂)，3.55-3.65(t，HO CH₂ CH ₂NCH₂)，3.85-3.95(d，HO CH₂CH₂NCH ₂ )，4.00-4.05(m，HOCH ₂)，4.22-4.31 (H C4')，4.35-4.42(H C3'),6.18-6.26(t ， H C1')，7.50-7.55（s, HC6チミン）。FAB マススペクトル(MH)⁺:計算値 314 .1716(C₁₄H₂₄O₅N₃); 実測値 314.1731（4.7 ppm）。実施例９ N- メチル-N- ヒドロキシエチル-N-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル]-アミンアセトニトリル(8 ml)中で、5'- ヨードチミジン(0.2g，0.57mM)および2-（メチルアミノ）エタノール(0.21g，2.8mM,５倍過剰量)を使用して、実施例８の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 55%; Wt．94mg; 吸湿性; ¹H NMR（CD₃OD）1.88-1.95(s,CH₃ C5チミン)，2.20-2.35(m, H C2')，2.48- 2.60(m, H C2')，2.68-2.70(d, HOC3')，2.81-2.90(s，NCH ₃)，3.40-3.54(m，HO CH₂ CH ₂NCH₂)，3.75-3.80(m，HO CH₂CH₂NCH ₂)，3.82-3.91(m，HOCH ₂)，4.22-4.3 1 (H C4')，4.35-4.42(H C3')，6.18-6.26(t， H C1')，7.50-7.55（s, HC6チミン）。FAB マススペクトル(MH)⁺:計算値 300.1559（C₁₃H₂₂O₅N₃）; 実測値 300. 1562（1.0 ppm）。実施例１０ヨウ化N,N-ジメチル-N-3- ヒドロキシプロピル-N-[5'-(2',5'-ジデオキシチミジニル)]アンモニウム DMF(30ml)中で、5'- ヨードチミジン(0.5g，1.4mM)および3-ジメチルアミノ-1 - プロパノール(5.8ml，49mM)を使用して、実施例８の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。この化合物を（クロロホルム／メタノールの6:4 ，3:7の不連続勾配での）カラムクロマトグラフィーによって精製した。収率 54 %; Wt．0.35g;吸湿性; ¹H NMR（CD₃OD）1.90-1.95(s,CH ₃ C5チミン)，1.95-2.10 (HO CH₂ CH ₂CH₂)，2.20-2.35(m, H C2')，2.42-2.55(m, H C2')，2.85-2.90(d, H OC3')，3.00-3.03(t, HOCH₂)，3.20-3.35(s，N (CH ₃)₂)，3.52-3.62(m,HO CH₂CH₂ CH ₂NCH₂)，3.85-3.95(m，HO CH₂CH₂CH₂N CH ₂)，4.00-4.05(m，HOCH ₂)，4.22-4 .31(H C4')，4.35-4.42(H C3')，6.18-6.26(t， H C1')，7.50-7.55（s, HC6チミン）。FAB マススペクトル(MH)⁺:計算値 328.1872(C₁₅H₂₆O₅N₃);実測値 328.1 882(3.1 ppm)。実施例１１ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（オクタノイルオキシ）エチル]-N-[5'-(2',5'- ジデオキシ)チミジニル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、5'- ヨードチミジン(0.2g，0.57mM)と2-（ジメチルアミノ）エチルオクタノエート(1g，4.0mM)とから、実施例５の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 36%; Wt．0.12 g; mp 103-106℃ ; 吸湿性; ¹H NMR（CDCl₃）0.70-0.78(t,CH ₃(CH₂)₄)，1.11-1.23(m，CH₃(CH ₂)₄) ，1.42-1.53(m，CH ₂CH₂CO)，1.70-1.75(s,CH ₃C5 チミン)，2.11-2.23(m, HC2') ，2.18-2.25(t,CH₂ CH ₂CO)，2.32-2.45(m，H C2')，3.12-3.18(s,(CH ₃)₂N)，3.22 (s，H O)，3.65-3.72(m，OCH₂CH₂NCH ₂)，3.75-3.82(m，H C4')，3.95-4.12(m,OC H₂ CH ₂NCH₂)，4.29-4.42(m，H C3'；C(O)OCH ₂)，6.02-6.10(t，H C1')，7.40-7. 43(s，H C6チミン)。FAB マススペクトル(M)⁺：計算値 440.2761(C₂₂H₃₈O₆N₃); 実測値 440.2759（0.45ppm）。実施例１２ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（ヘキサデカノイルオキシ）エチル]-N-[5'-(2',5'- ジデオキシ)チミジニル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、5'-ヨードチミジン(0.2g，0.57mM)と2-（ジメチルアミノ）エチルヘキサデカノエート(0.6g，1.7mM)とから、実施例５の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 30%; Wt．0.12 g; mp 148 -150℃; 吸湿性; ¹H NMR（CDCl₃）0.70-0.78(t,CH ₃(CH₂)₁₂)，1.11-1.23(m，CH₃ ( CH ₂)₁₂)，1.42-1.53(m,CH ₂CH₂CO)，1.70-1.75(s,CH ₃C5 チミン)，2.11-2.23(m , HC2')，2.18-2.25(t,CH₂ CH ₂CO)，2.32-2.45(m，H C2')，3.12-3.18(s，(CH ₃)₂ N)，3.22(s，H O)，3.65-3.72(m，OCH₂CH₂NCH ₂)，3.75-3.82(m，H C4')，3.95-4 .12(m,OCH₂ CH ₂NCH₂)，4.29-4.42(m，H C3'；C(O)OCH ₂)，6.02-6.10(t，H C1') ，7.40-7.43（s，H C6チミン）。元素分析(C₃₀H₅₄O₆N₃I):計算値 C 53.01%，H 8 .01%，N 6.18%;実測値 C 53.06%，H 8.02%，N 6.09%。実施例１３ヨウ化N,N-ジメチル-N-[3-（ヘキサデカノイルオキシ）プロピル]-N-[5'-(2',5- ジデオキシ)チミジニル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、5'- ヨードチミジン(0.2g，0.57mM)と3-（ジメチルアミノ）プロピルヘキサデカノエート(0.6g，1.7mM)とから、実施例５の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。収率 36%; Wt．0.14 g; 極めて高い吸湿性; ¹H NMR（CDCl₃)0.70-0.78(t,CH ₃(CH₂)₁₂)，1.11-1.23(m，CH₃( C H ₂ )₁₂)，1.42-1.53(m,CH ₂CH₂CO)，1.70-1.75(s,CH ₃C5 チミン)，2.18-2.35(t,CH₂ CH ₂CO)，2.28-2.68(m，H2C2'； OCH₂ CH ₂CH₂N)，3.22-3.42(s,(CH ₃)₂N)，3.58 -3.72(m，OCH₂CH₂N CH ₂; H C4')，4.12-4.30(m,OCH₂ CH ₂NCH₂)，4.48-4.56(m，H C3'; C(O)OCH ₂)，6.02-6.10(t，H C1')，7.50-7.53(s，H C6チミン)，10.20-10. 25（s, H Nチミン）。FAB マススペクトル(M)⁺：計算値 566.4169(C₃₁H₅₆O₆N₃); 実測値 566.4178（1.60ppm）。実施例１４ヨウ化N,N-ジメチル-N-3- ヒドロキシプロピル-N-[N⁹-(グアニル)メトキシエチル〕アンモニウムアセトニトリル(10ml)中で、9-[(2-ヨードエトキシ)メチル]グアニン(100mg,0 .32mM)と3-ジメチルアミノ-1- プロパノール(40mg，0.38mM)とから、実施例１の化合物の調製と同様な方法で、表記化合物を合成した。実施例１５錠剤処方成分 mg ／錠剤式Ｉの化合物 50 澱粉 50 マンニトール 75 ステアリン酸マグネシウム 2 ステアリン酸 5 式Ｉの化合物、該澱粉の一部および該ラクトースを併合し、スターチペーストと共に湿式造粒した。この湿った顆粒をトレーに入れ、45℃の温度にて一夜乾燥させた。この乾燥した顆粒を、粒径約20メッシュとなるまで、微粉砕機内で微粉砕する。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および該澱粉の残部を加え、適当な打錠機上で圧縮する前に、全混合物をブレンドする。11/32 インチのパンチを使用して、４kgの硬度をもつ重量232 mgの錠剤に圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｈ 19/173 Ｃ０７Ｈ 19/173 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＭ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベンソンブラッドリージェイアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27514 チャペルヒルウィートフィールドロード 3306 (72)発明者チェンシアンノンアメリカ合衆国ジョージア州 30603 アシンズキャビンレーンイクステンション 148 (72)発明者チャンチオロジョージジェイアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27514 チャペルヒルエイムズバリードライヴ 7704 (72)発明者ディーアースホセルイスアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27713 ダーラムウェノナーウェイ 112 (72)発明者イサークカーリドエスアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27514 チャペルヒルハンターヒルプレイス 105 (72)発明者モーリスナチェクスーザンエルアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27502 アペックスマザーズチャペルロード 1226 (72)発明者ユーイングロナルドジェイアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27703 ダーラムタインドライヴ 4508 (72)発明者ウォンヘンリーアメリカ合衆国ノースカロライナ州 27560 モーリスヴィルアイヴィーハローコート 106

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の一般式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩：ここで、Ｒは以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には該窒素原子は４級化されており、R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基であり、ｎは２〜６である）あるいはＲは以下の式で表される置換フラニル基である：（ここで、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りであり、波線は立体化学的配座の何れかを示し、R'およびR'' はそれぞれ独立に水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアラルキル基を表し、R'''は水素またはハロゲン原子あるいはアルキルチオ、アミノ、アシルアミノカルバミルまたはアジド基を表す）。２．Ｒが以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、ｎは２〜６であり、 R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には、該窒素原子は４級化されており、および R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基である）で示される、請求の範囲第１項記載の化合物および製薬上許容されるその塩。３．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(ヘキサデカノイルオキシ)エチル-N- [N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。４．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(オクタノイルオキシ)エチル-N-[N¹- (5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。５．該化合物が、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-[N¹-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル）メトキシエチル]アミンまたはその製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。６．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-[N'-(5 - メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。７．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-[N'-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル）メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。８．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-[N'-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。９．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-3-(ヘキサデカノイルオキシ)プロピル) -N-[N'-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 10．Ｒが以下の式：（ここで、ｎは２〜６であり、波線は何れかの立体化学配座を示し、 R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には、該窒素原子は４級化されており、および R₂は水素原子または炭素原子数１〜20のアルカノイル基である）で示される基である、請求の範囲第１項記載の化合物および製薬上許容されるその塩。 11．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2- ヒドロキシエチル-N-[5'-(2',5'-ジデオキシチミジニル)]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第10項に記載の化合物。 12．該化合物が、N-メチル-N- ヒドロキシエチル-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル]アミンまたは製薬上許容されるその塩である、請求の範囲第10項に記載の化合物。 13．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-3- ヒドロキシプロピル-N-[5'-(2',5'- ジデオキシチミジニル)]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第10項に記載の化合物。 14．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（オクタノイル）エチル〕-N-[5'- （2',5'-ジデオキシ）チミジニル〕アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第10項に記載の化合物。 15．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（ヘキサデカノイルオキシ）エチル〕-N-[5’-(2',5'-ジデオキシ)チミジニルアンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第10項に記載の化合物。 16．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[3-（ヘキサデカノイルオキシ）プロピル〕-N-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル〕アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第10項に記載の化合物。 17．以下の式Ｉで示される化合物またはその製薬上許容される塩の、サイトカイン阻害量を、製薬上許容される担体と共に含有することを特徴とする、薬理組成物：ここで、Ｒは以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には該窒素原子は４級化されており、R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基であり、ｎは２〜６である）あるいはＲは以下の式で表される置換フラニル基である：（ここで、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りであり、波線は立体化学的配座の何れかを示し、R'およびR'' はそれぞれ独立に水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアラルキル基を表し、R'''は水素またはハロゲン原子あるいはアルキルチオ、アミノ、アシルアミノカルバミルまたはアジド基を表す）。 18．Ｒが以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、ｎは２〜６であり、 R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には、該窒素原子は４級化されており、および R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基である）で示される、請求の範囲第17項記載の組成物および製薬上許容されるその塩。 19．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(ヘキサデカノイルオキシ)エチル-N- [N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第18項に記載の組成物。 20．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(オクタノイルオキシ)エチル-N-[N¹- (5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第18項に記載の組成物。 21．該化合物が、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-[N¹-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アミンまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第18項に記載の組成物。 22．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-[N¹-(5 - メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第18項に記載の組成物。 23．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-[N¹-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第18項に記載の組成物。 24．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-[N¹-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第18項に記載の組成物。 25．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-3-(ヘキサデカノイルオキシ)プロピル) -N-ジオキソピリミジニル)メトキシエチル］アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第17項に記載の組成物。 26．Ｒが以下の式：（ここで、ｎは２〜６であり、波線は何れかの立体化学配座を示し、 R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には、該窒素原子は４級化されており、および R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基である）で示される基である、請求の範囲第17項記載の組成物および製薬上許容されるその塩。 27．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2- ヒドロキシエチル-N-[5'-(5'- デオキシチミジニル)]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第26項に記載の組成物。 28．該化合物が、N-メチル-N- ヒドロキシエチル-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル〕アミンまたは製薬上許容されるその塩である、請求の範囲第26項に記載の組成物。 29．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-3- ヒドロキシプロピル-N-[5'-(5'- デオキシチミジニル)]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第２項に記載の組成物。 30．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（オクタノイル）エチル〕-N-[5'- （2',5'-ジデオキシ）チミジニル〕アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第26項に記載の組成物。 31．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（ヘキサデカノイルオキシ）エチル〕-N-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニルアンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第26項に記載の組成物。 32．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[3-（ヘキサデカノイルオキシ）プロピル]-N-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル〕アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第26項に記載の組成物。 33．炎症性のサイトカインを阻害するための治療を必要とする哺乳動物に、サイトカイン阻害量の、以下の式Ｉで示される化合物およびその製薬上許容される塩を投与する工程を含む、炎症性サイトカインの阻害方法：ここで、Ｒは以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には該窒素原子は４級化されており、R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基であり、ｎは２〜６である）あるいはＲは以下の式で表される置換フラニル基である：（ここで、ｎ、R₁およびR₂は上記定義通りであり、波線は立体化学的配座の何れかを示し、R'およびR'' はそれぞれ独立に水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアラルキル基を表し、R'''は水素またはハロゲン原子あるいはアルキルチオ、アミノ、アシルアミノカルバミルまたはアジド基を表す）。 34．Ｒが以下の式： R₂O-(CH₂)_n-N(R₁)-(CH₂)₂-OCH₂- （上記式中、ｎは２〜６であり、 R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には、該窒素原子は４級化されており、および R₂は水素原子または炭素原子数２〜20のアルカノイル基である）で示される、請求の範囲第33項記載の方法および製薬上許容されるその塩。 35．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(ヘキサデカノイルオキシ)エチル-N- [N¹-(5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第33項に記載の方法。 36．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2-(オクタノイルオキシ)エチル-N-[N¹- (5-メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第34項に記載の方法。 37．該化合物が、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-[N¹-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アミンまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第34項に記載の方法。 38．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-[N₁-(5 - メチル-2,4 -ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第34項に記載の方法。 39．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-[N₁-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第34項に記載の方法。 40．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-[N¹-(5- メチル-2,4- ジオキソピリミジニル)メトキシエチル]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第34項に記載の方法。 41．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-3-(ヘキサデカノイルオキシ)プロピル) -N-ジオキソピリミジニル)メトキシエチル］アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第34項に記載の方法。 42．Ｒが以下の式：（ここで、ｎは２〜６であり、波線は何れかの立体化学配座を示し、 R₁は１または２個の低級アルキル基であり、但し２個の低級アルキル基が存在する場合には、該窒素原子は４級化されており、および R₂は水素原子または炭素原子数１〜20のアルカノイル基である）で示される基である、請求の範囲第33項記載の方法および製薬上許容されるその塩。 43．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-2- ヒドロキシエチル-N-[5'-(5'- デオキシチミジニル)]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第42項に記載の方法。 44．該化合物が、N-メチル-N- ヒドロキシエチル-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル]アミンまたは製薬上許容されるその塩である、請求の範囲第42項に記載の方法。 45．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-3- ヒドロキシプロピル-N-[5'-(5'- デオキシチミジニル)]アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第42項に記載の方法。 46．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（オクタノイル）エチル〕-N-[5'- （2',5'-ジデオキシ）チミジニル〕アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第42項に記載の方法。 47．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[2-（ヘキサデカノイルオキシ）エチル〕-N-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニルアンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第42項に記載の方法。 48．該化合物が、ヨウ化N,N-ジメチル-N-[3-（ヘキサデカノイルオキシ）プロピル]-N-[5'-(2',5'-ジデオキシ)チミジニル〕アンモニウムまたは他の製薬上許容される塩である、請求の範囲第42項に記載の方法。 49．該治療される哺乳動物が敗血症性ショックに冒されている、請求の範囲第33 項に記載の方法。 50．該治療される哺乳動物がカヘキシーに冒されている、請求の範囲第33項に記載の方法。 51．該治療される哺乳動物がリウマトイド関節炎に冒されている、請求の範囲第 33項に記載の方法。 52．該治療される哺乳動物が炎症性腸疾患に冒されている、請求の範囲第33項に記載の方法。 53．該治療される哺乳動物が多発性硬化症に冒されている、請求の範囲第33項に記載の方法。 54．該治療される哺乳動物がAIDSに冒されている、請求の範囲第33項に記載の方法。 55．該治療される哺乳動物がアルツハイマー病に冒されている、請求の範囲第33 項に記載の方法。 56．阻害すべき該炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子(TNF)である、請求の範囲第33項に記載の方法。 57．該治療される哺乳動物が敗血症性ショックに冒されている、請求の範囲第56 項に記載の方法。 58．該治療される哺乳動物がカヘキシーに冒されている、請求の範囲第56項に記載の方法。 59．該治療される哺乳動物がリウマトイド関節炎に冒されている、請求の範囲第 56項に記載の方法。 60．該治療される哺乳動物が炎症性腸疾患に冒されている、請求の範囲第56項に記載の方法。 61．該治療される哺乳動物が多発性硬化症に冒されている、請求の範囲第56項に記載の方法。 62．該治療される哺乳動物がAIDSに冒されている、請求の範囲第56項に記載の方法。 63．該治療される哺乳動物がアルツハイマー病に冒されている、請求の範囲第56 項に記載の方法。