JPH06172349A - 単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼの阻害剤 - Google Patents

単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼの阻害剤

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JPH06172349A
JPH06172349A JP5209783A JP20978393A JPH06172349A JP H06172349 A JPH06172349 A JP H06172349A JP 5209783 A JP5209783 A JP 5209783A JP 20978393 A JP20978393 A JP 20978393A JP H06172349 A JPH06172349 A JP H06172349A
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JP5209783A
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Choung Un Kim
ウン キム チョン
Bing-Yu Luh
ユー ルー ビン
Peter F Misco
エフ ミスコ ピーター
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉのチミジンキナーゼ阻害剤 （式中、ＲはＣ1-6 アルキル基あるいは Ar(CH2)n −で
Ａr は１から５の同一あるいは異なるハロゲン、Ｃ1-6
アルキル基、又はＣ1-6 アルキルオキシ基で任意に置換
されたフェニル基、ｎは１から６を表わす。） 【効果】上記化合物はウィルスチミジンキナーゼの阻害
活性を有しており、単純ヘルペスウィルスに感染した哺
乳類の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ウィルスのチミジンキナーゼの
阻害剤に関するものである。単純ヘルペス１型（ＨＳＶ
−１）及び２型（ＨＳＶ−２）ウィルスは、感染した細
胞において、独特のウィルスに特異的なチミジンキナー
ゼを誘導する。培養細胞系におけるウィルスの複製に対
しては、ウィルスの dＴhdキナーゼの活性は必須である
ようには見えないが、ウィルスの病原性及び神経細胞か
らの潜伏ウィルスの再活性化に対しては重要であること
が研究により示唆されてきた。ヌター(Nutter)等、「ウ
ィルスのチミジンキナーゼ阻害剤及びその単純ヘルペス
ウィルス感染細胞におけるジオキシヌクレオチド代謝に
及ぼす影響」アンティミクロビアル・エージェンツ・ア
ンド・ケモセラピー (Antimicrobial Agents and Chemo
therapy)３１巻、３号、ｄ３６８−３７４ページ（１９
８７）を参照のこと。それゆえ、本発明は、哺乳類の抗
ウィルス剤として新規のチミジンキナーゼ阻害剤を提供
することを意図している。本発明は式Ｉ化合物に関する
ものである。
【０００２】
【化４】
【０００３】式中、ＲはＣ1-6 アルキル基又は Ar(CH2)
n −であり、ここでＡr は、１から５の同一あるいは異
なるハロゲン、Ｃ1-6 アルキル基又はＣ1-6 アルキルオ
キシ基であり、ｎは１から６である。更に本発明は、式
Ｉ化合物によりウィルスのチミジンキナーゼを阻害する
方法を提供する。更に本発明は式Ｉ化合物を単純ヘルペ
スウィルスに感染した哺乳動物に投与することを含む、
単純ヘルペスウィルスに感染した哺乳動物の治療方法に
関するものである。更に本発明は式Ｉ化合物と１又はそ
れ以上の医薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含
む医薬用組成物を提供する。本明細書で例としてあげ
た、Ｃ1-6 アルキル基とは１から６の炭素原子を有する
直鎖及び枝分れ鎖のアルキル基を意味し、その様な基と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルペンチル基又は同様の
アルキル基を挙げることができる。Ｃ1-6 アルキルオキ
シ（アルコキシ）基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオ
キシ基又は３−メチルペンチルオキシ基のような直鎖又
は枝分れ鎖のアルキルオキシ基を意味する。
【０００４】以下の特定の実施例は本発明の代表的な化
合物の合成法を例示しており、本発明の領域や範囲を制
限するものではない。本発明に含まれる化合物を製造す
るために、方法に改変を加えることができるが、具体的
には開示していない。更に、多少異なった形態での同一
化合物の製造方法の改変は、当業者には明らかである。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、標準物質のテトラ
メチルシランに対して１００万分の１（ppm ）で表示さ
れた化学シフト（δ）で表示する。化学シフトの特性は
多重度に関して幅広な一重線 (ｂs)、幅広な二重線 (ｂ
d)、幅広な三重線 (ｂt)、幅広な四重線 (ｂq)、一重線
（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線 (ｂ）、四重線 (ｑ）、
三重線 (ｔ）、二重の二重線 (ｄd)、二重の三重線 (ｄ
t)及び二重の四重線 (ｄq)と表示している。（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−２−フラニル）チミン（２）及
び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ−２−フラニル）チミン（３）
の合成
【０００５】
【化５】
【０００６】０℃、窒素雰囲気下で、グリカール１（1.
９４ｇ、１０m mole）〔文献の方法により製造：ゼムリ
カ (J. Zemlicka)等、J. Amer. Chem, Soc.,９４ ３２
１３（１９７２）〕の MeOH （４ｍl ）及び CH2Cl2 (
5 ｍl ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（８０−８５
％、約１１m mole）の CH2Cl2 ( 2 ｍl ）溶液を滴下し
た。室温で1.５時間攪拌した後、 CH2Cl2 と NaHCO3 水
溶液で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥
し、減圧下で濃縮した。オイル状の残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、5 ％ MeOH を含むCH2Cl2を
溶出溶媒として２と３の混合物を分離した。異性体３
は、はじめに溶出し、無定形の固体（1.２５ｇ、５５
％）として得られた。ひきつづき５％ MeOH を含むCH2C
l2を溶出し、異性体２を細かい固体（収量：３５０mg、
１５％）として得た。同様にして、対応するアルコール
を用いて化合物４−１５を製造した；それらの物理的及
び分光学的データを表１にまとめてある。表 １
【０００７】
【化６】
【０００８】
【表１】 ──────────────────────────── 化合物 異性体 収率 ％ 融点 (℃) ────────────────────────────２ (R=CH3) Ａ １５ ２０２３ (R=CH3) Ｂ ５５ １５０４ (R=CH2CH3) Ａ １２ ２３２５ (R=CH2CH3) Ｂ ４５ １７０６ (R=CH2CH2CH3) Ａ １１ １７５７ (R=CH2CH2CH3) Ｂ ４８ １２０８ (R=T-Bu) Ａ ５ １７７９ (R=T-Bu) Ｂ ３７ １１５10 (R=CH2Ph) Ａ ９ １７４11 (R=CH2Ph) Ｂ ３１ １３０12 (R=CH2CH2Ph) Ａ １２ １７５13 (R=CH2CH2Ph) Ｂ ４９ ６５14 (R=CH2CH2CH2Ph) Ａ １２ １１５15 (R=CH2CH2CH2Ph) Ｂ ４９ ７０16 (R=p-フ゛ロモフェニルメチル) Ｂ ９ １８５ ──────────────────────────── 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 化 1Ｈ ＮＭＲa （δ） 合 ───────────────────────────────── 物 Ｈ−２ Ｈ−４ Ｈ−５ ───────────────────────────────────２ 6.43 (t, J=6.6 Hz) 4.12 (s, bs) 5.41 (d, J=3.9 Hz)３ 6.12 (dd, J=6.8, 1.0 Hz) 4.25 (d, J=4.9 Hz) 5.26 (s)４ 6.43 (t, J=6.9 Hz) 4.13 (s, bs) 5.42 (d, J=3.9 Hz)５ 6.13 (dd, J=7.0, 1.3 Hz) 4.29 (d, J=4.8 Hz) 5.25 (s)６ 6.52 (t, J=7.1 Hz) 4.26 (d, J=4.1 Hz) 4.95 (s)７ 6.29 (dd, J=8.1, 2.4 Hz) 4.20 (d, J=5.4 Hz) 5.13 (s)８ 6.34 (t, J=6.7 Hz) 3.99 (d, J=3.9 Hz) 5.15 (s)９ 6.13 (d, J=6.9 Hz) 4.18 (d, J=4.3 Hz) 5.27 (s)10 6.75 (t, J=6.5 Hz) 4.46 (t, J=4.5 Hz) 5.11 (s)11 6.23 (d, J=7.6 Hz) 4.35 (d, J=4.6 Hz) 5.28 (s)12 6.56 (t, J=6.7 Hz) 4.24 (d, J=4.4 Hz) 4.96 (s)13 6.12 (dd, J=8.0, 2.1 Hz) 4.26 (d, J=5.4 Hz) 5.14 (s)14 6.58 (t, J=6.7 Hz) 4.28 (d, J=4.1 Hz) 4.93 (s)15 6.28 (dd, J=8.3, 2.4 Hz) 4.20 (d, J=5.2 Hz) 5.12 (s)16 6.27 (dd, J=6.7, 1.0 Hz) 4.35 (d, J=4.7 Hz) 5.29 (s) ──────────────────────────────────── aCDCl3 、３００MHz チミジンキナーゼ阻害活性の検定 表２にチミジンキナーゼの阻害活性検定の結果を示す。
【０００９】５０ mＭトリス−塩酸 pＨ7.５、５ mＭ M
gCl2、３０ mＭ KCl、2 mＭジチオスレイトール、５ m
Ｍ ＡＴＰ、１μＭ[3Ｈ] チミジン、０−２０μＭの阻
害剤、0.０７５ｍg ／ｍl ウシ血清アルブミン、0.１単
位／ｍl ＨＳＶ−１ＴＫ中で反応（５０μl ）を行なっ
た。３７℃一時間保温した。標品（４０μl ）をＤＥ−
８１フィルターディスクにしみこませ、１ mＭギ酸アン
モニウム（ pＨ７）、水で３回、エタノールで２回洗浄
した後乾燥した。放射活性はシンチレーションカウンタ
ーで計測した。ＴＫ（チミジンキナーゼ）は既報の方法
（ファイフェ (Fyfe) （１９８２）Mol. Pharmacol.,２
１：４３２−４３７及びフィールド (Field)等（１９９
０）Antiviral. Res.１３：４１−５２）によりＨＳＶ
−１（ＫＯＳ）感染細胞から親和性を利用し精製した。
１単位とは１時間あたり１ナノモルのチミジンをリン酸
化すると定義する。表２において、ラインウィーバー−
バーク (Lineweaver-Burk)プロットの傾きを再プロット
（〔１〕に対する１／傾き）することにより、阻害定数
を決定した。“Ｎ”は実験数を示し、それぞれの実験は
三例づつ行なった。
【００１０】
【表２】 化合物 Ｋi , μＭ ──────────────────２ 3.2 ± 0.3 (Ｎ＝４）13 4.3 ± 1.8 (Ｎ＝３）16 10.1 ± 4.7 (Ｎ＝３）12 ２６ (Ｎ＝１） ────────────────── 前述の試験は、式Ｉ化合物がウィルスのチミジンキナー
ゼの阻害に有用であることを示している。更に、単純ヘ
ルペスウィルス感染のようなウィルス感染の制御又は予
防のため、このような治療を必要としている哺乳動物に
対して式Ｉ化合物を投与することもできる。又、式Ｉ化
合物はそれぞれに影響を及ぼさない医薬上の担体を含む
医薬用組成物（製剤）の形態で薬剤として用いることが
できる。担体は、腸内、すなわち経口あるいは非経口の
投与に対して適する有機又は無機の担体にできる。この
ような担体の例としては水、ゼラチン、アラビアゴム、
ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール及びワセリン
がある。医薬上の製剤は、たとえば錠剤、糖衣錠、坐薬
又はカプセルのような固体の形態あるいは、たとえば溶
液、懸濁液又は乳濁液のような液体の形態にすることが
できる；それらは、たとえば滅菌のような標準的な医薬
上の操作を加えることができ、及び／あるいは、たとえ
ば保存料、安定剤、湿潤又は乳化剤などのアジュバン
ト、浸透圧を変えるための塩又は緩衝液を含むことがで
きる。更に、治療上有用な他の物質も含むことができ
る。
【００１１】式Ｉ化合物を成人に対して、１日あたり約
１から１０００mg、好ましくは５から５００mg投与する
ことができる。１日あたりの投与量は１回あるいは分割
して投与することができる。上述の投与量の範囲は単に
例として与えられたものであり、投与される個々の化合
物、投与の経路、治療を要する兆候の重篤さ、患者の状
態などの要因により増量あるいは減量できる。以下の例
は、式Ｉ化合物を含む医薬上の製剤を示している。錠剤
は以下の成分を含むことができる。
【００１２】
【表３】 ──────────────────────── 成 分 一錠あたり ──────────────────────── 式Ｉ化合物 １００mg ラクトース ７０mg とうもろこし−スターチ ７０mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 錠剤の重量 ２５０mg ────────────────────────
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビン ユー ルー アメリカ合衆国 コネチカット州 06417 キリングワース バーゲート トレイル 60 (72)発明者 ピーター エフ ミスコ アメリカ合衆国 コネチカット州 06422 ダーラム ヘムロック コート 21

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 （式中、ＲはＣ1-6 アルキル基又は Ar(CH2)n −であ
    り、ここでＡr は１から５の同一あるいは異なるハロゲ
    ン、Ｃ1-6 アルキル基又はＣ1-6 アルキルオキシ基で任
    意に置換されているフェニル基であり、ｎは１から６で
    ある）。
  2. 【請求項２】 ４及び５位の立体配置が下式： 【化２】 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがメチル基である請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒがエチル基である請求項２記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒがｎ−プロピル基である請求項２記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒがｔ−ブチル基である請求項２記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒがフェニルメチル基である請求項２記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒが２−フェニルエチル基である請求項
    ２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒが３−フェニルプロピル基である請求
    項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒが４−ブロモフェニルメチル基であ
    る請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４及び５位の立体配置が下式： 【化３】 である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒがメチル基である請求項１１記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒがエチル基である請求項１１記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒがｎ−プロピルである請求項１１記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒがｔ−ブチル基である請求項１１記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒがフェニルメチル基である請求項１
    １記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒが２−フェニルエチル基である請求
    項１１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒが３−フェニルプロピル基である請
    求項１１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒが４−ブロモフェニルメチル基であ
    る請求項１１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１から１９のいずれか１項に記
    載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩を活性成分
    として１又はそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤
    又は希釈剤をともに含む医薬用組成物。
  21. 【請求項２１】 単純ヘルペスウィルスに感染した哺乳
    動物に対し、請求項１から１９のいずれか１項に記載の
    化合物を投与することを含む単純ヘルペスウィルス感染
    哺乳動物の治療方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１から１９のいずれか１項に記
    載の化合物により、ウィルスのチミジンキナーゼを阻害
    する方法。
JP5209783A 1992-09-02 1993-08-25 単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼの阻害剤 Pending JPH06172349A (ja)

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US07/939,232 US5306722A (en) 1992-09-02 1992-09-02 Thymidine derivatives and therapeutic method of use
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AT (1) ATE130618T1 (ja)
CA (1) CA2104895A1 (ja)
DE (1) DE69300857T2 (ja)
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DK0586298T3 (da) 1996-03-04
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