JPH10508312A

JPH10508312A - アミノ酸核酸

Info

Publication number: JPH10508312A
Application number: JP8515518A
Authority: JP
Inventors: ラマサミイ，カンダサミイ; ワン，グアンギ; セイフアート，ウイルフライド
Original assignee: アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-11-02
Publication date: 1998-08-18
Also published as: AU4234196A; RU2154638C2; WO1996014330A1; KR970707144A; UA48150C2; PL185852B1; MX9703188A; AU693622B2; EP0789707A1; HU218086B; KR100393336B1; SI9520112A; HUT77435A; CA2202274A1; EP0789707A4; CN1171112A; PL320084A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、オリゴヌクレオチドを使用する手法で用いる通常のオリゴヌクレオチドよりも１つ以上優れた性質を有する種々の新規オリゴヌクレオチドアナログを提供する。本発明の化合物は、天然に存在する核酸のフラノース環をアミノ酸または修飾されたアミノアルコール残基で置き換えたオリゴヌクレオチドアナログとしてである。本発明の新規化合物のいくつかの具体例は遺伝子発現のアンチセンス制御で特に有用である。また、本発明の化合物は、核酸ハイブリダイゼーションプローブとしてまたはプライマーとして使用できる。本発明のもう１つの面は、本発明のオリゴヌクレオチドアナログのモノマー前駆体を提供する。これらのモノマー前駆体は、本発明のポリヌクレオチドアナログを合成するのに使用できる。本発明のもう１つの面は、病気の治療または予防のためのポリヌクレオチドアナログの組成物を提供する。本発明の更にもう１つの面は、病気、特にウイルス感染および細胞増殖障害を治療または予防する方法を提供する。本発明の治療方法は、アンチセンス阻害剤として使用される本発明のポリヌクレオチドアナログの有効量を投与する工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】アミノ酸核酸発明の分野本発明は、フラノース環を欠くポリヌクレオチドアナログに関する。発明の背景水素結合によって相補的核酸（すなわち、センス鎖）に特異的に配列を結合させて遺伝子発現を阻害するオリゴヌクレオチドは通常アンチセンスオリゴヌクレオチドと言われる。これらの合成オリゴヌクレオチドは標的（ｍＲＮＡ）に結合し、それにより、メッセンジャーＲＮＡの翻訳を阻害する。このアンチセンスの原理（Ｕｈｌｍａｎｎ，Ｅ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，９０，５４３−５８４；およびＳｔｅｉｎ，Ｃ．Ａ．ら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９８８，４８，２６５９−２６８８）は天然では遺伝子発現を調節するのに用いられている。このアンチセンスの原理は、実験室で、遺伝子発現を阻害するのみならず遺伝子発現を活性化するのにも用いられたきた。ＺａｍｅｃｎｉｋおよびＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎは、治療目的で合成オリゴヌクレオチドを使用することを１９７８年に提案した最初の研究者であった（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．；およびＺａｍｅｃｎｉｋ，Ｐ．Ｃ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９７８，７５，２８０および２８５）。アンチセンスポリヌクレオチドの特異的阻害は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの複素環塩基とウイルス核酸の塩基との間の特異的Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ塩基対合に基づく。相補的核酸に対するオリゴヌクレオチドの結合方法はハイブリダイゼーションと呼ばれている。病気の進行に必要なタンパク質をコードするｍＲＮＡ塩基配列と相補的な塩基配列を有するオリゴマーは特に興味深い。ｍＲＮＡに対して特異的にハイブリダイズすることによって、該ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の合成は撹乱し得る。未修飾オリゴヌクレオチド、すなわち、ＤＮＡ構造を有するオリゴヌクレオチドの調製は、過去１０年間における多くの研究グループにとって興味の中心であった。亜リン酸トリエステル法としてＬｅｔｓｉｎｇｅｒ(Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ, Ｒ.Ｌ,；およびＬｕｎＳｆｏｒｄ，Ｗ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍｅr．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７６，９８，３６５５）によって元来導入されたＣａｒｕｔｈｅｒｓ（ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｌ．Ｊ．；およびＣａｒｕｔｈｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．１９８３，２４，２４５）に準じたホスホルアミダイト類を介する合成は、現在、ホスホジエステルオリゴヌクレオチドの調製に最も効果的な方法である。通常のすなわち未修飾のオリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドとして使用される場合、ヌクレアーゼに対する不安定性および不十分な膜貫通の問題が生起した。翻訳を妨害できるアンチセンスオリゴヌクレオチドでは、該オリゴヌクレオチドは改変されていない細胞の内部に到達しなければならない。アンチセンス阻害で使用されるオリゴヌクレオチドの有用な特性は、(ｉ)細胞外および細胞内酵素に対するオリゴヌクレオチドの安定性；（ｉｉ）細胞膜を通って侵入する能力；および（ｉｉｉ）標的ＤＮＡまたはＲＮＡにハイブリダイズする能力を含む（Ａｇａｒｗａｌ，Ｋ．Ｌ．ら，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９７９，６，３００９；Ａｇａｗａｌ，Ｓ．らＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９８８，８５，７０７９）。かくして、アンチセンスとして使用する、またはプライマーもしくはハイブリダイゼーションプローブとして使用するための優れた特性を有するポリヌクレオチドアナログを提供するのは興味深い。修飾されたポリヌクレオチドは過去に合成されており、これらのポリヌクレオチドの修飾はメチルホスホネート類、ホスホロチオエート類、種々のアミデート類および核酸種の糖部分を含む。これらの骨格置換は、増強された安定性をある程度付与するが、その結果、結合においてキラルなリンが生じ、かくして２ⁿジアステレオマー（ここに、ｎはオリゴマーにおける修飾ジエステル結合の数である）の形成に導くという欠点に悩んでいる。これらの多数ジアステレオマーの存在は、修飾オリゴヌクレオチドが標的配列にハイブリダイズする能力を著しく弱める。また、これらの置換のうちいくつかは負電荷を有する能力を保持し、荷電した基の存在は化合物が細胞膜に侵入する能力を低下させる。結合の正確な種類に応じて、これらの修飾結合に関連した多数の他の不利がある。糖修飾を含むいくつかのオリゴヌクレオチドアナログが合成されている。従前に使用された（デオキシ）リボース核酸の糖修飾は、改良された構造、特に細胞摂取を改良してきた構造であると認識されてきたものを供するための、α−ＤＮＡ、ホモＤＮＡ、モルホリノおよびチオヌクレオチドならびにペプチド核酸（ＰＮＡ）を含む。かかるアナログ類に到達するための一般的合成スキームでは、ポリマー担体に、または五価または三価の酸化状態であるリン原子を持つ配列−特異的３’−ヌクレオチドに結合した、ヌクレオシドまたはそのヌクレオチドの第一級ヒドロキシル基を含まなければならない。特異的カップリング方法は、亜リン酸トリエステル（ホスホルアミダイト）、リンジエステル、および水素ホスホネート手法と呼ばれてきた。商業的に入手可能なモノマーおよびポリマー担体に結合したモノマーは、貯蔵を可能とし、カップリングプロセスの間の非特異的反応を防止するための保護されたリン原子と共に、保護された塩基（Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｔ、Ｕおよび他の複素環）を有するかかる方法のために入手可能である。修飾された糖、非イオン性骨格または非環式ポリアミド（ＰＮＡ）を含有する核酸種は、遺伝子変調に有用な以下の特性：デュプレックス安定性（ハイブリダイゼーション効率の）の増強、増大した標的特異性、ヌクレアーゼに対する安定性、改良された細胞摂取、および核酸の重要な終止事象（例えば、ＲＮａｓｅＨ活性、接触切断、ハイブリダイゼーション阻止その他）における助力のうちの１つ以上をある程度有する。また、カルボネートジエステル類を使用することも提案されている。しかしながら、これらの化合物は、高度に不安定であって、カルボネートジエステルのリンクは、ホスホジエステルにおけるリンによって呈される四面体立体配置を維持しない。同様に、キラルでないがカルバメート結合は、三方晶系対称性を付与し、この結合を有するポリｄＴはポリｄＡとは強力にハイブリダイズしないことが示されている（Ｃｏｕｌｌ，Ｊ．Ｍ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９８７，２８，７４５；Ｓｔｉｒｃｈａｋ，Ｅ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４２０２）。より最近では、非環式糖アナログの報告が文献で出現してきた（Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｋ．Ａ．ら，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９１，１９，２５８７−２５９３）。これらの非環式ヌクレオシドのオリゴヌクレオチドへの取り込みは、オリゴマーで形成されたリンカーの数に応じて、Ｔｍの降下を引き起こした。これらのオリゴヌクレオチドは酵素的に安定であって、相補的配列とで塩基対合を形成することが判明した。ポリヌクレオチドおよび公知のポリヌクレオチドアナログの欠点に鑑みると、アンチセンス阻害およびオリゴマーを使用する他の技術で使用する新しいポリヌクレオチドアナログを提供することは興味深い。糖および骨格成分を共に修飾することを狙った試みは治療剤としての使用、および他の方法における使用でいくつかの欠点を有する。よって、これらの性質におけるなお大きい改良が、効果的な治療剤、診断剤および研究手段が利用できるようになる前に要求されている。従って、医薬化合物としての改良されたオリゴヌクレオチドのオリゴマーアナログに対する長年の要求が存在する。本発明は、ヌクレアーゼ消化に対する改良された耐性（抵抗性）を有し、かつ生理学的条件下で増大した安定性を有し、かつ細胞浸透性を増強し得るように中性もしくは正に荷電した、新規なオリゴヌクレオチド、およびその構造的前駆体を提供する。さらに、本発明の新規オリゴヌクレオチドは、核酸ハイブリダイゼーション標的に関するハイブリダイゼーション特性を改良した。本発明のオリゴマーは、一般に、複素環塩基を標的核酸に配列特異的に結合させるのに適した、一連の特定のリンカーまたはモノマーよりなるものとして特徴付けられる。オリゴマーに取り込まれた場合、本明細書に記載する特定リンカーは、単一水素結合よりも大きな力を有し得、それにより、結合能力のある立体配置の形成を供する。本発明のヌクレオモノマーは、一般に、天然に存在するヌクレオチドで見い出されるフラノース環を、アミノ酸又は修飾されたアミノアルコール残基で置き換える部分または残基で特徴付けられる。本発明の例示的モノマーおよびオリゴマーは式１ないし４１で示される。本明細書に記載されたこれらのモノマーのオリゴヌクレオチドへの取り込みにより、改良された特性を持つ化合物が合成でき、これらの改良された特性は、（ｉ）ホスホジエステル結合に関連する電荷を除去することに由来する増大された親油性（Ｄａｌｇｅ，Ｊ．Ｍ．ら，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９１，１９，１８０５）および（ｉｉ）ヌクレアーゼのごとき酵素による分解に対する抵抗性を含む。これらのモノマーを含有するオリゴマーは、標的配列へのハイブリダイゼーションにつきかなり安定であり得、また、１つ以上の適用において未修飾ヌクレオシド残基よりも優れ得る。発明の概要本発明は、オリゴヌクレオチドを使用する手法で用いる通常のオリゴヌクレオチドよりも優れた１つ以上の性質を有する種々の新規オリゴヌクレオチドアナログを提供する。本発明の化合物は、天然に存在する核酸のフラノース環をアミノ酸または修飾されたアミノアルコール残基で置き換えたオリゴヌクレオチドアナログである。本発明の新規化合物のいくつかの化合物は、遺伝子発現のアンチセンス制御で特に有用である。また、本発明の化合物は、核酸ハイブリダイゼーションプローブとしてまたはプライマーとしても使用できる。本発明のもう１つの面は、本発明のオリゴヌクレオチドアナログのモノマー前駆体を提供するものである。これらのモノマー前駆体は本発明ポリヌクレオチドアナログを合成するために使用できる。本発明のもう１つの面は、病気の治療また予防のための本発明ポリヌクレオチドアナログの組成物を提供するものである。本発明のさらにもう１つの面は、病気、特にウイルス感染および細胞増殖障害を治療または予防する方法を提供するものである。本発明の病気治療方法は、有効量の本発明ポリヌクレオチドアナログをアンチセンス阻害剤として投与する工程を含む。図面の簡単な記載：図１ないし２５は、本発明のモノマーおよびオリゴヌクレオチドを合成するのに使用できる化学反応の図である。より詳しくは、図１はチミンおよびセリノールとの間の−ＣＨ₂−ＣＯ−結合を用いる、Ｌ−セリノールがカップリングしたチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。図２は、チミンおよびセリノールとの間の−ＣＨ₂−ＣＨ₂−結合を用いる、Ｌ −セリノールがカップリングしたチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。図３および４は、チミンおよびセリノールとの間の−ＣＨ₂−ＣＯ−結合を用いる、置換されたＬ−セリノールがカップリングしたチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。図５は、チミンおよびセリノールとの間の−ＣＨ₂−ＣＯ−結合を用いる、ヌクレオチド間結合の中央にヒドロキシルアミンを有する５原子長のヌクレオチド間結合を持つＴ−Ｔ−ダイマーの合成を示す。図６は、−ＣＨ₂−ＣＯ−結合を介してＮ−エチルヒドロキシルアミンにチミンが結合したチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。図７は、Ｌ−セリンのＮＨ₂基が２−ヒドロキシアセチル基に結合し、かつヒドロキシ官能基がＤＭＴ基でブロックされた、Ｌ−セリノールがカップリングしたチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。このブロック形成は、２’ −５’結合で使用される。また、本図は、Ｌ−セリンのＮＨ₂基が２’−ヒドロキシエチル官能基に結合したチミンモノマーの合成を示す。図８は、２’−５’結合を持つヒドロキサメート骨格を有するＴ−Ｔ−ダイマーの合成を示す。このダイマーでは、１の形成ブロック（building block）はＬ −アスパラギン酸およびチミンからつくられ、他のものはＬ−セリンおよびチミンからつくられる。このダイマーは骨格に２個のさらなるアミド結合を有する。図９は、２’−５’結合を持つヒドロキサメート骨格を有するＴ−Ｔ−ダイマーの合成を示す。このダイマーでは、１の形成ブロックはＬ−アスパラギン酸およびチミンからつくられ、他のものはＬ−セリンおよびチミンからつくられる。このダイマーは骨格においてその間のアミド結合を欠く。図１０は、β−アラニンがチミンおよびセリノールを連結させる、Ｌ−セリノール−β−アラニンがカップリングしたチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。図１１は、アルキルアミンがチミンおよびセリノールを連結させる、Ｌ−セリノール−アルキルアミンがカップリングしたチミンモノマーホスホルアミダイトの合成を示す。図１２は、４’−５’結合での、ヒドロキサメート骨格を有するＴ−Ｔ−ダイマーの合成を示す。ここに、ダイマーは、チミンおよびアスパラギン酸の間のアセチルリンカーを用いて、２個のＬ−アスパラギン酸単位および２個のチミン単位からつくられる。図１３は、４’−５’結合での、ヒドロキサメート骨格を有するＴ−Ｔ−ダイマーの合成を示す。ここに、ダイマーは、チミンおよびアスパラギン酸との間のエチルリンカーを用いて、２個のＬ−アスパラギン酸単位および２個のチミン単位からつくられる。図１４は、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸がカップリングしたチミン形成ブロックの合成を示す。図１５は、チミンおよびアスパラギン酸の間のＮ−ヒドロキシアミンリンカーを用いる、Ｌ−アスパラギン酸がカップリングしたチミン形成ブロックの合成を示す。図１６は、４’−５’結合を用いる、ヒドロキサメート骨格を有するＴ−Ｔ− ダイマーの合成を示す。ここに、カルボン酸基はＮ−ヒドロキシアミンリンカーを介してチミン形成ブロックにカップリングする。図１７は、チミジン酢酸置換のＮ−ヒドロキシアミノ酸形成ブロック１５０およびそのアナログ１４９の合成を示す。これらのモノマー形成ブロックはヒドロキサメート骨格を持つ核酸の作成に有用である。図１８は、アミノ酸形成ブロック１５７および１５８を含有するチミジン酢酸置換のヒドロキシルアミンの合成を示す。これらのモノマーは、ヒドロキシルアミン官能基を持つアミド骨格を有する核酸を作成するのに有用である。図１９は、チミンおよびセリノールの間のヒドロキシルアミン部分を有する、Ｌ−セリノールがカップリングしたチミジン形成ブロック１６６の合成を示す。この形成ブロックは４’−５’結合の核酸を作成するのに有用である。図２０は、グルタミン酸−グリシンがカップリングしたチミジンモノマー１７４の合成を示す。このモノマー形成ブロックは、アミド骨格および２’−５’結合を持つ核酸の作成に有用である。図２１は、チミンおよびグリシノールの間のヒドロキシルアミン部分を有する、グリシノール−グリシンがカップリングしたチミジン形成ブロック１８１および１８２の合成を示す。これらの形成ブロックは２’−５’結合の核酸を調製するのに有用である。図２２ないし２５は、リボースアミノ酸がカップリングしたチミジン形成ブロック１９１、１９９および２０７の合成を示す。これらの形成ブロックはリボース−アミド骨格を有するオリゴヌクレオチドを調製するのに有用である。図２５は、リボース−アミド骨格を有するオリゴヌクレオチド２１１の固相合成を示す。図２３は、１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｌ−プロパン−３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−β− シアノエチルホスホルアミダイトの合成を示す。図２４は、１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２ −［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｄ−プロパン−３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−β−シアノエチルホスホルアミダイトの合成を示す。図２５は、２−［（β−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｏ−アセチル）アミノ］−３−チミニル−Ｌ−プロパン−１−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル） −β−シアノエチルホスホルアミダイトの合成を示す。図２６は、Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｎ−［［（２−イソブチル）オキシ］エチル］−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの合成を示す。図２７は、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２ −［Ｎ₃−ベンゾイル（チミン−１−イル）］メチル−４−フタルイミド−ピロリジンの合成を示す。特別の具体例の詳細な記載：Ａ．定義および略号：本明細書の記載において、以下の語句を使用し、以下に示すように定義する。本明細書で使用する「アンチセンス」療法なる語は、相補的標的核酸配列に特異的に結合する、ＤＮＡまたはＲＮＡオルゴマー、またはそのアナログの投与またはｉｎｓｕｔｕ生成をいう。該結合は通常の塩基対相補性によることができるか、あるいは該結合は他のメカニズムを介して、例えば、ＤＮＡデュプレックスに対する結合の場合、二重らせんの主要溝中の特異的相互作用を介することができる。一般に、「アンチセンス」とは、当該分野におけるこの記載で一般的に使用される一定範囲の技術をいい、オリゴヌクレオチド配列への特異的結合に頼るいずれの療法も含む。アンチセンス遺伝子調節の技術は、分子生物学の分野の当業者によく知られており、アンチセンス遺伝子調節の記載は、例えば、米国特許第５，１０７，０６５号、米国特許第５，１６６，１９５号、米国特許第５，０８７，６１７号、およびＣｒｏｏｋｅ，ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ１９９２，３２：３２９−３７６で見い出すことができる。「オリゴマー」または「オリゴヌクレオチド」なる語は互換性をもって使用され、ＲＮＡおよびＤＮＡのごとく天然に存在する化合物、ならびにその合成アナログを含み、本発明の化合物も含む。特に断りのない限り、「オリゴマー」および「オリゴヌクレオチド」なる語は、ＤＮＡ／ＲＮＡ双方およびその合成アナログを指す。「オリゴマー」なる語は、ホスホジエステル結合またはいずれかの他の代替結合によって相互に共有結合した２以上のヌクレオモノマーを含む化合物をいう。特に断りのない限り、長さの制限は「オリゴマー」なる語に与えない。かくして、オリゴマーは２つのように少数の共有結合したヌクレオモノマー（ダイマー）を有することができるか、あるいはかなり長いものであってもよい。オリゴマーは結合適格性であり得、かくして、一本鎖または二本鎖核酸配列に塩基対合できる。また、オリゴマー（例えば、ダイマー〜ヘキサマー）は本明細書に記載するごとく、より長いオリゴマーのシントンとして有用である。オリゴマーは非塩基部分および偽ヌクレオシドを含有してもよい。オリゴマーは、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、ポリデオキシリボ −ヌクレオチド（２’−デオキシ−Ｄ−リボースまたはその修飾形態を含有）、すなわち、ＤＮＡ、ポリリボヌクレオチド（Ｄ−リボースまたはその修飾形態を含有）、すなわちＲＮＡ、ならびにプリンもしくはピリミジン塩基、または修飾されたプリンもしくはピリミジン塩基のＮ−グリコシドもしくはＣ−グリコシドであるいずれの他のタイプのポリリボヌクレオチドも含む。また、本明細書で使用するオリゴマーには、隣接するヌクレオモノマーがヒドロキサメート結合を介して結合した化合物も包含される。フラノース環および／またはホスホジエステル結合のごとき、オリゴマーで通常見い出される要素はいずれかの適当な機能的に同等な要素で置き換えることができる。「オリゴマー」なる語は、塩基のためのシャシーまたは支持体として働き、該シャシーが配列依存的に標的核酸への結合を可能とするいずれの構造も含むことを意図する。現在知られているオリゴマーは、（ｉ）ホスホジエステルまたはホスホジエステルアナログ（ホスホロチオエート、メチルホスホネート等）結合、（ｉｉ）非リン等電子体を含有する代替結合（リボアセタール、ホルムアセタール、カルバメート等）、（ｉｉｉ）リボースまたはデオキシリボースの代わりの、モルホリノ残基、炭素環残基またはアラビノースやヘキソースのような他のフラノース糖および（ｉｖ）アミド結合を介して結合したヌクレオモノマーまたはいずれかの適当な代替結合を介して結合した非環式ヌクレオモノマーを有するものとして特徴付けることができる４つのグループに定義できる。本明細書で使用される「ヌクレオモノマー」なる語は、（２）第２の部分に共有結合した（１）塩基からなる部分をいう。ヌクレオモノマーはヌクレオシド、ヌクレオチドまたはアミノアルコールに結合した塩基をいう。ヌクレオモノマー類は連結して、核酸の標的または相補的塩基配列に配列特異的に結合するオリゴマーを形成できる。本明細書で用いる「第２の部分」とは、ヌクレオモノマーに結合した化合物をいい、アミノ酸／アミノアルコール部分、通常、セリノール、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、およびアミノ酸部分の修飾（例えば、１つ以上の水素が他の官能基で置換された（式２４−４１参照）、あるいは１つのカルボン酸がアルコール、アミン、チオール、ヒドロキシルウミン等に官能化されたもの）を含む化合物を含む。また、本明細書で定義されるヌクレオモノマーは、アミノ酸またはアミノアルコールおよび／または遊離カルボキシル／ヒドロキシル基および／または遊離アミノ基および／またはその保護形態を有するアミノ酸／アルコールアナログに結合した塩基を含むと意図されたい本明細書で使用する「ヌクレオシド」なる語は、プリン、ピリミジン、または後記定義のそのアナログ形態を有するが、ホスホジエステルアナログまたは修飾されたヌクレオシド間結合のごとき連結部分を欠く、さらに後記するこのアミノ酸およびアミノアルコール誘導体をいう。「５’」ヌクレオシドとは、リンカーに対する５’炭素カップリング点を提供するヌクレオシドを意味する。リンカーの「５’」末端は５’ヌクレオシドにカップリングする。リンカーの「３’」末端は次のヌクレオシド上の３’位に結合する。もし３’および／または５’炭素を正確には含まない修飾ヌクレオシドが存在すると、この「３’」および「５’」なる用語は、ＤＮＡおよびＲＮＡに対する類似性により、使用される鎖の極性を記載するのは当業者に理解されるであろう。本明細書で使用する「ヌクレオシド」なる語は、アミノアルコールおよび／またはアミノ酸アナログに共有結合し、かつ塩基とアミノ酸／アミノアルコールとの間のリンカーを含有する塩基をいう。ヌクレオシドなる語は通常リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、または塩基のＮ−グリコシドまたはＣ−グリコシドであるいずれの他のヌクレオシドをも含む。本明細書で使用する「ヌクレオチド」なる語は、リン酸基またはリン酸基アナログ（リン酸基におけると同一の酸化状態のリンを持つ基、例えば、チオホスフェート、アミダイト）を有するヌクレオシドをいう。本明細書で使用する「Ｂａｓｅ」なる語は、広範囲の塩基をいい、プリンおよびピリミジン複素環および複素環アナログおよびその互変異性体を含む。プリンはアデニン、グアニンおよびキサンチンを含み、例示的プリンアナログは８−オキソ−Ｎ₆−メチルアデニンおよび７−デアザキサンチンを含む。ピリミジンはウラシルおよびシトシン、ならびに５−メチルシトシン、５−（１−プロピニルウラシル）、５−（１−プロピニルシトシン）、５−メチルウラシルおよび４，４−エタノシトシンのごときそれらのアナログを含む。適当な分子フラグメント、例えば、ホスホジエステル骨格に結合した場合、「Base」は塩基対合関係に入ることができ、これは、二本鎖ＤＮＡまたは同様の構造の他の二本鎖核酸で起こる。また、塩基は三重らせん核酸で塩基対合関係に入ることもできる。本明細書で使用する「糖修飾」なる語は、２’−デオキシリボース以外のいずれのアミノ酸またはアミノアルコール部分をもいう。本明細書で使用する「アミノ酸／アルコール」なる語は、「Ｒ」および「Ｓ」両異性体のいずれの天然アミノ酸およびアルコールをもいう。本明細書で使用する「ヌクレオシド結合」なる語は、モノマー内に存在する結合をいう。本明細書で使用する「結合」なる語は、塩基をアミノ酸／アミノアルコールおよびその誘導体に結合させるのに使用する部分をいう。本明細書で使用する「ヌクレオチド間結合」なる語は、ホスホジエステル部分（Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−）または隣接するヌクレオモノマーを共有結合させる機能的同等部分をいう。本明細書で使用する「代替結合」なる語は、隣接ヌクレオモノマーを共有結合的にカップリングさせる天然基のいずれかのアナログまたはいずれかの適当な部分をいう。代替結合は、例えば、ホスホロチオエートおよびメチルホスホネートのごときホスホジエステルアナログ、ならびに例えばアミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンのごとき非リン含有結合を含む。適当な結合は、本発明の非リン含有結合（２’，５’結合、３’，５’結合および４’，５’結合）を含む。本明細書で使用する「架橋部分」なる語は、標的核酸とで共有結合を形成するオリゴマーにおける基または部分をいう。架橋部分は、自然に（例えば、Ｎ⁴，Ｎ⁴−エタノシトシン）または光活性化（例えば、プソラレン）を介してオリゴマーを標的核酸に共有結合的に結合させる共有結合化合物を含む。本明細書で使用する「ブロッキング基」なる語は、オリゴマーまたはヌクレオモノマーに共有結合的にカップリングするＨ以外の置換基、あるいは保護基としての、合成のためのカップリング基、ＯＰＯ_3-2、あるいは固体支持体、標識、抗体、モノクローナル抗体またはそのフラグメントのごとき他の通常のコンジュゲートをいう。本明細書で使用する「ブロッキング基」なる語は、スラング的用語に従って保護基に限定して解釈させるのを意図するものではなく、例えば、Ｈ −ホスホネートまたはホスホルアミダイトのごときカップリング基をも含むことを意味する。本明細書で使用する「保護基」なる語は、それに結合したＯ−原子、Ｓ−原子またはＮ−原子を反応または結合に関与することから保護できる基をもいう。ヌクレオモノマーおよびその導入における塩基部分に対するＮ−原子についてのかかる保護基は、当該分野で十分知られている。適当な保護基の非限定的例は、ジイソブチルホルムアミジン、ベンゾイル、シリル等を含む。Ｏ−原子およびＳ−原子に対する適当な保護基は、例えば、ＤＭＴ、ＭＭＴ、ＦＭＯＣまたはエステルである。本明細書で使用する「保護基」は、それに結合したＯ−原子、Ｓ−原子またはＮ−原子を反応または結合に関与することから保護できる基をも含む。ヌクレオモノマーにおけるＯ−、Ｓ−、およびＮ−原子のためのかかる保護基は当該分野で公知であり、それらの導入方法も、当該分野で十分知られている。また、保護基はカルボン酸、チオール等における反応および結合を防ぐことができるいずれの基も含む。本明細書で使用する「カップリング基」なる語は、水素ホスホネートおよびホスホルアミダイトのごとき、ヌクレオモノマー間で結合または代替結合を生じるのに適した任意の基をもいう。本明細書で使用する「コンジュゲート」または「コンジュゲート部分」なる語は、末端またはそのオリゴマー内でオリゴマーに結合する基をもいう。コンジュゲートは、シリカゲル、制御された多孔性ガラスおよびポリスチレンのごとき固体支持体；蛍光、化学ルミネッセンス、放射性原子または分子、酵素部分およびレポーター基のごとき標識；ポリカチオン、血清タンパク質および糖タンパク質ならびにポリマー等のごときオリゴマー輸送剤を含む。他のコンジュゲート部分は、Ｏ−コレストロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸、インターカレーター、ポリヌクレオチドクリアニング部分、架橋官能基、脂質、ヒドロキサメート、アルキル化剤等を含む。本明細書で使用する「シントン」なる語は、本発明のオリゴヌクレオチドアナログ内の構造単位をいう。本明細書で使用する「トランスフェクション」なる語は、オリゴマーの細胞への増強された送達に適した任意の方法をもいう。本明細書で使用する「対象」なる語は、植物、または哺乳動物、好ましくはヒトを含めた動物をいう。「誘導体」およびそのモノマー構成、オリゴマーなる語は、当該分野で通常に認識されるものを含む。例えば、オリゴヌクレオチドは、インターカレーター、ＤＮＡ二重らせんの従たる溝および標識（放射性、蛍光性、酵素等）のごとき他の任意に選択されたコンジュゲートと特異的に相互作用する物質のような種々の部分に共有結合できる。これらのさらなる部分は、結合それ自体の一部としての修飾骨格結合を介して誘導体化されたものであってよい（が、必ずしもそうでなくてもよい）。例えば、アクリジンのごときインターカレーター類は、例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡの末端５’位、ＲＮＡの２’位において、いずれかの利用できる−ＯＨまたはＳＨ、またはピリミジンの５位に作成されたＯＨまたはＳＨ、例えば、シトシンの５メチルの代わりの、５位における−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨを含有する誘導体化形態により結合したＲ−ＣＨ₂−を通じて結合できる。通常の結合を介して結合したものを含めた、広範囲の置換基を結合させることができる。従って、式（１）のオリゴマーにおける示したＯＨ部分は、ホスホネート基によって置き換えることができ、標準的な保護基によって保護でき、あるいは活性化した他のヌクレオチドへのさらなる結合を調製でき、あるいはコンジュゲート置換基に結合させることができる。５’末端ＯＨは、便宜には、リン酸化され、２’−ＯＨまたは３’ 末端のＯＨもリン酸化できる。また、ヒドロキシルを標準的な保護基に誘導体化することもできる。本明細書で使用する「ホスホジエステルアナログ」なる語は、通常のホスホジエステル結合のアナログならびに代替結合基をいう。これらの代替結合基は、限定されるものではないが、Ｏ−Ｐ（Ｏ）がＰ（Ｏ）Ｓ、Ｐ（Ｏ）ＮＲ₂、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’で置き換えられ、ここでＲがＨまたはアルキル（１−７Ｃ）であって、Ｒ’がアルキル（Ｃ−７Ｃ）である具体例を含む。同一オリゴマー中のすべてのホスホジエステルアナログが同一である必要はなく、唯一の要件は、これらの結合のうちの少なくとも１つが本明細書で記載するごとく修飾されたヌクレオチド間結合であることである。プリンおよびピリミジンの「アナログ」形態は当該分野で一般に知られているものであり、その多くは、化学治療剤として使用されている。限定するものではないがその例は、４−アセチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ⁵−メチルアデニン、アジリジニルシトシン、偽イソシトシン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、イノシン、Ｎ₆−イソペンテニルアデニン、１−メチルアデニン、１−メチル偽ウラシル、１−メチルグアニン、１ −メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ₆−メチルアデニン、７−メチルアデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、ベータ−Ｄ−マンノシルグアノシン、５’−メトキシカルボニルメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２ −メチルチオ−Ｎ₆−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸、オキシブトキソシン、偽ウラシル、ゲオシン（gueosine）、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、Ｎ−ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸、偽ウラシル、ゲオシン（gueosine）、２−チオシトシン、および２，６−ジアミノプリンを含む。特に好ましいアナログは５−メチルシトシン（「Ｃｍｅ」）と省略する。本明細書で使用する「等電子体（isosteric）」なる語は、ヌクレオシド間結合の空間的および配位的特性、およびこれらの特性が天然ホスホジエステル結合によく似ていて、等電子的結合を含有する修飾されたオリゴヌクレオチドが、天然オリゴヌクレオチドを置き換え、置換し、模倣しおよび／またはそれにハイブリダイズするという事実をいう。本明細書で使用する「リボソーム−アミド」なる語は、２つのヌクレオ塩基の間に存在するヌクレオチド間結合をいう。リボース−アミドヌクレオチド間結合は、リボソーム／（２’−デオキシ）およびアミノ酸官能基の組合せを有する。種々の省略を本明細書で用いて、官能基および化合物に言及する。これらの省略は有機化学の分野の当業者によって容易に理解されるであろう。例えば、「Ｐｈ」はフェニルをいい、「Ｍｅ」はメチルをいい、「（Ｃ１−７）」は所与の鎖がどこかに１ないし７個の炭素を含有することを示す。発明の説明本発明は、修飾されたヌクレオチド結合ともいう、塩基および骨格間の修飾されたアミノ酸／アミノアルコール結合（ホスホジエステル、ホスホロチオエートおよび表１に示す他のもの）を含有する新規オリゴヌクレオチドアナログを提供する。骨格と塩基との間にある糖部分をアミノ酸誘導体、例えば式２４で示されるもので置き換える、修飾またはその官能的同等のもの。また、本発明は、新規ヌクレオモノマーおよびそれをヌクレオモノマーを含有するオリゴマーへ取り込む方法を提供する。本発明は、式１−２３の構造を有する種々のヌクレオモノマー化合物を提供する。本発明のオリゴマーは、ＤＮＡまたはＲＮＡの構造類似体を供するように結合させた１つ以上の本発明モノマー化合物からなるポリマーである。本発明のオリゴマーは、２つ以上のヌクレオモノマーよりなり、実質的にいずれかの数のヌクレオモノマーよりなるが、２００以下のヌクレオモノマーのオリゴマーが合成するのが容易である。式１−２３の化合物は、式２４−４１にみられるように、４ ’−５’結合、３’−５’結合、および２’−５’結合を介して相互に結合できる。本発明の化合物におけるヌクレオチド結合は、アミノ酸セリンおよびグリシンまたはその誘導体から作製される。本発明のオリゴヌクレオチドはイン・ビボで安定であり、内因性ヌクレアーゼに対して耐性であり、標的ヌクレオチド配列にハイブリダイズできる。本発明の例示的化合物は式２４ないし４１に示され、未修飾ＤＮＡまたはＲＮＡで見い出されるホスホジエステル結合に対してコンホメーション的により制限されている。このコンホメーション的制限は、部分的には、相補的ポリヌクレオチド標的配列に対する本発明化合物の増強された結合特性に寄与する。しかしながら、本発明の使用は増強結合特性についてのこの理論に依存しない。もう１つの具体例において、本発明は、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはその誘導体に関し、ここに、天然オリゴヌクレオチド、例えばＤＮＡまたはＲＮＡのフラノース部分が、式２５ないし４１に示されたアミノ酸分における置換を含むアミノ酸／アミノアルコール部分および他の修飾で置き換えられている。隣接するヌクレオモノマー間のヌクレオチド間結合は隣接するヌクレオモノマーの４’および５’位に間の結合である。換言すると、ホスホジエステルヌクレオチド間結合、またはその機能的同等なものは、１つのヌクレオモノマーの５’位に由来し、式２４−３３の化合物によって例示されるごとく、隣接モノマーの４’ 位を結合させる。各「Ｒ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって、「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂ 、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｂａｓｅ」は、独立して、ヌクレオシド塩基である。各「Ｒ₁」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₂」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃ 、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₃」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₄」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ａ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅およびＳｅ、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。各「Ｂ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅およびＳｅ、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。各「Ｘ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。各「Ｚ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、低級アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、−（ＣＨ₂）_xＦ；ここに、「ｘ」は１−７Ｃであって「Ｆ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｖ」は、独立して、ホスホジエステルアナログ、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、ホスホルアミダイト、アセトアミデート、オキシホルムアミド、オキシアセトアミド、ジイソプロピルシリル、カルバメート、ジメチレンスルフィド、ジメチレンスルホキシド、ジメチレンスルホンであり、および／または２ないし４個原子長ヌクレオシド間結合は炭素、窒素、酸素、硫黄およびセレンから選択される。オリゴマーの長さは、ダイマーから２００量体まで、あるいはそれ以上に変化し得る。好ましい修飾されたヌクレオチド間結合は表Ｉに示した「Ｖ」についての構造を含む。加えて、本発明の化合物は、１つ以上のコンジュゲート部分にコンジュゲートしていてもよい。適当なコンジュゲート部分はＯ−コレステロール、ポリエチレングリコール、アミノ酸、インターカレーター、切断部分（例えば、イミダゾール）、架橋官能基（例えば、プソラレン）、脂質、ペプチド、アルキル化剤、ヒドロキサメート、および蛍光標識を含む。コンジュゲート部分は独立して１つ以上のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅を置き換えるものであってもよい。さらに他の具体例において、本発明は、式３６−３６で示されるオリゴマー構造およびその誘導体を提供する。式３４−３６の化合物において、隣接ヌクレオモノマー間の結合は３’ないし５’結合である。各「Ｒ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｂａｓｅ」は、独立して、ヌクレオシド塩基である。各「Ｒ₁」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₂」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₃」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₄」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ａ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅およびＳｅ、ここに、「ｘ」は１−７である。各「Ｂ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅およびＳｅ、ここに、「ｘ」は１−７である。各「Ｘ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７である。各「Ｙ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７である。各「Ｚ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７である。Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、低級アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、−（ＣＨ₂）_xＦ；ここに、「ｘ」は１−７Ｃであって「Ｆ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｖ」は、独立して、ホスホジエステルアナログ、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、ホスホルアミダイトであり、および／または２ないし４個原子長ヌクレオシド間結合は炭素、窒素、酸素、硫黄およびセレンから選択される。オリゴマーの長さは、ダイマーから２００量体まで、あるいはそれ以上に変化し得る。好ましい修飾されたヌクレオチド間結合は表Ｉに示した「Ｖ」についての構造を含む。本発明のもう１つの具体例において、本発明は、式３７−４１を有するオリゴマー、またはその変異体、２’，５’結合である新規ヌクレオチド間結合からなるオリゴマーを提供する。これらのオリゴヌクレオチドはイン・ビボで安定であり、内因性ヌクレアーゼに対する改良された抵抗性を有し、標的オリゴヌクレオチド配列にハイブリダイズできる。各「Ｒ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｂａｓｅ」は、独立して、ヌクレオシド塩基である。各「Ｒ₁」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₂」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₃」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｒ₄」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_x−Ｆ；ここに、「ｘ」は１−７の炭素であって「Ｆ」はＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ａ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅およびＳｅ、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。各「Ｂ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅およびＳｅ、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。各「Ｘ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。各「Ｚ」は、独立して、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃およびＮＲ₅、ここに、「ｘ」は１−７の炭素である。Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、低級アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、−（ＣＨ₂）_xＦ；ここに、「ｘ」は１−７Ｃであって「Ｆ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。各「Ｖ」は、独立して、ホスホジエステルアナログ、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、ホスホルアミダイトであり、および／または２ないし４個原子長ヌクレオシド間結合は炭素、窒素、酸素、硫黄およびセレンから選択される。オリゴマーの長さは、ダイマーから２００量体まで、あるいはそれ以上に変化し得る。好ましい修飾されたヌクレオチド間結合は表Ｉに示した「Ｖ」についての構造を含む。本発明の他の具体例において、本発明は、以下の式（式４２）のオリゴマーおよびそのモノマー構成成分（式８５−９０）に関する。式中、Ｘは（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝１−３）、ＣＯ（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝０− ２）および（ＣＨ₂）_nＳＯ₂(ここに、_n＝１−２）よりなる群から選択され、ＹはＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、Ｙ’はＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ₂よりなる群から選択され、ＲはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣＨＯ、ＣＯＮＨ₂およびＣＯＯＨよりなる群から選択され、Ｂはヌクレオシド塩基である。式中、Ｘは（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝１−３）、ＣＯ（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝０− ２）および（ＣＨ₂）_nＳＯ₂（ここに、ｎ＝１−２）よりなる群から選択され、ＹはＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、Ｙ’はＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ₂よりなる群から選択され、ＲはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣＨＯ、ＣＯＮＨ₂およびＣＯＯＨよりなる群から選択され、Ｂはヌクレオシド塩基である。他の具体例において、本発明は、ヌクレオチド配列を不活化するのに有効な量の、ヌクレオチド配列に特異的に結合できる前記修飾されたオリゴヌクレオチドを治療を必要とする対象に投与することよりなる、ヌクレオチド配列の存在によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。本発明のオリゴヌクレオチドにおいて、式２４−４１の「Ｖ」内にあるホスホジエステル基の少なくとも１つは、本明細書に記載された修飾されたヌクレオチド間結合によって置換されている。望ましくは、未修飾オリゴヌクレオチドにおける多数ホスホジエステル結合はこの構造において反復して使用でき、あるいは、所望ならば、種々の修飾されたヌクレオチド間結合を個々のオリゴヌクレオチドで使用することができる。本オリゴヌクレオチドにおける好ましい具体例において、これらの置換基結合は、所望の標的にハイブリダイズする能力を増強するように非キラルである。しかしながら、本発明の有用な化合物は、キラル形態を使用する具体例を含む。好ましい修飾されたヌクレオチド間結合は表Ｉに示された「Ｖ」についての構造を含む。「Ｒ₅」は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、低級アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、−（ＣＨ₂）_xＦ；ここに、「ｘ」は１−７Ｃであって「Ｆ」は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₂）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、Ｐｈである。加えて、１つ以上のコンジュケート部分はオリゴマーコンジュゲートを形成するように結合に連結し得る。適当なコンジュゲート部分はＯ−コレストロール、ポリエチレングリコール、アミノ酸、インターカレーター、切断部分（例えば、イミダゾール）、架橋官能基（例えば、プソラレン）、脂質、ペプチド、アルキル化剤、ヒドロキサメート、および蛍光標識を含む。特に好ましい４’−５’結合は、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、カルボキシアミド、チオカルボキシアミド、ヒドロキサメート、スルホンアミド、ヒドロキシルアミンおよびカルバメートを含む。同一の修飾が２’−５’および３’−５’結合で同様に好ましい。本発明のオリゴマーはホモ結合タイプのオリゴマーに限定されず、２’，５’ 結合を含めたその交互のまたはランダムに分布した結合が含まれる。本発明のオリゴマーは一回に１のヌクレオモノマー残基を合成できるので、各個々の結合、および／または代替結合、および各個々の「Ｂａｓｅ」置換基は独立して所望の配列を有するオリゴヌクレオチドを生じるように選択できる。本発明のオリゴマーは所望の数の代替結合を含有できる。これらの代替結合は相互に同一であるか、あるいは他の本発明のものではない代替結合を含めた「Ｖ」につき選択された具体例によって異なるものであってもよい。オリゴマーは連続的に調製できるので、いずれのパターンの結合または代替結合タイプ、塩基および糖修飾も使用できる。本発明の好ましい具体例において、本発明の代替結合は規則的パターンで変化する。例えば、１つの代替結合に続き、２つのホスホジエステル結合、続いて１つの本発明代替結合等とすることができる。さらなる具体例、例えば、代替結合、続いてホスホジエステルアナログ（例えば、チオエート等）、続いて本発明の代替結合、続いてホスホジエステルアナログ等とするごとき交互結合を含み、すなわち、本発明のオリゴマーは２つのタイプの代替結合の１つずつ交互のものからなるものとできる。１以上のタイプ結合からなる本発明のオノゴマーは、オノゴマーのサブユニット間に存在する異なる結合タイプの間の変化によって形成されたいずれの数の規則的パターンを有することもできる。糖修飾を、本発明のオリゴマーにおける１つ以上のヌクレオモノマーに施すことができる。しかしながら、アミノ酸残基間の４’−５’、３’−５’および２ ’−５’ヌクレオチド結合が、かかる修飾を取り入れる場合に好ましい。これが当てはまる場合、さらなる省略を用いて、オリゴヌクレオチドアナログの塩基配列を表すことができる。例えば、標準的なＤＮＡ（またはＲＮＡ）において、配列は一般に塩基単独の配列、例えばＡＴＧＣＧＣＴＧＡによって示される。一般に、これがＲＮＡまたはＤＮＡ配列を表すかは予め簡単に述べられる。対応する表記システムを本明細書で用いて、所与の塩基配列を持つオリゴヌクレオチドアナログを表す。さらなるヌクレオモノマー修飾また、本発明のオリゴマーは、本発明の代替結合に加えて、種々の修飾を含むことができる。さらなる修飾は、（ｉ）１つ以上のヌクレオモノマー残基が２’ 、３’、４’および５’位で修飾され、(ii)１つ以上の共有架橋部分が取り込まれ、(iii)他の非本発明代替結合が含まれ、（iv）８−オキソ−Ｎ⁶−メチルアデニンのごとき他の塩基アナログが含まれ、および（ｖ）各々、標的核酸発明に対する結合親和性を増強し、またオリゴマーと細胞との会合を増強するインターカレーティング剤またはポリリシンのごときコンジュゲートが含まれるオリゴマーを含む。一本鎖およびデュプレックス標的に対する本発明のオリゴマーの配列−特異的ポリヌクレオチド結合特性は、オリゴマーへのさらなる修飾に適合する。また、これらの修飾は、（例えば、ホスホジエステル結合を有する本発明のオリゴマーのドメインにおける）ヌクレアーゼ切断に対する安定性を付与し、または細胞膜を透過するそれらの能力を増強させることができる。本発明のオリゴマーは、スルフイドまたはルスホン結合（Ｂｅｎｎｅｒ，Ｓ．Ａ．，国際公開ＷＯ８９／１２０６０）、スルファメート結合（国際公開ＷＯ９１／１５５００）、モルホリノ結合オリゴマーにおけるカルバメートまたは他の代替結合（Ｓｔｉｒｃｈａｋ，Ｅ．Ｐ．らＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８９，１７，６１２９−６１４１；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ，Ｊ．ら国際公開番号２１６８６０）および関連結合からなるものとできる。かくして、本発明オリゴマーの例示的具体例は、（１）少なくとも１つの代替結合および連接モノマーに結合したアミノ酸および（２）ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびチオノメチルホスホネートよりなる群から選択された１つ以上の非本発明外の代替結合および／または（３）１つ以上のホスホジエステル結合および／または（４）相補的標的配列に対する結合親和性を増強させるプリンまたはピリミジンアナログを有するオリゴマーを含む。他の例示的オリゴマーは、（１）３’および／または５’末端に本発明代替結合およびオリゴマーの他のところにホスホロチオエート結合を有するオリゴマー；（２）本発明代替結合および標準的なプリンまたはピリミジン塩基（例えば、アデニン、グアニン、シントン、チミン、またはウラシル）を有するオリゴマー；（３）本発明代替結合およびオリゴマーの結合親和性または透過能力を増強させる１つ以上の塩基（例えば、５−メチルシントン、５’（１−プロピニル）ウラシル、５−（１− プロピニル）シトシン）を有するオリゴマーを含む。また、ヒドロキサメートを介して結合したヌクレオモノマー残基を含有するオリゴマーが含まれる。オリゴマーの合成：本発明のオリゴマーは、単独、あるいは通常のヌクレオモノマーと組み合わせた本発明のヌクレオモノマーを用いて形成させることができ、今日商業的に入手可能な標準的な固相法（または液相法）オリゴマー合成技術を用いて合成される。一般に、本発明のオリゴマーは、保護基および塩基およびヌクレオモノマーまたはオリゴマーにカップリングできるカップリング基を有するヌクレオモノマーまたはオリゴマーシントンを合成し；ヌクレオモノマーまたはオリゴマーシントンをアクセプターヌクレオモノマーまたはアクセプターオリゴマーにカップリングさせ；保護基を除去し；次いで、所望のオリゴマーが合成されるまで必要に応じてサイクルを反復する工程からなる方法によって合成できる。本発明のオリゴマーは４０、５０、１００、２００または５００ヌクレオモノマーを超えるものも含めたいずれの長さのものであってもよい。一般に、好ましいオリゴマーは２−２０のヌクレオモノマーを含有する。約２ないし２０ヌクレオモノマーを超えるまたはそれと同等の長さが、それらが適当な塩基配列を有することを条件に有用である。２、３、４または５ヌクレオモノマーを含有する短いオリゴマーも本発明に特に含まれ、シントンとして使用できる。ランダム配列を有し、約６、７または８のヌクレオモノマーを含有するオリゴマーは、ランダム配列プライマーを使用するクローニングまたは増幅プロトコルで使用されるプライマートとして使用できる。但し、該オリゴマーは、ポリメラーゼまたは逆転写酵素用のプライマーとして働くことができる、あるいはポリメラーゼ活性に干渉しない約１または２個の残基を３’末端に含有するものとする。本明細書で最初に記載した結合に加え、本発明のオリゴマーは通常のホスホジエステル結合を含んでもよく、あるいは本発明の代替結合に加えてホスホルアミダイトのごとき他の代替結合を含有することができる。これらの代替結合は、限定されるものではないが、式−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｓ）−Ｏ−（「ホスホロチオエート」）、式−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ₂ ⁿ）−Ｘ²、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ¹¹）−Ｏ−、 −Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ¹¹）−Ｏ−（「チオノアルキルホスホネート」）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁹）−Ｘ²、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ²、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ₂ ¹¹）− Ｘ²（ここに、Ｒ¹¹はＨ（または塩）またはアルキル（メチルおよびエチルを含む１−１２Ｃ）であって，Ｒ⁹はアルキル（１−９Ｃ）であって、該結合はヌクレオモノマーの炭素に結合した−Ｏ−または−Ｓ−結合を介して隣接ヌクレオモノマーに隣接しており、およびＸ²はＯまたはＳである）の部分の具体例を含む。ホスホロチオエートおよびホスホジエステル結合はよく知られている。本発明のオリゴマーで使用される特に好ましい代替結合はホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネートおよびチオノメチルホスホネート代替結合を含む。ホスホロチオエートおよびメチルホスホネート代替結合はオリゴマーに安定性を付与し、本発明の特に好ましいオリゴマーは１以上のホスホロチオエートまたはメチルホスホネート代替結合を含有する。本発明のオリゴマーおよびそのセグメントは、当業者に公知の方法を用いて合成できる。当該分野で知られ、本明細書に記載する合成方法を用いて、適当に保護されたヌクレオモノマーを用い、本発明の代替結合、ならびに当該分野で公知の他の結合または代替結合を含有するオリゴマーを合成できる。リン含有結合を有するオリゴマーの合成方法は、例えば、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ，Ｂ．ら，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８６，１４，５３９９−５４６７；ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８８，１６，４８３１−４８３９；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９８７，６，２８７−２９１；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ，Ｂ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９８６，２７，５５７５−５５７８；Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．ｉｎＯｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓＡｎｔｉｓｅｎｓｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｏｆＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，１９８９，Ｊ．Ｓ．Ｃｏｈｅｎ編，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ｐ７−２４；Ｒｅｅｓｅ，Ｃ．Ｂ．ら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９８５，２６，２２４５−２２４８に見い出される。メチルホスホルアミダイト化学を介してのメチルホスホネート結合オリゴマーの合成も記載されている（Ａｇｒａｗｌ，Ｓ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９８７，２８，３５３９−３５４２；Ｋｌｅｍ，Ｒ．Ｅ．ら，国際公開番号ＷＯ９２／０７８６４）。また、本発明の結合を含有するオリゴマーは、便宜には、液相化学によってダイマーまたはトリマー化合物を調製し、続いてシントンを、固相法または液相法化学によってオリゴマーに取り込まれる誘導体に変換することによって合成される。典型的なシントンは５’ＤＭＴまたはＭＭＴブロックした３’ホスホネートまたはホスホルアミダイト誘導体であり、これは標準的な方法によって調製される（Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．編，ＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ１９８４，ＩＲＬＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ参照）。本発明の範囲に含まれるシントンは、ダイマー、トリマー、テトラマー、ヘキサマーおよび固相および液相合成によって作製されたより長いオリゴマーを含む。トリマーおよびそれより長いシントンは２以上のタイプの結合を含有することができる。該シントンは前記したいずれかの塩基またはＯＨ、ＤＭＴＯ、Ｏ−アリル、ホスフェート、ホスホネートまたは前記アミダイドのごとき２’、３’、４’および５’基を含むことができる。リボース−アミドオリゴヌクレオチドは、標準的な固相ペプチド合成法（Ｆｍｏｃ化学）条件（図２６参照）を用い合成できる。本発明の化合物の合成のためのブロッキング基：１．カップリング基適当なカップリング基は、例えば、Ｈ−ホスホネート、メチルホスホノミダイト、またはホスホルアミダイトである。使用できるホスホルアミダイトはβ−シアノエチルホスホルアミダイト（好ましい）を含む。メチルホスホンアミダイト、アルキルホスホンアミダイト（エチルホスホンアミダイトおよびプロピルホスホンアミダイト含む）も使用できる。ホスホルアミダイトの例は図１ないし２１に示される。ホスホルアミダイトトリエステル化学（ここに「アミダイド」化学という）を介するオリゴマー合成のための２’、３’、４’および５’位における適当な「カップリング基」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−β−シアノエトキシホスフィン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−メトキシホスフィン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−シアノエトキシホスフィン、および（Ｎ−モルホリノ）−メトキシホスフィンを含む（Ｍｏｏｒｅ，Ｍ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，２０１９−２０２５；Ｕｚｎａｎｓｋｉ，Ａ．Ｗ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９８７，２８，３４０１−３４０４；Ｂｊｅｒｇａｒｄｅ，Ｋ．ら，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９１，１９，５８４３−５８５０；Ｄａｈｌ，Ｏ．ＳｕｌｆｕｒＲｅｐｏｒｔｓ，１９９１，１１，１６７−１９２参照）。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−メチル− ホスフィンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−メチル−ホスフィンのごとき関連カップリング基を用いてメチルホスホネートを調製することもできる。メチルホスホネートオリゴマーは、便宜には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−メチルホスホルアミダイトのごときカップリング基を用いて合成できる。本発明のヌクレオモノマーアミダイトの合成は常法によって達成できる（例えば、Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９２，２０，１８７９ −１８８２；Ｖｉｎａｙａｋ，Ｒ．ら，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９２，２０，１２６５−１２６９；Ｓｉｎｈａ，Ｎ．Ｄ．ら，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８４，１２，４５３９−４５５７；およびそれに引用された他の文献）。２．保護基ジイソブチルホルマミジン、ベンゾイル、イソブチリル、ＦＭＯＣ、ジアルキルホルマジン、ジアルキルアセチアミジンまたは当該分野で知られている他の基のごとき保護基を用いて、シトシン、アデニンまたはグアニン複素環の環外窒素を保護することができる。別法として、シチジンは、公知の方法（Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，５８７６−５８８７；Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，１９９２，２０，１８７９−１８８２；Ｋｕｎｇ，Ｐ．−Ｐ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９２，３３，５８６９−５８７２）を用い、環外窒素における保護基なくしてオリゴマーに直接取り込むことができる。適当な保護基は、５’末端におけるＤＭＴ（ジメトキシトリチル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、Ｂｕ（イソブチリル）、フェノキシアセチル、ＭＭＴ（モノメトキシトリチル）またはＦＭＯＣおよび／または３’−末端における水素ホスホネート、メチルホスホルアミダイト、メチルホスホンアミダイト、β−シアノエチルホスホルアミダイト、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）またはＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）である。好ましい保護基は、５’末端または位置におけるＢｚ（ベンゾイル）、ＤＭＴ（ジメトキシトリチル）、ＭＭＴ（モノメトキシトリチル）またはＦＭＯＣおよび／または３’−末端におけるＴＢＳ、水素ホスホネート、メチルホスホルアミダイト、メチル−ホスホンアミダイト、β−シアノエチルホスホルアミダイトである。しかしながら、ブロッキング基の位置は必要に応じて逆にすることができる（例えば、５’位におけるホスホルアミダイトおよび３’− 位におけるＤＭＴ）。一般に、本発明のヌクレオモノマーおよびオリゴマーは、当該分野で知られている方法によって関連した式に示したかかる「ブロッキング基」に誘導体化できる。コンジュゲート：また、本発明は本発明のオリゴマーの「コンジュゲート」を提供する。通常のオリゴマーの「コンジュゲート」は当業者に知られている。例えば、本発明のオリゴマーは、例えば、インターカレーター、およびＤＮＡ二重らせんの従たる溝と特異的に相互反応する化合物のごとき種々の部分に共有結合させることができる。本発明オリゴマーへのコンジュケーションのための他の部分は、標識（例えば、放射能、蛍光、酵素）または切断可能なリンカーを用いる細胞結合を容易とする部分を含む。適当な放射性標識は³²Ｐ、³⁵Ｓ、³Ｈ、¹³¹Ｉおよび¹⁴Ｃを含み、適当な蛍光標識はフルオレセイン、レゾルフィン、ローダミン、ＢＯＤＩＰＹ（分子プローブ）およびテキサスレッドを含み、適当な酵素はアルカリ性ホスファターゼおよびホースラディッシュペルオキシダーゼを含む。共有結合した部分として使用できる他の化合物は、ビオチン、抗体または抗体断片を含み、アシアロ糖タンパク質、トランスフェリンおよびＨＩＶＴａｔタンパク質も便宜には本発明のオリゴマーに結合できる。これらのさらなる部分は、便宜的な部分を通じて誘導体化できる。例えば、アクリジンまたはプソラレンのごときインターカレーターは、例えば、オリゴマーの末端５’−位において、ＲＮＡの２’−位において、ピリミジンの５−位に取り込まれたＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨまたはＳＨにおいて、いずれかの利用できる −ＯＨまたは−ＳＨを通じて本発明のオリゴマーに結合できる。例えば、ピリミジンの５−位において−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨを含有する誘導体化形態は便利である。ポリリシンまたはリシンを含めたコンジュゲートは記載したごとくに合成でき、さらにその標的核酸配列に対するオリゴマーの結合親和性を増強できる（Ｌｅｍａｉｔｒｅ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８７，８４，６４８−６５２；Ｌｅｍａｉｔｒｅ，Ｍ．ら，ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓａｎｄＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９８７，６，３１１−３１５）。結合または代替結合を通じて結合したものを含めた、広範囲の置換基を結合させることができる。オリゴマーにおける−ＯＨ部分はホスホェート基によって置き換えることができ、標準的な保護基またはカップリング基によって保護して他のヌクレオモノマーに対するさらなる結合を作成でき、あるいはコンジュゲーテッド置換基に結合できる。５’−末端ＯＨはリン酸化でき、２’−ＯＨまたは３ ’−末端におけるＯＨ置換基もリン酸化できる。また、ヒドロキシルも標準的な保護基に誘導体化できる。本発明のオリゴマーは切断可能なリンカーを用いて細胞結合（cell associati on）を容易とする部分に共有結合的に誘導体化できる。また、適当なコンジュゲートは、オリゴマー合成のための、核酸配列の検出を容易とする固体支持体を含む。固体支持体は、限定されるものではないが、シリカゲル、制御された多孔性ガラス、ポリスチレンおよび磁性ガラスビーズを含む。糖修飾：誘導体は、糖上の置換によって作製できる。本発明のオリゴマーの好ましい誘導体には、透過能力およびヌクレアーゼ分解に対する安定性を増強するが一本鎖またはデュプレックス標的につきオリゴマーの親和性を減少させるようではない２’−Ｏ−アリルまたは３’−アリル基である。特に、リボース−アミド骨格オリゴヌクレオチドにおいては、異なる官能基をリボース部分の１’、２’、３’ 、４’および５’位に導入して、対応するオリゴヌクレオチドの薬物動態学特性を改良し得る。代替結合：また、本発明のオリゴマーは、本明細書に開示する２’−５’、３’−５’および４’−５’結合に加えて、１以上の「代替結合」を含有でき、これは一般に当該分野で理解されうる。これらの「代替結合」は、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、チオノメチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、モルホリノスルファミド、ボラノホスフェート（Ｏ−Ｐ（ＯＣＨ₃ ）（ＢＨ₃）−Ｏ−）、シロキサン（−Ｏ−Ｓｉ（Ｘ⁴）（Ｘ⁴）−Ｏ−；Ｘ⁴は１−６Ｃアルキルまたはフェニル）およびホスホルアミダイト（メトキシエチルアミン（Ｏ−Ｐ−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）（Ｏ）−Ｏ−）等）を含み、以下の文献を含めた一般に入手できる文献に記載されているごとくに合成される（Ｓｏｏｄ，Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，９０００−９００１；ＷＯ９１／０８２１３；ＷＯ９０／１５０６５；ＷＯ９１／１５５００；Ｓｔｉｒｃｈａｋ，Ｅ．Ｐ．らＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．，１９８９，１７，６１２９−６１４１；米国特許第５，０３４，５０６号；米国特許第５，１４２，０４７号；Ｈｅｗｉｔｔ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９２，１１，１６６１−１６６６；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ，Ｊ．ら国際公開番号２１６８６０）。また、本明細書で開示するオリゴマーで使用できる代替結合はスルホンアミド（−Ｏ−ＳＯ₂−ＮＨ−）、スルフィド（−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−）、スルホネート（−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₂− ）、カルバメート（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、ジメチルヒドラジノ（−ＣＨ₂−ＮＣＨ₃−）、スルファメート（−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ） −Ｎ−；−Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｎ−）、３’−アミン（−ＮＨ−ＣＨ₂−）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（−ＣＨ₂−ＮＣＨ₃−Ｏ−）および２’，５’結合（例えば、２’，５’カルバメート（２’−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−５’）、５’，２’カルバメート（２’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）− ５’）、５’，２’メチルカルバメート（２’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）− ５’）および５’，２’−チオホルムアセタール（２’−Ｏ−ＣＨ₂−Ｓ−５’ ）を含む。適当なさらなる代替結合はＢｕｃｈａｒｄｔ，Ｏ．らによって記載されているアミド結合（国際公開番号ＷＯ９２／２０７０２）、Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ．ら（国際公開番号ＷＯ９２／２０８２２），ＤｅＭｅｓｍａｅｋｅｒ，Ａ．ら（国際公開番号ＷＯ９２／２０８２３）によって記載されているものおよびＰＣＴ／ＵＳ９２／０４２９４に記載されているものを含む。特に断った場合を除き、ホルムアセタール結合−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−のごとき代替結合は左側のヌクレオモノマーの４’、３’、２’炭素または右側のヌクレオモノマーの５’炭素のいずれかに結合している。４’、３’、２’または５’炭素の表示は、リボース、デオキシリボースまたはアラビノース以外の構造が隣接ヌクレオモノマーに連結している場合にはそれに従って変更できる。かかる構造はキシロース、ヘキソース、モルホリノ環、炭素環（例えば、シクロペンタン）等を含む。シントンまたはオリゴマーにおけるカルバメート、カルボネート、スルフィド、スルホキシド、スルホン、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンおよびジメチルヒドラジノ結合の使用は記載されている（Ｖａｓｅｕｒ，Ｊ−Ｊら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，４００６−４００７；ＷＯ８９／１２０６０；Ｍｕｓｉｃｋｉ，Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２３１−４２３３；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｒ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，２９８３−２９８５；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｍ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１５４−１５７；Ｍｕｎｇａｌｌ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，７０３−７０６；Ｓｔｉｒｃｈａｋ，Ｅ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４２０２−４２０６；Ｗａｎｇ，Ｈ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９１，３２，７３８５−７３８８；国際出願番号ＰＣＴＵＳ９１／０３６８０）。代替結合（類）は、相補的標的核酸配列との結合をさらに容易とするためおよび／またはヌクレアーゼに対するオリゴマーの安定性を増加させるためのごとき多数の目的でオリゴマーで利用できる。塩基：本発明の化合物においてヌクレオシド塩基として使用される適当な塩基は、天然に存在するプリンおよびピリミジン塩基のみならずこれらの複素環塩基のアナログおよびその互変異性体を含む。かかるアナログはアルキル化プリンおよびピリミジン並びにアシル化プリンおよびピリミジン、他の複素環を含む。かかる「類似体プリン」および「類似体ピリミジン」またはプリンまたはピリミジンアナログは当該分野で知られているものであり、そのうちのいくつかは化学治療剤として使用されている。限定的でない例はＮ⁴Ｎ⁴−エタノシトシン、７−デアザキサントシン、７−デアザグアノシン、８−オキソ−Ｎ⁶−メチルアデニン、４− アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２− チオウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、イノシン、Ｎ⁶− イソペンテニル−アデニン、１−メチルアデニン、２−メチルグアニン、５−メチルシトシン、Ｎ⁶−メチルアデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５− メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−（１−プロピニル）−４−チオウラシル、５−（１−プロピニル）−２ −チオウラシル、５−（１−プロピニル）−２−チオシトシン、２−チオシトシン、および２，６−ジアミノプリンを含む。これらの塩基アラログに加え、Ｃｏｏｋ，Ｄ．Ｐ．ら，国際公開ＷＯ９２／０２２５８（引用して本明細書の一部とみなす）に記載されている６−アザシトシン、６−アザチミジンおよび５−トリフルオロメチルウラシルを含めたピリミジンアナログを、便宜には、本発明オリゴマーに取り入れることができる。４−チオウラシルおよび２−チオチミジンのオリゴマーへの取り入みは記載されている（Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ，Ｔ．Ｔ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９２，３３，２３７９−２３８２；Ｃｌｉｖｉｏ，Ｐ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９２，３３：６５−６８；Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ，Ｔ．Ｔ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９１，３２：２５０５−２５０８；Ｘｕ，Ｙ．−Ｚ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９１，３２：２８１７−２８２０；Ｃｌｉｖｉｏ，Ｐ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９２，３３：６９−７２；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｂ．Ａ．ら，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８９，１７：４９５７ −４９７４）。好ましい塩基はアデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、５−メチルシトシン、５−（１−プロピニル）ウラシル、シトシン、５−メチルシトシン、５−（１−プロピニル）ウラシル、５−（１−プロピニル）シトトン、８−オキソ−Ｎ⁶−メチルアデニン、７−デアザ−７−メチルグアニン、７−デアザ−７−メチルアデニンおよび７−デアザキサントシンを含む。共有結合部分：本発明のいくつかのオリゴマーには、オリゴマーおよびデュプレックス間の少なくとも１つの共有結合を行うことができる部分が含まれる。多数のかかる架橋部分を供することによって、多数の共有結合を形成することもできる。共有結合は、好ましくは、糖またはホスホジエステルを含めた標的鎖中の塩基残基に対するものである。架橋を行う部分の反応性はデュプレックスにおける標的の種類を決定する。好ましい架橋部分はアシル化剤およびアルキル化剤、特に、配列−特異性付与部分に対して位置させて、鎖中の標的位置との反応を可能とするものを含む。複素環はプリンまたはピリミジンである必要はないことは明らかであり、事実、反応性官能基がそれに付着された偽塩基は複素環である必要は全くない。反応性基を付着させるいずれの方法も位置決めが正しい限り満足すべきものである。オリゴマーの極性：そのほとんどの一般的形態において、記号３’−−−−５’は、左側のヌクレオモノマーのアミノ酸残基の５’−ヒドロキシルと右側（すなわち、均一な極性の領域）のヌクレオモノマーのアミノ酸残基の３’−（２’−５’結合を有するオリゴマーでは２’、４’−５’結合を有するオリゴマーでは４’）ヒドロキシルとの間に結合が矛盾なく形成され、かくして最も右側のヌクレオモノマーアミノ酸残基の５’−ヒドロキシルをさらなるコンジュゲーションのために遊離させたままとするオリゴマーのストレッチを示す。同様に、５’−−−−３’は、左側ヌクレオモノマーのアミノ酸残基の３’−ヒドロキシルと右側ヌクレオモノマーのアミノ酸残基の５’−ヒドロキシルとの間に結合が形成され、かくして、最も右側のヌクレオモノマー残基の３’−ヒドロキシルをさらなるコンジュゲーションのために遊離させたままとする反対向きのオリゴマーのストレッチを示す。同じことがオリゴマーの５’−−−−４’ストレッチにも成立する。医薬上許容される塩：また、本発明は、動物またはヒトに投与するための医薬上許容される塩を含めた、本明細書に開示する全化合物の種々の塩を提供する。医薬上許容される塩およびかかる塩形成物質は当該分野でよく知られている。医薬上許容される塩は、好ましくは、本発明のオリゴマーの金属またはアンモニウム塩であって、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩を含み、あるいは、有利には、モノ−、ジ−またはトリ−低級（アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキル）−アミド、低級アルキレンジアミンまたは低級（ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキル）−アルキルアンモニウム塩基、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメチンまたはベンジル−トリメチルアンモニウム水酸化物のごときアンモニアまたは有機アミン由来の容易に結晶化するアンモニウム塩を含む。本発明のオリゴマーは、強鉱酸、例えば、親水性のもの、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸；脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルフアミン酸等のごとき強い鉱酸酸のような治療上許容される無機または有機酸の酸付加塩を形成し得る。用途および投与：本発明のオリゴマーは有意な一本鎖または二本鎖標的核酸結合活性を有しており、天然に存在するポリヌクレオチドおよびその構造的アナログとで、デュプレックスまたは他の形態の安定な結合を形成できるので、本発明のオリゴマーは、通常のオリゴマーを使用するほとんどの手法で使用できる。かくして、本発明のオリゴマーは、例えば、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーションプローブ、ポリメラーゼ連鎖反応および同様のサイクル的増幅反応用のプライマー等として使用できる。また、本発明のオリゴマーは病気の診断および治療で使用できる。本発明のオリゴマーの治療的用途は、アンチセンスオリゴマーの使用を通じて病理学的疾患の発症または維持のいずれかに関連する遺伝子の発現の特異的阻害（または、それらの遺伝子によってコードされたＲＮＡ配列の翻訳の阻害）を含む。本発明のオリゴマーは、多数の遺伝子標的のアンチセンス阻害を媒介するのに使用できる。例示的遺伝子、またはオリゴマーを使用するアンチセンスを介して標的化できる遺伝子によってコードされるＲＮＡは、酵素、ホルモン、血清タンパク質、膜貫通タンパク質、接着分子（ＬＦＡ−１、ＧＰＩＩ_b／ＩＩＩ_a ）ＥＬＡＭ−１、ＶＡＣＭ−１、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン等）、サイトカイン受容体を含めた受容体分子、サイトカイン（ＴＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６等）、オンコジーン、成長因子、およびインターロイキンをコードするものを含む。標的遺伝子またはＲＮＡは、炎症疾患、心血管疾患、免疫反応、癌、ウイルス感染、細菌感染、酵母感染、寄生虫感染等に関連したもののごときいずれの病理学的疾患にも結合しえる。本発明のオリゴマーは、イン・ビトロおよびエクス・ビボの治療的適用双方における使用に適する。エクス・ビボでの適応は、白血病（慢性骨髄性白血病、急性リンパ系白血病）またはウイルス感染のごとき骨髄または末梢血液のような細胞の治療を含む。標的遺伝子、または癌治療のための標的として働き得る遺伝子によってコードされるＲＮＡは、ｒａｓ、ｋ−ｒａｓ、ｂｃｌ−２、ｃ−ｍｙｂ、ｂｃｒ、ｃ−ｍｙｃ，ｃ−ａｂｌのごときオンコジーンまたはｍｄｍ２、オンコスタチンＭ、ＩＬ−６（カポシ肉腫）、ＨＥＲ−２のごとき過剰発現された配列、およびｂｃｒ−ａｂｌのごとき転移を含む。ウイルス遺伝子配列、あるいはＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２のごときヘルペスウイルスの、ＨＴＬＶ−１、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２のごときレトロウイルスの、またはＨＢＶ、ＨＰＶ、ＶＺＶのごとき他のＤＮＡまたはＲＮＡウイルスの、インフルエンザウイルスの、アデノウイルスの、フラビウイルスの、ライノウイルス等のポリメラーゼまたは逆転写酵素遺伝子のような遺伝子によってコードされるＲＮＡも適当な標的である。特異的に結合するオリゴマーの適用は、他の治療的処置と組み合わせて使用できる。本発明のオリゴマーについての他の治療的使用は、（１）炎症を媒介する役割を演ずるＩＬ− １受容体、ＩＬ−１、ＩＣＡＭ−１またはＥ−セレクチンのごとき遺伝子の発現を変調することによる炎症反応の緩解、および（２）（ａ）非筋肉ミオシン、ｍｙｃ、ｆｏｘ、ＰＣＮＡ、ＰＤＧＦまたはＦＧＦまたはそれらの受容体のごとき成長または分裂誘起因子、または（ｂ）ｃ−ｍｙｂのごとき細胞増殖因子の発現を変調することによる血管形成術後の動脈閉塞（再狭窄）のような疾患における細胞増殖の抑制を含む。ＴＧＦｘ、ＩＬ−６、ｇＩＮＦ、プロテインキナーゼＣ、（ｐ２１０、ｐ１９０のごとき）チロシンのような他の適当な増殖因子またはシグナル導入因子も乾癬または他の疾患の治療のために標的化し得る。加えて、ＥＧＦ受容体、ＴＧＦａまたはＭＨＣ対立遺伝子は自己免疫疾患で標的化し得る。本発明のオリゴマーの細胞への送達は、リン酸カルシウム、ＤＭＳＯ、グリセロールまたはデキストラントランスフェクション、エレクトロポレーションを含めたいずれかの適当な方法によって、あるいは記載されている方法によりカチオン性、アニオン性および／または中性脂質組成物またはリポソームの使用によって増強できる（国際公開番号ＷＯ９０／１４０７４、ＷＯ９１／１６０２４、ＷＯ９１／１７４２４、米国特許第４，８９７，３５５号）。（リポソームを形成し得るまたは形成しなくてもよい）ＤＯＴＭＡのごときカチオン性脂質との複合体化によってオリゴマーを細胞に導入でき、その複合体は次いで細胞と接触する。適当なカチオン性脂質は、限定されるものではないが、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ） −オクタデセニルオキシル））−プロプ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）およびその塩、１−Ｏ−オレイル−２−Ｏ−オレイル −３−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウムおよびその塩および２，２−ビト（オレイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパンおよびその塩を含む。本発明オリゴマーの増強された送達は、対象におけるオリゴマーの薬物動態学を増強させる、（ｉ）センダイウイルス（Ｂａｒｔｚａｔｔ，Ｒ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８９，１１，１３３−１３５）またはアデノウイルス（Ｗａｇｎｅｒ，Ｅ・ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９，６０９９−６０１３）のごときウイルス；（ｉｉ）ポリリシン、プロタミンまたはＮａ、Ｎ₁₂−ビス（エチル）スペルミンのごとき化合物を用いるポリアミンまたはポリカチオンコンジュケート（Ｗａｇｎｅｒ，Ｅ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９１，８８，４２５５−４２５９）；Ｚｅｎｋｅ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９０，８７，３６５５−３６５９；Ｃｈａｎｋ，Ｂ．Ｋ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，１５７，２６４−２７０；米国特許第５，１３８，０４５号）；（ｉｉｉ）リポスペルミンのごとき化合物を用いるリポポリアミン複合体（Ｂｅｈｒ，Ｊ．−Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６９８２−６９８６；Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９０，５４，１８１２−１８１５）；（ｉｖ）ホスファチジルグリセロール、カルディオリピン、ホスファチジン酸またはホスファチジルエタノールアミンのごときアニオン性リン脂質を含めた化合物を用いるアニオン性、中性またはｐＨ感受性脂質（Ｌｅｅ，Ｋ．−Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．ＡＣＴＡ，１９９２，１１０３，１８５−１９７；Ｃｈｅｄｄａｒ，Ｇ．ら、ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９９２，２９４，１８８−１９２；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，１９９０，２０，６９７−７０６）；（ｖ）トランスフェリンまたはビオチンのごとき化合物とのコンジュゲートまたは（ｖｉ）（アルブミンまたは抗生物質を含めた）タンパク質、糖タンパタ質または（ポリエチレングリコールを含めた）ポリマーとのコンジュゲートの使用によっても媒介できる。本明細書で用いるトランスフェクションとは、オリゴマーの細胞への送達に適した任意の方法をもいう。トランスフェクションプロトコルで使用できる脂質のごときいずれの試薬およびウイルスのごときいずれの物質も、「浸透促進剤」と本明細書で集合的にいう。オリゴマーの細胞への送達は、（ｉ）タンパク質（類）またはタンパク質断片をコードする発現可能なＤＮＡ断片または（ｉｉ）タンパク質（類）またはタンパク質断片をコードする翻訳可能なＲＮＡのごとき他の核酸との共トランスフェクションを介することができる。かくして、本発明のオリゴマーは、オリゴマーの細胞への送達を増強させるいずれかの適当な処方に一体化させることができる。適当な医薬処方は、化合物を局所適用によって細胞または組織に送達する分野で通常使用されるものも含む。ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アゾン、ノノキソニル−９、オレイン酸、ＤＭＳＯ、ポリアミンまたはリポポリアミンのごとき化合物をオリゴマーを含有する局所製剤で使用できる。本発明のオリゴマーは、便宜には、遺伝子発現の阻害が望まれる研究または産生目的のための試薬として使用できる。現在、いずれかのメカニズムによって標的遺伝子の発現を効果的かつ特異的に阻害する試薬を入手するのは非常に難しい。標的遺伝子の発現を阻害すると従前に報告されているオリゴマーはしばしば非特異的効果を有するか、および／または標的遺伝子発現を非常に低レベル（非阻害レベルの約４０％未満）までは低下させない。かくして、本明細書に記載するオリゴマーは、本発明のオリゴマーを細胞に導入し；次いで、オリゴマーがＤＮＡまたはＲＮＡとでトリプレックスを形成し、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡとでデュプレックスを形成し、それにより、タンパク質またはタンパク質類の発現が阻害されることを可能とする工程よりなる、対象または細胞において選択されたタンパク質またはタンパク質類の発現を阻害する方法で使用できる試薬を構成し、ここで、タンパク質類はＤＮＡ配列によってコードされ、タンパク質類はＲＮＡ配列から翻訳される。該方法および本発明の化合物は、細菌、真菌類寄生体、酵母および哺乳動物細胞のごとき原核細胞および真核細胞双方において遺伝子発現を変更するのに適する。ＲＮａｓｅＨ「受容性(competent)」またはＲＮａｓｅＨ「非受容性(incompet ent)」オリゴマーは、本発明の代替結合を用いて容易に設計できる。ＲＮａｓｅＨ受容性オリゴマーは、結合したＲＮａｓｅＨ受容性ヌクレオモノマーからなる１つ以上のＲＮａｓｅＨ受容性ドメインを含み得る。２’−置換（２’−Ｏ−アリル等）またはある種の非荷電結合（メチルホスホネート、ホスホルアミダイト等）のごとき修飾を有するオリゴマーは、通常、ＲＮａｓｅＨによって認識されるおよび／またはそれに作用する基質として非受容性である。ＲＮａｓｅＨ受容能は、ＲＮＡ−オリゴマーデュプレックス中の標的ＲＮＡを分解することによってアンチセンスオリゴマー機能を容易とする（Ｄａｇｌｅ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９０，１８，４７５１−４７５７；Ｗａｌｄｅｒ，Ｊ．Ａ．ら，国際公開番号ＷＯ８９／０５３５８）。該酵素はＲＮＡ−ＤＮＡデュプレックス中のＲＮＡを切断する。ＲＮａｓｅＨ受容能を保持するために、オリゴマーはその中に位置する３つ以上の受容性隣接ヌクレオモノマーのＲＮａｓｅＨ受容性ドメインを要する（Ｑｕａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．ら，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８９，１７，７２５３−７２６２）。ヌクレアーゼ消化に対するオリゴマーの耐性の設計は、ヌクレアーゼ耐性を示す末端結合、糖および／または塩基修飾を有するであろう。かくして、オリゴマーは、内部ＲＮａｓｅＨ受容性ドメインを有しつつ、５’ −および／または３’−末端いずれかまたは双方において修飾されたヌクレオモノマー残基を有するように設計できる。ＲＮａｓｅＨ受容能を保持するオリゴマーの例は、一般に、均一な極性を有し、オリゴマーをヌクレアーゼ分解に対して安定化させる５’−末端および３’−末端における約２ないし約１２ヌクレオモノマーおよびＲＮａｓｅＨ非受容性３’および５’−末端間のＲＮａｓｅＨ受容性ドメインとして機能する約３ないし約２６のヌクレオモノマーよりなるであろう。かかるオリゴマーについての変形は、（１）１または２個のＲＮａｓｅＨ受容性結合または代替結合からなるより短いＲＮａｓｅＨ受容性ドメイン、（２）１５、２０までまたはそれ以上の代替結合またはヌクレオモノマーよりなるより長いＲＮａｓｅＨ非受容性ドメイン、（３）３０、４０までまたはそれ以上の結合よりなるより長いＲＮａｓｅＨ受容性ドメイン、（４）３’末端および５’末端における単一のＲＮａｓｅＨ非受容性ドメインのみを持つオリゴマーを含むであろう。約８個と少ないヌクレオモノマーを含有するオリゴマーは、標的核酸配列とでデュプレックスまたはトリプレックス構造の形成によって標的タンパク質（類）発現の阻害を行うのに使用できる。しかしながら、デュプレックスまたはトリプレックス形成を介して標的タンパク質発現を阻害するのに使用する線状オリゴマーは、好ましくは、約１０ないし約２０のヌクレオモノマー残基を有するであろう。本発明の代替結合を含有するオリゴマーは、便宜には、記載されているごとくに環状化させることができる（国際公開番号ＷＯ９２／１９７３２；Ｋｏｏｌ，Ｅ．Ｔ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，６２６５−６２６６；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｇ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９２，１１４，３５２３−３５２７）。かかるオリゴマーは一本鎖または二本鎖核酸標的に結合するのに適する。環状オリゴマーは種々のサイズとしうる。約２２−５０のヌクレオモノマーのサイズ範囲のかかるオリゴマーを便宜には調製できる。環状オリゴマーは、記載されているごとく、オリゴマーの結合ドメインを分離するループ領域において約３ないし約６のヌクレオモノマー残基を有することができる（Ｐｒａｋａｓｈ，Ｇ．、前掲）。オリゴマーは、５’−および３’−末端糖および／または塩基を通じる結合を介して、酵素的に環化できる。オリゴマーを用いて、転写（Ｍａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４５，７２５−７３０）または翻訳を変調することを担う核酸結合性タンパク質の相互作用を阻害することによって標的遺伝子発現を変調するのに利用できる。かくして、オリゴマーは、（リボソーム、ＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ、転写開始因子、転写を増加または減少いずれかする転写因子、タンパク質−ホルモン転写因子等を含めた）核酸結合性タンパク質と競合する配列 −特異的剤として適当である。かくして、適当な設計したオリゴマーは、発現を抑制するのに転写因子が使用する調節部分またはその近くへの結合のごときメカニズムを介して、あるいは選択したリプレッサータンパク質それ自体の発現を阻害することによって、標的タンパク質合成を増加させるのに使用できる。結合親和性を増強するさらなる修飾よりなる本発明のオリゴマーは、偽結び目または偽−半結び目のごとき二次または三次構造を含有するように設計できる（Ｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７，９５８−９６１）。かかる構造は対応する未修飾オリゴマーよりも安定な二次または三次構造を有することができる。かかる構造の増強された安定性は、単一オリゴマーにおける自己相補的領域の間の、または所与の構造を形成する２以上のオリゴマー間の相補的領域の間の増大した結合親和性に頼るものであろう。かかる構造は、ＨＩＶＴａｔタンパク質（ＴＡＲに結合するタンパク質）よって結合と干渉するために、ＨＩＶＴＡＲ構造のごとき構造を模倣するのに使用できる。ステム、ループ、ヘアピン、結び目等のごとき高次核酸構造を認識する他の転写または翻訳因子と共に同様のアプローチを利用できる。別法として、本発明のオリゴマーは、（１）核酸構造に対するタンパク質の結合に緩衝するまたは（２）それを増強する方法として、かかる構造を（１）破壊するまたは（２）それに結合するのに使用できる。アンチセンスまたは三重らせん療法におけるそれらの使用に加えて、本発明のオリゴマーは、デュプレックス核酸における１の鎖の直接的置換によって機能する治療剤または診断剤としても適用できる。染色体ＤＮＡまたはデュプレックスウイルスＤＮＡ、ＲＮＡまたはハイブリッドＤＮＡ／ＲＮＡのごとき天然デュプレックスにおける鎖の置き換えは、デュプレックスにおいてＤＮＡまたはＲＮＡ鎖を効果的に置き換えるのに十分でないそれらの相補的配列に対する高結合親和性を持つオリゴマーで可能である。Ｄ−ルーピングによって機能するオリゴマーの治療的効果は、その結果、核酸標的に関連する正常な生物学的機能の変調となる、相補的配列に対する高親和性結合に由来するであろう。標的核酸のタイプは、限定されるものではないが、（ｉ）エキソン、イントロン、エキソン／イントロン結合、プロモーター／エンハンサー領域および５’または３’非翻訳領域を含めた遺伝子配列、（ｉｉ）機能させるために二次構造を利用する核酸の領域（例えば、ＨＩＶＴＡＲステムーループ要素またはｔＲＮＡ）、（ｉｉｉ）テロメア、セントロメアまたは複製起点のごとき構造または他の機能を供する核酸（ウイルス、細菌等）および（ｉｖ）いずれかの他のデュプレックス領域を含む。オリゴマーは、オリゴマーの１の領域が、例えば、三重らせんを形成することによって、またはアプタマーとしてタンパク質に結合することによって隣接領域が標的分子に結合しつつ、Ｄ−ルーピングによって標的に結合する、区別される機能的ドメインを持つものとして合成できる。別法として、Ｄ−ルーピングオリゴマーは、オリゴマーがそれに結合する鎖をスイッチすることによって（すなわち、１の鎖に結合するオリゴマーの１の領域および相補的鎖に結合するもう１つの領域を有することによって）、デュプレックス中の各鎖に結合できる。結合の態様（すなわち、三重らせんまたはＤ −ループ）を指示する制御要素は、オリゴマーの配列およびオリゴマーに形成された固有の親和性である。Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋのデュプレックス結合における塩基認識則はＨｏｏｇｓｔｅｅｎの制御されたトリプレックス結合におけるものとは異なる。このため、オリゴマー塩基配列は、オリゴマーが利用する結合則のタイプを指示するのに使用できる。Ｄ−ループ構造は、酵素−媒介プロセス（Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｄ．ら、Ｊ−Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２，９２８５−９２９２）によって天然で形成され、あるいはＤＮＡ複製が起こる領域に関連する（Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．Ｔ．ら，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８９，１７，８９４９−８９６６）。オリゴマーの結合から生起するＤ−ループは１または２の工程プロセスから由来し得る。標的鎖の直接的置き換えは、単一の結合事象によってＤ−ループを生起するであろう。しかしながら、Ｄ−ループは、Ｄ−ループに導く鎖置き換え事象を容易とする三重らせんを形成することによっても起こり得る。本発明の代替結合を含有するリボザイムは、改変された特徴を持つ化合物を設計するのに設計できる。一本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡを切断するリボザイム（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４４，４６７−４６８）は記載されている。リボザイムについての治療的適用は考えられている（Ｓａｒｖｅｒ，Ｎ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４７，１２２２−１２２５；国際公開番号ＷＯ９１／０４３１９）。リボザイム機能に必要な二次または三次構造は、適当なオリゴマー配列の設計によって影響され得る。例えば、本発明の代替結合を含有するヌクレアーゼ安定標的化ドメインを有するリボザイムは、標的配列に対する塩基対合特異性を維持しつつ、高い親和性を有することができる。本発明代替結合の高い親和性および／またはヌクレアーゼ安定性のため、リボザイムにおけるより短い認識ドメイン（製造における利点）は、より好都合な基質代謝回転（リボザイム機能における利点）に導き得るように設計できる。治療的用途において、本発明のオリゴマーは、適当な標的遺伝子の発現を阻害することによって、種々の疾患の治療で好適に利用し得る。かかる治療には、オリゴマーを、全身、局所または限定領域投与を含めた、種々の投与形態に処方できる。技術および処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＭｅｒｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、最新版に見い出すことができる。オリゴマー有効成分は、一般に、投与様式および投与形態の性質に応じて、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、または滑沢剤を含み得る希釈剤または賦形剤のごとき担体と組み合わせることができる。典型的な投与形態は錠剤、散剤、懸濁剤、乳剤および液剤を含めた液状製剤、顆粒剤、カプセル剤および坐薬、ならびにリポソーム製剤を含めた注射用液状製剤を含む。全身投与には、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含めた注射が好ましい。注射には、本発明のオリゴマーを液状液剤、好ましくはハンクスの溶液またはリンゲル溶液のごとき生理学上適合する緩衝液中に処方する。加えて、オリゴマーは固体形態に処方でき、使用の直前に再懸濁または懸濁できる。凍結乾燥した形態も含まれる。全身投与に使用できる用量は、好ましくは、１日当たり１回または２回投与する約０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。しかしながら、（ｉ）その標的ＤＮＡまたはＲＮＡの活性を阻害する点における個々のオリゴマーの能力、（ｉｉ）所与の標的遺伝子に関連した病理学的疾患状態の重症度または程度、または（ｉｉｉ）所与のオリゴマーの薬物動態学的挙動に応じて、異なる投与法を利用できる。また、全身投与は、経粘膜または経皮手段によることもでき、あるいは化合物は経口投与できる。経粘膜または経皮投与では、透過させるべきバリアに対して適する浸透剤を処方で用いることができる。かかる浸透剤は一般に当該分野で知られており、例えば、経粘膜投与のための胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、界面活性剤を使用して浸透を容易とすることができる。経粘膜投与は鼻孔スプレイ、例えば、坐薬の使用を介することができる。経口投与では、オリゴマーをカプセル剤、錠剤および強壮剤のごとき通常の経口投与形態に処方できる。局所投与には、当該分野で一般に知られているように、本発明のオリゴマーは軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに処方される。エイルス感染のごとき眼適応症のための本発明オリゴマーの組成物は当該分野で知られている標準的な処方に基づくであろう。治療における使用に加え、本発明のオリゴマーは、それらが特異的に結合する標的核酸配列の存在または不存在を検出するための診断剤として使用できる。本発明オリゴマーの増強された結合親和性はプライマーおよびプローブとしてのその使用で利点である。診断テストは、次いで、通常の手段によって検出される二重または三重らせん形成を通じてのハイブリダイゼーションによって行うことができる。例えば、オリゴマーは放射性、経口、または色原性標識を用いて標的でき、固体支持体に結合した標識の存在が検出される。別法して、二重または三重らせんの存在は、これらの形態を特異的に認識する抗体によって検出できる。かかるオリゴマーを用いるアッセイを行うための手段は一般に知られている。三重らせん形成による診断剤としての本発明の代替結合のオリゴマーの使用は、三重らせんが温和な条件下で形成され、かくして、アッセイがテスト検体を苛酷な条件に付すことなく行えるので有利である。細菌、真菌類または原生動物配列の同定のためのＲＮＡの検出に基づく診断アッセイは、しばしば、実験室で増殖させた試料または生物からのＲＮＡの単離を要し、これは、ＲＮＡが普遍的ヌクレアーゼに対して極端に感受性であるので労力がかかり時間を消費する。また、オリゴマープローブは、オリゴマーを特別にヌクレアーゼ安定とし、かくして、通常ヌクレアーゼ活性を含有する細胞または組織抽出物の存在下で行われるアッセイで有用である修飾された糖および／または代替結合のごときさらなる修飾を取り入れることもできる。末端修飾を含有するオリゴマーは、しばしば、特異性を喪失することなく相補的配列に結合するその能力を保持する（Ｕｈｌｍａｎｎら，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，１９９０，９０，５４３−５８４）。前記したごとく、本発明のプローブは結合を可能とするリンカーを一体化することによって別のＤＮＡ鎖に対する特異的結合を可能とするリンカーを含有することもできる（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，３１，１６０３−１６０９；Ｈｏｒｎｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，２４３５−２４３７）。共有結合架橋剤も含有するプローブへの本発明の塩基アナログの一体化は、診断または検出アッセイにおいて感度を増大させ、バックグラウンドを減少させる能力を有する。加えて、架橋剤の使用は、（１）プローブ識別性を増加させる架橋の使用、（２）バックグラウンドを低下させる変性洗浄工程の取り入れ、および（３）標的における二次構造を減少させ、プローブ特異性を増加させるための、ハイブリッドの融解温度にてまたはその近くでハイブリダイゼーションおよび架橋を行うことのごとき新規なアッセイ修飾を可能とするであろう。ハイブリダイゼーション条件の修飾は従前に記載されている（Ｇａｍｐｅｒら，Ｎｕｃｌｅｉｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９８６，１４，９９４３）。本発明のオリゴマーは、オリゴマーまたは検出されるべき核酸が記載されているごとく（米国特許第４，７７５，６１９号）固体支持体に共有結合させる方法を使用する診断アッセイで用いるのに適する。また、オリゴマーは記載されている方法（欧州特許公開番号０３９３７４４）に従って標的配列を増幅させるための、ポリメラーゼ鎖反応技術に頼る判断アッセイで用いるのに適する。プライマーとして働き得る３’末端を含有する本発明のオリゴマーは、ＴａｑまたはＶｅｎｔ^TM（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ）ポリメラーゼのごときポリメラーゼ鎖反応で使用されるポリメラーゼに適合する。本発明のオリゴマーは、かくして、ＰＣＲプロトコルにおけるプロトコルとして利用できる。本発明のオリゴマーは、離散的配列であるプライマーとして、またはランダム配列を持つプライマーとして有用である。ランダム配列プライマーは、一般に、長さが約６、７または８ヌクレオモノマーであり得る。かかるプライマーは種々の酢酸増幅プロトコル（ＰＣＲ、リガーゼ鎖反応等）で、またはクローニングプロトコルで使用できる。本発明の代替結合は、一般に、オリゴマーのプライマーとして機能する能力に干渉しない。３’末端残基以外の部分に２’−修飾、オリゴマーをＲＮａｓｅＨ非受容性としまたはヌクレアーゼ安定とする他の修飾を有する本発明のオリゴマーは、ヌクレアーゼを含有する細胞抽出物または他の溶液中でＲＮＡまたはＤＮＡ配列用のプローブまたはプライマーとして有利に使用できる。かくして、オリゴマーは、オリゴマーを標的核酸を含有する試料と混合し、続いて標的核酸とオリゴマーをハイブリダイズさせ、次いで、ＰＣＲ、ＬＣＲまたは他の適当な方法によって標的核酸を増幅させることによって、試料中の核酸を増幅させるためのプロトコルで使用できる。ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡまたは１，２−ジアミノシクロヘキサン酢酸のアナログのごときキレート剤に誘導体化させたオリゴマーは、記載されている種々のイン・ビトロ診断アッセイで利用できる（米国特許第４，７７２，５４８号、第４，７０７，４４０号および第４，７０７，３５２号）。別法として、本発明のオリゴマーは５−（３−ヨードアセトアミドプロプ−１−イル）２’−デオキシウリジンまたは５−（３−（４−ブロモブチルアミド）プロプ−１−イル）−２’−デオキシウリジンのごとき架橋剤で誘導体化し、記載されている（国際公開番号ＷＯ９０／１４３５３）種々のアッセイ方法またはキットで使用できる。前記使用に加えて、遺伝子発現を阻害するオリゴマーの能力は、適当な方法により、対象細胞においてまたは組換え系において発現のレベルを測定することによって、イン・ビトロ系で確認できる（Ｇｒａｅｓｓｍａｎｎ，Ｍ．ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９１，１９，５３−５９）。本発明を前記したが、以下の実施例は本発明をさらに説明するために供する。実施例は本発明を説明するために供するのであり、本発明を限定するものと解釈されるべきでない。実施例ヌクレオモノマーシントンおよびオリゴマーの合成の概観本発明のオリゴマーはオリゴヌクレオチド誘導体合成の分野で知られている反応を用いて合成できる。例えば、Ｆｌａｎｄｏｒ，Ｊ．およびＹａｍ，Ｓ．Ｙ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９０，３１，５９７−６００；Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，２５５２−２５５４；Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，２７６７−２７６９参照。表１に特別にリストした代替結合の多様性から分かるように、本発明の代替結合は、その構造中に１以上の窒素、硫黄および／または酸素原子を含有するように変化させることができる。代替結合中のこれらの原子の位置は「５’」末端から「中央」ないし「２’」または「３’」および「４’」末端まで変化し得る。本章では、一連の代表的な合成反応図を記載し、これは、代替結合内の窒素および酸素原子の種々の位置および組合せに対する経路を供する。オリゴヌクレオチド化学の分野の当業者に知られているごとく、図１−２５に示す合成は変更可能である。例えば、塩基の保護は合成図で常には示されないが、それは望ましく、当該分野で知られている試薬および技術を用いて達成できる。例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９８１）参照。同様に、保護基の使用がいくつかの場合に示されるが、例示的本発明オリゴマーを合成するためには反応体をブロックする必要は常にはない。実施例１図１に示した最初の５工程は、イソブチル保護したセリノールアミノ酸アルコールの調製に関する。図１における第６および引き続いての工程はセリノール置換されたチミンホスホルアミダイト形成ブロックの合成に関する。図１の工程１において、セリンアミノ酸のアミノ基を、１をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて化合物２を得ることによって保護する。他の同等の保護基を使用することもできる。次の工程では、化合物２のβ−ヒドロキシル基をジヒドロピランでブロックして十分に保護されたアミノ酸３を得る。次いで、アミノ酸３をジボラン−ジメチルスルフィド複合体と反応させてアルコール４を得、これを塩化イソブチリルにさらして５を得る。この還元反応はクロロギ酸イソブチルおよびホウ水素化ナトリウムを用いて行うこともできる（Ｋ．Ｒａｍａｓａｍｙ，Ｒ．Ｋ．ＯｌｓｅｎおよびＴ．Ｅｍｅｒｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，４２参照）。５をトリフルオロ酢酸と３０分間反応させ、続いてＮａＨＣＯ₃で洗浄して６を得た。チミン酢酸７は文献記載のごとくに調製した（Ｌ．Ｋｏｓｙｎｋｉｎａ，Ｗ．ＷａｎｇおよびＴ．Ｃ．Ｌｉａｎｇ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９４，３５，５１７３参照）。７と６とを混合無水物条件下でカップリングして８を得た。８のＤＭＴＣｌでのジメトキシトリチル化により化合物９が得られ、これを塩基で加水分解して１０を得た。１０を標準的な条件下でフォフィシチル化してセリノールがカップリングしたチミン形成ブロック１１を得た。次いで、このシントンを、通常の化学を用いて成長するオリゴマーに付加することができる。ホスホルアミデートまたはホスホネート化学のごときいずれのＤＮＡ合成化学を用いて前記と同様にしてモノマーまたはダイマーを結合することもできる。実施例２反応図２において、チミンをブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理し、続いて１２を水性ＴＦＡで加水分解することによってチミジンアセトアルデヒド１３を得た。アルデヒド１３およびアミン６を次いでカップリングさせ、対応する中間体を、図１で使用した工程と同様にしてホスホルアミダイト形成ブロック１７に変換した。実施例３反応図３では、出発物質はβ−置換されたアミノ酸１８である。該置換されたアミノ酸を、図１および２で使用した手法に従ってホスホルアミダイト形成ブロック２７に変換することができた。実施例４図４では、出発のアミノアルコール２１をＣｒＯ₃／ピリジン混合物で酸化してアルデヒド２８を得る。アルデヒドを塩基の存在下でアルキルハライドと反応させて化合物２９を得る。アミノアルコール２９は、次いで、図１および２で使用した工程と同様にして形成ブロック３５に変換できた。実施例５図５では、最初の４工程は実質的に図１と同一であり、ただし、アスパラギン酸をセリンの代わりに使用する。アスパラギン酸メチルエステル３６は十分に保護されたアルコール４０を生じ、これを酢酸での選択的脱保護により４１を得た。４１をＣｒＯ₃／ピリジンで酸化することにより対応するアルデヒド４２を得た。アルデヒド４２のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下でのｏ−ベンジルヒドロキシルアミンでの還元的アミノ化により４３を生じた（Ｔ．ＫｏｌａｓａおよびＭ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，１７１１参照）。次いで、実質的に前記した反応条件を用いるが、３９のヒドロキシル官能基に対してアリル性保護基を用いてアルコール３９をアルデヒド４６に変換した。アルデヒド４６およびヒドロキシルアミン４３をトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下でカップリングし、続いてアミノ保護基を脱保護して、ビスアミン４８を得た。該ビスアミン４８は次いで図１で使用した工程によってダイマー５３に変換できた。実施例６図６では、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１参照）でアルコール５４をｏ−ベンジルヒドロキシルアミン５５とカップリングすることにより化合物５６を得た。中間体５６の水素化、続くアセチル化により５７を得た。５７をＴＦＡに暴露して「ＴＢＤＭＳｉ」保護基を脱ブロックし、５８を得た。５８と７をカップリングし、続くジメトキシトリチル化により６０を得ることができた。最終の形成ブロック６２は６０から塩基加水分解、続くホスフィチル化によって形成すべきである。実施例７図７では、セリノール４をハライド５９に変換し、チミンでアルキル化して６３を得た。６３における保護基を除去し、ＤＭＴ保護したヒドロキシ酢酸とカップリングさせ、ホスフィチル化して６６を得た。実施例８図８では、アルコール６４をＮ−ヒドロキシルアミノプロパン酸６９とカップリングさせて７０を得た。チミンのハライド７３でのアルキル化により７４が得られ、これを脱保護し、７６とカップリングさせ、続いて加水分解すると７８が得られた。７８を７０と縮合させ、続いてホスフィチル化してヒドロキサメートダイマー８０を得た。実施例９図９では、Ｎ−ヒドロキシルアミノプロパン酸アルデヒド８１を用いてアルコール６４をカップリングさせた。ダイマー８８は図８で使用した工程に従って８３および８６から調製する。実施例１０図１０では、α−ブロモ−β−アミノプロパン酸メチルエステル８９をチミンでアルキル化（Ｔ．ＫｏｌａｓａおよびＭ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２４６参照）して９０を得た。中間体９０を水酸化ナトリウムで加水分解して酸９１を得、これを６とカップリングさせて９２を得る。化合物９２を次いで図１に記載した工程を用いてホスホルアミダイト形成ブロック９５に変換する。実施例１１図１１では、チミンをアルキルアミンハライド９６でアルキル化して（アミノアルキルハライドの調製についてはＲ．Ｋ．Ｏｌｓｅｎ，Ｋ．ＲａｍａｓａｍｙおよびＴ．Ｅｍｅｒｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，３５２７およびＩｓｌａｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９３−３０４参照）、９７を得る。化合物９７をＴＦＡに暴露し、続いてアルキル化して１００を得る。形成ブロック１０３はジメトキシトリチル化、加水分解、続くホスフィチル化によって１００から得る。実施例１２図１２は、アスパラギン酸から調製する、Ｎ−ヒドロキシルアミン４３およびアルデヒド１０７からのヒドロキサメート骨格ダイマー１１１への別の経路である。実施例１３図１３では、ダイマー１１５は図２に記載した反応の同一工程に従い中間体１０８および１３から調製される。実施例１４図１４では、Ｎ−ヒドロキシルチミンを調製し（Ｋｉｍ，Ｃ．Ｕ．ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９２，３３，２５−２８参照）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとカップリングさせて１１７を得、エタノール中のヒドラジンに暴露して１１８を得る。１１８をＤＭＴ−保護したグリセロールエポキシド１１９で処理して１２０を得る。次いで、中間体１２０を標準的な法を用いてホスホルアミダイト１２１に変換する。第２の合成において、化合物１１８を還元的アミノ化条件下でアミノ酸アルデヒド１２２とカップリングさせて１２３を得る。第２アミノ官能基をＦＭＯＣＣｌで保護し、続いて加水分解して１２５を得る。実施例１５図１５では、１，２−ジヒドロキシプロパン酸１２６をＮ−ヒドロキシルアミンチミン１１８とカップリングさせて１２７を得、次いでこれを標準的な条件下でホスホルアミダイトシントン１２９に変換する。また、化合物１１８をアジピン酸とカップリングさせ、核酸形成ブロック１３３に変換する。実施例１６図１６では、第１の形成ブロック１３６を図１に記載したのと同様にして１１８および１３４から合成する。１３９を１１８とカップリングさせて１４０を得る。１３７を１１８で処理して１３８を得、これを１４０と縮合させてダイマー１４１を得る。実施例１７図１７では、アルデヒド１４２およびグリシンベンジルエステルをカップリングさせて１４３を得る。１４３を７で処理して１４５が得られ、これを酢酸に暴露して１４８を得る。１４８をＢｏｃ−ＮＨ−Ｏ−アセチルヒドロキシルアミンでＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化して１４７が得られ、これを水素化して形成ブロック１５０が得られる。１４３と１３との同様のカップリングおよび前記同様の反応に従いシントン１４９を得る。実施例１８図１８では、アルデヒド１４２およびＢｏｃ−ＮＨ−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンの還元的アミノ化により１５１を得た。１５１の水素化、続く１５２のグリコール酸１５３でのアルキル化（Ｂ．Ｃ．ＢｏｒｅｒおよびＤ．Ｃ．Ｂａｌｏｇｈ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ．，１９９１，３２，１０３９）により１５４を得る。１５４をＴＦＡで処理してＢｏｃ保護基が除去され、カップリングして１５５を得る。１５５のヒドロキシル保護基を酢酸で選択的に除去して１５６を得る。次いで、化合物１５６を標準的な反応条件を用いて形成ブロック１５７に変換する。同様に、１５４を１３とカップリングさせ、１５７の調製で用いた工程により形成ブロック１５８を得る。実施例１９図１９では、チミン−Ｎ−ヒドロキシルアミン１６０をアルコール１６２でアルキル化して１６３を得る。図１で使用した工程によって化合物１６３をホスホルアミダイト形成ブロック１６６に変換する。実施例２０図２０では、まず、標準的な反応条件を用い、グルタミン酸から中間体１６９を合成する。チミンを１６９でアルキル化して１７０が得られ、これをＴＦＡで処理して１７１を得る。中間体１７１をＢｏｃ−グリシンとカップリングさせて１７３が得られ、これを加水分解してモノマー１７４を得る。同様に、１１８をＢｏｃ− アミノ酢酸アルデヒドとカップリングさせ、続いてベンジルエステルを加水分解することによって１７２を調製する。実施例２１図２１では、標準的な反応条件を用い、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび１７５から中間体１７７を得る。１７７を水素化し、Ｎ−ヒドロキシチミン１１６とカップリングさせて１７８を得る。ＴＨＰ保護基を除去し、続いてジメトキシヒドロキシルトリチル化及びホスフィチル化して形成ブロックシントン１８１を得る。同様に、ＴＨＰ−ヒドロキシ酢酸の代わりにＴＨＰ− ヒドロキシ酢酸アルデヒドを用い、すべて前記の反応に従って１８２を調製する。実施例２２図２２では、公知の出発物質１８３を用い、図２２の底部に示した反応条件に従って形成ブロック１９１を調製することができた。実施例２３図２３では、出発物質１８３を用い、図２３の底部に示した反応条件に従って形成ブロック１９９の合成を達成できた。実施例２４図２４では、図２４の底部に示した反応条件に従って出発物質２００を形成ブロック２０７に変換する。実施例２５本実施例で使用し生成した化合物は図１に示す。チミン酢酸（１）：チミン（３７．８ｇ、３００ミリモル）を、２００ｍｌの水中の水酸化カリウム（６４．５ｇ、１１５０ミリモル）の溶液に溶解させた。この溶液を４０℃の水浴中で加温しつつ、１００ｍｌの水中のブロモ酢酸（６２．５ｇ、４５０ミリモル）の溶液を１時間にわたって添加した。反応物をこの温度でさらに１時間撹拌した。それを室温まで冷却し、ｐＨを濃塩酸で５．５に調整した。次いで、溶液を２時間冷蔵庫中で冷却した。形成されたいずれの沈殿（未反応チミン）も濾過によって除去した。次いで、溶液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、冷蔵庫に２時間入れた。濾過によって白色沈殿を収集し、４０℃で真空オーブン中で６時間乾燥した。収量は４４ｇ（８８％）であった。Ｎ−Ｂｏｃ−セリンメチルエステル（２）：Ｌ−セリンメチルエステル（１５．６ｇ、１００ミリモル）を室温でＴＨＦ／ＤＭＦ（各々１００ｍｌ）混合物に懸濁した。この撹拌溶液にトリエチルアミン（１１．１３ｇ、１１０ミリモル）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４．０ｇ、１１０ミリモル）を添加し、室温で３０分間撹拌を続けた。水（２０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で８時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させ、硫酸水素カリウム（０．２５Ｎ溶液、１００ｍｌ）で処理した。生成物を酢酸エチル溶液で直ちに抽出した。有機抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒の蒸発により２６ｇ（９０％）の油状残渣を得た。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（ＯＴＨＰ）メチルエステル（３）：化合物２（１５ｇ、６８．４９ミリモル）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させ、室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．４ｇ、１００ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌させ、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣は次の工程のために十分純粋であり、そのまま使用した。収量１５ｇ（７２％）。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリノール（ＯＴＨＰ）（４）：セリン（ＯＴＨＰ）メチルエステル（１０ｇ、３３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、氷浴中で０℃まで冷却した。この冷却した撹拌溶液に、０℃の温度で１時間でボラン−メチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１００ｍｌ、２００ミリモル）を添加した。ボランの添加の後、反応混合物を室温まで加温し、４０℃で６時間加熱した。反応混合物を０℃ まで冷却し、水および酢酸でｐＨ６−７に中和し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて粗生成物を油として得た。ヘキサン→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって該油を精製して純粋な生成物８ｇ（８８％）を得た。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（ＯＴＨＰ）ＯＩｂ（５）：０℃の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の化合物４（８ｇ、２９．０９ミリモル）の撹拌溶液にＴＥＡ（３．５４ｇ、３５ミリモル）、続いて塩化イソブチリル（３．７１ｇ、３５ミリモル）を３０分間で添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を油として得た。ヘキサン→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって油を精製して純粋な生成物７．９ｇ（７９％）を得た。Ｌ−セリノール（ＯＩｂ）（６）：化合物５（１０ｇ、２８．９８ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（５０ｍｌ）と共に室温で１時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、再度蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて生成物４．５ｇ（９６％）を油として得た。Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｌ−セリノール（ＯＩｂ）（８）：チミン酢酸７（７．３ｇ、４０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（４．４ｍｌ、４０ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌに溶解させた。該溶液をアルゴン雰囲気下で−２０℃に冷却した。この冷撹拌溶液にクロロキ酸イソブチル（５．２ｍｌ、４０ミリモル）を一度に添加した。１５分後、３０ｍｌのＤＭＦ中の６（６．４４ｇ、４０ミリモル）の溶液（同温度まで冷却）を添加した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、撹拌を１時間継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解させた。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて粗生成物を発泡体として得た。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物１２ｇ（９２％）を得た。４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｌ−セリノール（ＯＩｂ）（９）：化合物８（１０ｇ、３０．５８ミリモル）を乾燥ピリジン（３×５０ｍｌ）と共蒸発させ、乾燥ピリジン（１００ｍｌ）に溶解させた。この溶液にＴＥＡ（３．５４ｇ、３５ミリモル）、続いてＤＭＴＣｌ（１１．８３ｇ、３５ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、メタノール（２０ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解させた。有機抽出物を５％ＮａＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて粗生成物を発泡体として得た。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物１７ｇ（８８％）を得た。１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｌ−プロパン−１，３−ジオール（１０）：化合物９（１０ｇ、１５．８９ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に１ＮＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ、２０ミリモル）を０℃の温度で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、酢酸でｐＨ７にクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を５％ＮａＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、蒸発乾固させて粗生成物を発泡体として得た。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物８．２ｇ（９２％）を得た。１’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）−Ｌ−プロパン−３’−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−β−シアノエチルホスホルアミダイト（１１）：化合物１０（８．００ｇ、１４．３１ミリモル）を乾燥ピリジン（３×５０ｍｌ）と共に蒸発させ、固体ＮａＯＨ上で真空下、一晩乾燥した。乾燥した物質を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。この冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２３ｇ、２５ミリモル）、続いて２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（４．７２ｇ、２０．００ミリモル）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 溶液を５％ＮａＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて粗生成物を発泡体として得た。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂→０．１％ＴＥＡを含有するアセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物１０ｇ（ｘ％）を得た。発泡体を真空中、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。発泡体をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、乾燥ヘキサン（２０００ｍｌ）の撹拌溶液に１時間で滴下した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液の滴下後、形成された沈殿をさらに１時間撹拌し、濾過し、乾燥ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。収率：９．５ｇ（８７％）実施例２６（図２３参照）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（２）：Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン１（１０ｇ、５１．２８ミリモル）を室温にてＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（８：２、１００ｍｌ）混合液に懸濁した。この撹拌混合物にトリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ミリモル）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．０８ｇ、６０ミリミル）を添加し、室温で一晩撹拌を継続した。均一の溶液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解させた。有機抽出物を硫酸水素カリウムの０．５Ｎ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して油状残渣１４ｇ（９３％）を得た。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（３）：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−１−セリン２（６．０ｇ、２０．３４ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、アルゴン雰囲気下で −２０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＴＥＡ（２．３２ｇ、２３ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（３．１３ｇ、２３ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲気下、−２０℃で撹拌を３０分間継続した。反応混合物をアルゴンのブランケット下で直ちに濾過し、沈殿を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を１０分の間に、ＴＨＦ／水（８０：２０、２００ｍｌ）中のＮａＢＨ₄（７．４ｇ、２００ミリモル）の冷（０℃）溶液にゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸でｐＨを７に調整した。溶液を蒸発乾固し、酢酸エチル／水（３００：１５０ｍｌ）に分配し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂ →ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を一緒にプールし、蒸発乾固して純粋な生成物４．７ｇ（８２％）を油として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）および７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール −Ｏ−Ｉｂ（４）：乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）− Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール３（４．３ｇ、１４．３ミリミル）の乾燥溶液に室温にてＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ミリモル）を添加した。この撹拌溶液に無水イソ酪酸（３．１６ｇ、２０ミリミル）を添加し、アルゴン雰囲気下で撹拌を一晩継続した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃（５％溶液、１００ｍｌ）に分配し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＮＳ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥した溶液を蒸発乾固して粗製残渣を得た。溶離剤としてヘキサン→ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発乾固して油状生成物４．５ｇ（８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．３９（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），２．４６（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ，６．８４（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ（６）：室温にて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ− セリノール−Ｏ−Ｉｂ４（４．３ｇ，１２．１１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、乾燥ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、再度蒸発乾固した。残渣を真空下で固体ＫＯＨ上で１２時間乾燥した。乾燥した残渣をそのまま特徴付けすることなくさらなる反応で使用した。チミン酢酸５（２．７６ｇ、１５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下で−２０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＮ−メチルモルホリン（１．７２ｇ、１７ミリモル）、続いてクロロギ酸イソブチル（２．３１ｇ、１７ミリモル）を添加した。１５分の撹拌後、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の前記ＴＦＡ塩の溶液をＮ−メチルモルホリン（１．７２ｇ、１７ミリモル）で中和し、チミン酢酸の冷撹拌溶液に一度で添加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、撹拌を一晩継続した。溶液を蒸発乾固し、残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を収集し、蒸発乾固して純粋な生成物４．８ｇ（９４％）を得た。純粋な生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから結晶化した。融点１２２−１２４℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），２．４４（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ），７．２４−７．４０（ｍ，６Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＰｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），１１．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｌ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ（７）：Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ６（２．０８ｇ、５ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に室温でＰｄ（ＯＨ）₂ （０．６ｇ）およびシクロヘキセン（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃ で１２時間加熱した。触媒を濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固して白色固体を得た。白色固体を最小量のＭｅＯＨに溶解させ、室温まで冷却した。生成物を微粉末として結晶化させた。融点１９６−１９８℃。収量：１．４８ｇ（９１％）。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４２（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），７．２０（ｓ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および１１．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｌ−セリノール −Ｏ−Ｉｂ（８）：アルゴン下、Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｌ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ７（１．４８ｇ、４．５ミリモル）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解させた。この撹拌溶液にＴＥＡ（０．５１ｇ、５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）を添加した。１０分後、塩化４，４’−ジメトキシトリチル（１．６９ｇ、５ミリモル）を添加し、アルゴン下、室温にて、撹拌を一晩継続した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、１０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をプールし、蒸発乾固して発泡体２．５ｇ（８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４０（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１２Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＰｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｌ−プロパン−１,３−ジオール（９）：４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｌ−セリノール −Ｏ−Ｉｂ８（３．４ｇ、５．４１ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液に２ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ、２０ミリモル）を添加し、０℃で３０分間撹拌を継続した。溶液のｐＨを酢酸で７に調整し、蒸発乾固させた。残渣を水（５０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。水性相を再度ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：３．０ｇ（９９％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），６．８４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１２Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＰｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および１１．２８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｌ−プロパン−３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−β−シアノエチルホスホルアミダイト（１０）：１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｌ−プロパン−１，３−ジオール９（３．１ｇ、５．５５ミリモル）を真空下で固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥し、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させた。溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＮ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ミリモル）、続いて２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（１．９６ｇ、８．３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ₂ＣＨ₂（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固させて油状残渣を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃ（０．１％ＴＥＡ含有）を溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発乾固させて発泡体を得た。発泡体を真空下、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。乾燥した発泡体を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、乾燥ヘキサン（２０００ｍｌ）の撹拌溶液に１時間で滴下した。滴下後、形成された沈殿をさらに１時間撹拌し、濾過し、乾燥ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下、固体ＮａＯＨ上で４時間乾燥した。収量３．５ｇ（８３％）実施例２７（図２４参照）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（１２）：Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン１１（５ｇ、２５．６４ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ₂ Ｏ（８：２、７０ｍｌ）混合液に室温で懸濁した。この撹拌混合物にトリエチルアミン（４．０４ｇ、４０ミリモル）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５４ｇ、３０ミリミル）を添加し、室温で一晩撹拌を継続した。均一な溶液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解させた。有機抽出物を硫酸水素カリウムの０．５Ｎ溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して油状残渣７．５６ｇ（１００％）を得た。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（１３）：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン１０（７．５６ｇ、２５．６３ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、アルゴン雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（４．０８ｇ、３０ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲気下、−２０℃で撹拌を３０分間継続した。反応混合物をアルゴンのブランケット下で直ちに濾過し、沈殿を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を１０分の間に、ＴＨＦ／水（８０：２０、２００ｍｌ）中のＮａＢＨ₄ （７．４ｇ、２００ミリモル）の冷（０℃）溶液にゆっくりと１０分間で添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸でｐＨを７に調整した。溶液を蒸発乾固し、酢酸エチル／水（３００：１５０ｍｌ）に分配し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂→ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を一緒にプールし、蒸発乾固して純粋な生成物６．６８ｇ（９２％）を油として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）．３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）および７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリノール −Ｏ−Ｉｂ（１４）：乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）− Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリノール１３（６．６ｇ、２３．５ミリミル）の乾燥溶液に室温にてＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ミリモル）を添加した。この撹拌溶液に無水イソ酪酸（４．７４ｇ、３０ミリミル）を添加し、アルゴン雰囲気下で撹拌を一晩継続した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃（５％溶液、１００ｍｌ）に分配し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥した溶液を蒸発乾固して粗製残渣を得た。溶離剤としてヘキサン→ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発乾固して油状生成物８．０ｇ（９７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．３９（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），２．４６（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ（１５）：室温にて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ− セリノール−Ｏ−Ｉｂ１４（５．０ｇ，１４．２５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、乾燥ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、再度蒸発乾固した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液でｐＨを７に調整し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固した。こうして得た残渣を真空下で固体ＫＯＨ上で１２時間乾燥した。乾燥した残渣をそのまま特徴付けすることなくさらなる反応で使用した。チミン酢酸５（２．５７ｇ、１４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下で−２０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＮ−メチルモルホリン（１．５２ｇ、１５ミリモル）、続いてクロロギ酸イソブチル（２．０４ｇ、１５ミリモル）を添加した。１５分の撹拌後、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の前記アミンの溶液を、チミン酢酸の冷撹拌溶液に一度で添加した。反応混合物を− ２０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、撹拌を一晩継続した。溶液を蒸発乾固し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を収集し、蒸発乾固して純粋な生成物２．８ｇ（５４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４４（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ），７．２４−７．４０（ｍ，６Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＰｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），１１．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）また、「Ｌ」異性体の調製で記載した方法を用いることによっても標記化合物を調製した。使用した試薬：チミン酢酸（２．２ｇ、１２ミリモル）；クロロギ酸イソブチル（１．７７ｇ、１３ミリモル）；Ｎ−メチルモルホリン（１．５２ｇ、１５ミリモル）；ＴＦＡ塩（３．６５ｇ、１０ミリモル）；Ｎ−メチルモルホノン（１．５ｇ、１５ミリモル）および乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）。収率３．５ｇ（８４％）Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｄ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ（１６）：Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリノール−Ｏ−Ｔｂ１５（３．５ｇ、８．３９ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に室温でＰｄ（ＯＨ）₂（１．００ｇ）およびシクロヘキセン（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。触媒を濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固して白色固体を得た。収量：２．７ｇ（９８％）。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆ ）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４２（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），７．２０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および１１．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｄ−セリノール −Ｏ−Ｉｂ（１７）：アルゴン下、Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｄ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ１６（２．７ｇ、８．２６ミリモル）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解させた。この撹拌溶液にＴＥＡ（１．０１ｇ、１０ミリモル）、続いて塩化４，４’−ジメトキシトリチル（３．３８ｇ、１０ミリモル）を添加し、アルゴン下、室温にて、撹拌を一晩継続した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、１０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な固分をプールし、蒸発乾固して発泡体５．０ｇ（９６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４０（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃ ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１２Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＰｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｄ−プロパン−１，３−ジオール（１８）：４，４’−ジメトキシトリチル−Ｎ−（チミニルアセチル） −Ｄ−セリノール−Ｏ−Ｉｂ１７（５．０ｇ、７．９５ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液に２ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ、２０ミリモル）を添加し、０℃で３０分間撹拌を継続した。溶液のｐＨを酢酸で７に調整し、蒸発乾固させた。残渣を水（５０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）に分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。水性相を再度ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：４．０ｇ（９０％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），６．８４（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１２Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＰｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）および１１．２８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｄ−プロパン−３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−β−シアノエチルホスホルアミダイト（１９）：１−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−［アミノ（チミニルアセチル）］−Ｄ−プロパン−１，３−ジオール１８（２．７９ｇ、５．０ミリモル）を真空下で固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥し、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させた。溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０ミリモル）、続いて２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（１．９６ｇ、８．３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固させて油状残渣を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃ（０．１％ＴＥＡ含有）を溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発乾固させて発泡体を得た。発泡体を真空下、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。乾燥した発泡体を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、乾燥ヘキサン（２０００ｍｌ）の撹拌溶液に１時間で滴下した。滴下後、形成された沈殿をさらに１時間撹拌し、濾過し、乾燥ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下、固体ＮａＯＨ上で４時間乾燥した。収率３．３ｇ（８７％）実施例２８（図２５）１−Ｏ−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］− ３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール（２１）：アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮ₃−ベンゾイルチミン２０（５．７５ｇ、２５ミリモル）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（１０．４８ｇ、４０ミリモル）およびＮ_α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−β−ベンジルオキシ−Ｌ−セリノール３（５．３ｇ、１８．８６ミリモル）を室温で添加した。１５分後、ジエチルアゾジカルボキシレート（６．９６ｇ、４０ミリモル）を３０分間でゆっくりと添加した。反応混合物をアルミニウムホイルで覆い、アルゴン下、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解させた。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥したＥｔＯＡｃ抽出物を蒸発乾固してオレンジ色油を得た。粗生成物をヘキサン→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な生成物を有する画分をプールし、蒸発させて淡いピンク色油を得た。収量：８．０ｇ（８６％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．０６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ）および７．２０ −７．６０（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパン−１−オール（２２）：１−Ｏ−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール２１（４．９３ｇ、１０ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）で処理した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素で１２時間水素化した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化させて純粋な生成物３．７０ｇ（９２％）を得た。融点：１５６−１５９℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４２（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｐｈ）および７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ）１−Ｏ−イソブチリル−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール（２３）］２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパン−１−オール２２（１．６０ｇ、３．９７ミリモル）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、室温で撹拌した。この撹拌溶液にＴＥＡ（０．５１ｇ、５ミリモル）および無水イソ酪酸（０．７９ｇ、５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒に収集し、蒸発させて発泡体１．６ｇ（８５％）を得た。純粋な生成物をアセトン／ヘキサンから結晶化した。融点１６５−１６７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．１６（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．４２（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｐｈ）および７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ）１−Ｏ−イソブチリル−２−［（β−ヒドロキシアセチル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール（２４）：１−Ｏ−イソブチリル−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール２３（１．６ｇ、３．３８ミリモル）をＴＦＡ（５ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）の混合液中、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、再度、蒸発させた。得られた残渣を真空下、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。乾燥した物質をそのまま次の反応で用いた。乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のグリコール酸（０．５３ｇ、７ミリモル）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６７ｇ、５ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボキシイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．９１ｇ、１０ミリモル）を添加した。１５分間撹拌した後、ＴＥＡ（１．０１ｇ、１０ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）中の前記ＴＦＡ塩を室温で添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所要の生成物を有する画分を収集し、蒸発させて発泡体１．３５ｇ（９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１６（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．８０−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＮＨ），７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ，ｐｈ）および７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ）１−Ｏ−イソブチリル−２−［（β−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｏ −アセチル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール（２５）：１−Ｏ−イソブチリル−２−［（β−ヒドロキシアセチル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル）−Ｌ−プロパノール２４（１．２ｇ、２．７８ミリモル）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。この撹拌溶液にＴＥＡ（０．３５ｇ、３．５ミリモル）および塩化４，４’−ジメトキシトリチル（１．１８ｇ、３．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をプールし、蒸発させて純粋の生成物１．７ｇ（８３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１６（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），３．８０−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｐｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ，Ｃ₆ＨおよびＮＨ）および７．２６−８．００（ｍ，１４Ｈ，Ｐｈ）２−［（β−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｏ−アセチル）アミノ］− ３−（チミニル）−Ｌ−プロパノール（２６）：１−Ｏ−イソブチリル−２−［（β−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｏ−アセチル）アミノ］−３−［Ｎ₃−ベンゾイル（チミニル） −Ｌ−プロパノール２５（１．５５ｇ、２．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中、０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液に２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ、１０ミリモル）を添加し、０℃で撹拌を３０分間継続した。溶液のｐＨを酢酸で７に調整し、蒸発乾固させた。残渣を水（５０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で再度抽出した。合した有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１．０ｇ（９９％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．７４（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），３．８０−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｐｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｃ₆ ＨおよびＮＨ）および７．２６−８．００（ｍ，１４Ｈ，Ｐｈ）２−［（β−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｏ−アセチル）アミノ］− ３−チミニル−Ｌ−プロパン−１−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−β−シアノエチル−ホスホルアミダイト（２７）：２−［（β−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｏ−アセチル）アミノ］− ３−（チミニル）−Ｌ−プロパノール２６（１．００ｇ、２．０９ミリモル）を、真空下、固体ＮａＯＨ上で乾燥し、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解させた。アルゴン雰囲気下、溶液を０℃まで冷却した。この冷撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ、４．２ミリモル）、続いて２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミヂイト（０．７３ｇ、３．１ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固させて油状残渣を得た。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ ＥｔＯＡｃ（０．１％ＴＥＡ含有）を溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発させて発泡体を得た。該発泡体を真空下、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。乾燥した発泡体を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、乾燥ヘキサン（８００ｍｌ）の撹拌溶液に３０分間で滴下した。滴下後、形成された沈殿をさらに３０分間撹拌し、濾過し、乾燥ヘキサン（１００）で洗浄し、固体を真空下で固体ＢａＯＨ上にて４時間乾燥した。収量１．３ｇ（８２％）。実施例２９（図２６）Ｎ^α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（２８）：Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．９ｇ、１００ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）混合液に懸濁した。この撹拌混合液にＴＥＡ（１５．１５ｇ、１５０ミリモル）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３．９８ｇ、１１０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に分配し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸水素カリウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて清澄な油１５ｇ（９１％）を得た。１−クロロ−２−（テトラヒドロピラニル）オキシ−エタン（２９）：１−クロロエタノール（８．０６ｇ、１００ミリモル）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、氷浴中で０℃まで冷却した。この撹拌溶液にジヒドロピラン（１２．６ｇ、１５０ミリモル）、続いてｐ−トルエン−４− スルホン酸ピリジニウム（１．２５ｇ、５ミリモル）を添加し、撹拌を一晩継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を蒸発乾固させた。粗製物質を、ヘキサン→ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒に収集し、蒸発させて純粋な生成物１１ｇ（６７％）を得た。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］エチル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３０）：０℃にて、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン２８（５．７９ｇ、２５．９６ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．２ｇ、３０ミリモル）をゆっくりと１５分間で添加した。反応物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。１−クロロ−２−（テトラヒドロピラニル）オキシ−エタン２９（４．９５ｇ、３０ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を水（５０ｍｌ）に懸濁させ、溶液のｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン→ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所要の画分を収集し、蒸発させて油状生成物６．０ｇ（６６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．４９−１．８４（ｍ，６Ｈ，３．ＣＨ₂），３．４８−３．７０（ｍ，４Ｈ，２．ＣＨ₂），３．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．６０（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），４．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），および７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル］−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３１）：ＴＨＦ：水：ＡｃＯＨ（１：１：１、１００ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］エチル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン３０（３．５１ｇ，１０ミリモル）を７０℃で３時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、ｐＨを固体ＮａＨＣＯ₃で７に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をプールし、蒸発させて発泡体２．５ｇ（９４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），４．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ）および７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−［［（２−イソブチリル）オキシエチル］−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３２）：乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ− ［（２−ヒドロキシ）エチル］−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン３１（４．２ｇ、１６．６ミリモル）の撹拌溶液にＴＥＡ（２．０２ｇ、２０ミリモル）、続いて無水イソ酪酸（３．１６ｇ、２０ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて純粋な化合物４．５ｇ（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０４（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），２．４４（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ）および７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）Ｎ−（チミニルアセチル）−Ｎ−［［（２−イソブチリル）オキシ］エチル］ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３３）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−［［（２−イソブチリル）オキシ］エチル］−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン３２（５．０ｇ、１４．８４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（１２ｍｌ）中で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。それを再度蒸発乾固させ、真空下、固体ＮａＯＨ上で一晩乾燥した。乾燥した物質を特徴付けすることなくそのまま次の反応で使用した。チミン酢酸５（３．１３ｇ、１７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、−２０℃まで冷却した、この冷撹拌溶液にＮ−メチルモルホリン（２．０２ｇ、２０ミリモル）、続いてクロロギ酸イソブチル（２．７２ｇ、２０ミリモル）を添加した。１５分撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の前記ＴＦＡ塩の溶液をＮ−メチルモルホリン（２．０２ｇ、２０ミリモル）で中和し、直ちにチミン酢酸の冷撹拌溶液に一度に添加した。反応混合物を−２０℃ で１時間撹拌し、室温まで加温し、撹拌を一晩継続した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥し、蒸発乾固させて粗生成物を得た。該粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→アセトンを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要な画分を収集し、蒸発して純粋な生成物４．０ｇ（７０％）を得た。純粋な生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから結晶化させた。融点：１８５−１８８℃。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）：δ１．００（ｄ，６Ｈ，ＩｂＣＨ₃），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４４（ｍ，１Ｈ，ＩｂＣＨ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｂｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）および１１．３２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）実施例３０（図２７）（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボメトキシ−４−ヒドロキシピロリジン（３５）：磁気撹拌棒および還流コンデンサーを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、乾燥メタノール（４０ｍｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に塩化アセチル（４．３２ｇ、５５ミリモル）、続いてシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン３４（５．００ｇ、３８．１７ミリモル）を添加した。得られた溶液を７−８時間加熱還流し、室温まで冷却した。溶液をエーテルで希釈し、得られた白色固体を吸引によってエーテルで収集し、真空下で固体ＮａＯＨ上で乾燥した。収量；６．９ｇ（１００％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．０９（２ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．３４（ｍ，２Ｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−カルボメトキシ−４−ヒドロキシピロリジン（３６）：ＴＨＦ／水（８：２、１５０ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボメトキシ −４−ヒドロキシピロリジン３５（６．９ｇ、３８．１２ミリモル）の撹拌溶液にＴＥＡ（１０．１ｇ、１００ミリモル）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．９ｇ、５０ミリモル）を室温で添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、０．５Ｎ硫酸水素カリウム（５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて油状生成物７．８ｇ（８４％）を得た。該油状生成物を乾燥して無色固体を得た。融点：７５−７７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），２．０９（２ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．３４（ｍ，２Ｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（３７）：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−カルボメトキシ−４−ヒドロキシピロリジン３６（７．０ｇ、２８．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で氷浴中で冷却した。この冷溶液にホウ水素化ナトリウム（１．８８ｇ、８５．８ミリモル）を１５分間に少量ずつ添加した。ホウ水素化ナトリウムの添加の後、アルゴン下、反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で１５時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨをＡｃＯＨで６に調整した。反応物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて清澄な油５．００ｇ（８１％）を得た。該油を放置して無色固体を得た。融点：９５−９７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４，４ ’−ジメトキシトリチル）オキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（３８）：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン３７（４．４ｇ、２０．２８ミリモル）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この撹拌溶液にＴＥＡ（２．５３ｇ、２５ミリモル）、続いて塩化４，４’−ジメトキシトリチル（７．４５ｇ、２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。溶液を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させた。ＥｔＯＡｃ層を５％ＮａＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をヘキサン→ ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所要の画分を一緒にプールし、蒸発させてオレンジ色の発泡体８．０９ｇ（１００％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０ −３．６２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｐｈ），および７．２６−８．００（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４，４ ’−ジメトキシトリチル）オキシメチル−４−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］ピロリジン（３９）：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４，４ ’−ジメトキシトリチル）オキシメチル−４− ヒドロキシピロリジン３８（８．０９ｇ、２０．２７ミリモル）を乾燥ピリドン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２：１、２００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却した。この冷溶液にＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ミリモル）、続いて塩化ｐ− トルエンスルホニル（５．７ｇ、３０ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃ で３時間、３０℃未満で８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に分配し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキトン→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発させてオレンジ色油１２．２ｇ（８９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｐｈ），および７．２６−８．００（ｍ，１３Ｈ，Ｐｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４，４ ’−ジメトキシトリチル）オキシメチル−４−アジド−ピロリジン（４０）：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４，４ ’−ジメトキシトリチル）オキシメチル−４−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］ピロリジン３９（５．１ｇ、７．５８ミリモル）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、水（５ｍｌ）で希釈した。この撹拌溶液にアジ化ナトリウム（０．６５ｇ、１０ミリモル）を添加し、８０℃で８時間加熱した。それを冷却し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒にプールし、蒸発させて清澄な油３．８ｇ（９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ，２．ＯＣＨ₃），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｐｈ），および７．２６−７．８０（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−アミノ−ピロリジン（４１）：メタノール（７５ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（４，４’−ジメトキシトリチル）オキシメチル−４−アジド−ピロリジン４０（２．７２ｇ、５ミリモル）を、室温、５気圧にて、チャーコール（０．３ｇ）上の１０％パラジウム存在下で水素化した。１２時間後、触媒を濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。収量１．０ｇ（９３％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ）および４．４４（ｍ，１Ｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−フタルイミド−ピロリジン（４２）：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−アミノ−ピロリジン４１（１．００ｇ、４．６３ミリモル）を乾燥メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、室温にて、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１．０９ｇ、５ミリモル）で処理した。反応混合物を６時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて純粋な化合物１．５ｇ（９４％）を発泡体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ）および４．４４（ｍ，１Ｈ）および７．３−７．６（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［Ｎ₃− ベンゾイル（チミン−１−イル）］メチル−４−フタルイミド−ピロリジン（４３）：アルゴン下、室温にて、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ₃−ベンゾイルチミン２０（１．１５ｇ、５ミリモル）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ミリモル）および（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−フタルイミド−ピロリジン（１．４ｇ、４．０５ミリモル）を添加した。１５分後、１０分間で、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．７４ｇ、１０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物をアルミニウムホイルで覆い、アルゴン下、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解させた。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）に溶解させ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥したＥｔＯＡｃ抽出物を蒸発乾固させてオレンジ色の油を得た。粗生成物をヘキサン→ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所要の生成物を有する画分をプールし、蒸発させて淡いピンク色油を得た。収量２．０ｇ（８９％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ），および７．２０−７．６０（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ）実施例３１オリゴヌクレオチドの合成：標準的なホスホルアミダイト化学を用い、自動ＤＮＡ合成装置（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル３９４）で、修飾されたアミノ酸核酸骨格を含有するオリゴヌクレオチドを合成した。β−シアノエチルホスホルアミダイト、合成試薬およびＣＰＧポリスチレンカラムはＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，ＣＡ）から購入した。ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドについては、標準的な酸化ビンをテトラエチルチウラムジスルフィド／アセトニトリルで置き換え、標準的なＡＢＩホスホロチオエートプログラムをホスフェート結合の段階的チエーション（ｔｈｉａｔｉｏｎ）に使用した。制御された多孔性ガラスカラムからの切断の後、５５℃で、濃水酸化アンモニウムでオリゴヌクレオチドを８時間処理することによって保護基を除去した。オリゴヌクレオチド（ＤＭＴ−ｏｎ）は、０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウムアセテート（緩衝液Ａ）およびアセトニトリル（緩衝液Ｂ）中の５％アセトニトリルの直線グラジエントにて逆相セミプレプＣ₃カラム（ＡＢＩ）を用いるＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＴ保護基は、８０％酢酸での処理によって切断し、生成物をエタノール沈殿させた。生成物の純度は分析Ｃ₁₈カラム（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いるＨＰＬＣによってチェックした。アミノ酸核酸モノマーをＤＮＡ配列の中央における３’−末端、５’−末端にカップリング効率１００％で取り込んだ。１６アミノ酸の修飾チミンを含有するホモポリマーもいずれの問題もなく調製した。実施例３２ハイブリダイゼーション分析：本発明のアミノ酸修飾オリゴヌクレオチドがその相補的ＲＮＡおよびＤＮＡ配列に結合する能力を、熱融解分析によって測定した。ＲＮＡ相補物はＧｅｎｓｅｔｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ）によって合成し、変性尿素ＰＡＧＥによって精製した。天然アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは特定の位置に官能基を含有するアナログ、化学量論的濃度でＲＮＡまたはＤＮＡ相補物いずれかに付加してハイブリッドデュプレックスを形成する。デュプレックスないしランダムコイル転移に際しての吸光度（２６０ｎｍ）濃色性の温度依存性は、ＶａｒｉａｎＣａｒｙ１Ｅ紫外線−可視光線光度計を用いてモニターする。１０ｍＭリン酸ナチリウム、ｐＨ７．４、０．１ＭＥＤＴＡおよびＮａＣｌの緩衝液中で測定を行って、０．１Ｍまたは１．０Ｍいずれかのイオン強度を得る。データは、１／Ｔｍ−対−Ｉｎ［Ｃｔ］のグラフ表示によって解析し、ここに、［Ｃｔ］は合計オリゴヌクレオチド濃度である。この解析より、熱力学的パラメーターが決定される。形成されたデュプレックスまたはヘテロ−デュプレックスの安定性に関して得られた情報に基づき、修飾ピリミジンのオリゴヌクレオチドへの置き換えはらせん安定性に対するこの効果につき評価する。ハイブリッドの安定性を劇的に変化させる修飾は、自由エネルギー（ΔＧ）の減少または増加を示し、そのアンチセンスオリゴヌクレオチドにおけるその有用性に関する判断をなす。ハイブリダイゼーション実験は、３’−末端ならびに５’−末端におけるアミノ酸核酸骨格を含有するオリゴヌクレオチドで行った。予備的実験は、修飾されたオリゴヌクレオチドは、未修飾オリゴヌクレオチドと同様にその相補的ＲＮＡおよびＤＮＡ配列とでデュプレックスを形成することを示した。実施例３３ヌクレアーゼ耐性本発明の天然、ホスホルチオエートおよび修飾オリゴヌクレオチドは、種々の濃度の胎児ウシ血清または成人ヒト血清を含有する媒体中でのオリゴヌクレオチドのインキュベーションによって、血清ヌクレアーゼに対するその耐性を評価する。標識したオリゴヌクレオチドを種々の時間インキュベートし、プロテアーゼＫで処理し、次いで、２０％ポリアクリルアミド−尿素変性ゲル上のゲル電気泳動、および続いてのオートラジオグラフィーまたはホスホル−イメージングによって分析する。オートラジオグラムはレーザーデンシトメリーによって定量する。修飾の位置およびオリゴヌクレオチドの既知の長さに基づき、ヌクレアーゼ分解に対する特定の修飾の効果を判断することができる。細胞質ヌクレアーゼについては、ＨＬ６０細胞系を使用する。ポスト− ミトコンドリア上清は、分画遠心法によって調製し、標識オリゴヌクレオチドを種々の時間この上清中でインキュベートする。インキシュベーションに続き、オリゴヌクレオチドを、血清ヌクレオリティック分解につき前記で概略を説明したように分解につき評価する。オートラジオグラフィー結果は、未修飾の、すなわちホスホルチオエートおよび修飾オリゴヌクレオチドの比較につき定量する。アミノ酸修飾オリゴヌクレオチドの予備的実験は、それらが、ヘビ毒ホスホジエステラーゼに対して耐性であることを示した。参考文献の引用引用して全ての特許、特許出願および刊行物は引用して本明細書の一部とみなす。同等物前記した明細書は、当業者が本発明を実施するのを可能とするのに十分であると考えられる。事実、前記の種々の修飾は本発明を実施するためになされる。

【手続補正書】【提出日】１９９７年９月１８日【補正内容】請求の範囲１．下記グループＩ〜Ｖに属する式Ｉの化合物。グループＩにおいてＸはＣＨＲ₂ＯＨ（ここで、Ｒ₂は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、Ｙはベース−（ＣＨＲ₁）_n−（ここで、ベースは非ハロゲン化可変ヌクレオシド塩基であり、Ｒ₁は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールであり、ｎは１〜７である）である、Ａはカルボニルである、ＺはＨまたはＯＲ₃（ここで、Ｒ₃は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、ＷはＣＨＲ₄ＯＨ（ここで、Ｒ₄は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、Ｎは窒素である、およびＬは存在しない；グループIIにおいてＸはベース−（ＣＨＲ₁）_n−（ここで、ベースは非ハロゲン化可変ヌクレオシド塩基であり、Ｒ₁は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールであり、ｎは１〜７である）である、ＹはＣＨＲ₂ＯＨ（ここで、Ｒ₂は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、ＡはカルボニルまたはＣＨ₂である、ＺはＨまたはＯＲ₃（ここで、Ｒ₃は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、ＷはＣＨＲ₄ＯＨ（ここで、Ｒ₄は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、Ｎは窒素である、およびＬは存在しない；グループIIIにおいてＸはＣＨＲ₂ＯＨ（ここで、Ｒ₂は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、Ｙはベース−（ＣＨＲ₁）_n−（ここで、ベースは非ハロゲン化可変ヌクレオシド塩基であり、Ｒ₁は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールであり、ｎは１〜７である）である、ＡはＣＨ₂である、ＺはＯＨまたはＯＲ₃（ここで、Ｒ₃は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、ＷはＣＨＲ₄ＯＨ（ここで、Ｒ₄は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、Ｎは窒素である、およびＬは存在しない；グループIVにおいてＸはベース−（ＣＨＲ₁）_n−（ここで、ベースは非ハロゲン化可変ヌクレオシド塩基であり、Ｒ₁は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールであり、ｎは１〜７である）である、ＹはＣＯＯＨまたはＣＨＲ₂ＯＨ（ここで、Ｒ₂は水素、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である、ＡはカルボニルまたはＣＨ₂である、ＺはＣＨ₂である、ＷはＣＨ₂である、Ｎは窒素である、およびＬはＣＨＮＨＲ₅（ここで、Ｒ₅は水素、ＯＨまたはＯＲ₃であり、Ｒ₃は水素、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは低級アルキルイミダゾールである）である；グループＶにおいてＸはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨ₂またはＣＯＯＨである、Ｙは存在せず、ＺはＣＨ₂またはＣＨＯ−Ｌ₁−Ｂである、ＷはＯ、ＳまたはＣＨ₂である、ＮはＣＨである、およびＬおよびＡは独立にＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、ＣＨＮＨ₂、Ｌ₁−ＮＨ−Ｌ₂−ＢまたはＣＨ−Ｌ₁−ＮＨ−Ｌ₂−Ｂ（ここで、Ｂは水素またはヌクレオシド塩基であり、Ｌ₁およびＬ₁は独立に（ＣＨ₂）_nまたは（ＣＨ₂）_nＣＯ（ここで、ｎは０、１、２または３である）である。２．ヌクレオチド間結合が、グループＩにおいてはＷとＸとの間、グループIIにおいてはＷとＹとの間、グループIIIにおいてはＷとＺとの間、グループIVにおいてはＬとＹとの間、グループＶにおいてはＬとＡとの間で生ずるようにオリゴヌクレオチドに重合される請求項１に記載の化合物。３．ヌクレオチド間結合がホスホジエステルを含む請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。４．ヌクレオチド間結合がホスホロチオエートを含む請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。５．ヌクレオチド間結合がホスホロアミデートを含む請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。６．ヌクレオチド間結合がヒドロキサメートを含む請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。７．複数のモノマーからなり、該モノマーの少なくとも１つが２’−デオキシリボースヌクレオシドを含み、更にホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロアミデートおよびヒドロキサメートからなる群から選択される少なくとも２つの異なるヌクレオチド間結合を含む請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。８．２’−デオキシリボースヌクレオシドペンタフラノシル環を有し、環酸素がＳ、ＣＨ₂またはＮＲ₆（ここで、Ｒ₆はアセチル、低級アルキル、カルボニル、カルボニル低級アルキルアミンまたはカルボニル低級アルキルイミダゾールである）のひとつで置換されている請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 333/26 Ｃ０７Ｄ 333/26 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 473/18 473/18 473/34 473/34 Ｃ０７Ｈ 21/00 Ｃ０７Ｈ 21/00 21/04 21/04 ＢＣ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡＡ６１Ｋ 31/52 // Ａ６１Ｋ 31/52 31/70 ＡＤＳ 31/70 ＡＤＳＡＤＹＡＤＹＣ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ワン，グアンギアメリカ合衆国、カリフオルニア・92715、アービン、ジヨーダン・アベニユー・ 17502・ナンバー・９・デイ (72)発明者セイフアート，ウイルフライドアメリカ合衆国、カリフオルニア・92037、ラ・ジヨラ、セイジブラシユ・コート・ 2417

Claims

【特許請求の範囲】１．［式中、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、ＲはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_x−Ｆよりなる群から選択され、ここでＲ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ｘは１−７であり、およびＦはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｘは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｚは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、およびＦは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択される］よりなる群から選択される式を有する化合物。２．［式中、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、ＲはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_x−Ｆよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−(ＣＨ₂)_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₃は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ａは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅、およびＳｅよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｂは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅、およびＳｅよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｘは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｙは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｚは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および −（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択される］よりなる群から選択される式を有する化合物。３．［式中、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、ＲはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_x−Ｆよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−(ＣＨ₂)_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＳＨ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｘは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および −（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｚは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され；ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択される］よりなる群から選択される式を有する化合物。４．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項１記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の４’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。５．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項４記載のオリゴマー。６．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項２記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の４’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。７．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項６記載のオリゴマー。８．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項３記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の４’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。９．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項８記載のオリゴマー。１０．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項１記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の３’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。１１．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項１０記載のオリゴマー。１２．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項２記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の３’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。１３．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項１２記載のオリゴマー。１４．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項３記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の３’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。１５．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項１４記載のオリゴマー。１６．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項１記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の２’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。１７．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項１６記載のオリゴマー。１８．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項２記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の２’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。１９．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ボロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項１８記載のオリゴマー。２０．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項３記載の化合物であり、該化合物は、該化合物の２’位と第２のモノマーの５’位を連結するヌクレオチド間結合を介して該第２のモノマーに結合しているオリゴマー。２１．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、ホロンホスホネート、セレノホスホネート、アミド、ヒドロキサメート、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項２０記載のオリゴマー。２２．［式中、ｎは１−２００であり、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、ＲはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_x−Ｆよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ(ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−(ＣＨ₂)_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₃は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−(ＣＨ₂)_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ( ＣＨ₃)、Ｐｈ、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＮＨ₂、ＳＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、ＮＯＨ、ＮＯＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され；Ａは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅、およびＳｅよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｂは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、ＮＲ₅、およびＳｅよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、ＦはＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｘは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され；Ｙは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され、Ｚは、（ＣＨ₂）_x、ＣＯ、ＣＳ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＨ₃、およびＮＲ₅よりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｒ₅はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＯＮＣＨ₃、ＯＮＨ₂、エチル、プロピル、アルキル（１−７Ｃ）、Ｍｅ、ヘテロアルキル（１−７Ｃ）、アリール（６−７Ｃ）、および−（ＣＨ₂）_xＦよりなる群から選択され、ここでｘは１−７であり、Ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＳＣＨ₃、ＯＮＨ₂、ＯＮＨ（ＣＨ₃）、ＳＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、およびＰｈよりなる群から選択され；Ｖはヌクレオチド間結合である］よりなる群から選択される式を有する化合物。２３．Ｖが表１のヌクレオチド間結合である請求項２２記載の化合物。２４．［式中、Ｘは、（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝１−３）、ＣＯ（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝０−２）および（ＣＨ₂）_nＳＯ₂（ここに、ｎ＝１−２）よりなる群から選択され、Ｙは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、Ｙ’は、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ₂よりなる群から選択され、ＲはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣＨＯ、ＣＯＮＨ₂およびＣＯＯＨよりなる群から選択され、Ｂはヌクレオシド塩基である］よりなる群から選択される式を有する化合物。２５．複数のモノマーからなり、少なくとも１個のモノマーは請求項１記載の化合物であるオリゴマー。２６．［式中、ｎは１−２００であり、Ｘは、（ＣＨ₂）_n(ここに、ｎ＝１−３)、ＣＯ（ＣＨ₂）_n（ここに、ｎ＝０− ２）および（ＣＨ₂）_nＳＯ₂（ここに、ｎ＝１−２）よりなる群から選択され、Ｙは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、Ｙ’は、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＯＯＨ、ＣＳおよびＳＯ₂よりなる群から選択され、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ₂よりなる群から選択され、ＲはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣＨＯ、ＣＯＮＨ₂およびＣＯＯＨよりなる群から選択され、Ｂはヌクレオシド塩基である］よりなる群から選択される式を有する化合物。２７．［式中、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、、ＲはＨ、ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ¹Ｒ²、Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_p− Ｉｍ、ＮＲ¹Ｒ²よりなる群から選択され、ここでｐは１−１０であり、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨおよびＣＨ₃であり、Ｉｍはイミダゾールである］よりなる群から選択される式を有する化合物。２８．複数のモノマーよりなり、少なくとも１個のモノマーは請求項２７記載の化合物であり、該モノマーの少なくとも１つはヌクレオチド間結合を介して第２のモノマーに結合しているオリゴマー。２９．該ヌクレオチド間結合が、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アミド、ヒドロキサメート、アミン、ヒドロキシルアミンおよびホスホルアミデートよりなる群から選択される請求項２８記載のオリゴマー。３０．［式中、ｎは１−２００であり、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、Ａ、Ｂ、ＣおよびＸは独立してＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(Ｏ)、−(ＣＨ₂)_pよりなる群から選択され、ここでＲはＨ、ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ¹Ｒ²、Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_p−Ｉｍ、ＮＲ¹Ｒ²、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_p −ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＰｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−Ｉｍ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ、 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_p−Ｉｍ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶よりなる群から選択され、ここでｐは１−１０であり、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨおよびＣＨ₃であり、およびＩｍはイミダゾールである］よりなる群から選択される式を有する化合物。３１．［式中、ｎは１−２００であり、Ｂａｓｅはヌクレオシド塩基であり、Ａ、Ｂ、Ｃは独立してホスホジエステルおよびホスホロチオエート結合よりなる群から選択され、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(Ｏ)、−(ＣＨ₂)_pよりなる群から選択され、ここでＲはＨ、ＣＨ₃−(ＣＨ₂)_p−ＮＲ¹Ｒ²、Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、−（ＣＨ₂）_p− Ｉｍ、ＮＲ¹Ｒ²、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＰｈ、ＯＣＨ₂ Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−Ｉｍ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ） −ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−Ｐｈ、− Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−Ｉｍ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶よりなる群から選択され、ここでｐは１−１０であり、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨおよびＣＨ₃であり、Ｉｍはイミダゾールである］よりなる群から選択される式を有する化合物。