JPH10504833A - 新規の４−アミノピリダジン、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規の一般式Ｉの４−アミノピリダジン （式中、Ｒ¹はR²−SO₂−Ｏ−又はR²−SO₂−NR³基を表わし、ここでＲ²はシクロアルキル残基、未置換又は置換されたアリール又はヘテロアリール残基を表わし、Ｒ³は水素原子、アルキル又はアルキルオキシアルキルを表わし、それは１又は複数のヒドロキシ基により置換されていてよく、そのヒドロキシ基はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル又はアルキルカルボニル基により置換されていてよく、そしてここで各状況において２個の隣接し合うヒドロキシ基はアルキリデン基によって互いと連結していてよい）並びにその水和物、溶媒和物及び生理学的に寛容された塩に関連する。本発明はまた光学活性形態、ラセミ体、及びこれらの化合物のジアステレオマーの混合物、その製造方法、並びにトロンビン阻害作用を有するこれらの化合物を含む薬剤にも関連する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の４−アミノピリダジン、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含 む薬剤 本発明は一般式Ｉの新規の４−アミノピリダジン （式中、 Ｒ¹はR²−SO₂−Ｏ−又はR²−SO₂−NR³−基を表わし、ここで Ｒ²はシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表わし、ここでこの アリール又はヘテロアリール残基は１又は複数のニトロ、ハロゲン、ニトリル、 ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニ ル、フェニル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ 、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル 、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキ ルアミノ、ジアラルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニ ルアミノ、ホルミルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アルキルアミノ カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルオ キシにより置換されていてよい； Ｒ³は水素原子、アルキル又はアルキルオキシアルキルを表わし、それは１又 は複数のヒドロキシ基により置換されていてよく、そのヒドロキシ基はアルキル 、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ アルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル又はアルキルカルボニル基により 置換されていてよく、そしてここで各状況において２個の隣接し合うヒドロキシ 基はアルキリデン基によって互いと連結していてよい）並びにその水和物、溶媒 和物及び生理学的に寛容された塩に関連する。本発明はまた光学活性形態、ラセ ミ体、及びこれらの化合物のジアステレオマーの混合物にも関連する。 本発明は更に上記の化合物の製造方法、かかる化合物を含む薬剤、並びに薬剤 の製造におけるこれらの化合物の利用にも関連する。 一般式Ｉのアミノピリダジン、その溶媒和物及びその塩は血液中のフィブリノ ーゲンのトロンビン誘導型凝集及び血液血小板のトロンビン誘導型凝集を阻害す る。即ち、これらはヒアリン血栓及び血小板リッチ血栓の形成を阻止し、そして 血栓症、卒中、冠梗塞、炎症及びアテローム症の如き病気を治療及び予防するの に利用できうる。更に、これらの化合物は腫瘍細胞に対して作用し、また転移の 形成を阻止する。その結果、それらは抗腫瘍剤として利用されうる。 凝塊カスケードの最終酵素であるトロンビンはフィブリノーゲンを切断してフ ィブリンを形成する。フィブリンはXIIIａ因子により架橋し合って不溶性ゲルと なり、そのゲルは血栓にとってのマトリックスとなる。トロンビンは血液血小板 上のそのレセプターのタンパク質分解により血小板凝集を活性化せしめ、そして このようにして血栓の形成にも寄与する。血管が負傷を負ったとき、これらの過 程は出血を止めるために必須となる。正常な条件下では血漿中に有意なトロンビ ン濃度はない。トロンビン濃度の上昇は血栓の形成をもたらし得、それ故先進国 でとりわけ非常に高い頻度で発生している血栓塞栓症をもたらしうる。 トロンビンは血漿の中でプロトロンビンの形態で準備され、そし てＸａ因子によりそれから遊離する。トロンビンはＶ，VIII及びXI因子を活性化 し、これを通じてＸ因子はＸａ因子へと変換される。これによりトロンビンはそ れ自身の遊離を触媒し、そのためトロンビン濃度の著しい急上昇が起こりうる。 トロンビンインヒビターは従ってトロンビンの遊離、血小板誘導型及び血漿凝 血を阻害しうる。 塩基性アミノ酸の隣りのペプチド基質を切断する、トロンビンとは別の一連の セリンプロテアーゼが存在する。副作用を抑えるため、トロンビンインヒビター は選択的であるべきである。即ち、それらはその他のセリンプロテアーゼをほん のわずか、又は全く阻害しないべきである。特にトリプシンは少なくとも特異的 なセリンプロテアーゼであり、様々なインヒビターにより容易に阻害されうる。 トリプシン阻害は膵臓刺激及び膵臓肥大を招きうる(J.D.Geratz,Am.J.Physiol． 216,（1969）頁812)。 血漿はタンパク質プラスミノーゲンを含み、それはアクチベーターによってプ ラスミンに変換される。プラスミンはタンパク質分解酵素であり、その活性はト リプシンのそれに類似する。それはフィブリンを分解することにより血栓を溶解 する。プラスミンの阻害はそれ故、トロンビンを阻害することにより達成するこ とが所望されるものとは反対の作用を有するであろう。 合成トロンビンインヒビターはだいぶ前から知られている。(D)-Phe-Pro-Arg 型の物質が、トロンビンの天然基質であるフィブリノーゲンから合成されている 。かかるトリペプチドはフィブリノーゲン上の切断部位の前にあるアミノ酸配列 を擬態している。良好なインヒビターを得るためには、アルギニンのカルボキシ ル基を、トロンビンの活性部位中のセリン 195のヒドロキシ基がそれと反応でき るように変化させている。これは例えばカルボキシル基をアルデヒ ド基と置換することにより達成されもしうる。対応の(D)-Phe-Pro−アルギナー ルは特許出願EP−A 185390号に記載されている。 公知トリプシンインヒビターベンズアミジンが第２のタイプのトロンビンイン ヒビターのための基礎として利用されている。このようにして得られるインヒビ ターは(D)-Phe-Pro-Arg型とはその化学構造において相違するだけでなく、その 阻害のし方でも相違する：トロンビンのセリン 195はこれらのインヒビターに結 合しない。これは構造のＸ線検査により明白に裏付けされる（W.Bode，D.Turk， J.Sturzebecher，Eur.J.Biochem．193，175-182(1990)）。Ｎα−（２−ナフチ ルスルホニルグリシル）−４−アミジノ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニン−ピペ リジン（「NAPAP」，DD235866）がこの第２クラスのトロンビンインヒビターに 属する。 驚くべきことに、公知のトロンビンインヒビターと共通する構造をもたない一 般式Ｉの化合物が選択的トロンビンインヒビターであることがこの度見い出され た。 一般式ＩにおけるＲ²がシクロアルキル基なら、これは３〜７個の炭素原子を 有する環と解せる。Ｒ²がアリール基なら、それはフェニル及びナフチル基と解 される。ヘテロアリール残基は、Ｒ²については、ヘテロ原子、例えば窒素、酸 素又は硫黄を有する単環、二環及び三環芳香族と解され、好ましくはフラン、チ オフェン、ピロル、オキサゾル、イソキサゾル、チアゾル、イソチアゾル、イミ ダゾル、ピラゾル、トリアゾル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン 、トリアジン、テトラジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ベンズイ ミダゾル、カルバゾル、ベンゾフラン、ベンフラザン、ベンゾ−２，１，３−チ アジアゾル、キノリン、イソキノリン、キナゾリンである。 アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのハロゲンは塩 素、臭素及びヨウ素原子を表わし、ただしフッ素原子が好ましい。 アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアルコキシカルボニル基は １〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れしたアルキル鎖を含む。メトキシカ ルボニル及びエトキシカルボニル基が好ましい。 アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアラルコキシカルボニル基 はＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖に連結されたフェニル基を含む。この場合、ベンジルオキ シカルボニル基が好ましい。 アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアルキル基は直鎖であるか 又は枝分れしており、そして１〜６個の炭素原子を含む。メチル、エチル、プロ ピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が好ましい。 アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアルコキシ基は１〜６個の 炭素原子を含み、そして直鎖又は枝分れしている。メトキシ、エトキシ、ｎ−プ ロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、te rt−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが好ましい。 一般式ＩにおけるＲ²がアルケニルオキシ残基により置換されたアリール又は ヘテロアリール基を表わすとき、それらは３〜６個の炭素原子を有する直鎖又は 枝分れした残基と解され、好ましくはアリルオキシ基である。 一般式ＩにおけるＲ²がアルキニルオキシ残基により置換されたアリール又は ヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は 枝分れした残基と解され、好ましくはプロパルギルオキシ基である。 一般式ＩにおけるＲ²がアラルキルオキシ残基により置換されたアリール又は ヘテロアリール基を表わすとき、それらは好ましくは ベンジルオキシ残基である。 一般式ＩにおけるＲ²がアルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルス ルホニル残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、そ れらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましく はメチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニル基である。 一般式ＩにおけるＲ²がアルキルアミノ又はジアルキルアミノ残基により置換 されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原 子を有する直鎖又は枝分れした残基を表わし、好ましくはメチルアミノ、ジメチ ルアミノ及びジメチルアミノ基である。 一般式ＩにおけるＲ²がアラルキルアミノ残基又はジアラルキルアミノ残基を 表わすとき、ベンジルアミノ基及びビス（ベンジル）アミノ基が特に好ましい。 一般式ＩにおけるＲ²がアルキルスルホニルアミノ残基により置換されたアリ ール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはメチルスルホニルアミノ基である 。 一般式ＩにおけるＲ²がアルキルカルボニルアミノ残基により置換されたアリ ール又はヘテロアリール基を表わすとき、これらは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはアセチルアミノ基である。 一般式ＩにおけるＲ²がアルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカル ボニル残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、これ らは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくは メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボ ニル基である 。 一般式ＩにおけるＲ²がアルコキシカルボニルアルキルオキシ残基により置換 されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、エトキシカルボニルメチル オキシ基が特に好ましい。 一般式ＩにおけるＲ³がアルキル基のとき、それは１〜６個の炭素原子を有す る直鎖又は枝分れした残基と解される。メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ ンチル及びヘキシル基が好ましい。 一般式ＩにおけるＲ³がアルキルオキシアルキル基を表わすとき、そのアルキ ル残基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れしたアルキル鎖と解される 。メチルオキシエチル、エトキシエチル、プロピルオキシエチル及びブチルオキ シエチル基が好ましい。 一般式ＩにおけるＲ³が１又は複数のヒドロキシ基により置換されているアル キル基を表わすとき、これは１〜５個の炭素原子及び１〜４個のヒドロキシ基を 有する直鎖又は枝分れしたアルキル鎖と解される。２−ヒドロキシエチル、２， ３−ジヒドロキシプロピル及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基が 好ましい。 一般式ＩにおけるＲ³が１又は複数のヒドロキシ基により置換されているアル キルオキシアルキル基を表わすとき、これらのアルキルは１〜５個の炭素原子を 有し、そして１〜４個のヒドロキシ基を担持する直鎖又は枝分れした鎖である。 ３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、３−エトキシ−２−ヒドロキシ−プ ロピル、３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル、３− （３−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル、３−（４− ヒドロキシ−ブトキシ）−２−ヒドロキシプロピル及び３−（１，２−ジヒドロ キシ−エトキシ）−２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。 一般式ＩにおけるＲ³についてのアルキル及びアルコキシアルキ ルにとっての置換基として挙げられたヒドロキシ基がアルキル、アルキルオキシ アルキル又はヒドロキシアルキルオキシアルキル基により置換されているなら、 「アルキル」なる語は１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れしたアルキル 鎖と解される。エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル及び２− （２−メトキシ−エトキシ）エチル基がヒドロキシル基にとっての置換基として 好ましい。 一般式ＩにおけるＲ³についてのアルキル及びアルコキシアルキル残基にとっ ての置換基として挙げられたヒドロキシ基がアルキルカルボニル基により置換さ れているなら、これらは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした基と解 され、好ましくはアセチル、プロパノイル、ブタノイル及びピバロイル基である 。 一般式ＩにおけるＲ³についてのアルキル及びアルコキシアルキル残基にとっ ての置換基として挙げられたヒドロキシ基が複数存在し、そしてアルキリデン基 により隣接位置において互いと連結しているなら、３〜６個の炭素原子を含むア ルキリデン基である。２−プロピリデン基が好ましい。 Ｒ¹は特にR²−SO₂−Ｏ−及びR²−SO₂−NR³基である。 Ｒ²は特にフェニル基であり、それは未置換であるか、又はハロゲン（例えば フッ素又は塩素）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシ、ベン ジルオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルオ キシ（例えばエトキシカルボニル−メトキシ）、フェニル、ニトリル又はチオカ ルバモイル；ナフチル、チエニル又はピリジル基により置換されている。 Ｒ³は特に水素原子、もしくは複数のヒドロキシ基により置換されたＣ₁−Ｃ₆ アルキル基（例えば２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基 又は２，３，４，５−テトラヒドロキ シペンチル基）、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アル キルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基（例えば３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピ ル基、３−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル基又は３ −（２，３−ジヒドロキシ−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル基） 、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基〔そのヒ ドロキシ基はＣ₁−Ｃ₆−アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基により部分的に又 は完全に置換されている（例えば３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ヒドロ キシ−プロピル基）〕、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換されたＣ₁− Ｃ₆−アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基〔そのヒドロキシ基はＣ₁−Ｃ₆ア ルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基により部分的に又は完全に置換されている（ 例えば３−｛２−〔２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝− ２−ヒドロキシプロピル基）〕、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル基〔そのヒドロキシ基はアシル化されている（例えば２，３ −ジアセトキシプロピル基）又はその２個の隣接し合うヒドロキシ基はアルキレ ン基により互いと連結し合っている（例えばイソプロピリデン基）〕である。 一般式Ｉの化合物が好ましい （式中、 Ｒ¹は基R²−SO₂−Ｏ−又はR²−SO₂−NR³−を表わし、ここで Ｒ²はシクロヘキシル、ピリジニル、チエニル、ナフチルである か、又は未置換のフェニル基、又は１もしくは複数のフッ素原子、塩素原子、エ トキシカルボニルメチルオキシ、メトキシ、ベンジルオキシカルボニル、フェニ ル、ニトリルもしくはチオカルバモイル基により置換されたフェニル基を表わし 、 Ｒ³は水素原子、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジアセトキシ−プ ロピル、又は２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル基を 表わす）。 一般式Ｉの化合物は公知の方法により製造できる。 一般式IIのアミンを３，４，５−トリクロロピリダジンと反応させて一般式 I II及びIVのジクロロピリダジンの混合物を得、それを触媒的に水素化して一般式 Ｉの化合物を形成する。 一般式 II，III及びIVにおけるＲ¹は上記の意味を有する。一般式IIのアミン を３，４，５−トリクロロピリダジンと、不活性溶媒、例えばトルエン、テトラ ヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの中で、一当量又は若干過剰量の補助塩 基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモル ホリンの存在下で、室温〜200℃の温度で、好都合にはこの混合物の沸点で反応 させる。この方法において、一般式 IIIの４−アルキルアミノ−３，４−ジクロ ロピリダジン及び一般式IVの５−アルキル−アミノ−３，４−ジクロロピリダジ ンが形成される。これらの化合物は例えば結晶化又はカラムクロマトグラフィー 方法により離されうる。しかしながら、分離は必須ではなく、その理由は一般式 Ｉの所望の化合物が同一の条件下で双方の化合物から作られるからである。形成 される一般式 III及びIVの化合物の混合物はそれ故更に反応させるのが好ましい 。この混合物又は事前に分離しておいた個々の成分を不活性溶媒、例えばメタノ ール又はエタノールの中で、触媒、例えばパラジウム・オン・カーボン又はラニ ーニッケルの存在下、且つ、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルア ミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又はナトリウムメチレートの存在下で 水素化する。水素化は塩基抜きでも達成されうる。 一般式IIの化合物は一般式Ｖの化合物から得られる。 （式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、そしてＲ⁴はニトリル基−CN、アミド基−CONH₂ 又はフタルイミド基である）。一般式IIの化合物のアミノメチル基を公知の方 法で一般式Ｖの化合物の残基Ｒ⁴から遊離させる。Ｒ⁴がニトリル基を表わす場合 、これは触媒、例えばラニーニッケルもしくはパラジウム・オン・カーボンの存 在下での水素化により、又はリチウムアルミニウムヒドリドもしくはリチウムボ ロヒドリドによるトリメチルシリルクロリドの存在下での還元により達成される 。Ｒ⁴がアミド基を表わすとき、これはリチウムアルミニウムヒドリド又はリチ ウムボロヒドリドによるトリメチル シリルクロリドの存在下での還元により達成される。Ｒ⁴がフタルイミド基を表 わすとき、これは酸、例えば塩酸により、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム溶 液もしくは水酸化カリウム溶液により、又はヒドラジン水和物の作用により達成 される。 一般式Ｖの化合物は一般式VIの化合物から製造される。 ここでＲ⁴は上記の意味を有し、そしてＸは酸素原子又はイミノ基−NH−を表 わす。これは、Ｒ²が上記の意味を有するスルホン酸クロリドR²−SO₂Cl との反 応により達成される。スルホン酸クロリドR²−SO₂Cl は市販されているものか、 又は論文公知の方法に従って製造されたものでよい（「Methoden der Organisch en Chemie」(Houben-Weyl)，Thieme Verlag，Stuttgart 1955：頁 343：M.Quaed vlieg「Alliphatische Sulfonsauren」頁 429：F.Muth，Aromatische Sulfonsau ren）。この方法において、一般式Ｖ’の化合物のうちのＲ¹が基R²−SO₂O−及び 基R²−SO₂−NH−を表わす一般式Ｖの化合物がまず形成される。反応は好都合に は酸結合剤、例えばアルカリアセテート、アルカリヒドロキシド、酸化カルシウ ム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、又は有機塩基、例えばピリジン、トリ エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジイソプロピルエチルアミンの添 加により実施し、ここで例えばエーテル、メチレンクロリド、ジオキサン、トル エン又は過剰量の第三アミンが不活性溶媒を担う。無機酸結合剤を使用する場合 、例えば水、水性エタノール又は水性ジオキサンを反応媒体として用いる。 一般式Ｖの残りの化合物、即ち一般式Ｖ''' の化合物 （式中、Ｒ⁵はＲ³と同じ意味を有すが、水素は除かれる）は一般式Ｖ''の化合物 からアルキル化により製造される。一般式R⁵−Ｚの化合物はアルキル化剤として 使用され、ここでＲ⁵はＲ³と同じ意味を有すが水素原子が除かれ、そしてＺは反 応性基、例えばハロゲン、好ましくは臭素、塩素又はスルホネート、例えばトシ レートを表わす。これらの反応は好ましくは溶媒、例えばアセトン、エーテル、 トルエン又はジメチルホルムアミドの中で、−30℃〜100℃、好ましくは室温で 、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カルシウムの存在下で実施する。 一般式VIの化合物は一般式 VIIの化合物から得られる。 （式中、Ｒ⁴は上記の意味を有し、そしてＲ⁶は保護化アミノ又はヒドロキシ基で ある）。保護化アミノ基は好ましくはベンジルオキシカルボニルアミノ基−NH− CO₂CH₂Ph、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ基−NH−CO₂−ｔ−Bu又はフタ ルイミド基と解される。保護化ヒドロキシ基は好ましくはアリールスルホニルオ キシ基、好ましくはフェニルスルホニルオキシ基と解される。アミノ基又はヒド ロキシ基は公知の方法で遊離される。ベンジルオキシカルボニルアミノ基は遊離 アミノ基に、触媒、例えばラニーニッケルもしくは パラジウム・オン・カーボンの存在下での水素化により、又は酸、例えば濃ギ酸 、塩酸又は氷酢酸中の臭化水素により変換される。tert−ブチルオキシカルボニ ルアミノ基はアミノ基に、酸、例えばジオキサン中の塩酸、ギ酸又はトリフルオ ロ酢酸により変換される。フタルイミド基はアミノ基に、酸、例えば塩酸により 、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液により、又は ヒドラジン水和物の作用により、変換されうる。アリールスルホニルオキシ基は 遊離ヒドロキシ基に、アルカリ液、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム を利用して変換される。 一般式 VIIの化合物は一般式VIIIのフェノールを一般式IXの化合物と反応させ ることにより製造される。 一般式VIIIの化合物のＸは上記の意味を有する。一般式IXの化合物において、 Ｒ⁷はＲ⁴と同じ意味を有し（ニトリル、アミド又はフタルイミド基）、そしてカ ルボン酸エステル基である。Ｙが塩素、臭素又はヨウ素原子、又はアリールスル ホニルオキシ基なら、反応は好ましくは溶媒、例えばアセトン、エーテル、トル エン又はジメチルホルムアミドの中で、−30℃〜100℃の温度で、好ましくは塩 基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で行う。Ｙがヒドロキシ 基なら、反応は不活性溶媒の中で、ジアゾジカルボン酸ジエチルエステル又はジ アゾジカルボン酸ジピペリシド及びトリフェニル−ホスフィンの存在下で実施す る。一般式VIIIの化合物は市販されているか（Ｘが酸素原子を表わすとき）、又 は論文から 公知となっている（F.Wessely，H.Eibel，G.Friedrich,「Monatshefte Chem．」 83，24-30(1952)）。Ｒ⁷がカルボン酸エステル基なら、これは好ましくはメタノ ール中の水酸化カリウムによりけん化し、次いでアンモニアを利用してアミド基 CONH₂に変換させる。この変換は、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウ ムから調製されるCH₃Al(Cl)NH₂の助けによる事前けん化抜きで直接実施してもよ い。一般式IXの化合物は市販されている。 一般式Ｉの所定の化合物は一般式Ｉのその他の化合物へとその後変換させるこ とができる。 Ｒ¹が基R²−SO₂−Ｏ−を表わす一般式Ｉの化合物を考慮する。残基R²−SO₂− を不活性触媒の中での塩基の作用により、好ましくはエタノールの中での水酸化 カリウムによる作用により切断し、そしてまず一般式Ｘの中間体を得、 これを、Ｒ²が上記の意味を有するスルホン酸クロリド R²SO₂Clと反応させる ことができる。この反応は好都合には酸結合剤、例えばアルカリアセテート、ア ルカリヒドロキシド、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムの添 加により、又は有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル ホリンもしくはジイソプロピルメチルアミンにより実施し、この場合、例えばエ ーテル、メチレンクロリド、ジオキサン、トルエン又は過剰量の第三アミンが不 活性溶媒を担う。無機酸結合剤を使用するとき、例えば水、水性エタノール又は 水性ジオキサンを反応媒体として使用する。 これは、Ｒ²が、置換基として１又は複数のベンジルオキシ又はベンジルオキ シカルボニル基を担持するアリール又はヘテロアリール基を表わす一般式Ｉの化 合物を考慮させる。この場合、ベンジル基は、触媒、好ましくはパラジウム・オ ン・カーボンの存在下での触媒性水素化により水素原子により置換する。ベンジ ル基はまた強酸、例えばトリフルオロ酢酸との、メチレン、アニソール又はチオ アニソールの存在下での反応により除去してもよい。 これはＲ²が、置換基として１又は複数の塩素原子を担持するアリール又はヘ テロアリール基を表わす一般式Ｉの化合物も考慮させる。この場合、塩素原子を 水素原子により、触媒、好ましくはパラジウム・オン・カーボンの存在下での触 媒性水素化により置換する。 これはＲ²が、置換基として１又は複数のニトロ基を担持するアリール又はヘ テロアリール基を表わす一般式Ｉの化合物も考慮させる。この場合、ニトロ基を アミノ基により、触媒、好ましくはパラジウム・オン・カーボンの存在下での触 媒性水素化により置換する。 これはＲ²が、置換基として１又は複数のニトリル基を担持するアリール又は ヘテロアリール基を表わす一般式Ｉの化合物も考慮させる。これらは硫化水素の 作用によりチオカルバモイル基へと変換する。 これはＲ¹が基R²SO₂NR³を表わし、そのＲ³が１又は複数のヒドロキシ基により 置換されたアルキル又はアルコキシアルキルである一般式Ｉの化合物を考慮させ る。ヒドロキシ基は活性化カルボン酸誘導体、好ましくはカルボン酸クロリド、 例えばアセチルクロリドとの反応によりアセチル化される。 これはＲ¹が基R²SO₂NR³を表わし、そのＲ³が２個の隣接ヒドロ キシ基により置換されたアルキル又はアルコキシアルキル基である一般式Ｉの化 合物も考慮させる。双方の隣接ヒドロキシ基は、ケトンとの反応によりアルキリ デン基を介して、例えばアセトンを用いたときはイソプロピリデン基を介して連 結されている。 生理学的に利用できうる式Ｉの化合物の塩の例は生理学的に寛容された鉱酸、 例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン 酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、 マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。遊離カルボキシ基 を有する式Ｉの化合物は生理学的に寛容されている塩基と塩を形成することもで きる。かかる塩の例はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアル キルアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチ ルアンモニウム塩である。 式Ｉの化合物は溶媒和、そして特に水和していてよい。水和は製造過程中に達 成されうるか、又は当初無水である式Ｉの化合物の吸水特性の結果として徐々に できる。 式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体はラセミ体分解（光学活性の酸又は塩基を有 する塩の形成により）又は合成において光学的に活性な出発物質を利用すること により得られうる。 薬剤の製造のため、一般式Ｉの物質を適当な薬理担体物質、芳香族、風味料及 び色素と混合し、そして例えば錠剤もしくは糖衣錠に形成するか、又は水もしく は油、例えばオリーブ油に、適当な補助物質の添加を伴って懸濁又は溶解する。 一般式Ｉの物質及びその塩は液体又は固体で経腸的又は非経腸的に投与できる 。水を注射媒体として好適に利用し、それは注射溶液の通常の添加剤、例えば安 定剤、可溶化剤又は緩衝剤を含む。かかる添加剤は例えば酒石酸及びクエン酸緩 衝剤、鎖形成剤（例えばエ チレンジアミンテトラ酢酸及びその無毒の塩）、並びに粘度を調節するための高 分子量ポリマー、例えば液状ポリエチレンオキシドである。固形担体材料は例え ばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルカム、高分散 化珪酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、動物性及び植物性脂肪及び固 形高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与用の製 剤は、所望するなら、風味料及び甘味料を含みうる。 これらの化合物は通常75kgの体重当り１日10〜1500mgの量で投与する。好まし くは、５〜500mg の活性物質含有量を有する錠剤１〜２個を１日２〜３回投与す る。この錠剤は緩効型であってもよく、この場合１日当り20〜700mg の活性物質 を有する錠剤１〜２個のみを投与する。活性物質は１日１〜８回の注射により、 又は１日当り50〜2000mgが通常十分である連続点滴により投与されてもよい。 以下の化合物が、実施例に記載のものに加えて本発明において好適である： １．Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダ ジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンス ルホンアミド ２．Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−｛３−メチル −５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２− メトキシ−ベンゼンスルホンアミド ３．Ｎ−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５ −〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メト キシ−ベンゼンスルホンアミド ４．Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−プロピル〕− Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンス ルホンアミド ５．Ｎ−〔（１，２−ジヒドロキシ−エトキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕 −Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕 −フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド ６．Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル〕−Ｎ −｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フ ェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド ７．Ｎ−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エチル｝−Ｎ −｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フ ェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド ８．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エ トキシ〕−エトキシ｝−プロピル−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン −４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホ ンアミド ９．Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−ベ ンゼンスルホンアミド 10．Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピルオキシ− ベンゼンスルホンアミド 11．Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−（２−プロピルオ キシ）−ベンゼンスルホンアミド 12．Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−｛３−メチル −５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−ブト キシ−ベンゼンスルホンアミド 13．Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−｛３−メチル −５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２− プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミド 14．Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−｛３−メチル −５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−（２ −プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド 15．Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−｛３−メチル −５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−ブト キシ−ベンゼンスルホンアミド実施例１ Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド ａ）1.2ｌのジオキサン及び 840mlの水中の96.0ｇ(0.78mol)の３−ヒドロキシ− ５−メチル−アニリン（F.Wessely，H.Eibel，G.Friedrich「Monatshefte Chem 」83，24-30(1952)）を氷の上で冷やしながら 420mlの２Ｎの水酸化ナトリウム 溶液及び 171ｇ(0.78mol)のジ−tert−ブチルジカルボネートと混合した。それ を室温で12ｈ撹拌し、溶媒を真空除去し、氷の上で冷やしながらpH＝２に酸性に し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、 そして溶媒を真空除去した。174ｇ（定量）のＮ−（tert−ブチルオキシカルボ ニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−アニリンが油として得られた。MS(m／e) ＝223。 ｂ）400mlのドライジメチルホルムアミド中のこの化合物 132ｇ(0 .59mol)、90ｇ(0.65mol)の炭酸カリウム及び69ml(0.65mol)のクロロ酢酸エチル エステルを70℃で３ｈ加熱した。それを１ｌの氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し 、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空除去した。174 ｇ（95％）の２−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−フ ェノキシ）−酢酸エチルエステルが油として得られた。MS(m／e)＝309。 ｃ）この化合物 174ｇ（0.562mol）を氷の上で冷やしながら 200mlのトリフルオ ロ酢酸と混合し、室温で２ｈ撹拌し、そして溶媒を真空除去した。その残渣を２ Ｎの塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出し、水性相を水酸化ナトリウム溶液でアル カリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、 濾過し、そして溶媒を真空除去した。87.5ｇ（74％）の２−（３−アミノ−５− メチル−フェニルオキシ）−酢酸エチルエステルが油として得られた。MS(m／e) ＝209。 ｄ）300mlのジクロロメタン中の74.8ｇ（0.357mol）のこの化合物、54.5ml（0.3 57mol）のトリエチルアミン及び50.3ml（0.393mol）のベンゼンスルホニルクロ リドを室温で１ｈ撹拌した。それを氷で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾か し、濾過し、そして溶媒を真空除去した。124ｇ（定量）の２−（３−フェニル −スルホニルアミド−５−メチル−フェニルオキシ）−酢酸エチルエステルが油 そして得られた。MS(m／e)＝349。 ｅ）124ｇ(357mmol)のこの化合物及び60ｇの水酸化カリウムを 750mlのエタノー ルの中で70℃で２ｈ撹拌し、沈渣を濾過し、水に溶かし、６Ｎの塩酸で酸性にし 、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空 除去し、残渣をエーテルで温浸し、そして56ｇ（50％）の２−（３−フェニル− スルホニルアミノ−５−メチル−フェニルオキシ）−酢酸 Fp.156−159℃が 得られた。 ｆ）70mlのジクロロメタン中の 9.6ｇ（30mmol）のこの化合物及び3.3ml(30mmol )のＮ−メチルモルホリンを−20℃に冷やし、そして4.3ml(33mmol)のイソブチル クロロホルメートを滴下した。この混合物を−20℃の低温メタノール性アンモニ ア溶液に滴下し、そしてその沈渣を単離した。8.7ｇ（91％）の２−（３−フェ ニルスルホニルアミノ−５−メチル−フェニルオキシ）−アセトアミド Fp.237 −239℃が得られた。 ｇ）この化合物 8.6ｇ（27mmol）及び 3.1ｇ（81mmol）のリチウムアルミニウム ヒドリドを 150mlのテトラヒドロフランの中で２ｈ還流しながら煮沸加熱し、水 を滴下し、それを濾過し、溶媒を真空除去し、その残渣を酢酸エチルに含ませ、 そして水で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶 媒を真空除去した。7.0ｇ（84％）のＮ−〔３−（２−アミノエトキシ）−５− メチルフェニル〕−ベンゼンスルホンアミドが油として得られた。MS(m／e)＝30 6。 ｈ）70mlのテトラヒドロフラン中の 5.8ｇ（19mmol）のこの化合物、3.5ｇ（19m mol）の３，４，５−トリクロロピリダジン及び22.6ml（19mmol）のトリエチル アミンを 120℃で２ｈ撹拌し、溶媒を真空除去し、水を加え、そして酢酸エチル で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空除去 した。Ｎ−｛３−〔２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エ トキシ〕−５−メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド及びＮ−｛３−（ ２，３−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フ ェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの混合物 2.4ｇ（28％）が油として得られた 。MS(m／e)＝453。 ｉ）300mg（0.7mmol）のこの化合物を20mlのメタノールの中で、1 00mgのラニーニッケルの存在下で、16ｈ常圧及び室温で水素化した。それを濾過 し、溶媒を真空除去し、残渣を水に含ませ、希薄水酸化ナトリウム溶液でアルカ リ性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶 媒を真空除去し、そして200mg(79％)の表題の化合物がアモルファス塊として得 られた。MS(m／e)＝384。実施例２ ベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ） −エトキシ〕−フェニルエステル ａ）24.8ｇ(200mmol)の５−メチル−レゾルシノール、200mlのエーテル、400ml の炭酸水素ナトリウム溶液及び28.2ml(220mmol)のベンゼンスルホニルクロリド を室温で２日撹拌し、有機相を分離し、水性相をエーテルで抽出し、合わせた有 機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、そして52ｇ（定量 ）のベンゼンスルホン酸−３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルエステルが得 られた。Fp.108−110℃。 ｂ）220mlのジメチルホルムアミド中の51.1ｇ(193mmol)のこの化合物、28.0ｇ(2 03mmol)の炭酸カリウム及び12.7ml(203mmol)のクロロアセトニトリルを70℃で２ ｈ撹拌した。水を加え、それを酢酸エチルで抽出し、有機相を水で抽出し、有機 相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空除去した。58ｇ（定量 ）の３−ベンゼンスルホニルオキシ−５−メチル−フェニルオキシ−アセトニト リルが油として得られた。MS(m／e)＝303。 ｃ）100mlのテトラヒドロフラン中の30ｇ（99mmol）のこの化合物を 150mlのテ トラヒドロフラン中の10ｇ(460mmol)のリチウムボロヒドリド及び100ml（790mmo l）のクロロトリメチルシランに滴下した。それを水と混合し、溶媒を真空除去 し、残渣に水を加え、そし てそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶 媒を真空除去し、そして24.4ｇ（80％）のベンゼンスルホン酸−３−（２−アミ ノ−エトキシ）−５−メチル−フェニルエステルが油として得られた。MS(m／e) ＝307。 ｄ）この化合物を実施例１ｈ）に記載の通りに反応させ、そてベンゼンスルホン 酸−３−メチル−５−〔２−（２，３−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ） −エトキシ〕−フェニルエステル及びベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔 ２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル エステルの混合物が油として一定の収率で得られた。MS(m／e)＝454。 ｅ）この混合物を実施例１ｉ）に記載の通りに水素化し、そしてFp.129−132℃ の表題の化合物が86％の収率で得られた。実施例３ ２−クロロ−ベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４− イルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル ａ）５mlのエタノール中の実施例２）由来の化合物 1.0ｇ(2.6mmol)及び0.15ｇ （13mmol）の水酸化カリウムを室温で２日間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣を 水に含ませ、２Ｎの塩酸で中性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリ ウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、そして 0.3ｇ（47％）のＮ−（４− ピリダジニル）−Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルオキシ） −エチル〕−アミン Fp 193−195℃が得られた。 ｂ）５mlのテトラヒドロフラン中の 0.5ｇ（２mmol）のこの化合物、0.44ml（４ mmol）のＮ−メチルモルホリン及び0.42ｇ（２mmol）の２−クロロベンゼンスル ホニルクロリドを60℃で３ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水に含ませ、 ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真 空除去し、油 状残渣をシリカゲルで濾過し、そして 190mg（23％）の表題の化合物 Fp.138− 139℃が得られた。実施例４ ピリジン−３−スルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルア ミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）においてピリジン−３−スルホニルク ロリドを用いて52％の収率で得られた。Fp 131−132℃。実施例５ チオフェン−２−スルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イル アミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）においてチオフェン−２−スルホニル クロリドを用いて21％の収率で得られた。Fp 127℃。実施例６ ３−クロロベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イ ルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）において３−クロロベンゼンスルホニ ルクロリドを用いて27％の収率で得られた。Fp 137−139℃。実施例７ ２，３，５，６−テトラメチルベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）において２，３，５，６−テトラメチ ルベンゼンスルホニルクロリドを用いて37％の収率で得られた。Fp 113−117℃ 。実施例８ ２−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェノキシスルホニル｝−安息香酸 実施例３ａ）由来の化合物300mg（1.2mmol）及び220mg（1.2mmol）の２−スル ホ安息香酸無水物を 210℃で１ｈ加熱し、その残渣をカラムクロマトグラフィー により分離させた(カラム：長さ25cm、直径４cm；材料：LiChrosphere RP18 12 μｍ select B ；移動溶媒：メタノール／リン酸バッファー pH＝7.8(40：60)) 。溶媒を適当な画分からそれがほぼ乾燥状態となるまで除去し、そして70mgの表 題の化合物 Fp＞250℃が得られた。MS(m／e)＝429。実施例９ ３−シアノベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イ ルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）において３−シアノベンゼンスルホニ ルクロリドを用いて17％の収率で得られた。Fp 130−133℃。実施例10 ３−チオカルバモイル−ベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダ ジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル 硫化水素を20mlのピリジン中の 1.5ｇ(3.7mmol)の３−シアノベンゼンスルホ ン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェニルエステル（実施例９）及び 2.0mlのトリエチルアミンの溶液に飽和とな るまで通した(約30min)。室温で２ｈ後、溶媒を真空除去し、その残渣を水と混 合し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空除去し、その残渣をメタノールに含ませ 、そしてシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝98：２）で濾過した。溶媒 を真空除去し、そして表題の化合物が黄色結晶として 87％の収率で得られた。Fp.76−78℃。実施例11 ４−シアノベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イ ルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）において４−シアノベンゼンスルホニ ルクロリドを用いて60％の収率で得られた。Fp 180−182℃。実施例12 ４−チオカルバモイル−ベンゼンスルホン酸−３−メチル−５−〔２−（ピリダ ジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニルエステル は、実施例11の表題の化合物から、実施例10に類似して得た。Fp.166−186℃ 。実施例13 （３−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕 −フェノキシスルホニル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）において３−クロロベンゼンスルホニ ルクロリドの代わりに３−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゼンスルホニルク ロリドを用いることにより45％の収率で得た。油。MS m／e ＝487。実施例14 ２−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェノキシスルホニル｝−安息香酸−ベンジルエステル は、実施例３）に類似して、行程３ｂ）において２−ベンジルオキシ−カルボ ニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いることによ り21％の収率で得た。油。MS m／e ＝519。実施例15 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリ ダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼン スルホンアミド ａ）36.0ｇ(292mmol)の３−アミノ−５−メチルフェノール及び735.ｇ(496mmol) のフタル酸無水物を 280mlの氷酢酸の中で２ｈ還流煮沸しながら加熱した。水を 加え、それを短い時間加熱し、冷却し、そして濾過した。59.6ｇ（80％）の２− （３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソインドル−１，３−ジオン Fp 174−175℃が得られた。 ｂ）59ｇ(233mmol)の２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソイ ンドル−１，３−ジオン、44ml(700mmol)のクロロアセトニトリル及び96.7ｇ(70 0mmol)の炭酸カリウムを 300mlのドライジメチルホルムアミドの中で80℃で４ｈ 加熱した。それを２ｌの水に注ぎ、濾過し、そして60.5ｇ（89％）の〔３−（１ ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル）−５−メチル−フ ェノキシ〕−アセトニトリル Fp 156−157℃が得られた。 ｃ）500mlのエタノール中の30.0ｇ(103mmol)の〔３−（１，３−ジオキソ−１， ３−ジヒドロイソインドル−２−イル）−５−メチル−フェノキシ〕−アセトニ トリル及び6.0ml（123mmol）のヒドラジン水和物を室温で４℃で撹拌し、沈渣を 吸引濾過し、エーテルで温浸し、そして16.7ｇ（定量）の（３−アミノ−５−メ チルフェノキシ）−アセトニトリル Fp 76−77℃が得られた。 ｄ）11.4ｇ（55mmol）の２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを小分けし て10℃において70mlのジクロロメタン中の8.9ｇ（55mmol）の（３−アミノ−５ −メチル−フェノキシ）−アセトニトリ ル及び7.6ml(55mmol)のトリエチルアミンに加え、それを室温で１ｈ撹拌し、水 で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣 をエーテルで温浸し、そして 8.5ｇ（46％）のＮ−（３−シアノメトキシ−５− メチルフェニル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド Fp 156−157℃が 得られた。 ｅ）18.8ml(151mmol)の（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イ ル）−メタノール及び28.6ｇ(150mmol)のトルエン−４−スルホニルクロリドを ７mlのピリジンの中に室温にて16ｈ撹拌し、400mlの水に注ぎ、酢酸エチルで２ 回抽出し、合わせた酢酸エチル相を水で洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし 、濾過し、溶媒を真空除去し、そして38.2ｇ（88％）のトルエン−４−スルホン 酸−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−エステ ルが無色の油として得られた。MS(m／e)＝286。 ｆ）3.0ｇ(125mmol)の水素化ナトリウム及び30.5ｇ(105mmol)のトルエン−４− スルホン酸−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル） −エステルを 100mlのドライジメチルホルムアミド中の31.5ｇ（95mmol）のＮ− （３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンゼンスル ホンアミドに加え、130℃で３日加熱し、溶媒を真空除去し、水を残渣に加え、 酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除 去し、そして残渣を 300mlのシリカゲルで濾過した（酢酸エチル：イソヘキサン ＝１：１）。溶媒を真空除去し、そして31.4ｇ（74％）のＮ−（３−シアノメト キシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソ ラン〕−４−イルメチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドがほぼ無色 の油として得られた。MS(m／e)＝446。 ｇ）106ml（840mmol）のクロロトリメチルシランを 300mlのドライ テトラヒドロフラン中の 9.2ｇ(420mmol)のリチウムボロヒドリドに氷の上で冷 やしながら滴下し、それを室温で１ｈ撹拌し、100mlのテトラヒドロフラン中の3 1.4ｇ（70mmol）のＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（ ２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン〕−４−イルメチル）−２−メトキ シ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を滴下し、それを室温で１ｈ撹拌し、水を加 え、そして溶媒を真空除去した。その残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出し、 そして水性相を乾燥状態となるまでエバポレーションに付した。27.1ｇ（95％） のＮ−〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−Ｎ−（２， ３−ジヒドロキシプロピル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドが無色の 油として得られた。MS(m／e)＝410。 ｈ）Ｎ−｛３−〔２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エト キシ〕−５−メチルフェニル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２− メトキシ−ベンゼンスルホンアミド及びＮ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピ リダジン−５−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの混合 物26.2ｇ（定量）が油として、300mlのドライテトラヒドロフラン中の19.4ｇ（4 7mmol）のＮ−〔３−（２−アミノエトキシ）−５−メチル−フェニル〕−Ｎ− （２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド 、6.9ml(51mmol)のトリエチルアミン及び 9.2ｇ（51mmol）の３，４，５−トリ クロロピリダジンから、実施例１ｈ）の処方に従って得られた。MS(m／e)−557 。 ｉ）この混合物を 500mlのメタノール中で19.5ｇ(143mmol)の炭酸カリウム及び ２ｇの10％のパラジウム・オン・カーボンの存在下で 水素化した。それを濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルで濾過し（ジ クロロメタン：メタノール性アンモニア＝95：５）、溶媒を真空除去し、そして 8.1ｇ（35％）の表題の化合物がアモルファス塊として得られた。MS(m／e)＝488 。実施例16 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリ ダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド は、実施例15に類似して、工程ｄ）において２−メトキシベンゼンスルホニル クロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用いることにより得た。収率 67％、アモルファス。MS m／e ＝458。実施例17 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリ ダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−フルオロベンゼンス ルホンアミド は、実施例15に類似して、工程ｄ）において２−メトキシベンゼンスルホニル クロリドの代わりに２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いることに より得た。収率80％、アモルファス。MS m／e ＝476。実施例18 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリ ダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−４−フルオロ−２−メチ ル−ベンゼンスルホンアミド は、実施例15に類似して、工程ｄ）において２−メトキシベンゼンスルホニル クロリドの代わりに４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを 用いることにより得た。収率71％、アモルファス。MS m／e ＝490。実施例19 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリ ダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−ビフェニル｝−２−スルホンアミド は、実施例15に類似して、工程ｄ）において２−メトキシベンゼンスルホニル クロリドの代わりにビフェニル−２−スルホニルクロリドを用いることにより得 た。収率85％、アモルファス。MS m／e ＝534。実施例20 Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド ａ）24.9ｇ（75mmol）のＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）− ２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例15ｄ）及び8.3ｇ（220mmol）の リチウムアルミニウムヒドリドを 250mlのドライテトラヒドロフランの中で２ｈ 還流煮沸しながら加熱した。水を加え、それを濾過し、溶媒を真空除去し、水で 温浸し、そして10.8ｇ（41％）のＮ−〔３−（２−アミノエトキシ）−５−メチ ル−フェニル〕−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド Fp 133−135℃が得 られた。 ｂ）それより実施例１ｈ）に類似して、Ｎ−｛３−〔２−（３，５−ジクロロピ リダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチルフェニル｝−ベンゼンス ルホンアミド及びＮ−｛３−〔２−（２，３−ジクロロピリダジン−４−イルア ミノ）−エトキシ〕−５−メチルフェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの混合物 14.5ｇ（定量）が油として得られた。MS(m／e)＝483。 ｃ）それより、実施例１ｉ）に類似して、Fp 212−214℃の表題の化合物が65％ の収率で得られた。実施例21 酢酸−２−アセトキシ−３−((２−メトキシベンゼンスルホニル)−｛３−メチ ル−５−〔２−(ピリダジン−４−イルアミノ))−エトキシ〕−フェニル｝−ア ミノ）−プロピルエステル 10mlの氷酢酸中の 1.0ｇ（２mmol）のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル） −Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕 −フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例15）及び0.92ml （13mmol）のアセチルクロリドを室温で60ｈ撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣を ジクロロメタンに含ませ、水性炭酸水素溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム で乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、そして 1.1ｇ（定量）の表題の化合物が 油として得られた。MS(m／e)＝572。実施例22 Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− フェニル｝−シクロヘキサンスルホンアミド は、実施例20に類似して41％の収率で得られた。アモルファス、MS m／e ＝39 0。出発材料（Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−シクロヘ キサンスルホンアミドは実施例15ｄ）に類似して、２−メトキシ−ベンゼンスル ホニルクロリドの代わりにシクロヘキサンスルホニルクロリドを用いることによ り得た。実施例23 ナフタレン−１−スルホン酸−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン− ４−イルメチル）−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ） −エトキシ〕−フェニル｝−アミド は、実施例15に類似して、工程ｄ）において２−メトキシベンゼンスルホニル クロリドの代わりに１−ナフタレンスルホニルクロリドを用いることにより32％ の収率で得た。アモルファス MS m／e ＝548。実施例24 Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−｛３−メチル−５ −〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メト キシ−ベンゼンスルホンアミド ａ）トルエン−４−スルホン酸−２，２，２’，２’−テトラメチル−〔４，４ 〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラニル〕−５−メチルエステルを実施例15ｅ）に類似 して、キシライト及びアセトンから得られた（２，２，２’，２’−テトラメチ ル−〔４，４’〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラニル〕−５−イル）−メタノール並 びにトルエンスルホン酸クロリドから得た。Fp 74−76℃。 ｂ）Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ− （２，２，２’，２’−テトラメチル−〔４，４’〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラ ニル〕−５−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドが実施例15ｆに類似して、 72％の収率で、トルエン−４−スルホン酸−２，２，２’，２’−テトラメチル −〔４，４’〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラニル〕−５−メチル−エステル及びＮ −（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンゼンス ルホンアミド（実施例15ｄ）から生成された。Fp 128−132℃。 ｃ）Ｎ−〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−２−メト キシ−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−ベンゼンスルホ ンアミドが、実施例15ｇに類似の還元により、36％の収率で、Ｎ−（３−シアノ メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２’，２’ −テトラメチル−〔４，４’〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラニル〕−５−イルメチ ル）−ベンゼンスルホンアミドから生成された。 ｄ）Ｎ−｛３−〔２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エト キシ〕−５−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ（２，２，２’，２’−テ トラメチル−〔４，４〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラニル〕−５−イルメチル）− ベンゼンスルホンアミド及びＮ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピリダジン− ５−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ（ ２，２，２’，２’−テトラメチル−〔４，４〕ビ〔〔１，３〕ジオキソラニル 〕−５−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物が、実施例15ｈ）に類似 して、65％の収率で、油として、Ｎ−〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メ チル−フェニル〕−２−メトキシ−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロキシ− ペンチル）−ベンゼンスルホンアミドと３，４，５−トリクロロピリダジンとの 反応により得られた。MS(m／e)＝617。 ｅ）それより表題の化合物が無色の油として30％の収率で、実施例15ｉ）に類似 の水素化により得られた。MS(m／e)＝549。実施例25 薬理実験の説明 トロンビン時間 臨床的凝固診断における慣用の試験はトロンビン時間である。このパラメータ ーはフィブリノーゲンに対するトロンビンの作用及び凝塊の形成を測定する。ト ロンビンのインヒビターは長期化した血栓時間をもたらす。 血漿を得るため、健康なドナー由来の９部の鮮血を１部のクエン酸ナトリウム 溶液(0.11mol／ｌ)と混合し、そして室温にて約 3000rpmで10分遠心した。血漿 をピペットで取り出し、そして室温で約８時間保存した。 200μｌのクエン酸血漿を37℃で２分ボール・コアギュロメータ ー(Amelung Company由来のKC10)の中で２分インキュベートした。10μｌのジメ チルスルホキシド（DMSO）又はDMSO中の活性物質溶液を 190μｌの予備加熱して おいたトロンビン試薬（Boehringer Mannheim GmbH；約３Ｕ／mlのウマトロンビ ン及び0.0125ＭのCa²⁺を含む）に加えた。血漿にこの溶液 200μｌを添加したら ストップウォッチを作動させ、そして凝固が開始する時間を測定した。コントロ ールの測定では血栓時間24秒であり、そして活性物質により有意に上昇した。 秒で表示する測定トロンビン時間を以下の表にコントロールとの差として示す 。ヒト血漿中の活性物質の濃度は５μＭ（TT５）及び 0.5μＭ(TT0.5)であった 。トロンビン阻害 反応速度の測定を、0.2Ｍの塩化ナトリウム及び 0.5％のポリエチレングリコ ール6000を含む 0.1Ｍのリン酸緩衝液の中でpH＝7.5及び25℃において、基質H-( D)-Phe-Pro-Arg-pNA(Kabi)及びヒトαトロンビン(Sigma，比活性＝2150 NIH単位 ／mg)により、ポリスチレン製セミ・マイクロキュベットの中で１mlの全容量で 行った。 予備試験において、各活性物質をそれがトロンビンを迅速に又はゆっくりと阻 害するかを決定した。このために、この反応はまず0.03 NIH単位のトロンビンを 基質及び活性物質の 100μＭの溶液に加えた。第２の実験において、基質を、５ 分間インキュベートしておいたトロンビンと活性物質との溶液に加えた。経時的 なｐ−ニトロアニリンの濃度の上昇を光学的に（Perkin-Elmer Company由来のUV -VISスペクトロメーター・ラムダ−２）で 405nmで 12minモニターした。 双方の実験において得た測定曲線は線形、且つ平行であるため、以下の表の活 性物質は即効性トロンビンインヒビターである。 阻害定数Ｋ_iを次に以下の通りにして決定した。基質を 100μＭ，50μＭ，30 μＭ，20μＭの濃度で使用し、そして各基質濃度においてインヒビター抜き１回 の測定を実施し、そして以下の表に列記した様々なインヒビター濃度の存在下で ３回の測定を行った。反応はトロンビンの添加により開始した。ｐ−ニトロアニ リンの形成による 405nmでの吸収の上昇を12分間モニターした。測定点（時間、 対、吸収）を20秒の間隔においてPCに変換した。速度Ｖ₀(秒当りの吸収変化；イ ンヒビター抜きで測定)及びＶ_i（インヒビターを伴う測定）を直線回帰により決 定した。基質濃度が15％未満で減少する基質濃度の測定領域のみを利用した。Ｋ_m ’及びＶ_maxを次式の非直線フィットにより一連の測定値（一定のインヒビター 濃度、様々な基質濃度）から決定した。 最後に、Ｋ_iを次式の非線形フィットにより一連の全測定値から計算した。 ミカエリス定数Ｋ_mは全測定で 3.8±２μＭであった。 活性物質の阻害定数Ｋ_iは以下の表にμＭの単位で示す。トリプシン及びプラスミンの阻害 10mgのウシ膵臓トリプシン(Sigma)を 100mlの１Ｍの塩酸に溶かし、そして冷 蔵庫に保存した。その20μｌを 980μｌの１mMの塩酸と混合した。その25μｌを 各測定のために用いた。測定はトロンビンについて記載の通りに実施した。Ｋ_m ＝45μＭ。 ヒトプラスミン(Sigma，10単位)による測定はトロンビンについて記載の通り にして、基質S-2251（H-(D)-Val-Leu-Lys-pNA，Kabi）を用いて実施した。0.01 単位のプラスミンを各測定のために用いた。Ｋ_m＝250μＭ。 トリプシン及びプラスミン阻害は本発明に係る化合物について認められなかっ た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ， ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヘック，ラインハルト ドイツ連邦共和国，デー−69412 エベル バッハ，フリードリッヒシュト．ランドシ ュトラーセ 17 (72)発明者 クッツニールツ，ラルフ ドイツ連邦共和国，デー−68549 イルベ シャイム，レッジングシュトラーセ １ (72)発明者 ライネルト，ヘルベルト ドイツ連邦共和国，デー−64646 ヘーペ ンハイム，エージグカーム 11 (72)発明者 シュテグマイヤー，カールハインツ ドイツ連邦共和国，デー−64646 ヘーペ ンハイム，キルフベルグシュトラーセ 17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉの４−アミノピリダジン （式中、 Ｒ¹はR²−SO₂−Ｏ−又はR²−SO₂−NR³−基を表わし、ここで Ｒ²はシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表わし、ここでこの アリール又はヘテロアリール残基は１又は複数のニトロ、ハロゲン、ニトリル、 ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニ ル、フェニル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ 、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル 、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキ ルアミノ、ジアラルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニ ルアミノ、ホルミルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アルキルアミノ カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルオ キシにより置換されていてよい； Ｒ³は水素原子、アルキル又はアルキルオキシアルキルを表わし、それは１又 は複数のヒドロキシ基により置換されていてよく、そのヒドロキシ基はアルキル 、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシア ルキル又はアルキルカルボニル基により置換されていてよく、そしてここで各状 況において２個の隣接し合うヒドロキシ基はアルキリデン基によって互いと連結 していてよい）並びにその水和物、溶媒和物及び生理学的に寛容された塩、並び にこれらの化合物の光学活性形態、ラセミ体、及びそのジアステレオマーの混合 物。 ２．Ｒ¹が基R²−SO₂−Ｏ又はR²−SO₂−NR³を表わす、請求項１記載の一般式Ｉ の４−アミノピリダジン。 ３．Ｒ²が未置換のフェニル基、又は１もしくは複数のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボ ニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、フェニル、ニトリルもしくはチオカルバモイル により置換されたフェニル基、又はナフチル、チエニルもしくはピリジル基であ る、請求項１記載の一般式Ｉの４−アミノピリダジン。 ４．Ｒ³が水素原子、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換されたＣ₁−Ｃ₆ アルキル基、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキ ルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、１もしくは複数のヒドロキシ基により置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ここでそのヒドロキシ基はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁− Ｃ₆アルキル基により部分的もしくは完全に置換されている、１もしくは複数の ヒドロキシ基により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、 ここでそのヒドロキシ基はＣ₁−Ｃ₆アルキルオキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基により 部分的もしくは完全に置換されている、１もしくは複数のヒドロキシ基により置 換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ここでそのヒドロキシ基はアシル化されているか 、又はそれにおける２個の隣接し合うヒドロキシ基は互いとアルキレン基により 連結し合っている、請求項１〜３記載の一般式Ｉの４−アミノピリダジン。 ５．請求項１〜４記載の一般式Ｉの化合物の製造のための方法であって、一般 式Ｖの化合物 であって、Ｒ¹が前記の意味を有し、そしてＲ⁴がニトリル基−CN又はアミド基− CONH₂である化合物を還元するか、又はＲ⁴がフタルイミド基である一般式Ｖの化 合物をけん化し、そして得られる一般式IIの化合物 （式中、Ｒ¹は上記の意味を有する）を３，４，５−トリクロロピリダジンによ り一般式 III及びIVの化合物 （式中、Ｒ¹は前記の意味を有す）の混合物に変換し、そしてこの混合物を触媒 的に水素化し、 そして所望するならば一般式Ｉの化合物をその生理学的に寛容されている塩、 水和物、溶媒和物又は光学異性体に変換させる、方法。 ６．Ｒ¹がR²−SO₂−Ｏ−基である請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造のた めの方法であって、Ｒ¹がR²−SO₂−Ｏ−基である一般式Ｉの化合物をけん化して 一般式Ｘの化合物 を形成し、そしてこれらをスルホン酸クロリドR²−SO₂Cl(Ｒ²は前記の意味を有 する)と反応させる、方法。 ７．請求項１〜４記載の一般式Ｉの化合物の少なくとも一種を含み、そして更 に薬理担体及び補助物質を含む薬理製剤。 ８．薬理製剤の製造のための及び血栓塞栓症の処置のための請求項１〜４記載 の一般式Ｉの化合物の利用。