JPH10502668A - クマリン、および、その誘導体の調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヘキサヒドロクマリン置換体、または、ジヒドロクマリン置換体を出発物質とするクマリンおよびクマリン置換体の調製法。本法は、元素周期率表の第VIII群金属による触媒の存在下、および、少なくとも一個の容易に還元される有機化合物の存在下に実行される脱水素反応を含む。本発明においては、例外的な高収率が得られ、反応の終了時に存在するヘキサヒドロクマリンないしジヒドロクマリンの再利用の必要はなく、さらに、選択性は高く、精製は容易である。

Description

【発明の詳細な説明】 クマリン、および、その誘導体の調製法 本発明は、ヘキサヒドロクマリン置換体、または、ジヒドロクマリン置換体を 出発物質としてクマリン、および、クマリン置換体を調製する新規の製造法に関 する。 クマリン化合物は、香水、香料、染料、および、農薬や医薬の中間生産物の分 野で広く利用されている。 クマリンは、酢酸ナトリウム存在下に、サリチルアルデヒドを無水酢酸で縮重 することによって調製できることは前世紀から知られていた（パーキン、Perkin ，J．Chem．Soc．21，53，1868）。クマリンは最近では、パーキン反応を利用し て、ただし、収量を上げるために適当に修正を施して、工業的に生産されている 。 米国特許No.2,204,008に、クマリン調製法が開示されている。それによれば、 サリチルアルデヒド、無水酢酸、および、酢酸ナトリウムを、それぞれ１：２： ２の割合で、Ｃｏ（コバルト）、Ｆｅ（鉄）、Ｎｉ（ニッケル）、Ｍｎ（マンガ ン）、Ｐｔ（白金）、および、Ｐｄ（パラジウム）の塩の存在下に150℃に加熱 し、さらに無水酢酸と酢酸を加えた後180-200℃に加熱する。得られた収率は64. 5％である。 オーストリア特許No.272332および272333には、クマリンの製造・精製法が開 示されている。この方法でもサリチルアルデヒドと無水酢酸を出発物質とする。 酢酸ナトリウムのパーセントを適当に変え、かつ、温度を210℃まで上げること によって、８０％の収量が得られる。 上記の方法はすべて、高価な試薬、例えば、サリチルアルデヒドを使用したり 、また、無水酢酸や酢酸ナトリウムを使用するために、酢酸や、ナトリウム塩の 処分や回収に問題が生ずるという欠点があった。このため、サリチルアルデヒド を使用しないクマリン用の新規な製造方法が開発されてきている。 ドイツ特許No.2,041,563、および、米国特許No.3,878,074、3,859,311、3,963 ,473および3,888,883には、新規の、クマリン調製法が開示されている。それに よれば、フェノール誘導体を出発物質とし、それをアクリル誘導体でビニール化 するというものである。しかしながら、クマリンの収率は高くなく（５１％）、 また、副産物がいくつかある（カーク・オスマー、Kirk-Othmer，７巻、200ペー ジ、第３版）。 米国特許No.3,998,851には、周期率表の第VIII群の金属触媒存在下に ０−ヒ ドロキシシナミン酸、または、そのエステルを出発物質とするクマリンの調製法 が記載されている。この場合も、きわめて高価な試薬や、極端な動作条件が用い られている。 米国特許No.3,891,678には、クマリンとジヒドロクマリンを混合製造する方法 が記載されている。それは、ヘキサヒドロクマリンを、元素周期率表第VIII群の 金属触媒の存在下に脱水素化する方法である。混合製造の場合、不要な方の産物 の処分という問題が生ずる。さらに、この二つの産物を分離・精製する手段を用 意する必要が生ずる。 米国特許No．3,856,819には、同じ触媒と、空気流の存在下にジヒドロクマリ ンの脱水素化を行う方法が記載されてい る。得られた最大変換率は７０％であり、触媒は、急速に非活性化される。 最近の日本特許JP 33153/89およびJP 197098/90には、ジヒドロクマリンおよ びクマリンを得る方法が記載されている。その方法では、３−（２−シクロヘキ サノイル）−プロパノイン酸のエステル、または、その誘導体を環化し、得られ たヘキサヒドロクマリンを、Ｐｔ，Ｐｄ，Ｒｕ（ルビジウム）のような金属、お よび、硫酸バリウム、酸化ニッケルやクロム塩のようなプロモーターの存在下に 同時に脱水素化する。 この方法は、クマリンとジヒドロクマリンを混合生産するので、製品を回収す るにはそれらを分離しなければならないという問題がある。上記の特許に示され た実施例ではすべてクマリンとジヒドロクマリンは、モル比約１：１として得ら れているから、製造工程には、この二つの産物を分離するためのコスト高な工程 が用意されていなければならない。なぜなら、これらの産物は純粋物質として市 販されるからである。各種特許に記載されている精製法、例えば、不活性ガスま たは空気を与えて、反応環境から水素を奪う方法（米国特許No.3,856,819）、反 応を真空中で行う方法（日本特許 JP277688/91）、特別設計の触媒を用いる方法 （JP 494/92）を用いても、この比率を動かすことはできない。 さらに、薬品ないし化粧品として使用するためには、ニッケルやクロムのよう な重金属を完全に除去することが必須である。また、脱水素反応は、極めて時間 がかかり（３０から５０時間）、かつ、高沸点の溶媒を使用することも銘記する 必要がある。なぜなら、そのような溶媒も、分離・回収が難しいからである。 本発明は、ヘキサヒドロクマリン、または、ジヒドロクマリンを出発物質とし 、クマリンを並外れて高収率で生産し、したがって、反応の終了時に存在するヘ キサヒドロクマリンやジヒドロクマリンの回収や再利用を不要とする方法を得て 、上記の困難を克服した。さらに、無毒の触媒や、通例の装置で実行できる作業 条件を用いている。 本発明の意図は、高度の選択性を実現し、それによって単一の反応生産物を得 ることである。 もう一つの目的は、精製の容易な、原料反応産物を得ることである。 さらにもう一つの目的は、経済的にきわめて有利な製法を提供することである 。 この意図、ならびに、上記目的その他は、本発明による、式(I)のクマリンお よびその誘導体の製造法によって実現される。 ここに、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４の各々は、水素、アルキル、アリル・アル キル、アルコキシル、ハロゲン、または、ヒドロキシルである。式(I)の化合物 は、元素周期率表の第VIII群金属をベースとする触媒を用いて得られた式(II) の化合物、または、式(III)の化合物を 少なくとも１個の簡単に還元される有機化合物の存在下に、脱水素して得ること ができる。 式(I)の化合物は、クマリン、６−メチルクマリン、および、７−ヒドロキシ クマリンの中から選ぶのが好ましい。 方法は、ヘキサヒドロクマリン（反応式１）、または、ジヒドロクマリン（反 応式２）を 脱水素して行う。すなわち、上記にたいして、炭素、シリカ・ゲル、アルミナ、 硫酸バリウムなどの支持体に設置した元素周期率表第VIII群の金属触媒、好まし くはＰｔ，Ｐｄ，Ｒｕを、簡単に還元できる有機化合物、また、必要によっては 適当な溶媒の存在下に用いる。ヘキサヒドロクマリンにたいして、モル・パーセ ントとして0.5から１０％の貴金属を用いると好都合である。触媒濃度は１％か ら３％の間で最大の成績が得られる。この反応は溶媒があってもなくても実行で きる。下記のものは溶媒として使用できる。ジフェニル・エーテル、ベンジル・ エーテル、メチル・ナフチル・エーテル、エチル・ナフタレン、ジメチル・ジフ ェニル、ドデケーン、テトラデカン、テトラリン、アセトフェノン、フェニル・ プロピル・ケトン、ジメチル・グルタメート、メチルまたはエチル・ベンゾエー ト、などである。 簡単に水素化される有機物誘導体を加えると、それを添加しない場合よりも低 温で、かつ、特記すべきことに短時間で、９０％もの、すなわち、原料がほぼ完 全に変換されるクマリン収率が得られることが従来から知られていた。これらの 有機化合物の中でも、特に下記のものは好ましい。 不飽和オレフィン化合物、例えば、無水マレイン酸、マレイン酸エステル類、 フマール酸エステル類、直鎖オレフィン類、および、スチレン。 ジエン化合物類、例えば、ブタジエンやイソプレン。 カルボン酸化合物類、アルデヒド類、および、ケトン類、例えば、ベンゾフェ ノンやベンゾフェノン置換体またはベンゾキノン類。 使用可能な有機誘導体のリストは、本発明がカバーする可能性の無制限な実例 の一端と解釈しなければならない。還元性有機化合物の選択は、還元反応が得ら れる単純性を考慮して行う必要がある。したがって、大気圧下均一相で、150℃ 以上で反応を実行する高沸点の化合物、例えば、マレイン酸やジエチル・マレエ ートは好ましいが、唯一使用可能というものではない。別法として、低沸点の還 元性の高い化合物を用いて、高温、大気圧よりも高圧の下で反応を実行してもよ い。温度は100℃と350℃の間であってよいが、180℃と300℃の間であることが好 ましい。還元性の高い有機化合物とヘキサヒドロクマリンの比率は、0.25：１と １０：１の間であってよいが、0.5：１と５：１の間にあることが好ましい。還 元性の高い化合物は、反応の最初から用意してもよいし、脱水素反応が、単に金 属触媒の存在だけによって一部起こってから、その後に加えてもよい。 このようにして調製したクマリンは、つぎに、触媒を濾去し、適当な溶媒、ま たは、水・エタノール混合物のような溶媒混合物で結晶化したり、あるいは、分 留して回収する。 実施例１ ヘキサヒドロクマリン 10ｇ、ジエチル・マレエート 35ｇ、および、５％Ｐｄ ／Ｃ 2.2ｇをフラスコに投じた。混合物を220℃で９時間加熱した。この間、一 定な、活発な攪拌を加えた。熟成が完了したら、触媒を濾去し、分留によって、 形成したジエチル・サクシネートから分離して、産物を回収した。8.6ｇのクマ リンが回収され、収率は９０％であった。反応の終了時におけるクマリンとジヒ ドロクマリンの 比は８０：１であった。 実施例２ ヘキサヒドロクマリン 1.5ｇ、ジエチル・フマレート 5.2ｇ、および、５％Ｐ ｄ／Ｃ 0.5ｇをフラスコに投じた。混合物を220℃で６時間加熱した。この間、 一定な活発な攪拌を加えた。熟成が完了したら、触媒を濾去し、分留によって、 形成したジエチル・サクシネートから分離して、産物を回収した。1.3ｇのクマ リンが回収され、収率は９０％であった。反応の終了時におけるクマリンとジヒ ドロクマリンの比は８０：１であった。 実施例３ ヘキサヒドロクマリン 1.5ｇ、および、２０ccのジエチル・サクシネートに溶 解した５％Ｐｄ／Ｃ 0.5ｇをフラスコに投じた。混合物を220℃で３時間加熱し た。クマリンとジヒドロクマリンの混合液が形成された。この時点においてのみ 3.5ｇのジエチル・マレエートを添加し、さらに４時間加熱を続けると、主要産 物としてクマリンが得られた。遊離産物の収率は６５％であった。反応終了時の クマリンとジヒドロクマリンの比率は、３：１であった。 実施例４（比較用） ヘキサヒドロクマリン 1.5ｇ、ジエチル・サクシネート ２０ccに溶解した５ ％Ｐｄ／Ｃ 0.5ｇをフラスコに投じた。混合物を２２０℃で３時間加熱した。ク マリンとジヒドロキシクマリンを含む混合物が形成された。加熱を続けると、比 は、平衡状態に達する傾向を示した。その状態で、主要産物はジヒドロクマリン であり、クマリンとジヒドロクマリンの 比率は１：３であった。 実施例５ ジヒドロクマリン 1.5ｇ、ジエチル・マレエート 5.2ｇ、および、５％Ｐｄ／ Ｃ 0.5ｇをフラスコに投じた。脱水素反応の終了後、触媒を濾去し、分留によっ て、形成したジエチル・サクシネートから分離して産物を回収した。1.35ｇのク マリンが回収され、収率は９０％であった。反応の終了時におけるクマリンとジ ヒドロクマリンの比は８０：１であった。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年７月８日 【補正内容】 請求の範囲 １．式(I)の化合物の製法であり、 （ただしここに、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、アルキル、 アリル・アルキル、アルコキシル、ハロゲン、または、ヒドロキシルである）、 元素周期率表の第VIII群金属をベースとする触媒を用いて得た、式(II)の化合物 、 または、式(III)の化合物を、 オレフィン化合物、ジオレフィン化合物、カルボニル化合物、ベンゾキノン化 合物のいずれかに属する、少なくとも１個の、容易に還元される有機化合物の存 在下に、脱水素化して調製することを特徴とするクマリン、および、その誘導体 の調整法。 ２．上記式(I)による化合物が、クマリン、６−メチルクマリン、および、７− ヒドロキシクマリンの中から選ばれる請求項１に記載の調整法。 ３．前記容易に還元される有機化合物がマレイン酸のエステル、または、フマー ル酸のエステルであることを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の調製 法。 ４．式(I)の化合物が、エタノール／水による結晶化、または、反応混合物の蒸 留によって回収されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の調 製法。 ５．炭素、シリカ・ゲル、アルミナ、硫酸バリウムの中から選ばれた支持体に設 置された、Ｐｔ，Ｐｄ，Ｒｕから成る金属触媒を、式(II)の化合物、または、式 (III)の化合物にたいして、モルにおいて0.5−１０％の濃度で使用して、前記脱 水素反応を行うことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の調製法。 ６．式(II)の化合物、または式(III)の化合物の脱水素反応を、100℃から350℃ の間で行うことを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の調製法。 ７．式(II)の化合物、または、式(III)の化合物と、前記容易に還元される有機 化合物とのモル比が１：0.25から１：１０の間で前記脱水素反応を行うことを特 徴とする請求項４または５のいずれかに記載の調製法。 ８．式(II)の前記化合物、または、式(III)の前記化合物は、第１工程において は、前記容易に還元される有機化合物の非存在下で脱水素化され、かつ、前記有 機化合物は、第１工程終了時において、式(II)の化合物、または、式(III)の化 合物の初期濃度にたいして、モル比0.5：１から１０：１の間で添加されること を特徴とする前記請求項１ないし７のいずれかに記載の調製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(I)の化合物の製法であり、 （ただしここに、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、アルキル、 アリル・アルキル、アルコキシル、ハロゲン、または、ヒドロキシルである）、 元素周期率表の第VIII群金属をベースとする触媒を用いて得た、式(II)の化合物 、 または、式(III)の化合物を、 少なくとも１個の、容易に還元される有機化合物の存在下に、脱水素化して調 製することを特徴とする。 ２．上記式(I)による化合物が、クマリン、６−メチルクマ リン、および、７−ヒドロキシクマリンの中から選ばれる請求項１に記載の製法 。 ３．上記簡単に還元される有機化合物が、オレフィン化合物類、ジオレフィン化 合物類、カルボニル化合物類、および、ベンゾキノリン化合物類の分類項目の一 つに属することを特徴とする請求項１に記載の製法。 ４．上記簡単に還元される有機化合物がマレイン酸のエステル、または、フマー ル酸のエステルであることを特徴とする前記請求項の少なくとも一つに記載の製 法。 ５．式(I)の化合物が、好ましくはエタノール／水による結晶化、または、反応 混合物の蒸留によって回収されることを特徴とする前記請求項の少なくとも一つ に記載の製法。 ６．炭素、シリカ・ゲル、アルミナ、硫酸バリウムの中から選ばれた支持体に設 置された、好ましくはＰｔ，Ｐｄ，Ｒｕから成る金属触媒を、式(II)の化合物、 または、式(III)の化合物にたいして、モルにおいて0.5−１０％の濃度で使用し て、前記脱水素反応を実行することを特徴とする前記請求項の少なくとも一つに 記載の製法。 ７．式(II)の化合物、または式(III)の化合物の前記脱水素反応が、100℃から35 0℃の間、好ましくは180℃から300℃の間で実行されることを特徴とする前記請 求項の少なくとも一つに記載の製法。 ８．前記脱水素反応が、式(II)の前記化合物、または、式(III)の前記化合物と 、前記簡単に還元される有機化合物とのモル比が１：0.25から１：１０の間で実 行されることを特徴とする請求項４または５の少なくとも一つに記載の 製法。 ９．式(II)の前記化合物、または、式(III)の前記化合物は、第１工程において は、前記簡単に還元される有機化合物の非存在下で脱水素化され、かつ、前記有 機化合物は、第１工程終了時において、式(II)の化合物、または、式(III)の化 合物の開始時濃度にたいして、モル比0.5：１から１０：１の間で、好ましくは 、１：１から３：１の間で添加されることを特徴とする前記請求項の少なくとも 一つに記載の製法。