JPH1029934A

JPH1029934A - メラトニンを含有する貼付剤

Info

Publication number: JPH1029934A
Application number: JP18755296A
Authority: JP
Inventors: Nagafumi Hidaka; 修文日高; Toshiyuki Kato; 俊幸加藤
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1996-07-17
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 1998-02-03

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なメラトニン含有貼付剤を提供する。【解決手段】柔軟な水分透過性又は水分半透過性の膜
状物からなる支持体と、メラトニン（Ａ）と添加物
（Ｄ）を含有する粘着組成物（Ｂ）とからなる貼付剤で
あって、（イ）該粘着組成物（Ｂ）を構成する主たる
粘着剤が平均炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アク
リル酸エステルを少なくとも５０モル％以上共重合した
アクリル系粘着剤（Ｃ）であり、（ロ）該粘着組成物
（Ｂ）中に、α−トコフェロールとその誘導体、及び炭
素数１２以上の高級脂肪酸とそのエステルからなる群か
ら選ばれる１種又は２種以上の添加物（Ｄ）を、下記式
［１］Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［１］で表わされる重量比率で含有し、（ハ）該粘着組成物
（Ｂ）中にメラトニン（Ａ）を、下記式［２］Ｂ×０．０４＜Ａ＜Ｂ×０．２［２］で表わされる重量比率で含有する、メラトニン含有貼付
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はメラトニン含有貼付
剤に関する。更に詳しくは本発明は、経皮吸収性、血中
濃度の安定性、及び／又は皮膚刺激性の少なさ等に優れ
た、不眠症やその他免疫系に関係する様々な疾病の治療
に有用なメラトニンを含有する医療用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】メラトニンは松果体より分泌されるホル
モンであり、その薬理作用については成書（例えばラッ
セル・Ｊ・ライター他著、メラトニン、講談社、平成７
年発行）等に記載されおり、ヒトの生活リズムや免疫系
に重要な役割を果たしていると推定されている。既に、
不眠症等の治療薬として、主として経口剤が広く臨床に
使用されいる。しかし、メラトニンを経口で投与したと
きはその９９％が肝臓で代謝されるといわれており、薬
物の利用能（ＢＡ）が著しく低い。メラトニンについて
は臨床での報告は少ないが、このように肝臓で多く代謝
される薬物の場合、通常、肝臓に対する負担が大きくな
り、肝臓での脂質代謝等に影響を与え、長期的には人体
の肝機能やその他の生殖器、副生殖器等に悪影響を与え
ることが懸念される。

【０００３】かかる考えから、メラトニンを経皮的に投
与することも提案されている。例えば、特表平７−５０
３２３２号公報やＷＯ９５／０２４０４号明細書であ
る。いずれも、メラトニンを安定して、ヒトの自然のリ
ズムのメラトニン血中濃度パターンに合わせ、しかも患
者のコンプライアンスを高めた製剤を提供することを目
指しており、それぞれ異なるアプローチの提案をしてい
る。しかし今だ、経皮吸収性が高く、安全性や安定性の
高い、十分に有用なメラトニン含有貼付剤は商品化され
ていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明の目
的は、経皮吸収性が良好であり、したがって貼付面積を
小さくすることのできるメラトニン含有貼付剤を提供す
ることにある。また本発明の目的は、経皮吸収性が良好
であり、したがって貼付面積が小さく、血中濃度が安定
したメラトニン含有貼付剤を提供することにある。さら
に本発明の目的は、経皮吸収性が良好であり、したがっ
て貼付面積が小さく、血中濃度が安定しており、貼付部
位での皮膚刺激性が少ないメラトニン含有貼付剤を提供
することにある。またさらに本発明の目的は、経皮吸収
性が良好であり、したがって貼付面積が小さく、血中濃
度が安定しており、貼付部位での皮膚刺激性が少なく、
皮膚への粘着力が適度であって、除剤時に痛みが少ない
メラトニン含有貼付剤を提供することにある。

【０００５】従来、経皮吸収の貼付剤に広く使用されて
いる粘着剤は安全性や商業化の費用等から通常のアクリ
ル系粘着剤、ゴム系粘着剤およびシリコン系粘着剤であ
る。本発明者らもメラトニンについて、通常のアクリル
系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤について調
査検討したが、これらの粘着剤を用いたときにはメラト
ニンの相溶性に限界があり、本発明者らの目標とする貼
付剤が得られなかった。特に、シリコン系粘着剤やゴム
系粘着剤はメラトニンの相溶性が低かった。そこで、こ
れらの粘着剤の中では比較的良好な結果を与えたアクリ
ル系粘着剤について鋭意検討した結果、特定のアクリル
系粘着剤を用い、特定の種類及び量の添加物と、特定量
のメラトニンとの組み合わせとした場合に、かかる貼付
剤が本発明の目的を達成することができることを見出し
て、本発明に到達したものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は柔軟
な水分透過性又は水分半透過性の膜状物からなる支持体
と、メラトニン（Ａ）と添加物（Ｄ）を含有する粘着組
成物（Ｂ）とからなる貼付剤であって、（イ）該粘着
組成物（Ｂ）を構成する主たる粘着剤が平均炭素数４以
上のアルキル基の（メタ）アクリル酸エステルを少なく
とも５０モル％以上共重合したアクリル系粘着剤（Ｃ）
であり、（ロ）該粘着組成物（Ｂ）中に、α−トコフ
ェロールとその誘導体、及び炭素数１２以上の高級脂肪
酸とそのエステルからなる群から選ばれる１種又は２種
以上の添加物（Ｄ）を、下記式［１］Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［１］で表わされる重量比率で含有し、（ハ）該粘着組成物
（Ｂ）中にメラトニン（Ａ）を、下記式［２］Ｂ×０．０４＜Ａ＜Ｂ×０．２［２］で表わされる重量比率で含有する、メラトニン含有貼付
剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において使用する柔軟な水
分不透過性又は水分半透過性の膜状物からなる支持体と
しては、例えばポリエステル、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、酢酸ビニル、ナイロン、又はＥＶＡ等公知のフ
イルム又はシートが挙げられるが、アクリル系粘着剤に
対する圧着性の点から、ポリエステル、なかでも主とし
てポリエチレンテレフタレートからなるフイルム等が好
ましい。なかでも、厚みが１．０ないし４．９μｍのポ
リエチレンテレフタレートのフイルム、例えばＷＯ９１
／１６０４４号明細書に記載されているようなフイル
ム、を用いた場合には、適度な引っ張り強さ、柔軟性
と、適度な気体及び水分透過性を持ち、このことにより
皮膚刺激性の減少を図り、また、製剤が全体として薄く
なり弱い粘着力であるにもかかわらず、貼付剤が剥がれ
落ちにくくなり、好ましい。かかる膜状物は、例えば単
独のフイルムでもよく、それらを積層したものでもよ
く、また、それらに不織布、織物、編物を積層したもの
でも、かかる積層物が全体として柔軟で水分透過性又は
水分半透過性であればよい。そのような積層支持体とし
て、例えば、厚みが１．０ないし４．９μｍのポリエチ
レンテレフタレートのフイルムと、例えば０．１〜１０
デニール／フィラメントのポリエステルフィラメントか
らなる目付８〜３００ｇ／ｍ²の編物と、厚みが１．０
ないし４．９μｍのポリエチレンテレフタレートのフイ
ルムが、アクリル系粘着剤等を介してこの順番で積層さ
れた支持体を好ましいものとして挙げることができる。
このような支持体は、粘着組成物の厚みを薄くしつつ、
経皮吸収性を高めることができ、しかも薄い貼付剤であ
りながら、取扱性に優れ、且つ皮膚刺激性が少ない等と
いう効果を有する。かかる膜状物は肌色等に着色してあ
ってもよく、使用方法等が印刷してあってもよい。

【０００８】本発明で用いるアクリル系粘着剤（Ｃ）と
は、皮膚刺激性が少なく、適度の粘着性、適度の内部凝
集力、耐溶媒性という観点から、平均炭素数４以上のア
ルキル基の（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも５
０モル％以上共重合したアクリル系粘着剤をいうが、な
かでも平均炭素数４〜１４の直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくと
も５０モル％と、アクリル酸及び／又はメタクリル酸２
〜５０モル％を共重合したものが好ましい。このような
平均炭素数４〜１４の直鎖状又は分岐状のアルキル基の
（メタ）アクリル酸エステルの例としては、例えば
（ｎ）ブチル（メタ）アクリレート、アミル（メタ）ア
クリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチ
ルブチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アク
リレート、オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチ
ル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）
アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル
（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレー
ト、トリデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは１種あ
るいは２種以上を混合して用いることができるが、これ
らのなかでも、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
トを好ましいものとして挙げることができる。なかでも
特に２−エチルヘキシルメタクリレートを好ましいもの
として挙げることができる。

【０００９】従って、本発明のアクリル系粘着剤とし
て、上記の炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを少なくとも５０モル％と、アク
リル酸及び／又はメタクリル酸２〜５０モル％を共重合
したものを用いる場合において、その好ましい組み合わ
せとしては２−エチルヘキシル（メタ）アクリレートと
アクリル酸及び／又はメタクリル酸の組み合わせを好ま
しいものとして挙げることができ、なかでも特に２−エ
チルヘキシルアクリレートとアクリル酸及びメタクリル
酸の組み合わせを好ましいものとして挙げることができ
る。もちろん、これらの粘着剤は１種あるいは２種以上
を複合して用いてもよいし、共重合組成物としてさらに
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを共重合した三元
共重合体ないし多元共重合体であってもよい。

【００１０】本発明のα−トコフェロールとその誘導体
としては、例えばα−トコフェロール、酢酸トコフェロ
ール、ニコチン酸トコフェロール等を挙げることがで
き、なかでもα−トコフェロールを好ましいものとして
挙げることができる。これらのα−トコフェロールとそ
の誘導体は、１種類又は２種類以上を混合して用いても
よい。

【００１１】また本発明の炭素数１２以上の高級脂肪酸
とそのエステルとしては、ミリスチン酸、オレイン酸、
ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、パルミ
チン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ラウリル
酸エチル、ラウリン酸を挙げることができ、これらのな
かでも高級脂肪酸のエステル、例えば特にミリスチン酸
イソプロピルを好ましいものとして挙げることができ
る。かかる脂肪酸とそのエステルは１種又は２種以上を
混合して用いてもよい。

【００１２】本発明においては、かかるα−トコフェロ
ールとその誘導体、及び脂肪酸とそのエステルからなる
群から選ばれる１種又は２種以上の添加物（Ｄ）を用い
るが、この添加物（Ｄ）は粘着組成物（Ｂ）中に下記式
［１］Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［１］で表わされる重量比率で含有せしめる。添加物（Ｄ）の
含有量が粘着組成物（Ｂ）に対して０．０５未満では、
経皮吸収促進の効果はほとんどなく、また、０．４を越
えた場合には増量の効果はほとんどなく、逆に粘着組成
物の粘着力の低下、内部凝集力の低下等が大きいからで
ある。

【００１３】かかる添加物（Ｄ）のさらに好ましい範囲
は、Ｂ×０．０７〜Ｂ×０．３である。かかる添加物
（Ｄ）の中でもα−トコフェロール又はその誘導体を用
いるとき、経皮吸収の促進効果は特に大であった。さら
に、α−トコフェロール又はその誘導体は、メラトニン
と共にアクリル系粘着剤に混合したときでも粘着力や内
部凝集力に対する影響が少なく、特に好ましいものであ
った。

【００１４】さらに、メラトニンは熱や光によって分解
を受けやすい化合物であるが、α−トコフェロール又は
その誘導体を使用するとき、この安定性が著しく改善で
き、特に好ましい。

【００１５】本発明においては、かかるアクリル系粘着
剤（Ｃ）に添加物（Ｄ）、メラトニン（Ａ）を混合して
粘着組成物（Ｂ）となすが、このとき、粘着組成物
（Ｂ）中におけるメラトニン（Ａ）の重量比率は下記
［２］式となるようにする。Ｂ×０．０４＜Ａ＜Ｂ×０．２［２］粘着組成物（Ｂ）中のメラトニン（Ａ）の重量比率が
０．２を越えると、粘着組成物中でメラトニンが結晶化
し、経皮吸収性は逆に低下傾向となり、さらに粘着力も
低下しがちであるため好ましくない。一方、この重量比
率を０．０４未満としたときは十分な経皮吸収性が得ら
れにくい。メラトニン（Ａ）のさらに好ましい範囲はＢ
×０．０７以上でＢ×０．１６以下の範囲である。

【００１６】本発明においてメラトニンとしては、天然
の又は合成のメラトニンを用いるが、本発明の粘着組成
物と十分な相溶性を有する限りにおいてはそのようなメ
ラトニンに代えて、メラトニン誘導体や、メラトニン性
リセプターに対して非常に強い親和性を有する化合物を
用いることができる。

【００１７】本発明では、必要に応じて公知の吸収促進
剤、溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを単独又は混合に
て含有させてもよい。

【００１８】吸収促進剤又は拡散助剤としては、例え
ば、ラウリン硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルフ
ォン酸ナトリウム、アルキルジフェニルエーテルジスル
フォン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸塩、ポ
リオキシアルキルフェニルエーテルサルフェートアンモ
ニウム塩などの界面活性剤；グリセリン、ジエチレング
リコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、高級脂肪族アルコールなどのアルコール類；ジメ
チルスルホキシドおよびアルキルメチル誘導体；サリチ
ル酸、オレイン酸、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミド、ラノリン、アラントイン、スクアレ
ン、カーボポール、ジイソプロピルアジペート、ピログ
ルタミン酸ラウリルエステル、エチルラウレート、ニコ
チン酸メチル、ソルビトールおよびドデシルピロリドン
のようなピロリドン誘導体、オリーブ油、ヒマシ油、流
動パラフィン、ワセリン、ゼラチン、アミノ酸、乳酸、
乳酸エチル、ニコチン酸ベンジル、Ｌ−メントール、カ
ンファー、ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなど
を用いることができる。かかる添加剤は、粘着組成物
（Ｂ）１重量部当たり、０．００５〜２０重量部用いる
のが好ましい。

【００１９】その他の流動性制御のための添加物として
は、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の２価
以上の金属の有機金属化合物やＰＶＰ等を０．０１〜２
重量％使用してもよい。

【００２０】このような本発明の粘着組成物（Ｂ）は、
例えばアセトン、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホル
ム、キシレン、トルエン、メチルエチルケトン等の溶媒
の単独又は混合溶媒に溶解又は分散させたもの（混合ド
ープ）を離型紙又は離型フイルムの上に乾燥後の厚みが
所定となるように塗工し、５０〜１６０℃の適度な温度
で数分〜６０分位乾燥させて蒸発することにより溶媒を
十分に除いて得ることができる。

【００２１】かかる粘着組成物は、支持体の上に混合ド
ープを塗工して乾燥して製造してもよく、また、一度離
型紙や離型フイルムの上に形成させたものを支持体の上
に１層又は２層以上積層して得てもよい。

【００２２】かくして得られた貼付剤原反を適宜裁断し
て本発明のメラトニン含有貼付剤を得ることができる。
メラトニンは安定性が低いため加熱乾燥条件は温和な条
件が好ましいが、本発明では粘着層を薄くできるため、
薄い粘着層は溶媒がとびやすく乾燥しやすいので、より
温和な乾燥条件を採用できやすく、この点でも有利であ
る。

【００２３】ここで、メラトニン含有貼付剤を加温する
とさらに集中して薬物を吸収させることができるため、
よりヒトの正常リズムに近い血中パターンとなるように
メラトニンを補充することが可能となる。

【００２４】加熱する手段としては、本発明の貼付剤を
貼付後に加温デバイスで加熱してもよく、さらに好まし
くは、本発明の貼付剤の支持体面に貼付したときに３７
〜６０℃となる発熱デバイスを装着しておくことであ
る。かかる発熱デバイスとしては、電気的な発熱体や発
熱シート等が考えられる。例えば木炭カイロ、白金触媒
カイロの如き発熱体、あるいは鉄粉、アルカリ金属の硫
化物もしくは多硫化物又はこれ等の含水塩等を主成分と
する発熱体であって、空気又は酸素と接触させる、若し
くは化学反応によって酸素を発生する物質を混入するこ
とにより発熱を示す所謂化学発熱体や、ニクロム線、カ
ーボンブラックの如き導電性発熱物質から構成される発
熱体及びこれ等の自己温度制御型の発熱体、さらには熱
容量の大きい物質を必要に応じて適当な容器等に入れた
蓄熱体（例えばアイスノン）を予め加温したもの等が挙
げられる。

【００２５】１つの具体例として、鉄粉末を含んだシー
ト状の袋であり、片面が装着時に空気を吸収するように
したものを貼付剤のバッキング側に圧着しておいた場
合、本発明の１つの実施態様となる。このとき発熱温度
は、鉄粉末の量と空気の吸入速度及び鉄の酸化触媒の量
で決まるが、これらは使い捨てカイロとして広く使用さ
れており、かかる原理を応用することができる。

【００２６】本発明で貼付剤を加温する場合は、貼付剤
が貼付後にその支持体の全部又は一部の温度が３７〜６
０℃となるように加温する。加温する場合の、より好ま
しい温度は３７〜５０℃、より好ましくは３８〜４５℃
である。加温の持続時間は１０分〜１２０分であり、よ
り好ましくは２０〜６０分である。

【００２７】加温する温度が３７℃未満では加温の効果
が少なく、また、６０℃を越えると患者のコンプライア
ンスが悪く、さらにかかる温度で長い時間加温すると、
加温部の皮膚が赤くなったり問題が起こる。

【００２８】本発明で加温する目的は、本来経皮吸収し
にくいものを経皮吸収させるためではなく、吸収部位を
狭くし、しかも急速に吸収させるためであるから、加熱
持続時間は２０〜１２０分でよい。１０分以下でより高
温を採用するのはコンプライアンス上好ましくなく、１
２０分以上では持続が大きくなる。

【００２９】加温時間の調整は、加温の持続時間が所策
する時間となるような加温具の工夫、例えば鉄粉を用い
るときは鉄粉の量や酸化速度の調整による。さらにはタ
イマーを用いる方法や、貼付時間を決める方法がある。

【００３０】本発明の貼付剤を貼付して、意図的に入浴
するのも１つの加温手段ではある。

【００３１】本発明においては、上記のような柔軟な水
分不透過性又は水分半透過性の膜状物からなる支持体の
片面に、上記のような所定の薬物を含有する粘着組成物
（Ｂ）を積層することによって、更に加温手段を設ける
ことによって加温手段を有する貼付剤とすることができ
る。

【００３２】本発明においては、公知の超音波やイオン
トフォレシス技術を用いて経皮吸収をより短時間に、さ
らにヒトの体内のメラトニン血中濃度パターンに近づけ
ることもできる。

【００３３】このような経皮吸収促進技術を用いること
により、短時間に必要量のメラトニンを投与できるた
め、過剰な時間投与したり、投与のために長時間制約さ
れることもなく好ましい。

【００３４】本発明のメラトニン含有貼付剤は経皮吸収
性が高い。しかし、メラトニンは生体成分であり、その
経皮吸収量とその結果得られる体内の血中濃度のパター
ンは、生体リズムに近いものであることが望ましい。

【００３５】経皮吸収性の高くない貼付剤を用いたとき
はかかる最適化は困難であるが、本発明の貼付剤の場
合、サイズを小さくし、しかも粘着層を薄くすることに
よりこの目標が達成しやすくなる。すなわち、経皮吸収
性が低い貼付剤は単位面積当たりの経皮吸収量が小さ
く、貼付面積を大きくしなければならないが、このこと
で経皮吸収は結果的に初期の立ち上がりが遅く、そして
徐放化する傾向となり、これは生体のパターンと異な
る。また、この系で徐放化を少なくするために粘着層を
薄くすると、貼付面積を更に大きくしなければならなく
なることが多い。即ち、経皮吸収の最大のバリヤーは皮
膚角質層であり、経皮吸収性の低い貼付剤は、皮膚角質
層でのバリヤー比率が高くなるためであると考えられ
る。しかし、本発明の貼付剤は経皮吸収性が高く、貼付
面積が小さく、初期立ち上がりを早くできる。

【００３６】本発明のメラトニン貼付剤での薬物含有の
粘着組成物の厚みは５〜２００μｍと任意に選択できる
が、放出パターンを徐放性の少ない即効性に近づけるた
めに好ましい厚みは５〜５０μｍ、さらに好ましくは５
〜２０μｍである。製剤の好ましいサイズは０．５〜５
０ｃｍ²の範囲で、小さい程好ましいと考えられる。
０．５〜１ｃｍ²以下のサイズでは、かえって取扱い性
が悪く好ましくないとする患者も一部にはいる。経皮吸
収性が低い貼付剤の場合、小さい貼付剤を作ることは非
常に困難である。特表平７−５０３２３２号公報の実施
例３ではサイズは１９ｃｍ²である。初期立ち上がりが
大きく、徐放性が少ないという血中パターンや患者コン
プライアンス等から本発明が好ましいとする製剤のサイ
ズは０．５〜２５ｃｍ²であり、特に０．５〜１２ｃｍ²
であるのが好ましい。

【００３７】貼付剤のサイズの差の意義としては、例え
ば５０ｃｍ²と１２ｃｍ²では、単に皮膚刺激を受ける面
積が５０ｃｍ²から１２ｃｍ²に小さくなったという差で
はなく、安定して貼付できる人体の部位が大きく変えら
れるということである。特に１２ｃｍ²以下となると、
貼付する部位の制限が大きく異なる。メラトニンは、貼
付剤はニトログリセリンや硝酸イソソルビドやエストラ
ジオール等の従来の貼付剤が大きな目標としてきた徐放
化が必要でなく、むしろ即効性が好ましい点で異なる。
本発明のメラトニン含有貼付剤の１つの目標は安全性の
高い催眠剤であるが、サイズ１２ｃｍ²以下のメラトニ
ン含有貼付剤は、例えば耳介の裏側の側頭部や、前頭
部、首周辺部、肩、腕等に安定して貼付でき、プラセボ
効果も含めた高い催眠効果が期待できる。特に耳介の裏
側の側頭骨上の皮膚周辺部がプラセボ効果や経皮吸収の
バリヤーのもう１つとなる皮下脂肪が少ない等好まし
い。

【００３８】本発明における好ましいもう１つの製剤対
応として、本発明のメラトニン含有貼付剤を貼付時に３
７〜６０℃に加温する手段を設けることにより、血中濃
度パターンをより好ましいものとすることができる。

【００３９】ヒトの自然のリズムにおいては、メラトニ
ンの血中濃度は夜中の１０時から朝方の５時位まで高値
を示し、特に寝眠する真夜中の１２時から午前２時位に
最高となると言われている。しかし、経皮吸収剤は濃度
勾配が吸収の促進力であり、ある程度放出が持続的とな
る。さらに貼付した皮膚の部位に薬物が貯留するため、
この貯留分によっても放出が持続する要因となる。これ
を少なくするには、本発明が指向した如く貼付面積を小
さくし、できれば皮下脂肪の少ない部位に貼付するのが
好ましい。

【００４０】本発明の貼付剤は、通常１５時から２４時
位の時間帯に貼付し、朝起床時位まで貼付しておいても
よい。しかし、本発明の貼付剤は経皮吸収性が良好であ
ることから、１５時から２４時位の時間帯のみ、または
その時間帯の中で３０分〜３時間貼付することによって
も、その効果を発揮できる。例えば、「食前食後に１枚
の催眠テープ」、「風呂上がりに１枚の催眠テープ」、
「寝る前に１枚の催眠テープ」、「ちょっと貼ってぐっ
すり催眠テープ」、「１枚で今夜も安心、ぐっすり」、
「１枚でぐっすり睡眠、よい目覚め」とすることができ
る。

【００４１】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例中の部、％および比率は、いずれも重
量基準である。実施例で用いたアクリル系粘着剤（Ａ
Ｐ）溶液の作成は以下のとおりである。

【００４２】「（１）アクリル系粘着剤（ＡＰ）溶液の
作成」２−エチルヘキシルアクリレート９０部、メタア
クリル酸７部、アクリル酸３部、過酸化ベンゾイル１．
０部および酢酸エチル１００部を還流冷却機、かきまぜ
機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下６０℃でゆ
っくり攪拌しながら１０時間重合を続けた。重合転化率
は９９．９％であった。得られた重合体溶液に酢酸エチ
ル５００部を加えて固形分濃度を約２０％に調節して粘
着剤溶液を得た。得られたアクリル系粘着剤の重量平均
分子量（ポリスチレン換算）は５８５，０００であっ
た。

【００４３】［実施例１］「（１）薬物を含有する粘着組成物（Ｂ）の作成」アク
リル系粘着剤（ＡＰ）を３５部、メラトニン１部、α−
トコフェロール２部、酢酸エチル６２部を混合分散した
ドープを作り、ポリエチレンテレフタレートセパレータ
ー（薬添規）の上に塗工し、７０℃熱風乾燥後の粘着組
成物（Ｂ）の厚みを２０μｍとした。

【００４４】「（２）支持体の作成」一方、（ａ）厚み
１．３μｍのポリエチレンテレフタレートフイルム（帝
人株式会社製ＨＴタイプ）の片面にアクリル系粘着剤
ＡＰから製膜して得た厚み４０μｍの（ｂ）粘着層を圧
着し、さらにこの（ｂ）粘着層の自由となっている面の
上に、２０デニール／１２フィラメントのポリエステル
フィラメントからなる目付１２ｇ／ｍ²の高い（ｃ）ト
リコット編物を圧着し、さらにこの（ｃ）編物の自由と
なっている面に（ｅ）厚み１．３μｍのポリエチレンテ
レフタレートを圧着して支持体を得た。このとき、
（ｅ）フイルムと（ｂ）の粘着層とは（ｃ）編物を介し
て部分的に圧着していた。

【００４５】「（３）貼付剤の作成」（１）で得た粘着
組成物（Ｂ）の自由となっている面を、（２）で得た支
持体の（ｅ）フイルム面に圧着して貼付剤原反となし
た。該粘着剤原反を直径３６ｍｍの円形に裁断して１枚
（面積１０．２ｃｍ²）当たり２．０ｍｇを含有する貼
付剤を得た。

【００４６】「（４）薬理試験」得られた直径３６ｍｍ
の円形の貼付剤（面積１０．２ｃｍ²）を平均体重１６
９ｇのヘアレスラット（雄、７週齢）６匹の除毛した背
部に貼付し、貼付前、貼付後２、８時間に採血し、血清
を分離し、ラジオイムノアッセイ法により血清中のメラ
トニンを測定した。また、２４時間貼付後に貼付剤を除
剤し、除剤後の貼付剤中のメラトニン含量を測定し（ｎ
＝６平均）、貼付前の平均含量（ｎ＝６）との差を経皮
吸収量として計算した。結果を表１に示した。

【００４７】［実施例２〜３および比較例１〜３］実施
例１においてアクリル系粘着剤（Ｃ）、メラトニン
（Ａ）、α−トコフェロール（Ｄ）の比率を変化させて
試験した結果を表１に示した。

【００４８】

【表１】

【００４９】［実施例４］実施例１で得た貼付剤のサイ
ズを４．５ｃｍ²とし、除毛したヘアレスラット（体重
１６４ｇ、雄、７週齢）に貼付し、該貼付剤を温度制御
回路を有する電源（東京技術研究所製）により正確に４
３℃に加温した状態で１時間貼付し、除剤した。このと
き、貼付前、貼付後１時間、３時間、８時間の血清中メ
ラトニンを測定した結果、それぞれ３６００、１１０
０、４００以下Ｐｇ／ｍｌとなった。

【００５０】［実施例５］実施例１においてα−トコフ
ェロールの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いた
以外は実施例１と同じように製剤を作り、ヘアレスラッ
トに貼付し、経皮吸収量を測定したところ、経皮吸収量
はα−トコフェロールの場合の１７３μｇに対し、６２
μｇであった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】柔軟な水分透過性又は水分半透過性の膜
状物からなる支持体と、メラトニン（Ａ）と添加物
（Ｄ）を含有する粘着組成物（Ｂ）とからなる貼付剤で
あって、（イ）該粘着組成物（Ｂ）を構成する主たる
粘着剤が平均炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アク
リル酸エステルを少なくとも５０モル％以上共重合した
アクリル系粘着剤（Ｃ）であり、（ロ）該粘着組成物
（Ｂ）中に、α−トコフェロールとその誘導体、及び炭
素数１２以上の高級脂肪酸とそのエステルからなる群か
ら選ばれる１種又は２種以上の添加物（Ｄ）を、下記式
［１］Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［１］で表わされる重量比率で含有し、（ハ）該粘着組成物
（Ｂ）中にメラトニン（Ａ）を、下記式［２］Ｂ×０．０４＜Ａ＜Ｂ×０．２［２］で表わされる重量比率で含有する、メラトニン含有貼付
剤。
【請求項２】該アクリル系粘着剤（Ｃ）が、平均炭素
数４〜１４の直鎖状又は分岐状のアルキル基の（メタ）
アクリル酸アルキルエステルを少なくとも５０モル％
と、アクリル酸及び／又はメタクリル酸２〜５０モル％
を共重合したものである請求項１記載のメラトニン含有
貼付剤。請求項１のメラトニン含有貼付剤。
【請求項３】平均炭素数４〜１４の直鎖状又は分岐状
のアルキル基の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが
２−エチルヘキシルアクリレートである請求項２記載の
メラトニン含有貼付剤。
【請求項４】該添加物（Ｄ）が、α−トコフェロール
及び／又はミリスチン酸イソプロピルである請求項１〜
３のいずれか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項５】該粘着組成物（Ｂ）中における添加物
（Ｄ）の重量比率が、Ｂ×０．０７〜Ｂ×０．３である
請求項１〜４のいずれか１項に記載のメラトニン含有貼
付剤。
【請求項６】該粘着組成物（Ｂ）中におけるメラトニ
ン（Ａ）の重量比率が、Ｂ×０．０７〜Ｂ×０．１６で
ある請求項１〜５のいずれか１項に記載のメラトニン含
有貼付剤。
【請求項７】貼付後に該支持体を３７〜６０℃に加温
する手段を設けることを特徴とする請求項１〜６のいず
れか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項８】大きさが１２ｃｍ²以下であり、耳の裏
側の側頭骨上の皮膚周辺部に貼付するための請求項１〜
７のいずれか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。