JPH1029933A

JPH1029933A - メラトニン含有貼付剤

Info

Publication number: JPH1029933A
Application number: JP18755196A
Authority: JP
Inventors: Nagafumi Hidaka; 修文日高; Toshiyuki Kato; 俊幸加藤
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1996-07-17
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 1998-02-03

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なメラトニン含有貼付剤を提供する。【解決手段】柔軟な水分透過性又は水分半透過性の膜
状物からなる支持体と、メラトニン（Ａ）を含有する粘
着組成物（Ｂ）とからなる貼付剤であって、該粘着組成
物（Ｂ）を構成する粘着剤が酢酸ビニルと（メタ）アク
リル酸アルキルエステルを成分とする共重合体であっ
て、該共重合体における該酢酸ビニルの共重合比率が３
０重量％以上であるポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）であ
り、粘着組成物（Ｂ）中におけるメラトニン（Ａ）の重
量比率が、下記式［１］Ｂ×０．０５＜Ａ＜Ｂ×０．４［１］であるメラトニン含有貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はメラトニン含有貼付
剤に関する。更に詳しくは本発明は、経皮吸収性、血中
濃度の安定性、及び／又は皮膚刺激性の少なさ等に優れ
た、不眠症やその他免疫系に関係する様々な疾病の治療
に有用なメラトニンを含有する医療用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】メラトニンは松果体より分泌されるホル
モンであり、その薬理作用については成書（例えばラッ
セル・Ｊ・ライター他著、メラトニン、講談社、平成７
年発行）等に記載されおり、ヒトの生活リズムや免疫系
に重要な役割を果たしていると推定されている。既に、
不眠症等の治療薬として、主として経口剤が広く臨床に
使用されいる。しかし、メラトニンを経口で投与したと
きはその約９９％が肝臓で代謝されるといわれており、
薬物の利用能（ＢＡ）が著しく低い。メラトニンについ
ては臨床での報告例は少ないが、このように肝臓で多く
代謝される薬物の場合、通常、肝臓に対する負担が大き
くなり、肝臓での脂質代謝等に影響を与え、長期的には
人体の肝機能やその他の生殖器、副生殖器等に悪影響を
与えることが懸念される。

【０００３】かかる考えから、メラトニンを経皮的に投
与することも提案されている。例えば、特表平７−５０
３２３２号公報やＷＯ９５／０２４０４号明細書であ
る。いずれも、メラトニンを安定して、ヒトの自然のリ
ズムの血中濃度パターンに合わせ、しかも患者のコンプ
ライアンスを高めた製剤を提供することを目指してお
り、それぞれ異なるアプローチの提案をしている。しか
しながら今だ、経皮吸収性が高く、安全性や安定性の高
い、十分に有用なメラトニン含有貼付剤は商品化されて
いない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明の目
的は、経皮吸収性が良好であり、したがって貼付面積を
小さくすることのできるメラトニン含有貼付剤を提供す
ることにある。

【０００５】また本発明の目的は、経皮吸収性が良好で
あり、したがって貼付面積が小さく、血中濃度が安定し
たメラトニン含有貼付剤を提供することにある。

【０００６】さらに本発明の目的は、経皮吸収性が良好
であり、したがって貼付面積が小さく、血中濃度が安定
しており、貼付部位での皮膚刺激性が少ないメラトニン
含有貼付剤を提供することにある。

【０００７】またさらに本発明の目的は、経皮吸収性が
良好であり、したがって貼付面積が小さく、血中濃度が
安定しており、貼付部位での皮膚刺激性が少なく、皮膚
への粘着力が適度であって、除剤時に痛みが少ないメラ
トニン含有貼付剤を提供することにある。

【０００８】従来、経皮吸収の貼付剤に広く使用されて
いる粘着剤としては、通常のアクリル系粘着剤、ゴム系
粘着剤、及びシリコン系粘着剤がある。特に商品化され
ているものについてみると、ほとんどがアクリル系粘着
剤とゴム系粘着剤であり、これらの粘着剤系に各種の溶
解補助剤や吸収促進剤等の第３成分、第４成分等を添加
して処方が決定されている場合もある。

【０００９】本発明者らもメラトニンについて、通常の
アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤を
用いることについて調査検討したが、これらの粘着剤を
用いた場合にはメラトニンとの相溶性に限界があり、本
発明者らの目標とする貼付剤が得られなかった。そこ
で、その他多くの粘着剤系について検討した結果、酢酸
ビニルと（メタ）アクリル酸アルキルエステルを成分と
する共重体であって、該共重合体における酢酸ビニルの
共重合比率が３０重量％以上であるポリ酢酸ビニル系粘
着剤（Ｃ）を用いると、メラトニンが特異的に相溶する
こと等を見出して、本発明に到達したものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は柔軟
な水分透過性又は水分半透過性の膜状物からなる支持体
と、メラトニン（Ａ）を含有する粘着組成物（Ｂ）とか
らなる貼付剤であって、該粘着組成物（Ｂ）を構成する
粘着剤が酢酸ビニルと（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルを成分とする共重合体であって、該共重合体におけ
る該酢酸ビニルの共重合比率が３０重量％以上であるポ
リ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）であり、粘着組成物（Ｂ）
中におけるメラトニン（Ａ）の重量比率が、下記式
［１］Ｂ×０．０５＜Ａ＜Ｂ×０．４［１］であるメラトニン含有貼付剤である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の柔軟な水分不透過性又は
水分半透過性の膜状物からなる支持体としては、例えば
ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ビ
ニル、ナイロン、又はＥＶＡ等公知のフイルム又はシー
トが挙げられるが、粘着剤に対する圧着性の点から、ポ
リエステル、なかでも主としてポリエチレンテレフタレ
ートからなるフイルム等が好ましい。なかでも、厚みが
１．０ないし４．９μｍのポリエチレンテレフタレート
のフイルム、例えばＷＯ９１／１６０４４号明細書に記
載されているようなフイルム、を用いた場合には、適度
な引っ張り強さ、柔軟性と、適度な気体及び水分透過性
を持ち、このことにより皮膚刺激性の減少を図り、ま
た、製剤が全体として薄くなり弱い粘着力であるにもか
かわらず、貼付剤が剥がれ落ちにくくなり、好ましい。
かかる膜状物は、例えば単独のフイルムでもよく、それ
らを積層したものでもよく、また、それらに不織布、織
物、編物を積層したものでも、かかる積層物が全体とし
て柔軟で水分透過性又は水分半透過性であればよい。そ
のような積層支持体として、例えば、厚みが１．０ない
し４．９μｍのポリエチレンテレフタレートのフイルム
と、例えば０．１〜１０デニール／フィラメントのポリ
エステルフィラメントからなる目付８〜３００ｇ／ｍ²
の編物と、厚みが１．０ないし４．９μｍのポリエチレ
ンテレフタレートのフイルムが、アクリル系粘着剤等を
介してこの順番で積層された支持体を好ましいものとし
て挙げることができる。このような支持体は、粘着組成
物の厚みを薄くしつつ、経皮吸収性を高めることがで
き、しかも薄い貼付剤でありながら、取扱性に優れ、且
つ皮膚刺激性が少ない等という効果を有する。かかる膜
状物は肌色等に着色してあってもよく、使用方法等が印
刷してあってもよい。

【００１２】本発明で用いるポリ酢酸ビニル系粘着剤
（Ｃ）とは、酢酸ビニルと（メタ）アクリル酸アルキル
エステルを成分とする共重合体であって、該共重合体に
おける該酢酸ビニルの共重合比率が３０重量％以上であ
るポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）である。本発明の（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとしては、（メタ）ア
クリル酸の平均炭素数３〜１４の直鎖状又は分岐状のア
ルキルエステルを挙げることができる。かかる（メタ）
アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、プロピ
ル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレ
ート、アミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）
アクリレート、２−エチルブチル（メタ）アクリレー
ト、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）
アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２
−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メ
タ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデ
シル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリ
レート等を挙げることができる。これらのなかでも、２
−エチルヘキシル（メタ）アクリレートを好ましいもの
として挙げることができ、なかでも特に２−エチルヘキ
シルアクリレートを好ましいものとして挙げることがで
きる。

【００１３】本発明のポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）
は、酢酸ビニルとこれら（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルを成分とする共重合体であるが、さらに粘着力を
高めるために、（メタ）アクリル酸との共重合ポリマー
とすることも好ましい。

【００１４】すなわち、本発明のポリ酢酸ビニル系粘着
剤（Ｃ）としては、酢酸ビニルと（メタ）アクリル酸の
平均炭素数３〜１４の直鎖状又は分岐状のアルキルエス
テル、なかでも例えば２−エチルヘキシル（メタ）アク
リレート、を成分とするのが好ましい。さらに（メタ）
アクリル酸を成分とする場合には、酢酸ビニルと、（メ
タ）アクリル酸の平均炭素数３〜１４の直鎖状又は分岐
状のアルキルエステル、なかでも例えば２−エチルヘキ
シル（メタ）アクリレートと、（メタ）アクリル酸との
共重合ポリマーが好ましい。この場合の組み合わせとし
ては、酢酸ビニル、２−エチルヘキシルアクリレート、
アクリル酸；酢酸ビニル、２−エチルヘキシルアクリレ
ート、メタクリル酸；酢酸ビニル、２−エチルヘキシル
メタクリレート、アクリル酸；および酢酸ビニル、２−
エチルヘキシルメタクリレート、メタクリル酸が挙げら
れるが、なかでも酢酸ビニル、２−エチルヘキシルアク
リレート、およびアクリル酸とからなる共重合体を好ま
しいものとして挙げることができる。

【００１５】本発明のポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）に
おいては、該共重合体における酢酸ビニルが３０重量％
以上の共重合比率として配合されるが、酢酸ビニルと
（メタ）アクリル酸アルキルエステルの好ましい共重合
比率としては、酢酸ビニル：（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル＝３０：７０〜９０：１０、なかでも５０：
５０〜８０：２０の範囲を好ましいものとして挙げるこ
とができる。特に酢酸ビニル：（メタ）アクリル酸アル
キルエステル＝約７０：３０が好ましい。すなわち、ポ
リ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）における酢酸ビニルの共重
合比率としては、３０重量％以上〜９０重量％以下が好
ましい。酢酸ビニルの共重合比率が３０重量％未満では
メラトニンとの相溶効果が十分でなく、９０％を越える
と粘着力や内部凝集力が十分でなくなる傾向がある。か
かる共重合比率のなかでも５０重量％以上〜８０重量％
以下が好ましい。またポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）中
に共重合させる場合の（メタ）アクリル酸は、該共重合
体における（メタ）アクリル酸の共重合比率が０〜１０
重量％が好ましく、特に１〜５重量％が好ましい。

【００１６】本発明においては、かかるポリ酢酸ビニル
系粘着剤（Ｃ）にメラトニン（Ａ）を混合して粘着組成
物（Ｂ）となすが、このとき、粘着組成物（Ｂ）中にお
けるメラトニン（Ａ）の重量比率は下記［１］式となる
ようにする。Ｂ×０．０５＜Ａ＜Ｂ×０．４［１］粘着組成物（Ｂ）中のメラトニン（Ａ）の重量比率が
０．４を越えると、粘着組成物中でメラトニンが結晶化
し、経皮吸収性は逆に低下傾向となり、さらに粘着力も
低下しがちであるため好ましくない。一方、この重量比
率を０．０５未満としたときは十分な経皮吸収性が得ら
れにくい。メラトニン（Ａ）のさらに好ましい範囲はＢ
×０．１以上でＢ×０．３以下の範囲である。

【００１７】本発明においてメラトニンとしては、天然
の又は合成のメラトニンを用いるが、本発明の粘着組成
物と十分な相溶性を有する限りにおいてはそのようなメ
ラトニンに代えて、メラトニン誘導体や、メラトニン性
リセプターに対して非常に強い親和性を有する化合物を
用いることができる。

【００１８】本発明者らは、ポリ酢酸ビニル系粘着剤
（Ｃ）とメラトニン（Ａ）を混合した系についてさらに
検討した結果、この系にα−トコフェロール又はその誘
導体を添加物（Ｄ）として特定の比率で併用すると、著
しくメラトニンの経皮吸収性を高め得ることを見出し
た。

【００１９】α−トコフェロール又はその誘導体として
は、例えばα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、
ニコチン酸トコフェロール等を挙げることができる。こ
れらのα−トコフェロール又はその誘導体は１種類又は
２種類以上を混合して用いてもよい。本発明にα−トコ
フェロール又はその誘導体を添加物（Ｄ）として用いる
とき、その粘着組成物（Ｂ）中におけるその重量比率は
下記［２］、［３］式を満足するとき、その効果が大き
い。Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［２］Ｂ×０．１＜Ａ＋Ｄ＜Ｂ×０．７［３］ポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）にメラトニン（Ａ）が１
０〜４０％も相溶することは驚きであったが、ポリ酢酸
ビニル系粘着剤（Ｃ）にα−トコフェロール又はその誘
導体が５〜４０％も相溶し、しかも粘着剤としての性質
が維持でき、そして経皮吸収性が増加できることも驚き
であった。

【００２０】本発明においては、安全性の高い粘着剤と
添加物を用い、経皮吸収性が良好で、そして貼付面積が
小さく、貼付部位での皮膚刺激性が少なく、しかも患者
のコンプライアンスを高めることを１つの目標としてい
るが、粘着組成物（Ｂ）中のα−トコフェロール又はそ
の誘導体の重量比率を０．４を越える量としても増加に
よるその効果は少なく、また０．０５未満ではその効果
が十分でなかった。特に好ましい範囲は０．０８〜０．
３である。

【００２１】メラトニン（Ａ）を含む本発明の粘着組成
物（Ｂ）にα−トコフェロール又はその誘導体を添加物
（Ｄ）として使用するとき、（Ａ＋Ｄ）のＢに対する重
量比率は［３］式を満足するのが望ましい。Ｂ×０．１＜Ａ＋Ｄ＜Ｂ×０．７［３］ここで（Ａ＋Ｄ）がＢの０．７を越えると粘着剤の可塑
化が大きくなりがちで好ましくなく、経皮吸収性も十分
に改善できにくい。また、一方０．１未満では十分に経
皮吸収性の高い貼付剤が得られにくい。（Ａ＋Ｄ）のＢ
に対する好ましい範囲は重量比率で０．２〜０．６であ
る。メラトニンは酸化を受けやすいが、α−トコフェロ
ール又はその誘導体を用いるとき、メラトニンの酸化に
対する安定性も増加させることができ、特に好ましい。

【００２２】さらに本発明者らはポリ酢酸ビニル系粘着
剤（Ｃ）とメラトニン（Ａ）を混合した系についてさら
に検討した結果、この系にミリスチン酸、オレイン酸、
ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、パルミ
チン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ラウリル
酸エチルのような炭素数Ｃ₁₀以上の脂肪酸及び／又は脂
肪酸エステルを添加物（Ｄ）として併用すると、メラト
ニンの経皮吸収性を更に高めることを見出した。かかる
脂肪酸及び／又は脂肪酸エステルのなかでも、ミリスチ
ン酸イソプロピルやオレイン酸エチルのような脂肪酸エ
ステルが経皮吸収促進効果や安全性の面で好ましい。か
かる脂肪酸及び／又は脂肪酸エステルは１種又は２種以
上を混合して用いてもよい。

【００２３】本発明に脂肪酸及び／又は脂肪酸エステル
を添加物（Ｄ）として用いるとき、その粘着組成物
（Ｂ）中におけるその重量比率は下記［２］、［３］式
を満足するとき、その効果が大きい。Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［２］Ｂ×０．１＜Ａ＋Ｄ＜Ｂ×０．７［３］脂肪酸エステルはα−トコフェロール又はその誘導体に
比較すると経皮吸収促進効果は小さく、また、多量に使
用すると粘着剤組成物が可塑化する程度が大きく、好ま
しい範囲は下記式［２］’、［３］’であるＢ×０．０８＜Ｄ＜Ｂ×０．３［２］’ Ｂ×０．１５＜Ａ＋Ｄ＜Ｂ×０．５［３］’ 本発明においてはポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）の一部
として、粘着力や内部凝集力を高める等の目的のため
に、公知のアクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤、又は
ゴム系粘着剤をポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）の１０〜
７０重量％混合して用いてもよい。

【００２４】本発明では、必要に応じて公知の吸収促進
剤、溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを単独又は混合に
て含有させてもよい。吸収促進剤又は拡散助剤として
は、例えば、ラウリン硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼ
ンスルフォン酸ナトリウム、アルキルジフェニルエーテ
ルジスルフォン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク
酸塩、ポリオキシアルキルフェニルエーテルサルフェー
トアンモニウム塩などの界面活性剤；グリセリン、ジエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、高級脂肪族アルコールなどのアルコール
類；ジメチルスルホキシドおよびアルキルメチル誘導
体；サリチル酸、オレイン酸、尿素、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、ラノリン、アラントイ
ン、スクアレン、カーボポール、ジイソプロピルアジペ
ート、ピログルタミン酸ラウリルエステル、エチルラウ
レート、ニコチン酸メチル、ソルビトールおよびドデシ
ルピロリドンのようなピロリドン誘導体、オリーブ油、
ヒマシ油、流動パラフィン、ワセリン、ゼラチン、アミ
ノ酸、乳酸、乳酸エチル、ニコチン酸ベンジル、Ｌ−メ
ントール、カンファー、ドデシルアザシクロヘプタン−
２−オンなどを用いることができる。かかる添加剤は、
粘着組成物（Ｂ）１重量部当たり、０．００５〜２０重
量部用いるのが好ましい。その他の流動性制御のための
添加物として、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
ム等の２価以上の金属の有機金属化合物やＰＶＰ等を粘
着組成物（Ｂ）中における該添加物の重量比率が０．０
１〜２重量％となるように使用してもよい。

【００２５】このような本発明の粘着組成物（Ｂ）は、
例えば、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホル
ム、キシレン、トルエン、メチルエチルケトン等の溶媒
の単独又は混合溶媒に溶解又は分散させたもの（混合ド
ープ）を離型紙又は離型フイルムの上に乾燥後の厚みが
所定となるように塗工し、５０〜１６０℃の適度な温度
で数分〜６０分位乾燥させて蒸発することにより溶媒を
十分に除いて得ることができる。かかる粘着組成物は、
支持体の上に混合ドープを塗工して乾燥して製造しても
よく、また、一度離型紙や離型フイルムの上に形成させ
たものを支持体の上に１層又は２層以上積層して得ても
よい。かくして得られた貼付剤原反を適宜裁断して本発
明のメラトニン含有貼付剤を得ることができる。メラト
ニンは安定性が低いため加熱乾燥条件は温和な条件が好
ましいが、本発明では粘着層を薄くできるため、薄い粘
着層は溶媒がとびやすく乾燥しやすいので、より温和な
乾燥条件を採用できやすく、この点でも有利である。

【００２６】ここで、メラトニン含有貼付剤を加温する
とさらに集中して薬物を吸収させることができるため、
よりヒトの正常リズムに近い血中パターンとなるように
メラトニンを補充することが可能となる。加温する手段
としては、本発明の貼付剤を貼付後に加温デバイスで加
熱してもよく、さらに好ましくは、本発明の貼付剤の支
持体面に貼付したときに３７〜６０℃となる発熱デバイ
スを装着しておくことである。かかる発熱デバイスとし
ては、電気的な発熱体や発熱シート等が考えられる。例
えば木炭カイロ、白金触媒カイロの如き発熱体、あるい
は鉄粉、アルカリ金属の硫化物もしくは多硫化物又はこ
れ等の含水塩等を主成分とする発熱体であって、空気又
は酸素と接触させる、若しくは化学反応によって酸素を
発生する物質を混入することにより発熱を示す所謂化学
発熱体や、ニクロム線、カーボンブラックの如き導電性
発熱物質から構成される発熱体及びこれ等の自己温度制
御型の発熱体、さらには熱容量の大きい物質を必要に応
じて適当な容器等に入れた蓄熱体（例えばアイスノン）
を予め加温したもの等が挙げられる。

【００２７】１つの具体例として、鉄粉末を含んだシー
ト状の袋であり、片面が装着時に空気を吸収するように
したものを貼付剤の支持体側に圧着しておいた場合、本
発明の１つの実施態様となる。このとき発熱温度は、鉄
粉末の量と空気の吸入速度及び鉄の酸化触媒の量で決ま
るが、これらは使い捨てカイロとして広く使用されてお
り、かかる原理を応用することができる。本発明で貼付
剤を加温する場合は、貼付剤が貼付後にその支持体の全
部又は一部の温度が３７〜６０℃となるように加温す
る。加温する場合の、より好ましい温度は３７〜５０
℃、より好ましくは３８〜４５℃である。加温の持続時
間は１０分〜１２０分であり、より好ましくは２０〜６
０分である。加温する温度が３７℃未満では加温の効果
が少なく、また、６０℃を越えると患者のコンプライア
ンスが悪く、さらにかかる温度で長い時間加温すると、
加温部の皮膚が赤くなったり問題が起こる。

【００２８】本発明で加温する目的は、本来経皮吸収し
にくいものを経皮吸収させるためではなく、吸収部位を
狭くし、しかも急速に吸収させるためであるから、加温
持続時間は１０〜１２０分でよい。１０分未満でより高
温を採用するのはコンプライアンス上好ましくなく、１
２０分を越えると持続が大きくなる。加温時間の調整
は、加温の持続時間が所策する時間となるような加温具
の工夫、例えば鉄粉を用いるときは鉄粉の量や酸化速度
の調整による。さらにはタイマーを用いる方法や、貼付
時間を決める方法がある。本発明の貼付剤を貼付して、
意図的に入浴するのも１つの加温手段ではある。

【００２９】本発明においては、例えば、上記のような
柔軟な水分不透過性又は水分半透過性の膜状物からなる
支持体の片面に、上記のような所定の薬物を含有する粘
着組成物（Ｂ）を積層することによって、更に加温手段
を設けることによって加温手段を有する貼付剤とするこ
とができる。本発明においては、公知の超音波やイオン
トフォレシス技術を用いて経皮吸収をより短時間に、さ
らにヒトの体内のメラトニン血中濃度パターンに近づけ
ることもできる。このような経皮吸収促進技術を用いる
ことにより、短時間に必要量のメラトニンを投与できる
ため、過剰な時間投与したり、投与のために長時間制約
されることもなく好ましい。

【００３０】本発明のメラトニン含有貼付剤は経皮吸収
性が高い。しかし、メラトニンは生体成分であり、その
経皮吸収量とその結果得られる体内の血中濃度のパター
ンは、生体リズムに近いものであることが望ましい。経
皮吸収性の高くない貼付剤を用いたときはかかる最適化
は困難であるが、本発明の貼付剤の場合、サイズを小さ
くし、しかも粘着層を薄くすることによりこの目標が達
成しやすくなる。すなわち、経皮吸収性が低い貼付剤は
単位面積当たりの経皮吸収量が小さく、貼付面積を大き
くしなければならないが、このことで経皮吸収は結果的
に初期の立ち上がりが遅く、そして徐放化する傾向とな
り、これは生体のパターンと異なる。また、この系で徐
放化を少なくするために粘着層を薄くすると、貼付面積
を更に大きくしなければならなくなることが多い。即
ち、経皮吸収の最大のバリヤーは皮膚角質層であり、経
皮吸収性の低い貼付剤は、皮膚角質層でのバリヤー比率
が高くなるためであると考えられる。しかし、本発明の
貼付剤は経皮吸収性が高く、貼付面積が小さく、初期立
ち上がりを早くできる。本発明のメラトニン貼付剤での
薬物含有の粘着組成物の厚みは５〜２００μｍと任意に
選択できるが、放出パターンを徐放性の少ない即効性に
近づけるために好ましい厚みは５〜５０μｍ、さらに好
ましくは５〜２０μｍである。製剤の好ましいサイズは
０．５〜５０ｃｍ²の範囲で、小さい程好ましいと考え
られる。０．５〜１ｃｍ²のサイズでは、かえって取扱
い性が悪く好ましくないとする患者も一部にはいる。経
皮吸収性が低い貼付剤の場合、小さい貼付剤を作ること
は非常に困難である。特表平７−５０３２３２号公報の
実施例３の貼付剤のサイズは１９ｃｍ²である。初期立
ち上がりが大きく、徐放性が少ないという血中パターン
や患者コンプライアンス等から本発明が好ましいとする
製剤のサイズは０．５〜２５ｃｍ²であり、特に０．５
〜１２ｃｍ²であるのが好ましい。

【００３１】貼付剤のサイズの差の意義としては、例え
ば５０ｃｍ²と１２ｃｍ²では、単に皮膚刺激を受ける面
積が５０ｃｍ²から１２ｃｍ²に小さくなったという差だ
けではなく、安定して貼付できる人体の部位が大きく変
えられるということもある。特に１２ｃｍ²以下となる
と、貼付する部位の制限が大きく異なる。メラトニン含
有貼付剤の場合は、ニトログリセリン、硝酸イソソルビ
ドやエストラジオール等の薬物を含有する従来の貼付剤
が大きな目標としてきた徐放化が必要でなく、むしろ即
効性が好ましい点で異なる。本発明のメラトニン含有貼
付剤の１つの目標は安全性の高い催眠剤であるが、サイ
ズ１２ｃｍ²以下のメラトニン含有貼付剤は、例えば耳
介の裏側の側頭部や、前頭部、首周辺部、肩、腕等に安
定して貼付でき、プラセボ効果も含めた高い催眠効果が
期待できる。特に耳介の裏側の側頭骨上の皮膚周辺部が
プラセボ効果や経皮吸収のバリヤーのもう１つとなる皮
下脂肪が少ない等好ましい。

【００３２】本発明における好ましいもう１つの製剤対
応として、本発明のメラトニン含有貼付剤を貼付後に該
貼付剤の支持体を３７〜６０℃に加温する手段を設ける
ことにより、血中濃度パターンをより好ましいものとす
ることができる。ヒトの自然のリズムにおいては、メラ
トニンの血中濃度は夜中の１０時から朝方の５時位まで
高値を示し、特に寝眠する真夜中の１２時から午前２時
位に最高となると言われている。しかし、経皮吸収剤は
濃度勾配が吸収の促進力であり、ある程度放出が持続的
となる。さらに貼付した皮膚の部位に薬物が貯留するた
め、この貯留分によっても放出が持続する要因となる。
これを少なくするには、本発明が指向した如く貼付面積
を小さくし、できれば皮下脂肪の少ない部位に貼付する
のが好ましい。

【００３３】本発明の貼付剤は、通常１５時から２４時
位の時間帯に貼付し、朝起床時位まで貼付しておいても
よい。しかし、本発明の貼付剤は経皮吸収性が良好であ
ることから、１５時から２４時位の時間帯のみ、または
その時間帯の中で３０分〜３時間貼付することによって
も、その効果を発揮できる。例えば、「食前食後に１枚
の催眠テープ」、「風呂上がりに１枚の催眠テープ」、
「寝る前に１枚の催眠テープ」、「ちょっと貼ってぐっ
すり催眠テープ」、「１枚で今夜も安心、ぐっすり」、
「１枚でぐっすり睡眠、よい目覚め」とすることができ
る。

【００３４】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例中の部、％および比率は、いずれも重
量基準である。

【００３５】実施例で用いたポリ酢酸ビニル系粘着剤
（ＰＶＡ−１）、アクリル系粘着剤（ＡＰ）溶液の作成
は以下のとおりである。「（１）ポリ酢酸ビニル系粘着剤（ＰＶＡ−１）の作
成」酢酸ビニル７０部、２−エチルヘキシルアクリレー
ト２７．５部、アクリル酸２．５部、過酸化ベンゾイル
１部および酢酸エチル１５０部を還流冷却機、かきまぜ
機を有する反応容器に仕込み、窒素雰囲気下６０℃でゆ
っくり攪拌しながら１２時間重合を続けた。重合転化率
は９９．９％であった。得られた重合体溶液中の固形分
濃度は約４０％であった。これをアクリルエステル共重
合ポリ酢酸ビニル粘着剤試料（ＰＶＡ−１）という。本
品の重量平均分子量（ポリスチレン換算）は３５６，０
００であった。「（２）アクリル系粘着剤（ＡＰ）溶液の作成」２−エ
チルヘキシルアクリレート９０部、メタクリル酸７部、
アクリル酸３部、過酸化ベンゾイル１．０部および酢酸
エチル１００部を還流冷却機、かきまぜ機を有する反応
容器に仕込み、窒素雰囲気下６０℃でゆっくり攪拌しな
がら１０時間重合を続けた。重合転化率は９９．９％で
あった。得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加
えて固形分濃度を約２０％に調節して粘着剤溶液を得
た。得られたアクリル系粘着剤の重量平均分子量（ポリ
スチレン換算）は５８５，０００であった。

【００３６】［実施例１］「（１）薬物を含有する粘着組成物（Ｂ）の作成」ポリ
酢酸ビニル系粘着剤ＰＶＡ−１（Ｃ）を１５部、即ちポ
リ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）として６部相当をとり、メ
ラトニン（Ａ）２部、α−トコフェロール（Ｄ）２部、
酢酸エチル８１部を混合分散したドープを作り、ポリエ
チレンテレフタレートセパレーター（薬添規）の上に塗
工し、７０℃熱風乾燥後の粘着組成物（Ｂ）の厚みを２
０μｍとした。「（２）支持体の作成」一方、（ａ）厚み１．３μｍの
ポリエチレンテレフタレートフイルム（帝人株式会社製
ＨＴタイプ）の片面にアクリル系粘着剤ＡＰから製膜
して得た厚み４０μｍの（ｂ）粘着層を圧着し、さらに
この（ｂ）粘着層の自由となっている面の上に、２０デ
ニール／１２フィラメントのポリエステルフィラメント
からなる目付１２ｇ／ｍ²の高い（ｃ）トリコット編物
を圧着し、さらにこの（ｃ）編物の自由となっている面
に（ｅ）厚み１．３μｍのポリエチレンテレフタレート
を圧着して支持体を得た。このとき、（ｅ）フイルムと
（ｂ）の粘着層とは（ｃ）編物を介して部分的に圧着し
ていた。

【００３７】「（３）貼付剤の作成」（１）で得た粘着
組成物（Ｂ）の自由となっている面を、（２）で得た支
持体の（ｅ）フイルム面に圧着して貼付剤原反となし
た。該粘着剤原反を直径２４ｍｍの円形に裁断して１枚
（面積４．５ｃｍ²）当たり１．８ｍｇを含有する貼付
剤を得た。「（４）薬理試験」得られた直径２４ｍｍの円形の貼付
剤（面積４．５ｃｍ²）を平均体重１６５ｇのヘアレス
ラット（雄、７週齢）６匹の除毛した背部に貼付し、貼
付前、貼付後２、８時間に採血し、血清を分離し、ラジ
オイムノアッセイ法により血清中のメラトニンを測定し
た。また、２４時間貼付後に貼付剤を除剤し、除剤後の
貼付剤中のメラトニン含量を測定し（ｎ＝６平均）、貼
付前の平均含量（ｎ＝６）との差を経皮吸収量として計
算した。結果を表１に示した。

【００３８】

【表１】

【００３９】［実施例２〜３および比較例１〜２］実施
例１においてポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）、メラトニ
ン（Ａ）、α−トコフェロール（Ｄ）の比率を変化させ
て得られた貼付剤を用いて試験した結果を表１に示し
た。

【００４０】［実施例４］実施例１で得た貼付剤のサイ
ズを１．８ｃｍ²とし、除毛したヘアレスラット（体重
１７１ｇ、雄、７週齢）に貼付し、該貼付剤の支持体側
を温度制御回路を有する電源（東京技術研究所製）によ
り正確に４３℃に加温した状態で１時間貼付し、除剤し
た。このとき、貼付前、貼付後１時間、３時間、８時間
の血清中メラトニンを測定した結果、それぞれ６３０
０、１７００、５００Ｐｇ／ｍｌとなった。

【００４１】［実施例５］実施例１においてα−トコフ
ェロールの代わりにミリスチン酸イソプロピルを用いた
以外は実施例１と同じように貼付剤を作り、ヘアレスラ
ットに貼付し、経皮吸収量を測定したところ、経皮吸収
量はα−トコフェロールの場合の５１０μｇに対し、９
９μｇであった。

【００４２】［比較例３］実施例１のＰＶＡ−１の代わ
りにアクリル系粘着剤（ＡＰ）を用い、ＡＰ中にＡＰ８
０％とメラトニンを２０％のみからなる貼付剤を作り、
ヘアレスラットに貼付し（粘着力がほとんどなく、補助
バンドにより押さえて試験した）経皮吸収量を測定した
ところ、経皮吸収量は実験誤差範囲（±２０μｇ）であ
り、吸収は確認できなかった。

【００４３】なお、メラトニンが外用剤用として代表的
なアクリル系粘着剤であるニカゾールＴＳ６２０（薬添
規）に相溶する割合は、高々７重量％であった。また、
ゴム系粘着剤やシリコン系粘着剤ではさらに低濃度（５
％以下）であった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】柔軟な水分透過性又は水分半透過性の膜
状物からなる支持体と、メラトニン（Ａ）を含有する粘
着組成物（Ｂ）とからなる貼付剤であって、該粘着組成
物（Ｂ）を構成する粘着剤が酢酸ビニルと（メタ）アク
リル酸アルキルエステルを成分とする共重合体であっ
て、該共重合体における該酢酸ビニルの共重合比率が３
０重量％以上であるポリ酢酸ビニル系粘着剤（Ｃ）であ
り、粘着組成物（Ｂ）中におけるメラトニン（Ａ）の重
量比率が、下記式［１］Ｂ×０．０５＜Ａ＜Ｂ×０．４［１］であるメラトニン含有貼付剤。
【請求項２】該粘着組成物（Ｂ）中に、α−トコフェ
ロールとその誘導体、及び炭素数１２以上の高級脂肪酸
とそのエステルからなる群から選ばれる１種又は２種以
上の添加物（Ｄ）を、粘着組成物（Ｂ）中における該添
加物（Ｄ）の重量比率が、下記式［２］および［３］Ｂ×０．０５＜Ｄ＜Ｂ×０．４［２］Ｂ×０．１＜Ａ＋Ｄ＜Ｂ×０．７［３］であるように含有する請求項１記載のメラトニン含有貼
付剤。
【請求項３】該粘着剤組成物（Ｂ）中における該添加
物（Ｄ）の重量比率が、該添加物（Ｄ）がα−トコフェ
ロール又はその誘導体である場合には、（Ｄ）はＢ×
０．０８〜Ｂ０．３であって（Ａ＋Ｄ）はＢ×０．２〜
Ｂ×０．６であり、該添加物（Ｄ）が高級脂肪酸又はそ
のエステルである場合には、（Ｄ）はＢ×０．０８〜Ｂ
×０．３であって（Ａ＋Ｄ）はＢ×０．１５〜Ｂ×０．
５である請求項１記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項４】該添加物（Ｄ）が、α−トコフェロール
又はミリスチン酸イソプロピルである請求項１〜３のい
ずれか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項５】該共重合体における酢酸ビニルの共重合
比率が３０重量％以上〜９０重量％以下である請求項１
〜４のいずれか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項６】該（メタ）アクリル酸アルキルエステル
が、（メタ）アクリル酸の平均炭素数３〜１４のアルキ
ルエステルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の
メラトニン含有貼付剤。
【請求項７】該粘着剤が、酢酸ビニル、（メタ）アク
リル酸２−エチルヘキシル、及び（メタ）アクリル酸を
成分とする共重合体である請求項１〜６のいずれか１項
に記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項８】粘着組成物（Ｂ）中におけるメラトニン
（Ａ）の重量比率が、Ｂ×０．１以上でＢ×０．３以下
の範囲である請求項１〜７のいずれか１項に記載のメラ
トニン含有貼付剤。
【請求項９】貼付後に該支持体を３７〜６０℃に加温
する手段を設けることを特徴とする請求項１〜８のいず
れか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。
【請求項１０】大きさが１２ｃｍ²以下であり、耳の
裏側の側頭骨上の皮膚周辺部に貼付するための請求項１
〜９のいずれか１項に記載のメラトニン含有貼付剤。