JPH10231278A - （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステルを蒸留精製する際に、（Ｓ）−４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの熱
分解が殆ど無く、蒸留を容易にし、かつ高純度で効率良
く得られる方法を提供する。 【解決手段】 （Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルにシアノ化反応を行い、生成し
た粗（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
キルエステルを蒸留して精製する際に、（Ｓ）−４−ク
ロロ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを低温
で留出させる為に、１０Ｔｏｒｒでの沸点が５０℃以上
１６０℃以下の範囲である溶剤を添加して蒸留すること
を特徴とする、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルを蒸留して精製し、高純度の（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得るための方法に関する。この化合物は、種々の医薬
品中間体として多くの化合物へと導くことができる。例
えば、次式に示す工程で得られる３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（通常「ＨＭＧ
−ＣｏＡ」と略記される）の阻害剤［Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ
＊)］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロー
ル−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の重要な中
間体として用いることができる。

【０００２】

【化１】

【０００３】

【従来の技術】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エステル類の合成法としてはアラビノースやアスコル
ビン酸を不斉源として（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ酪酸メチルに導いた後、水酸基をテトラヒドロピラ
ニル、トリアルキルシリル、アルキルなどの保護基で保
護し、青酸ナトリウム（青酸ソーダ）を反応せしめる方
法（Acta Chem.Scand.B37,341(1983))、Ｌ−アスコルビ
ン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させることに
よって得られるスレオニンカルシウム塩１水和物に臭化
水素を作用させジブロモ体を得てブロモヒドリンへと導
いた後に、同様の保護基で水酸基を保護して、青酸ソー
ダと反応せしめる方法（Carbohydrate,Res.,72,301,(19
79))、４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを加
水分解してカルボン酸とした後に、このものをエチルエ
ステル化し、シアン化カリウムと反応せしめる方法（Bu
ll.Chem.Soc.Fr.,33,732(1923)）、ジケテンから得られ
る４−ハロゲノアセト酢酸アルキルエステルをルテニウ
ム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元反応を行
って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブ
チルエステルとした後（特開平１−２１１５５１号公
報）、引き続きシアノ化反応を行う方法（特開平５−３
３１１２８号公報）、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルと青酸ソーダを直接反応せしめる方法
（特表平７−５００１０５号公報）等が知られている。

【０００４】以上のような報告例のうち、前者三つの方
法は水酸基に保護基をつけたりはずしたりせねばなら
ず、また、光学活性体の分離を行う必要があるので、工
程が長過ぎ、工業的製法とはいえない。また、後者二つ
の方法は、これらのいずれの方法によって（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを合
成した場合にも、シアノ化反応の反応収率は高々５７％
で有り、原料である（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステルが未反応のまま残存して
いる。そして、これから高純度の（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを単離するた
めには通常、適当な溶媒で抽出の後、減圧蒸留による精
製が行われていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし乍ら、本発明者
らの追試によれば、この減圧蒸留は極めて低温低圧で行
わなければ、蒸留の収率が低下するという問題点が有る
ことが判明した。すなわち、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの熱分解によ
り、水、塩化水素等が発生し、これらが（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの分解
を促進する。この（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルの熱分解は、１２０℃以上
の温度ではかなり認められ、例えば、１５０℃では数時
間の後に全量消失するほど激しい。それ故、本蒸留工程
では、特に、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルを留出させる初留時に、（Ｓ）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエス
テルの分解を抑制するために、できるだけ低温での運転
が必須となる。それでも、若干の分解は避けられず、最
悪の場合には、分解による減圧度の低下、温度上昇を招
き、更なる熱分解を誘発するという悪循環に陥る可能性
があった。また、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルは高価な原料であるにもか
かわらず、分解した分が失われるので、製造コストの上
昇を招いていた。本発明はこのような問題を一挙に解決
する方法を提供しようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するべく種々検討した結果、蒸留時に１０Ｔｏｒ
ｒでの沸点が５０℃以上１６０℃以下の範囲である溶剤
を添加することにより、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステル留出時の温度を低温
に保持することができ、その結果、（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの分解が
殆ど無いような状態で、蒸留することが可能となり、且
つ使用する溶剤によっては、留出液が溶剤相と（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ル相とに分液するので、溶剤相は蒸留工程へ、（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ル相はシアノ化反応へ、それぞれリサイクル使用するこ
とができることを発見し、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを、青酸ソ
ーダ等のシアノ化剤でシアノ化後、適当な溶媒で抽出
し、必要で有れば濃縮することにより得られる、粗
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを蒸留精製して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルを得る方法において、
蒸留時に、１０Ｔｏｒｒでの沸点が５０℃以上１６０℃
以下の範囲である溶剤が存在することにより、（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ル留出時の温度を低温に保持することが可能になり、そ
の結果、熱安定性の低い（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルを殆ど分解させるこ
となく分離でき、高い収率、かつ高純度で目的の（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルを得る方法に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の原料である、粗（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
は、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４のの直鎖又は分
岐鎖状のアルキルのエステルである。これらはそれぞれ
対応する（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステルを常法によりシアノ化後、抽出し、
必要であれば、この抽出液を濃縮して得ることができ
る。このようにして得た粗（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルの溶液中には、下記
に示すような物質、すなわち、シアノ化反応の未反応原
料である（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステル、ヒドロキシアクリレ−ト、シアノ
アクリレ−ト、３−シアノブチロラクトン、３−ヒドロ
キシブチロラクトン、γ−クロトノラクトン、３−シア
ノ−４−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル、３，４
−ジシアノ酪酸低級アルキルエステル、その他組成不明
の高沸分（シアン化合物の重合物と推測される）、抽出
溶媒等が含まれる。

【０００９】

【化２】

【００１０】

【化３】

【００１１】

【化４】

【００１２】具体的には、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのハロゲンとして
は、塩素が好ましいが、臭素やヨウ素でも良い。シアノ
化剤としては、例えばアルカリ金属シアン化物、アルカ
リ土類金属シアン化物が用いられる。中でも、一般的な
シアン化物である青酸ナトリウム（青酸ソーダ）、青酸
カリウム（青酸カリ）が用いられ、安価な青酸ソーダが
好適に用いられる。シアノ化反応の溶媒はエタノール、
水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等、及びこれらの混
合物が用いられるが、中でも水は安価であり、水にあま
り溶解しない有機溶媒での抽出が可能になるので好適で
ある。シアノ化反応の温度は、２０℃から溶媒の沸点の
範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水溶媒の
場合には７０℃から還流温度が好ましい。シアノ化反応
の好適な実施形態は、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃度が、５から４０
重量％になるように水を添加し、約８０℃に昇温後、撹
拌下に青酸ソーダの水溶液を滴下して行われる。反応は
比較的早く進行するが、滴下終了後、０から１０時間の
範囲で熟成してもよい。

【００１３】抽出工程は、反応に使用した溶媒の貧溶媒
を使用するが、反応溶媒が水の場合は、水にあまり溶解
せず、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルをよく溶解する有機溶媒を使用する。具
体的な有機溶媒としては酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢
酸低級アルキルエステル類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ジブチルエーテル等のエ
ーテル類及び、これらの混合物が用いられる。抽出操作
は抽出効率を上げるため、これらの抽出溶媒を添加する
前に、反応液を有る程度濃縮しても良いし、あるいは塩
析による抽出効率の向上を図っても良い。特に、反応溶
媒が水とエチルアルコ−ルの様な混合溶媒の時には、抽
出効率を上げるため、予め、低沸点のエチルアルコ−ル
を蒸発させて除いた後、抽出溶媒を添加するのが好適で
ある。

【００１４】抽出操作の後に必要に応じて濃縮操作を行
う。濃縮操作は常圧下、もしくは減圧下に２０℃から抽
出液の還流温度の範囲に加熱して行うことができる。濃
縮の程度は全体の生産性を考慮して、０から１００％の
範囲で適宜選択することができるが、蒸留工程の生産性
を考えれば、抽出に用いた有機溶媒が全体の１０重量％
以下、好適にはほぼ完全になくなるまで濃縮することが
好ましい。このようにして得た濃縮物を本発明における
蒸留に供する。

【００１５】本発明においては蒸留時に、１０Ｔｏｒｒ
での沸点が５０℃以上１６０℃以下の範囲である溶剤を
添加することを特徴とする。このような溶剤を使用する
ことにより、一種の水蒸気蒸留のように、溶剤の蒸気圧
と、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの蒸気圧の和が、蒸留時の運転圧力とな
ったときに両者が留出するため、効果的に留出温度を低
下させることができるので、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの熱分解を防ぐ
ことができるというものである。該溶剤としては、蒸留
中に（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
キルエステルや（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルと反応しない物であれば特に
限定することなく用いることができる。このような溶剤
の具体例としては、デカン、ウンデカン、ドデカン、ト
リデカン、テトラデカン、ペンタデカン等の脂肪族炭化
水素類、１−エチルナフタレン、２−エチルナフタレ
ン、ビフェニル、１，２−ジメチルナフタレン等の芳香
族炭化水素類、ｏ−ジクロロベンゼン、１−クロロナフ
タレン等のハロゲン化炭化水素類、カテコール、ｐ−イ
ソプロピルベンジルアルコール、３，４−キシレノール
等のアルコール類、ケイ皮酸メチル、ケイ皮酸エチル、
グルタル酸ジエチル等のエステル類、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール等の多価アルコール類、ジフ
ェニルエーテル等のエーテル類、ニトロトルエン、４−
ニトロ−ｍ−キシレン等のニトロ化炭化水素類、無水コ
ハク酸等の酸無水物類、ホルムアミド、アセトアミド等
のアミド類等が挙げられる。

【００１６】これらのうち、同一温度条件下で、（Ｓ）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエス
テルの蒸気圧よりも、１０から２０Ｔｏｒｒ高いか、も
しくは低い蒸気圧を有する溶剤を用いる場合には、該溶
剤の留出に同伴する（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステルの留出量が多いので有利
である。また、溶剤によっては、共沸することにより留
出温度の低温化を図ることもできる。

【００１７】更に、２５℃における添加溶剤と（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルの相互溶解度、すなわち添加溶剤に対する（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
の溶解度又は（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルに対する該溶剤の溶解度が１０
重量％以下であるような溶剤を用いることによって、留
出液が溶剤相と（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルが主成分である相に分液し、
それぞれの相に分離後に、溶剤相は蒸留工程へ、（Ｓ）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエス
テルはシアノ化反応へそれぞれリサイクル使用できるた
め有利である。特に、相互溶解度がそれぞれ５重量％以
下の場合には、溶解ロスが少なくなるので好適である。

【００１８】これらの溶剤としては、前記の溶剤のう
ち、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類等が挙げられる。中でも、脂肪族炭化水素類
は、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの分解で発生する水や塩化水素に対して
安定であるため、好適に用いられる。特に、ｎ−テトラ
デカンを用いる場合には、その使用量が少量ですみ、且
つ、留出液がｎ−テトラデカン相と（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが主成分
である相に分液するので、それぞれを分液後、ｎ−テト
ラデカン相は本蒸留工程へ、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルはシアノ化へリ
サイクル使用することができるため好適に用いられる。

【００１９】該溶剤の使用量は、用いる溶剤によりその
蒸気圧が変わるので、溶剤の種類により適宜選択して用
いることができるが、蒸留の生産性を考慮すれば、その
使用量は通常蒸留する対象物（原液）の全重量に対し、
０．０１重量倍から１０重量倍の範囲である。溶剤の使
用量がこれらの範囲よりも少ない場合には（Ｓ）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル留
出時の温度が高くなるため、熱分解による塩化水素や水
が発生し、それが、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルの分解を誘発し、蒸留収率
の低下を招くので好ましくない。また、使用量がこの範
囲よりも多い場合には、該溶剤を留出させるために過剰
の熱エネルギーを加える必要があり、経済的ではない。

【００２０】該溶剤は、蒸留前に予め添加しておいても
良いし、必要で有れば蒸留中に加熱器を通してガス状、
もしくは液状で蒸留塔に供給することができる。本発明
における蒸留は、常圧下で実施することもできるが、減
圧下で行う方が、留出温度を下げることができるので好
ましい。また、回分蒸留でも、連続蒸留でも実施可能で
ある。蒸留塔の段数は、使用する溶剤により単蒸留とす
ることもできるが、通常は１段以上２０段以下、好まし
くは１〜１０段の範囲で選択される。段数が２０段より
も多い場合には、塔の圧力損失による留出温度の上昇を
招き、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルの熱分解を誘発するので好ましくな
い。還流比は０以上３０以下の範囲で適宜選択すること
ができるが、この範囲よりも大きくしても、加熱時間が
長くなるだけであり、実際的では無い。塔の充填剤とし
ては、なるべく圧力損失の少ない物を適宜選択して用い
ることができる。特にカ−ボン製の規則充填物を使用す
る場合には、塩化水素に対する耐腐食性もあり、圧力損
失も少ないので有利である。

【００２１】以上のようにして熱安定性の低い（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルは（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
キルエステルと低温で分離可能であるが、（Ｓ）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルと
の分離の前、もしくは（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルとの分離の後に、シア
ノ化反応で生成する、組成不明（恐らくシアン化合物の
重合物と思われる）の高沸物を除去することが好まし
い。

【００２２】（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルと、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの分離前に除去を
行う場合には、まず、単蒸留で高沸物を除去した後、
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルを本発明の方法にて分離後、更に単蒸留にて
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを留出させる方法等が採用される。また、
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルと（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルを分離後に高沸分を分離させる実
施形態は、まず、本発明の方法にて（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを分離
後、単蒸留にて高沸分を分離し、その後、必要で有れば
更に精留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルを留出させる等の方法が採用され
る。これらいずれの方法をも採用可能であるが、高沸分
の存在下、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステルを１５０℃以上の温度にすると、留
出する（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルに原因不明の着色が見られるので、着色
が気になる場合には、高沸分との分離は１５０℃以下の
温度で実施するのが好ましい。

【００２３】本発明においては以上のようにして、
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルを単独で留出させる場合に比べて、留出温度
を著しく低下させることができるので、（Ｓ）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの熱
分解を効果的に抑制できるのである。また、溶剤の種類
によっては溶剤そのもの、及び、（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのリサイク
ル使用が可能なため、工業的に極めて有利に（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを
製造することができる。（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルと、（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを分離
する蒸留は圧力 ０．１〜１０Ｔｏｒｒ、温度 ５０〜
１６０℃の条件下、好ましくは圧力３〜５Ｔｏｒｒ、温
度８０〜１６０℃の条件下で行われる。目的とする
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルや、シアノ反応で生成する高沸
分を分離した後、圧力 １〜１０Ｔｏｒｒ、温度１００
〜１９０℃の条件下で留出させて得ることができる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例により、本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 （実施例１）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルを青酸ソーダにてシアノ化後、酢酸エチルにて抽
出し、これを濃縮して得た粗（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸エチル溶液を、圧力 １〜１０Ｔｏｒ
ｒ、温度１４５℃以下の条件下に単蒸留し、シアノ化で
生成した高沸分を除去した。引き続き、（Ｓ）−４−ク
ロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを５２．５ｇ、（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを４３５ｇ、
ヒドロキシアクリレ−トを１２．５ｇ，３−シアノブチ
ロラクトンを２．５ｇ、３−シアノ−４−ヒドロキシ酪
酸エチルを０．９ｇ、３−ヒドロキシブチロラクトンを
３．１ｇ、３，４−ジシアノ酪酸エチルを０．８ｇ、高
沸分を１．４ｇ含有する溶液に、ｎ−テトラデカンを１
００ｇ添加し、５段のオルダーショー型蒸留塔を用い
て、還流比ゼロ、圧力３Ｔｏｒｒでの回分蒸留を実施し
た。

【００２５】その結果、全仕込み量に対して２９重量％
留出時にｎ−テトラデカンと（Ｓ）−４−クロロ−３−
ヒドロキシ酪酸エチルは全量留出し、留出液は二層に分
液した（上層：ｎ−テトラデカン相、下層：（Ｓ）−４
−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル相）。上層は次の
蒸留時に、下層はシアノ化反応へリサイクルして使用し
た。

【００２６】（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルは釜内温度が１１０℃〜１２０℃で殆どが留出
し、熱分解は認められなかった。全仕込み量の３０．７
重量％留出時点で蒸留を停止し、釜内の各成分の濃度を
測定したが、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸
エチル及び、ｎ−テトラデカンは全量留出し、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルは濃度９７．５
重量％まで精製されていた。蒸留収率は９３％であっ
た。

【００２７】（実施例２）実施例１で留出したｎ−テト
ラデカンをリサイクル使用した他は実施例１と同様にし
て蒸留を行ったところ、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチルの分解は認められず、蒸留収率９３％
で、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを
得た。

【００２８】（実施例３）溶剤として、ｏ−ジクロロベ
ンゼンを２４７ｇ使用して単蒸留とした以外は実施例１
と同様にして蒸留を行い、９６％の収率で、（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを得た。（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルは濃度９４．２
重量％まで精製されていた。（Ｓ）−４−クロロ−３−
ヒドロキシ酪酸エチルの分解は認められなかった。

【００２９】（実施例４）溶剤として、ｎ−トリデカン
を２０３ｇ使用した以外は実施例１と同様にして蒸留を
行ったところ、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルの分解は認められず、９８％の収率で（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを得た。（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルは濃度 ９
２．３重量％まで精製されていた。

【００３０】（比較例１）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルを５７．６ｇ、（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸エチルを４８３．８ｇ、ヒドロキ
シアクリレ−トを１３．５ｇ、３−シアノブチロラクト
ンを２．８ｇ、３−シアノ−４−ヒドロキシ酪酸エチル
を１．０ｇ、３−ヒドロキシブチロラクトンを３．４
ｇ、３，４−ジシアノ酪酸エチルを０．８ｇ、高沸分を
１．３ｇ含有する溶液を、ｎ−テトラデカンを添加しな
かったこと以外は実施例１と同様にして蒸留を行った。
その結果、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チル留出時の釜内温度は留出初期で１４０℃、留出終期
には１５１℃まで上昇した。その結果、（Ｓ）−４−ク
ロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの約１０％が分解し、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの蒸留
収率は８２％であった。

【００３１】（比較例２）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルを２９．１ｇ、（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸エチルを２０４．３ｇ、ヒドロキ
シアクリレ−トを７．９ｇ、３−シアノブチロラクトン
を０．５ｇ、３−シアノ−４−ヒドロキシ酪酸エチルを
１．５ｇ、３−ヒドロキシブチロラクトンを１．０ｇ、
３，４−ジシアノ酪酸エチルを０．５ｇ、高沸分を８．
４ｇ含有する溶液を、蒸留圧力を１０Ｔｏｒｒとし、高
沸分を予め除外しなかった以外は比較例１と同様にして
蒸留を行った。

【００３２】その結果、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル留出時の釜内温度は、留出終期には１
６５℃まで上昇した。その結果、（Ｓ）−４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸エチルの約２５％が分解し、（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの収率は８０
％程度であった。また、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル留出時に分解ガスの発生によるフラッ
ディングが観察され、更に、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸エチルには原因不明の着色が見うけられ
た。

【００３３】（比較例３）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルを２９ｇ、（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸エチルを２０６ｇ、高沸分を１９ｇ含
有する溶液を、蒸留圧力を２０Ｔｏｒｒとした以外は比
較例２と同様にして蒸留を行った。その結果、（Ｓ）−
４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル留出時の釜内温
度は、留出終期には１８１℃まで上昇した。その結果、
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの約４
０％が分解し、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルの収率は８０％程度であった。また、比較例２
と同様に（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ル留出時に、分解ガスの発生による激しいフラッディン
グが観察され、更に、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルには原因不明の着色が見うけられた。

【００３４】

【発明の効果】本発明においては、（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ
化後、抽出、濃縮することにより得られる、粗（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を蒸留して精製する際に、１０Ｔｏｒｒでの沸点が５０
℃以上１６０℃以下の範囲である溶剤を添加することに
より、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルの熱分解が殆ど無いようにして、高純
度の（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
キルエステルを高収率で得ることができる。更に、溶剤
を選択することにより、留出液を分液するだけで、溶剤
は蒸留工程へ、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルはシアノ化工程へリサイクル
使用することができるので、経済的且つ、工業的規模
で、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
キルエステルを製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 北井 三正 岡山県倉敷市潮通３丁目10番地 三菱化学 株式会社水島事業所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
   酸低級アルキルエステル（低級アルキル基の炭素数は1
   〜10）にシアノ化反応を行い、生成した粗（Ｒ）−４−
   シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを蒸
   留して精製する際に、１０Ｔｏｒｒでの沸点が５０℃以
   上１６０℃以下の範囲である溶剤の存在下蒸留すること
   を特徴とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
   低級アルキルエステルの製造方法。
2. 【請求項２】（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
   酸低級アルキルエステルにシアノ化反応を行い、生成し
   た粗（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
   キルエステルを蒸留して精製する際に、１０Ｔｏｒｒで
   の沸点が５０℃以上１６０℃以下の範囲であり、且つ、
   （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
   ルエステルとの２５℃における相互溶解度［溶剤の
   （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
   ルエステルに対する溶解度又は（Ｓ）−４−ハロゲノ−
   ３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの溶剤に対す
   る溶解度］が１０重量％以下である溶剤の存在下蒸留を
   行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
   酸低級アルキルエステルと蒸留の際に使用する溶剤が留
   出した時点で、留出液を分液し、（Ｓ）−４−ハロゲノ
   −３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル相をシアノ
   化反応に、溶剤相を蒸留工程にリサイクル使用すること
   を特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】リサイクルする（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
   −ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル相中の溶剤濃度
   が５重量％以下であることを特徴とする請求項３に記載
   の製造方法。
5. 【請求項５】リサイクルする溶剤相中の、（Ｓ）−４−
   ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの
   濃度が５重量％以下であることを特徴とする請求項３に
   記載の製造方法。
6. 【請求項６】（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
   酸低級アルキルエステルにシアノ化反応を行い、生成し
   た粗（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アル
   キルエステル溶液を蒸留して精製する際に、１０Ｔｏｒ
   ｒでの沸点が５０℃以上１６０℃以下の範囲であり、且
   つ、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
   ルキルエステルと共沸する溶剤の存在下蒸留を行うこと
   を特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の製造方
   法。
7. 【請求項７】蒸留の際に使用する溶剤がｎ−テトラデカ
   ンであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか
   に記載の製造方法。
8. 【請求項８】蒸留の際に使用する溶剤の使用量が、蒸留
   を行う対象物全重量に対し、０．０１重量倍から１０重
   量倍の範囲であることを特徴とする請求項１ないし７の
   いずれかに記載の製造方法。
9. 【請求項９】蒸留が0.1Torr〜10Torrの圧力で、温度が5
   0℃〜160℃の条件下で行われる、請求項１に記載の製造
   方法。