JPH0710824A - ２−シアノアセトキシ−プロピオン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ２−シアノアセトキシ−プロピオン酸エステ
ルの製法を提供する。 【構成】 乳酸エステルとシアノ酢酸エステルとの混合
物を装入し、触媒としてのアルカリ金属アルコレートを
加え、生じるアルコールを溜去するまで加熱する。反応
経過をガスクロマトグラフィ分析により追跡し、式
（Ｉ）の生成物の最大含有率が殆んど達成される際に反
応を中断する。中断の後に、触媒を酸性化により分解さ
せ、反応混合物を蒸溜により後処理する。 （式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１０−炭化水素基を表わす）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、触媒の存在下で、シア
ノ酢酸エステルＩと乳酸エステル殊に光学的活性の乳酸
エステルＩＩとの反応により、シアノ酢酸エステルから
のアルコール残基の離脱下に、２−シアノアセトキシ−
プロピオン酸エステル、殊に一般式ＩＩＩの高い光学的
純度を有するものを製造する方法に関する。

【０００２】

【化３】

【０００３】

【従来の技術】ＩＩＩの製造のための種々の方法は文献
公知である。例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１２７８
５５号は、ＩＩＩの合成として、脱水下でのシアノ酢酸
と乳酸エステルとの縮合を提案している。このためにい
かなる化合物質が必要であるかは記載されていない。い
ずれにせよ、注意深い条件下での脱水を行なわねばなら
ず、さもないと、主生成物として高沸点化合物が生じる
ので、経費のかかる化学薬品のみが使用可能である。

【０００４】従って、この方法は、比較的経費がかか
り、不経済である。もう１つの問題は、シアノ酢酸の熱
的不安定性である。いくらか高い温度で、既に、１００
℃より低い温度で、これは、分解しはじめ、より高い温
度では、この分解は爆発的に起こり、即ち、この方法で
は、安全性も重要な問題になる。

【０００５】特公昭５９−２２２４６１号によるもう１
つの方法は、同様に、シアノ酢酸から出発し、これを相
応するα−塩素化されたエステル（これは、本発明方法
の場合にはα−クロルプロピオン酸エステルＩＶであり
うる）と反応させている。

【０００６】

【化４】

【０００７】しかしながら、これは、反応条件下で、同
様に不安定であるので、この合成工程で双方の使物質が
不安定である。

【０００８】このような前提の下で、工業的な実現化
は、非常に問題である。これらの僅かな方法は、高価な
化学品を必要とし、不満足な収率をもたらし、更に、な
お安全性の問題を有する。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、安定で、入手
容易な使用物質、例えばエステルから出発し、これを触
媒の存在で、付加的な化学品を使用することなく、反応
させて目的生成物を得る、簡単な方法が所望されてい
る。

【００１０】２−シアノアセトキシ−プロピオン酸エス
テルは接着剤分野（前記欧州特許第０１２７８５５号参
照）及び医薬品分野にとって重要な原料であるので、低
い工業的経費で、かつ高価な化学薬品を使用せずに、シ
アノ酢酸及び乳酸のエステルを触媒の存在下に、アルコ
ールの離脱下に反応させて目的生成物２−シアノアセト
キシ−プロピオン酸エステルを簡単な蒸溜により取得す
るような方法は非常に重要になっている。

【００１１】医薬品のための使用物質としては、高い光
学的純度が望ましい。即ち、光学活性な乳酸エステルの
使用の際にこの合成に取り入れる光学的情報を充分に保
持すべきである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】ここに示された課題は、
本発明により特許請求の範囲の記載のようにして解決さ
れる。

【００１３】本発明の課題は、一般式ＩＩＩ：

【００１４】

【化５】

【００１５】の２−シアノアセトキシ−プロピオン酸エ
ステルの製法であり、これは、塩基性触媒の存在で、一
般式Ｉのシアノ酢酸エステルを、アルコールの離脱下に
一般式ＩＩの乳酸エステルと、相応するアルコールの溜
去下で反応させ、

【００１６】

【化６】

【００１７】この反応を、理論的に可能なアルコール量
に達する前に中断することよりなる。

【００１８】意外にも、触媒としての金属アルコレート
の存在で、シアノ酢酸エステルと乳酸エステルとを反応
させ、この際に、相応するアルコールをシアノ酢酸エス
テルから離脱させる場合に、純粋な２−シアノアセトキ
シ−プロピオン酸エステルが得られる。本発明の重要な
特徴は、この反応を最後まで即ち、理論的に可能なアル
コールの量を生ぜしめるまで実施せず、この反応を一定
の時点で中断すべきことにあり、ここで、触媒を、例え
ば酸性化により分解させ、無効にする。

【００１９】反応が中断されないと、主として、高沸点
物おそらく、ポリエステルが生じ、これは、目的生成物
の取得を不可能にするか又は、少なくとも、不経済にす
る。反応の経過は、ガスクロマトグラフィ分析により、
容易に追跡することができる。例えば５０〜６０％の２
−シアノアセトキシ−プロピオン酸エステルの含有率か
ら、高沸点物の形成が多くなることが認められる。従っ
て、これが反応の中断のための妥当な時点である。双方
のエステルの反応が概して目的生成物に対する高い選択
性を有することは非常に意想外のことである。多様な反
応可能性の故に、むしろ、直接、有用性のないポリエス
テルが生じ、例えば、ここで乳酸エステル分子自体が相
互に反応すると考えるはずである。

【００２０】この発見された効果は予想外のことであっ
た。この方法の利点は、その簡単な実施性及びその良好
な経済性である。

【００２１】この反応の実施及び後処理は、例えば次の
ように行なう：蒸溜塔及び蒸溜ブリッジを有する撹拌装
置を使用する。双方のエステルを予め装入し、撹拌下に
触媒を加える。特に工業的量で、かつ連続的操作法で、
シアノ酢酸エステルを予め装入し、触媒を加え、次いで
乳酸エステルを配量導入するのが有利である。乳酸エス
テル対シアノ酢酸エステルのモル比は、１：１〜１：２
０、有利に１：１〜１：１０、殊に１：１．１〜１：２
である、即ちシアノ酢酸エステルを過剰に使用するのが
有利である。触媒対乳酸エステルのモル比は、０．００
１：１〜０．１：１有利に０．００５：１〜０．０５：
１、殊に０．０１：１〜０．０５：１である。

【００２２】触媒としては、塩基性化合物、例えば特
に、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、Ｎ
ａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びアルコールとして
の直鎖及び／又は分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルカノールの
金属アルコーレート、経済的な理由から、特にナトナト
リウム−又はカリウム−メチレート、エチレート又はブ
チレートを使用する。しかしながら、アルコレートを形
成するか又は差当り乳酸エステルのヒドロキシ基と反応
する化合物、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、グリニアル化合物等も使用できる。成分の混合の後
に、この混合物を加温し、次いで、生じるアルコールを
溜去する。引続き、反応温度を徐々に高めると、耐えず
溜出物が生じる。

【００２３】反応は、１００〜２３０℃、有利に１２０
〜２００℃、殊に、１４０〜２００℃で進行する。蒸溜
の間に、絶えず例えば、６、８、１０及び１２時間後の
試料を反応器から採り出し、ガスクロマトグラフィで迅
速に分析する。分析質が、２−シアノアセトキシプロピ
オン酸エステルがもはや含有せず、高沸点物が増大する
ことを示す場合に中断する。この反応時間は、生産時に
大きい安全性を保持し、良好なプランを立てることがで
きるように予備実験で予め確かめることもできる。

【００２４】冷却後に、例えば燐酸、硫酸、塩酸、硝酸
又は有機カルボン酸例えばギ酸、酢酸等で酸性にし、次
いで、バッチを蒸溜により後処理する。この場合に、必
ずしも必要ではないが、差当り反応生成物及び反応しな
かった使用物質を、高沸点残分から分別蒸溜し、そのた
めに、残分を稀液性にする高沸点溶剤を添加することが
有利である。溶剤としては、充分に高い沸点を有し、条
件下で安定である多くの化学物質、例えば、白ガソリ
ン、パラフィン、アルキル芳香族化合物等、経済的理由
から、例えば熱媒体例えばＭＡＲＬＯＴＨＥＲＭ Ｓ等
が好適である。残分の除かれた溜出物を、引続き分別蒸
溜により精製する。

【００２５】２−シアノアセトキシ−プロピオン酸−エ
ステルを、例えば接着剤の製造のために使用する（前記
欧州特許参照）。更に、このエステルは、医薬品の製造
のための重要な中間体である。

【００２６】

【実施例】他の多くの物質を次の例に記載する。これ
は、本発明の方法を詳述する。

【００２７】例 １ 撹拌機、温度計、蒸溜塔及び蒸溜ブリッジを受器と共に
備えている三頚フラスコより成るガラス装置を使用す
る。

【００２８】 シアノ酢酸メチルエステル ５０９ｇ（５．１４モル） Ｌ（−）乳酸メチルエステル ４３７ｇ（４．２モル） メタノール中に溶かされたナトリウム メチレート（３０％） １４ｇ を使用する。

【００２９】これらの成分を予め装入し、混合し、加温
する。約１４０℃から、特に１５０℃から、メタノール
が生じるから、これを溜去する。絶えず溜出物を生ぜし
め、反応温度を徐々に約２００℃まで上昇させる。６、
８、１０及び１２時間後に、この反応器から試料を採取
し、分析する。ＧＣ−分析は次の反応経過を示す： （略字： ＭＭＥ ＝乳酸メチルエステル ＣＥＭＥ＝シアノ酢酸メチルエステル ＵＢＫ ＝未知の高沸点成分）

【００３０】

【表１】

【００３１】１２時間の反応時間の後に、冷却し、燐酸
（８５％）６．０ｇで酸性にする方法により反応を中断
させる。メタノール成分は１４０ｇである。

【００３２】高沸点残分を容易に分別蒸溜するために、
反応生成物にＭＡＲＬＯＴＨＥＲＭＳ ３００ｇを添加
し、蒸溜ブリッジの所で０．２ミリバールの真空で、か
つ４０〜１６４℃の温度範囲で、分別蒸溜させる。

【００３３】溜出物（これはＣＰＳＭを約５７％の濃度
で含有する）６６６ｇが得られる。分別蒸溜により、１
３ミルバール、１５３〜１５５℃の温度範囲で、ＣＰＳ
Ｍが９６％の純度で得られる。乳酸の変換率は７９％で
あり、蒸溜されたＣＰＳＭの収率は、反応したエステル
に対して、理論量の６２％である。光学的旋光度は−４
５°である。

【００３４】比較例 例１で使用した装置を用い、ここでは、前記の成分を使
用する。

【００３５】実施は、例１に記載と同様に行なうが、進
行する反応を例えば、１２時間後に中断せずに、通常通
りに、つまり１７時間経過させることで変更する。次の
反応経過を示す：

【００３６】

【表２】

【００３７】試料のＧＣ−分析 反応生成物は、慣用の簡単な方法では後処理することの
できない、高粘稠性で接着性の暗褐色物質より成り、即
ち、この操作法は、本発明の目的を達成しない。

【００３８】例１と比較すると、この反応は、より早期
に中断すべきことが判る。

【００３９】例２及び３ 例１に記載の装置を用い、ここでは、シアノ酢酸メチル
エステルの使用量を、１つの場合にはエステルのモル比
に対して１：１に小さくし、他の場合には、モル比１：
１０まで大きくするように変更して、前記成分を使用す
る。最初の場合には、反応した乳酸エステルに対してＣ
ＰＳＭの収率は理論値の４５％が得られ、第２の場合に
は、理論値の７２％が得られる。このエステルの変換率
は、７６％又は８１％である。

【００４０】例４及び５ 例１で使用された装置を用い、そこに記載の成分を用い
るが、１つの場合には、触媒の使用量をナトリウムメチ
レート対乳酸エステルのモル比０．０１：１まで小さく
し、かつ他方の場合には、０．０５：１まで大きくして
用いることで変更する。

【００４１】反応の中断に好適な時点を、再びガスクロ
マトグラフィ分析により確かめる。

【００４２】最初の場合には、反応を１５時間後に中断
する。乳酸エステルの変換率は、８５％であり、蒸溜Ｃ
ＰＳＭの収率は、反応したエステルに対して理論値の４
８％である。第２の場合には、反応を１０時間後に中断
する。乳酸エステルの変換率は８３％であり、蒸溜ＣＰ
ＳＭの収率は、反応したエステルに対して理論値の５３
％である。従って、この例は、反応中断のための適当な
時点を、反応条件の変更の際に、その都度確かめるべき
であることを示している。

【００４３】例 ６ ナトリウムメチレートの代りにカリウムメチレートを使
用する変更をして、装置、実施法及び使用成分は例１に
おけると同様である。反応を１１時間後に中断する。

【００４４】他の結果は、例１におけると匹敵する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式ＩＩＩ： 【化１】 の２−シアノアセトキシ−プロピオン酸エステルを製造
   する場合に、塩基性触媒の存在下に、一般式Ｉのシアノ
   酢酸エステルと一般式ＩＩの乳酸エステルとを、アルコ
   ールの溜去により該アルコールの離脱下に反応させ、 【化２】 ［式中ＲはＣ₁〜Ｃ₁₀−炭化水素基を表わす］、理論量
   のアルコール量に達する前に反応を中断させることを特
   徴とする、２−シアノアセトキシ−プロピオン酸エステ
   ルの製法。
2. 【請求項２】 １００〜２３０℃の反応温度を選択す
   る、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 乳酸エステル１モル当り１〜２０モルの
   シアノ酢酸エステルを使用する、請求項１又は２に記載
   の方法。
4. 【請求項４】 触媒として、アルカリ金属又はアルカリ
   土類金属とアルコールとしてのＣ₁〜Ｃ₁₀−直鎖又は分
   枝鎖のアルカノールとのアルコレートを用いる、請求項
   １から３のいづれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 乳酸エステル１モル当り、０．００１〜
   ０．１モルの触媒を使用する、請求項１から４のいずれ
   かに記載の方法。