JP2003335746A - シアノ化化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 シアノ化反応後に反応せずに残っている原料
をリサイクルさせて使用しても、高収率でシアノ化化合
物を得ることができるシアノ化化合物の製造方法を提供
する。 【解決手段】 分子内にエステル基を有し且つエステル
基のβ位に水酸基を有するシアノ化化合物の製造方法で
あって、（１）シアノ基と置換し得る脱離基を有する原
料化合物Ａをシアノ化反応に付してシアノ化化合物を得
るシアノ化反応工程、（２）シアノ化反応において未反
応の原料化合物Ａを主成分とする溶液を、シアノ化化合
物と分離する分離工程、（３）分離した原料化合物Ａを
シアノ化反応に再利用する再利用工程を有し、且つ、シ
アノ化反応に供される原料化合物Ａ中に占める炭素−炭
素二重結合含有化合物Ｂの割合が１４重量％以下である
ことを特徴とするシアノ化化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエステル基を有し、
且つエステル基のβ位にヒドロキシ基を有するシアノ化
化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、シアノ化反
応後に反応せずに残っている原料をリサイクルさせて使
用しても、高収率でシアノ化化合物を得ることができる
シアノ化化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】エステル基を有し、且つエステル基のβ
位にヒドロキシ基を有するシアノ化化合物は、医薬や農
薬等の中間体として近年ますます重要度を増しており、
例えば、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テルは、高脂血症治療薬Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（特
表平７−５００１０５号公報）等の中間体として用いる
ことができる。（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エステル類の合成法としてはアラビノースやアスコル
ビン酸を不斉源として（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ酪酸メチルに導いた後、水酸基をテトラヒドロピラ
ニル、トリアルキルシリル、アルキルなどの保護基で保
護し、青酸ナトリウム（青酸ソーダ）を反応せしめる方
法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１
（１９８３））、Ｌ−アスコルビン酸に過酸化水素と炭
酸カルシウムを反応させることによって得られるスレオ
ニンカルシウム塩１水和物に臭化水素を作用させジブロ
モ体を得てブロモヒドリンへと導いた後に、同様の保護
基で水酸基を保護して、青酸ソーダと反応せしめる方法
（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０
１，（１９７９））、４−クロロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルを加水分解してカルボン酸とした後に、この
ものをエチルエステル化し、シアン化カリウムと反応せ
しめる方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．，３
３，７３２（１９２３））、ジケテンから得られる４−
ハロゲノアセト酢酸アルキルエステルをルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元反応を行って
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチル
エステルとした後（特開平１−２１１５５１号公報）、
引き続きシアノ化反応を行う方法（特開平５−３３１１
２８号公報）、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルと青酸ソーダを直接反応せしめる方法（特表平
７−５００１０５号公報）等が知られている。

【０００３】上記報告例のうち、前者三つの方法は水酸
基に保護基をつけたりはずしたりせねばならず、また、
光学活性体の分離を行う必要があるので、工程が長過
ぎ、工業的製法とはいえない。また、後者二つの方法
は、これらのいずれの方法によって（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステル（以下、「Ｈ
Ｎ」と称することがある）を合成した場合にも、シアノ
化反応後に、原料である（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸アルキルエステル（以下、「ＣＨＥ」と称
することがある）が未反応のままかなり残存している。
そして、これから高純度の（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸アルキルエステルを単離するためには通
常、適当な溶媒で抽出の後、減圧蒸留による精製が行わ
れていたが、ＣＨＥは熱安定性が低く、蒸留時の分解に
より塩化水素や水を生成し、且つ、これらによると考え
られるＨＮの分解をも誘発するので、この蒸留工程にお
けるＨＮ回収率は低いものであった。

【０００４】本発明者はこの蒸留工程における課題を解
決する為に、１０Ｔｏｒｒでの沸点が５０℃から１６０
℃の範囲の溶剤を添加した共沸蒸留を実施することで、
蒸留中のリボイラーの温度を低下させることができるの
で、ＣＨＥの加熱分解が少なくなり、且つ、ＣＨＥをＨ
Ｎと分離し、シアノ化反応にリサイクル出来ることを既
に見い出している（特開平１０−２３１２７８号公
報）。

【０００５】しかし乍ら、この方法は、高収率で経済性
や生産性に優れた工業的なＨＮの製造方法ではあるが、
蒸留で分離・回収した原料であるＣＨＥ中には微量の不
純物、特に４−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチル（以
下、「ＨＡ」と称することがある。）、及びシアノアク
リレート類（以下、「ＣＡ類」と称することがある。）
等を含有し、回収ＣＨＥのシアノ化反応へのリサイクル
数の増大に伴い、不純物の量も増大することが新たに判
明した。更に、本発明者等の検討によれば、ＨＡ等はシ
アノ化反応で副生するものであるが、ＨＡを多量に含む
ＣＨＥをリサイクルして使用した場合、ＨＡはシアノ化
反応でシアノ化されて更なる不純物、特には３−シアノ
−４−ヒドロキシブタン酸エチル（以下、「ＮＨ」と称
することがある。）を生成してしまうことが判った。そ
してこのＮＨは、蒸留中の加熱により、目的物ＨＮと極
めて分離のし難い化合物である３−シアノブチロラクト
ン（以下、「３ＣＢＬ」と称することがある。）へと変
換されてしまい、高収率でシアノ化化合物を製造するの
が非常に困難になるという問題を有していた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、シアノ化反応後に反応せずに残っている原料をリサ
イクルさせて使用しても、高収率でシアノ化化合物を得
ることができる経済性、生産性に優れたシアノ化化合物
の工業的製造方法を提供することを目的とするものであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記課題
を解決するべく鋭意検討した結果、シアノ化反応で未反
応の原料をシアノ化反応に再利用する場合に、回収原料
中に含まれる不純物である炭素−炭素二重結合含有化合
物を、シアノ化反応に供される原料に対して特定の値以
下とすることで、リサイクルプロセスにおける炭素−炭
素二重結合含有化合物の蓄積を回避し、高収率でシアノ
化化合物を得ることができることを見い出し、本発明を
完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記（１）
〜（４）に存する。 （１） 分子内にエステル基を有し且つエステル基のβ
位に水酸基を有するシアノ化化合物の製造方法であっ
て、（１）シアノ基と置換し得る脱離基を有する原料化
合物Ａをシアノ化反応に付してシアノ化化合物を得るシ
アノ化反応工程、（２）シアノ化反応において未反応の
原料化合物Ａを主成分とする溶液を、シアノ化化合物と
分離する分離工程、（３）分離した原料化合物Ａをシア
ノ化反応に再利用する再利用工程を有し、且つ、シアノ
化反応に供される原料化合物Ａ中に占める炭素−炭素二
重結合含有化合物Ｂの割合が１４重量％以下であること
を特徴とするシアノ化化合物の製造方法。

【０００８】（２） 更に、（４）反応系中に存在する
炭素−炭素二重結合含有化合物Ｂを付加試薬と反応させ
る工程を含む、上記（１）に記載のシアノ化合物の製造
方法。 （３）該付加試薬が、亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩である
上記（２）に記載のシアノ化合物の製造方法。 （４）シアノ化化合物が、４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸アルキルエステルである上記（１）〜（３）のいず
れかに記載のシアノ化化合物の製造方法。

【０００９】

【発明の実施の形態】＜原料化合物Ａ＞本発明により製
造される分子内にエステル基を有し且つエステル基のβ
位に水酸基を有する得るシアノ化化合物（以下、単にシ
アノ化化合物と称することがある）は、シアノ基と置換
し得る脱離基を有する原料化合物Ａを、シアノ化するこ
とによって得られる。シアノ基と置換し得る脱離基とし
ては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子、メタンスルフォニルオキシ基、置換若しくは無置換
のフェニルスルフォニルオキシ基、リン酸エステル基、
アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等が挙げられ
るが、特にはハロゲン原子、メタンスルフォニルオキシ
基、及び置換若しくは無置換のフェニルスルフォニルオ
キシ基からなる群より選択されるのが好ましい。原料化
合物Ａは、脱離基の他に分子内にエステル基及び該エス
テル基のβ位に水酸基を有している。原料化合物Ａとし
ては、例えば下記一般式（Ａ）で表される化合物であ
る。

【００１０】

【化１】

【００１１】（式（Ａ）中、Ｒ₁はシアノ基と置換し得
る脱離基または、シアノ基と置換し得る脱離基を有する
１価の置換基を表す。Ｒ₂〜Ｒ₆は各々独立して水素原子
または炭化水素基を表し、Ｒ₇はアルキル基を表す。） Ｒ₁は、シアノ基と置換し得る脱離基または、シアノ基
と置換し得る脱離基を有する１価の置換基を表すが、中
でも、ハロゲン原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニ
ルオキシ基、あるいは、ハロゲン原子、メタンスルフォ
ニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基または
ベンゼンスルホニルオキシ基で置換されたアルキル基が
好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特
に好ましい。Ｒ₂〜Ｒ₆は各々独立して水素原子または炭
化水素基を表すが、Ｒ₂〜Ｒ₆のうち少なくとも１つが水
素原子であり、残りが炭化水素基であるのが好ましく、
最も好ましいのは、Ｒ₂〜Ｒ₆のすべてが水素原子の場合
である。炭化水素基としては、直鎖状、分岐状又は環状
のいずれでもよく、炭素数１〜１０の炭化水素基が好ま
しく、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であ
り、メチル基、又はエチル基が特に好ましい。Ｒ₇はア
ルキル基を表すが、炭素数１〜１０のアルキル基が好ま
しく、炭素数１〜４のアルキル基が更に好ましく、エチ
ル基が特に好ましい。

【００１２】原料化合物Ａの具体例としては、例えば４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルが挙
げられる。本発明は、原料化合物Ａとして（Ｓ）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルを用
い、シアノ化化合物として（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸アルキルエステルを製造する方法に適用す
るのが有効である。原料の（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−
ヒドロキシ酪酸アルキルエステルは、例えば特開平８−
３３６３９３号公報記載の方法に準拠して、４−ハロゲ
ノアセト酢酸アルキルエステルを微生物により不斉還元
することで得ることができる。

【００１３】＜シアノ化反応工程＞本発明の製造方法の
シアノ化反応工程においては、シアノ化剤を用いて通常
行う。用いられるシアノ化剤としては、アルカリ金属シ
アン化物、アルカリ土類金属シアン化物が用いられる。
これらの中で、青酸ナトリウム（青酸ソーダ）、青酸カ
リウム（青酸カリ）が好ましく、安価な青酸ソーダが特
に好ましい。シアノ化剤の使用量については、特に限定
はされないが、原料化合物Ａに対して通常０．２〜５当
量である。特には原料が（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸アルキルエステルである場合には、０．５
〜２当量、好ましくは０．７〜１．８当量、より好まし
くは０．９〜１．４当量である。

【００１４】本発明の製造方法において、シアノ化反応
は、選択率が高い方が望ましいので、シアノ化に際し、
必要に応じ、シアノ化剤以外に酸を用いることが好まし
い。酸の添加方法は、特に限定されるものではなく、シ
アノ化剤と酸とを反応器に別々に交互に繰り返し添加し
てもよいし、シアノ化剤と、酸を同時に添加してもよい
し、予めシアノ化剤と酸を混合させた後に反応器に添加
してもよい。後者の２つの方法は、反応液の塩基性度を
弱めることができ、安定した反応を実施することができ
るので好ましい。用いられる酸としては、シアノ化反応
に水性溶媒を用いる場合にはその水性溶媒に溶解する酸
が好ましく、具体的には塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の
無機酸；トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のス
ルホン酸、酢酸等のカルボン酸、等の有機酸を挙げるこ
とができる。中でも無機酸が好ましい。また、シアノ化
反応により原料化合物Ａの脱離基に由来して酸が生成す
るので、用いられる酸は脱離基に由来するものと同じも
のが好適である。例えば、原料化合物Ａの脱離基が塩素
原子で有れば、用いる酸としては塩酸が特に好ましい。

【００１５】用いる酸の解離定数（ｐＫａ）値が−９〜
５であるものが好ましく、より好ましくは−９〜３であ
る。シアノ化反応に酸を用いる場合、使用量としては原
料化合物Ａに対して好ましくは０．０１〜０．８当量、
より好ましくは０．０５〜０．５当量である。尚、２塩
基酸を用いる場合には、１塩基酸の場合に比べて酸のモ
ル数を２倍相当に見積もる必要がある。これら酸は、シ
アノ化反応に際し予めシアノ化剤と混合して用いるのが
好ましい。予め混合する方法は限定されるものではない
が、混合槽で予め混合する方法、反応器へのラインにス
タティックミキサーを設置し、酸溶液とシアノ化剤溶液
とを配管で混合する方法等が挙げられる。

【００１６】シアノ化反応に用いられる溶媒としては、
水性溶媒が用いられる。シアノ化反応は、原料にもよる
が、原料の一部又は全部が水性溶媒に溶解されているの
が好ましい。水性溶媒としては任意のものを適宜選択し
使用すればよいが、特には水性溶媒が水又は水と水溶性
有機溶媒との混合物であるのが好ましい。用いられる水
溶性有機溶媒としては、エタノール等のアルコール類；
ジメチルホルムアミド等の酸アミド類；アセトニトリル
等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類及びテトラヒドロフラン等のエーテル類等の水性溶
媒並びにこれらの混合物が挙げられる。水溶性有機溶媒
の中では、アルコール類、酸アミド又はニトリル類が好
ましい。水性溶媒として最も好ましくは、安価であるた
め、水である。水性溶媒は、原料化合物Ａの濃度が、通
常５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％となる
ように使用される。

【００１７】反応形態はバッチ式でもよいし、加熱した
反応器に連続的に反応液を流通させる連続式でもよい。
シアノ化反応の温度は、２０℃〜２００℃の範囲で適宜
選択されるが、水溶媒の場合には５０℃〜１５０℃が好
ましい。更に好ましくは、６０℃〜１２０℃である。圧
力は常圧でも、加圧下でもよいが、バッチ式の場合に
は、大気圧若しくは大気圧付近の圧力で実施するのが好
ましい。反応時間はバッチ式と連続式では異なるが、反
応熱を除熱するジャケット付き反応器を冷却することが
出来る時間内で実施すればよい。バッチ式では、１０分
から３０時間の範囲が好適であり、連続式では、数秒か
ら５時間の範囲が好適である。反応後は、熟成時間を設
けることもできる。温度は反応温度と同範囲でよいが、
温度を変えてもよい。また、熟成中に、更に酸を添加し
て反応生成液のｐＨを低下させて、更なる収率、選択率
の向上を図ることが望ましい。例えば、回分反応装置で
反応を行う場合、反応器に（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−
ヒドロキシ酪酸アルキルエステル（ＣＨＥ）及び水を仕
込み、シアノ化剤の水溶液を、加熱下、好ましくは撹拌
下に、連続的又は間欠的に添加することにより行われ
る。

【００１８】＜分離工程＞上記のシアノ化反応工程によ
り、得られたシアノ化化合物は、未反応の化合物Ａが含
まれているので、これと分離する。分離に先立って、通
常はシアノ化化合物（特には（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸アルキルエステル）及び未反応の原料
（特には（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸ア
ルキルエステル）を溶媒によって抽出し、反応液から取
り出す。シアノ化化合物と、未反応の原料化合物Ａを主
成分とする溶液との分離方法は特に制限されるものでは
ないが、抽出液を濃縮した後に蒸留により分離すること
が好ましい。抽出溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等の低級脂肪酸低級アルキルエステル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサノ
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジブチルエ
ーテル等のエーテル類及びこれらの混合物が挙げられ
る。

【００１９】抽出効率を上げるため、シアノ化反応液を
濃縮してもよく、塩析を行ってもよい。特に、シアノ化
の反応溶媒が水及びエチルアルコールのような混合溶媒
のときには、あらかじめ、低沸点のエチルアルコールを
蒸発させた後、抽出溶媒を添加するのが好適である。抽
剤量はシアノ化化合物や、残存する原料を殆どロスしな
い抽剤量であればよいが、一度で全部抽出するのが無理
な場合には、数回抽出を繰り返してこれを達成すれば良
い。抽出時の温度は、０〜７０℃の範囲で適宜選択して
用いれば良いが、分配係数が温度に敏感な場合には検討
の上、上記温度範囲で、最適温度を決めればよい。

【００２０】抽出後は抽出液を濃縮し、蒸留原料を得
る。濃縮は常圧でも、減圧下でも実施することができ
る。あまり減圧度が高いと、コンデンサーで蒸気が凝縮
しないので、コンデンサー能力や、生産性を考慮して圧
力を適宜決定すればよい。また、常圧下で実施する場
合、溶剤の沸点によってはリボイラーの温度が高温とな
り、原料が熱分解を始める可能性があるので、特には、
原料がＣＨＥの場合、ＣＨＥは熱安定性が悪いため熱分
解を始めるので、適宜、減圧して、リボイラーの温度を
下げるのが良い。好適には、１０Ｔｏｒｒから７６０Ｔ
ｏｒｒの範囲で実施するのがよい。

【００２１】上記の操作で得られた濃縮後の液を、引き
続き蒸留する。本発明においてはこの蒸留時に、１０Ｔ
ｏｒｒでの沸点が５０℃以上１６０℃以下の範囲である
溶剤を添加することが好ましい。このような溶剤を使用
することにより、一種の水蒸気蒸留のように、溶剤の蒸
気圧と、残存原料（特には、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸アルキルエステル）の蒸気圧の和が、
蒸留時の運転圧力となったときに両者が留出するため、
効果的に留出温度を低下させることができるので、残存
原料（特には、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸アルキルエステル）の熱分解を防ぐことができると
いうものである。

【００２２】該溶剤としては、蒸留中にシアノ化化合物
（特には、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ア
ルキルエステル）や原料（特には、（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステル）と反応しな
い物であれば特に限定することなく用いることができ
る。このような溶剤の具体例としては、デカン、ウンデ
カン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデ
カン等の脂肪族炭化水素類、１−エチルナフタレン、２
−エチルナフタレン、ビフェニル、１，２−ジメチルナ
フタレン等の芳香族炭化水素類、ｏ−ジクロロベンゼ
ン、１−クロロナフタレン等のハロゲン化炭化水素類、
カテコール、ｐ−イソプロピルベンジルアルコール、
３，４−キシレノール等のアルコール類、ケイ皮酸メチ
ル、ケイ皮酸エチル、グルタル酸ジエチル等のエステル
類、エチレングリコール、ジエチレングリコール等の多
価アルコール類、ジフェニルエーテル等のエーテル類、
ニトロトルエン、４−ニトロ−ｍ−キシレン等のニトロ
化炭化水素類、無水コハク酸等の酸無水物類、ホルムア
ミド、アセトアミド等のアミド類等が挙げられる。

【００２３】これらのうち、同一温度条件下で、原料の
蒸気圧よりも、１０から２０Ｔｏｒｒ高いか、もしくは
低い蒸気圧を有する溶剤を用いる場合には、該溶剤の留
出に同伴する原料の留出量が多いので有利である。ま
た、溶剤によっては、共沸することにより留出温度の低
温化を図ることもできる。更に、２５℃における添加溶
剤と原料の相互溶解度、すなわち添加溶剤に対する原料
の溶解度又は原料に対する該溶剤の溶解度が１０重量％
以下であるような溶剤を用いることによって、留出液が
溶剤相と原料が主成分である相に分液し、それぞれの相
に分離後に、溶剤相は蒸留工程へ、原料はシアノ化反応
へそれぞれリサイクル使用できるため有利である。特
に、相互溶解度がそれぞれ５重量％以下の場合には、溶
解ロスが少なくなるので好適である。

【００２４】これらの溶剤としては、前記の溶剤のう
ち、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類等が挙げられる。中でも、脂肪族炭化水素類
は、原料の分解で発生する水や塩化水素に対して安定で
あることが多いため、好適に用いられる。中でも、炭素
数１０〜１８の飽和脂肪族炭化水素が好ましく、特に、
ｎ−テトラデカンを用いる場合には、その使用量が少量
ですみ、且つ、留出液がｎ−テトラデカン相と原料が主
成分である相に分液するので、それぞれを分液後、ｎ−
テトラデカン相は本蒸留工程へ、原料はシアノ化反応へ
とリサイクル使用することができるため好適に用いられ
る。

【００２５】該溶剤の使用量は、用いる溶剤によりその
蒸気圧が変わるので、溶剤の種類により適宜選択して用
いることができるが、蒸留の生産性を考慮すれば、その
使用量は通常蒸留する対象物（原液）の全重量に対し、
０．０１重量倍から１０重量倍の範囲である。溶剤の使
用量がこれらの範囲よりも少ない場合には原料留出時の
温度が高くなるため、特に原料がＣＨＥの場合熱分解に
よる塩化水素や水が発生し、それが、生成したシアノ化
化合物の分解を誘発し、蒸留収率の低下を招くので好ま
しくない。また、使用量がこの範囲よりも多い場合に
は、該溶剤を留出させるために過剰の熱エネルギーを加
える必要があり、経済的ではない。

【００２６】該溶剤は、蒸留前に予め添加しておいても
良いし、必要で有れば蒸留中に加熱器を通してガス状、
もしくは液状で蒸留塔に供給することができる。本発明
における蒸留は、常圧下で実施することもできるが、減
圧下で行う方が、留出温度を下げることができるので好
ましい。また、回分蒸留でも、連続蒸留でも実施可能で
ある。蒸留塔の段数は、使用する溶剤により単蒸留とす
ることもできるが、通常は１段以上２０段以下、好まし
くは１〜１０段の範囲で選択される。段数が２０段より
も多い場合には、塔の圧力損失による留出温度の上昇を
招き、原料の熱分解を誘発するので好ましくない。還流
比は０以上３０以下の範囲で適宜選択することができる
が、この範囲よりも大きくしても、加熱時間が長くなる
だけであり、実際的では無い。塔の充填剤としては、な
るべく圧力損失の少ない物を適宜選択して用いることが
できる。特にカ−ボン製の規則充填物を使用する場合に
は、耐腐食性もあり、圧力損失も少ないので有利であ
る。

【００２７】＜再利用工程＞上記操作で得られた原料は
シアノ化反応にリサイクル使用される。回収した原料を
用いるシアノ化反応以下の工程は、新品の原料を用いる
反応以下の工程と、全く同様に操作することができる。
本発明においては、シアノ化反応時の原料として、上記
の通り回収された原料単独、又は上記の通り回収された
原料とフレッシュ品との混合物が使用される。

【００２８】本発明の製造方法においては、このシアノ
化反応に供される原料化合物Ａ中に占める炭素−炭素二
重結合含有化合物Ｂ（特に原料がＣＨＥの場合はＨＡ）
の量を１４重量％以下、好ましくは７重量％以下、より
好ましくは１重量％以下とすることを特徴とする。シア
ノ化反応に供される原料中に炭素−炭素二重結合含有化
合物の量が多すぎると、シアノ化反応での反応成績に影
響を与え、シアノ化化合物の収率が低下することとな
る。また、炭素−炭素二重結合含有化合物の濃度をゼロ
にすることも出来るが、そのためには二重結合と反応す
る付加試薬の量が多くなったり、反応時間が長くなった
りするので、生産性とコストを考慮して、通常０．１重
量％以上であり、かつ１４重量％以下の範囲で炭素−炭
素二重結合含有化合物の量を制御するのが好ましい。

【００２９】シアノ化反応に供される原料において炭素
−炭素二重結合含有化合物の量を一定量以下とすること
によって、原料をリサイクルして使用しても、不純物の
蓄積を回避することができ、更にはシアノ化化合物と蒸
留分離の困難である化合物（例えば、３−シアノブチロ
ラクトン（３ＣＢＬ）等の高沸物の生成を抑制すること
ができる。尚、本発明においては、上記した通り、シア
ノ化反応に供される原料中において、炭素−炭素二重結
合含有化合物の量が１４重量％以下であればよいので、
各バッチ処理において、炭素−炭素二重結合含有化合物
の量が１４重量％を超えていない場合には、何ら処理せ
ずに、回収した原料をリサイクルしてもよい。また、フ
レッシュな原料と回収した原料を混合して、炭素−炭素
二重結合含有化合物の量が１４重量％を超えない場合に
も同様である。

【００３０】この炭素−炭素二重結合含有化合物の含有
量を低下させる方法は、限定されるものではないが、蒸
留、特別な試薬を使用する方法等が挙げられる。しかし
ながら、原料とこの炭素−炭素二重結合含有化合物との
比揮発度が近いことが多いため、これらの化合物を蒸留
分離する為には、蒸留塔の段数を高くする必要が有り、
熱安定性の劣る原料の場合には長時間加熱により劣化す
ることがあるので、蒸留は必ずしも好ましい実施形態で
はない。本発明の製造方法においては、炭素−炭素二重
結合に作用してＨＡ、ＣＡ類等をシアノ化反応において
反応しない形態とすることによって、炭素−炭素二重結
合含有化合物のシアノ化反応に供される原料中に占める
割合を減らすのが好ましい。即ち、いずれかの製造工程
において、二重結合と反応する付加試薬を添加し、シア
ノ化に不活性な形態とするのが好ましい。この様な方法
としては、具体的には、例えば下記方法が考えられる。

【００３１】（１）原料の再利用工程を有するプロセス
におけるシアノ化反応時に、特定の付加試薬を添加し
て、シアノ化に不活性な化合物にする方法 （２）シアノ化反応後の処理工程中で、特に、シアノ化
化合物を抽出する前までの間に、特定の付加試薬を添加
して、シアノ化に不活性な化合物にする方法 （３）蒸留等の分離操作で得られた未反応原料に、適当
な溶媒の存在下、特定の付加試薬を添加して、シアノ化
に不活性な化合物にする方法

【００３２】特に、上記（３）の方法が好ましい。方法
（３）における溶媒としては、反応を進行させる溶媒で
あればよいが、回収した原料、反応付加試薬を良く溶解
する溶媒が好ましい。また、シアノ化反応で使用する溶
媒と同じ溶媒を用いれば、該処理の後、そのまま、シア
ノ化反応に供することが出来るため、好適である。特に
好適なのは、水である。溶媒量は、回収した原料を含む
溶液に対し、０．３〜２０倍の間が好ましい。

【００３３】二重結合と反応する付加試薬としては、二
重結合と反応し、これを不活性化する化合物であれば、
特に限定されることなく使用することが可能である。好
適には、還元性の付加試薬、即ち、亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸カリウム等の亜硫酸塩類、亜硫酸水素ナトリウ
ム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸水素塩類、更に好適
には亜硫酸のアルカリ金属塩、特には安価な亜硫酸ナト
リウムが望ましい。

【００３４】付加試薬の使用量は、含有される二重結合
を有する不純物類の０．５〜５モル倍の間が好適であ
る。付加試薬との反応温度は、０℃から１００℃までの
範囲で溶媒、モル比等により適宜選択される。好適に
は、３０℃から７０℃が反応速度も早く、好ましい。こ
れより温度が高くなると、原料の熱分解が懸念される。

【００３５】上記の通りの処理により不活性化された不
純物類は、水溶性の塩となっている。従って、この処理
が終了したら、処理液と分液し、且つ、不活性化された
不純物類を殆ど溶解しない様な抽剤を用いて原料を抽出
し、これを濃縮することで高純度の原料を回収すること
ができる。また、処理後の液をそのままシアノ化反応に
供することができる。この場合、処理の際の溶媒がシア
ノ化反応溶媒と同一であることが望ましく、好適には水
溶液である。

【００３６】尚、本発明で言う不純物である、炭素−炭
素二重結合含有化合物としては、限定されるものではな
いが、下記に記載されるような化合物が挙げられる。

【００３７】

【化２】

【００３８】

【実施例】以下、実施例で、更に詳細を説明するが、本
発明の形態は、実施例のみに限定されるものでは無い。 ［実施例１］還流冷却器を備えた２００ｍｌガラス製反
応器にＨＡ２．０ｇ（純度７６．７％）、ＣＨＥ２０．
０ｇ、亜硫酸ナトリウム２．２２ｇおよび３６．０ｇの
水を仕込み、攪拌下、５０℃に２時間加熱した。その
後、ガスクロマトグラフで分析する為に、３６．０ｇの
ＡｃＯＥｔを加え、ＣＨＥ、ＨＡ、その他不純物を抽出
し、ＣＨＥ、ＨＡの残存率を算出したところ、ＣＨＥは
１００％残存していたが、ＨＡは７．２％まで残存率が
低下していた。この回収ＣＨＥ（二重結合含有化合物Ｈ
Ａの含有量は０．６重量％）を、ＮａＣＮ／ＣＨＥ＝
１．３２ＭＲの条件下、水溶媒中でのシアノ化反応に再
利用したところ、反応成績に対する影響は見られず、シ
アノ化化合物の収率は５３％であった。

【００３９】［実施例２］亜硫酸ナトリウムの量を３．
０ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行い、ガ
スクロマトグラフにより残存率を算出した。その結果、
ＣＨＥは１００％残存、ＨＡは１．８％しか残存してい
なかった。実施例１と同様に、この回収ＣＨＥ（二重結
合含有化合物ＨＡの含有量は０．２重量％）をシアノ化
反応に再利用したところ、反応成績への影響は無く、収
率は５４％であった。

【００４０】［実施例３］亜硫酸ナトリウムとの反応温
度を２５℃とし、且つ、反応時間を３時間とした以外は
実施例１と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフによ
り残存率を算出した。その結果、ＣＨＥは１００％残
存、ＨＡは３４．３％残存していた。実施例１と同様
に、この回収ＣＨＥ（二重結合含有化合物ＨＡの含有量
は３重量％）をシアノ化反応に再利用したところ、反応
成績への影響は無く、収率は５４％であった。

【００４１】［比較例１］ＨＡを１５ｗ％添加し、且つ
亜硫酸ナトリウムを加えなかった以外は実施例１と同様
にして反応を行い、ガスクロマトグラフにて残存率を算
出した。その結果、ＣＨＥ、ＨＡ共に、１００％の残存
が確認された。この回収ＣＨＥ（二重結合含有化合物Ｈ
Ａの含有量は１５重量％）をそのままシアノ化反応に再
利用したところ、収率が大きく低下し、４２％であっ
た。

【００４２】

【発明の効果】シアノ化反応で未反応であった原料を再
利用するシアノ化化合物の製造方法において、シアノ化
反応に供される原料に含有される、炭素−炭素二重結合
を有する不純物類の量を一定量に規定することにより、
リサイクルプロセスにおける該二重結合を有する不純物
の蓄積を抑制し、高収率でシアノ化化合物を製造するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC54 AD15 AD16 AD33 BB11 BB12 BB20 BB25 BB46 BC10 BD33 BD42 BD52 BE03 BE06 BE10 QN14

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 分子内にエステル基を有し且つエステル
   基のβ位に水酸基を有するシアノ化化合物の製造方法で
   あって、（１）シアノ基と置換し得る脱離基を有する原
   料化合物Ａをシアノ化反応に付してシアノ化化合物を得
   るシアノ化反応工程、（２）シアノ化反応において未反
   応の原料化合物Ａを主成分とする溶液を、シアノ化化合
   物と分離する分離工程、（３）分離した原料化合物Ａを
   シアノ化反応に再利用する再利用工程を有し、且つ、シ
   アノ化反応に供される原料化合物Ａ中に占める炭素−炭
   素二重結合含有化合物Ｂの割合が１４重量％以下である
   ことを特徴とするシアノ化化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 更に、（４）反応系中に存在する炭素−
   炭素二重結合含有化合物Ｂを付加試薬と反応させる工程
   を含む請求項１に記載のシアノ化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 該付加試薬が、亜硫酸塩又は亜硫酸水素
   塩である請求項２に記載のシアノ化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 シアノ化化合物が、４−シアノ−３−ヒ
   ドロキシ酪酸アルキルエステルである請求項１〜３のい
   ずれか一項に記載のシアノ化化合物の製造方法。