JPH10218880A - ２−アミノプリン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノプリン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH10218880A JPH10218880A JP4457697A JP4457697A JPH10218880A JP H10218880 A JPH10218880 A JP H10218880A JP 4457697 A JP4457697 A JP 4457697A JP 4457697 A JP4457697 A JP 4457697A JP H10218880 A JPH10218880 A JP H10218880A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sodium
- alcoholate
- amino
- aminopurine derivative
- chloropurine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】核酸系抗ウイルス薬の中間体として有用な２−
アミノプリン誘導体を安全かつ高収率で、工業的に製造
する方法を提供すること。 【解決手段】共沸脱水が可能な有機溶媒の存在下で、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを、一般式
（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする一般式（II）： 【化１】 （式中、Ｒは前記Ｒと同一の意義を示す）で表される２
−アミノプリン誘導体の製造方法。
アミノプリン誘導体を安全かつ高収率で、工業的に製造
する方法を提供すること。 【解決手段】共沸脱水が可能な有機溶媒の存在下で、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを、一般式
（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする一般式（II）： 【化１】 （式中、Ｒは前記Ｒと同一の意義を示す）で表される２
−アミノプリン誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−アミノプリン
誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、核酸系抗
ウイルス薬の中間体として有用な２−アミノプリン誘導
体の工業的な製造方法に関する。
誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、核酸系抗
ウイルス薬の中間体として有用な２−アミノプリン誘導
体の工業的な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−アミノプリン誘導体は、アル
コールと金属ナトリウムまたは金属水素化物とを反応さ
せることによって生成した金属アルコラートと、２−ア
ミノ−６−クロロプリンまたは２−アミノ−６−イルト
リメチルアンモニウムクロライドとを反応させることに
よって製造する方法が知られている（J. Kjellberg and
N. G. Johansson, Nucleosides & Nucleotides 8, 225
(1989) 、特開昭61−109796号公報等）。
コールと金属ナトリウムまたは金属水素化物とを反応さ
せることによって生成した金属アルコラートと、２−ア
ミノ−６−クロロプリンまたは２−アミノ−６−イルト
リメチルアンモニウムクロライドとを反応させることに
よって製造する方法が知られている（J. Kjellberg and
N. G. Johansson, Nucleosides & Nucleotides 8, 225
(1989) 、特開昭61−109796号公報等）。
【０００３】しかしながら、この方法を工業的に実施す
る場合、使用する金属ナトリウムの危険性の問題から、
取り扱いには特別の注意を必要とするとともに消防法危
険物第３類の取り扱いに適した非水系の加熱および冷却
設備等の装置が必要とされ、汎用設備を用いて安全に工
業的に生産することが困難である。
る場合、使用する金属ナトリウムの危険性の問題から、
取り扱いには特別の注意を必要とするとともに消防法危
険物第３類の取り扱いに適した非水系の加熱および冷却
設備等の装置が必要とされ、汎用設備を用いて安全に工
業的に生産することが困難である。
【０００４】そこで、金属ナトリウムを使用せずに安全
に工業的に２−アミノプリン誘導体を製造する方法とし
て、金属ナトリウムまたは金属水素化物を用いずに、ア
ルコール類に金属低級アルコラートを添加して製造する
方法が見出されている（特開平６−116266号公報）。
に工業的に２−アミノプリン誘導体を製造する方法とし
て、金属ナトリウムまたは金属水素化物を用いずに、ア
ルコール類に金属低級アルコラートを添加して製造する
方法が見出されている（特開平６−116266号公報）。
【０００５】しかしながら、金属低級アルコラートも、
金属ナトリウムおよび金属水素化物と同様に禁水性であ
り、取り扱いには特別な注意を必要とするため、製造コ
ストが高くなるという欠点がある。
金属ナトリウムおよび金属水素化物と同様に禁水性であ
り、取り扱いには特別な注意を必要とするため、製造コ
ストが高くなるという欠点がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、核酸系抗ウイルス薬の
中間体として有用な２−アミノプリン誘導体を安全かつ
高収率で、工業的に製造する方法を提供することを目的
とする。
術に鑑みてなされたものであり、核酸系抗ウイルス薬の
中間体として有用な２−アミノプリン誘導体を安全かつ
高収率で、工業的に製造する方法を提供することを目的
とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、（１）
共沸脱水が可能な有機溶媒の存在下で、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムを、一般式（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする一般式（II）：
共沸脱水が可能な有機溶媒の存在下で、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムを、一般式（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする一般式（II）：
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒは前記Ｒと同一の意義を示す）
で表される２−アミノプリン誘導体の製造方法、および
（２） ナトリウムアルコラートまたはカリウムアルコ
ラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させた
後、生成した２−アミノプリン誘導体をアルカリ水溶液
により抽出し、酸により析出させる前記（１）記載の２
−アミノプリン誘導体の製造方法に関する。
で表される２−アミノプリン誘導体の製造方法、および
（２） ナトリウムアルコラートまたはカリウムアルコ
ラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させた
後、生成した２−アミノプリン誘導体をアルカリ水溶液
により抽出し、酸により析出させる前記（１）記載の２
−アミノプリン誘導体の製造方法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の２−アミノプリン誘導体
の製造方法は、前記したように、共沸脱水が可能な有機
溶媒の存在下で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムを、一般式（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする。
の製造方法は、前記したように、共沸脱水が可能な有機
溶媒の存在下で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムを、一般式（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする。
【００１１】一般式（Ｉ）において、Ｒは置換基を有し
ていてもよい炭素数６〜１２のアリール基または置換基
を有していてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基を示
す。
ていてもよい炭素数６〜１２のアリール基または置換基
を有していてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基を示
す。
【００１２】炭素数６〜１２のアリール基としては、例
えば、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、
ビフェニル基等が挙げられる。
えば、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、
ビフェニル基等が挙げられる。
【００１３】炭素数７〜１３のアラルキル基としては、
例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチルメチ
ル基、β−ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基、ベ
ンズヒドリル基等が挙げられる。
例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチルメチ
ル基、β−ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基、ベ
ンズヒドリル基等が挙げられる。
【００１４】前記アリール基およびアラルキル基が有し
ていてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、
ニトロ基、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられ
る。
ていてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、
ニトロ基、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられ
る。
【００１５】前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。
【００１６】前記炭素数１〜４のアルコキシ基として
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオ
キシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、
イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙
げられる。
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオ
キシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、
イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙
げられる。
【００１７】前記一般式（Ｉ）で表されるアルコールの
具体例としては、例えば、フェノール、ｐ−フルオロフ
ェノール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−ブロモフェノー
ル、ｐ−メトキシフェノール、ベンジルアルコール、ｐ
−フルオロベンジルアルコール、ｐ−クロロベンジルア
ルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−メトキ
シベンジルアルコール、フェネチルアルコール、α−ナ
フトール、β−ナフトール、α−ヒドロキシメチルナフ
タレン、β−ヒドロキシメチルナフタレン、１−ビフェ
ニルアルコール、１−ヒドロキシメチルビフェニル、ベ
ンズヒドロール等が挙げられる。
具体例としては、例えば、フェノール、ｐ−フルオロフ
ェノール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−ブロモフェノー
ル、ｐ−メトキシフェノール、ベンジルアルコール、ｐ
−フルオロベンジルアルコール、ｐ−クロロベンジルア
ルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−メトキ
シベンジルアルコール、フェネチルアルコール、α−ナ
フトール、β−ナフトール、α−ヒドロキシメチルナフ
タレン、β−ヒドロキシメチルナフタレン、１−ビフェ
ニルアルコール、１−ヒドロキシメチルビフェニル、ベ
ンズヒドロール等が挙げられる。
【００１８】前記一般式（Ｉ）で表されるアルコールの
使用量は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム１モ
ルに対して１モル以上、好ましくは４〜５モルであるこ
とが望ましい。
使用量は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム１モ
ルに対して１モル以上、好ましくは４〜５モルであるこ
とが望ましい。
【００１９】本発明においては、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムと一般式（Ｉ）で表されるアルコール
とを反応させる際に、共沸脱水が可能な有機溶媒を存在
させる点に１つの大きな特徴がある。これは、生成した
水を過剰のアルコールとともに共沸脱水する場合は、一
般的に使用されるアルコールの沸点は高いため、過熱を
必要とするが、本発明のように、共沸脱水が可能な有機
溶媒を存在させることにより、生成した水を低沸点で共
沸脱水して除去することができるため、過熱を必要とせ
ず、少ないカロリーで目的を達し得る点で工業的に有利
である。
は水酸化カリウムと一般式（Ｉ）で表されるアルコール
とを反応させる際に、共沸脱水が可能な有機溶媒を存在
させる点に１つの大きな特徴がある。これは、生成した
水を過剰のアルコールとともに共沸脱水する場合は、一
般的に使用されるアルコールの沸点は高いため、過熱を
必要とするが、本発明のように、共沸脱水が可能な有機
溶媒を存在させることにより、生成した水を低沸点で共
沸脱水して除去することができるため、過熱を必要とせ
ず、少ないカロリーで目的を達し得る点で工業的に有利
である。
【００２０】前記溶媒としては、例えば、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘ
プタン等の飽和脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン、
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル等が挙げ
られる。
シレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘ
プタン等の飽和脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン、
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル等が挙げ
られる。
【００２１】前記溶媒の使用量は、特に限定されない
が、工業的生産の観点から、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムの５〜１０重量倍、好ましくは８〜１０重
量倍であることが望ましい。
が、工業的生産の観点から、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムの５〜１０重量倍、好ましくは８〜１０重
量倍であることが望ましい。
【００２２】前記水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムを、溶媒の存在下で、前記アルコールに溶解させるこ
とにより、金属アルコラートを調製するが、かかる金属
アルコラートと同時に生成する水は共沸脱水により留去
する。
ムを、溶媒の存在下で、前記アルコールに溶解させるこ
とにより、金属アルコラートを調製するが、かかる金属
アルコラートと同時に生成する水は共沸脱水により留去
する。
【００２３】以上のようにして調製された金属アルコラ
ートを２−アミノ−６−クロロプリンと反応させること
により、２−アミノプリン誘導体を製造する。
ートを２−アミノ−６−クロロプリンと反応させること
により、２−アミノプリン誘導体を製造する。
【００２４】本発明に使用される２−アミノ−６−クロ
ロプリンは、例えば、G.D.Daves,Jr., C.W.Noell, R.K.
Robins, H.C.Koppel and A.G.Beaman, J.Am.Chem.Soc.,
82,2633 (1960)等の文献に記載の方法により、製造す
ることができる。
ロプリンは、例えば、G.D.Daves,Jr., C.W.Noell, R.K.
Robins, H.C.Koppel and A.G.Beaman, J.Am.Chem.Soc.,
82,2633 (1960)等の文献に記載の方法により、製造す
ることができる。
【００２５】前記２−アミノ−６−クロロプリンは、一
般式（Ｉ）で表されるアルコール／２−アミノ−６−ク
ロロプリン（モル比）で１〜５、好ましくは２〜３の割
合で使用することが望ましい。
般式（Ｉ）で表されるアルコール／２−アミノ−６−ク
ロロプリン（モル比）で１〜５、好ましくは２〜３の割
合で使用することが望ましい。
【００２６】反応温度、雰囲気等には特に限定がない。
例えば、反応温度は、通常６０〜１００℃程度である。
雰囲気は、大気であってもよく、また窒素ガス等の不活
性ガス雰囲気であってもよい。
例えば、反応温度は、通常６０〜１００℃程度である。
雰囲気は、大気であってもよく、また窒素ガス等の不活
性ガス雰囲気であってもよい。
【００２７】反応時間は、反応温度等によっても異なる
が、通常３〜１２時間程度である。
が、通常３〜１２時間程度である。
【００２８】得られた２−アミノプリン誘導体は塩酸、
硫酸等の無機酸で塩を形成させて、水溶性として水層へ
抽出し、過剰のアルコールおよび使用した有機溶媒と分
離することも可能であるが、塩の溶解度は一般的に低
く、多くの溶媒（この場合は水）を必要とするため、生
産効率の点から好ましくない。また、得られた２−アミ
ノプリン誘導体は酸に対して安定ではなく、分解してグ
アニンを副生しやすいが、２−アミンプリン誘導体はア
ルカリ水溶液中でナトリウム塩またはカリウム塩を形成
し易く、水に溶解し易い性質を有し、またアルカリ水溶
液に対して安定である。
硫酸等の無機酸で塩を形成させて、水溶性として水層へ
抽出し、過剰のアルコールおよび使用した有機溶媒と分
離することも可能であるが、塩の溶解度は一般的に低
く、多くの溶媒（この場合は水）を必要とするため、生
産効率の点から好ましくない。また、得られた２−アミ
ノプリン誘導体は酸に対して安定ではなく、分解してグ
アニンを副生しやすいが、２−アミンプリン誘導体はア
ルカリ水溶液中でナトリウム塩またはカリウム塩を形成
し易く、水に溶解し易い性質を有し、またアルカリ水溶
液に対して安定である。
【００２９】従って、本発明では、ナトリウムアルコラ
ートまたはカリウムアルコラートと２−アミノ−６−ク
ロロプリンとを反応させた後、生成した２−アミノプリ
ン誘導体をアルカリ水溶液により抽出し、酸により中和
して析出させる。前記２−アミノプリン誘導体をアルカ
リ水溶液により抽出し、酸により中和して析出させるこ
とにより、生成した２−アミノプリン誘導体の分解を防
ぐことができるため、安定した高品質の２−アミノプリ
ン誘導体を高収率で生産することを可能ならしめる。
ートまたはカリウムアルコラートと２−アミノ−６−ク
ロロプリンとを反応させた後、生成した２−アミノプリ
ン誘導体をアルカリ水溶液により抽出し、酸により中和
して析出させる。前記２−アミノプリン誘導体をアルカ
リ水溶液により抽出し、酸により中和して析出させるこ
とにより、生成した２−アミノプリン誘導体の分解を防
ぐことができるため、安定した高品質の２−アミノプリ
ン誘導体を高収率で生産することを可能ならしめる。
【００３０】抽出する際に使用されるアルカリ水溶液と
しては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリ
ウム水溶液等が挙げられる。
しては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリ
ウム水溶液等が挙げられる。
【００３１】アルカリ水溶液によって２−アミノプリン
誘導体を抽出した後に、析出させる際に使用される酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、これ
らは一般に水溶液として用いることができる。
誘導体を抽出した後に、析出させる際に使用される酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、これ
らは一般に水溶液として用いることができる。
【００３２】前記酸は、前記アルカリ水溶液により抽出
した液を中和するために使用されるが、その際のｐＨは
７〜８程度であることが好ましい。
した液を中和するために使用されるが、その際のｐＨは
７〜８程度であることが好ましい。
【００３３】析出させた２−アミノプリン誘導体は、濾
過、濃縮等の通常の操作により単離することができる。
単離されたものは十分に高純度であり、核酸系抗ウイル
ス薬の中間体としてそのまま使用することができるが、
目的に応じて精製することにより、さらに純度の高い２
−アミノプリン誘導体が得ることができる。
過、濃縮等の通常の操作により単離することができる。
単離されたものは十分に高純度であり、核酸系抗ウイル
ス薬の中間体としてそのまま使用することができるが、
目的に応じて精製することにより、さらに純度の高い２
−アミノプリン誘導体が得ることができる。
【００３４】２−アミノプリン誘導体の精製方法として
は、例えば、前記と同様にアルカリ水溶液により抽出
し、酸により結晶を析出させる方法や、メタノール等の
溶媒に溶解させて、活性炭処理後、得られた溶液を濃縮
した後、水を加えて析出させる方法等がある。
は、例えば、前記と同様にアルカリ水溶液により抽出
し、酸により結晶を析出させる方法や、メタノール等の
溶媒に溶解させて、活性炭処理後、得られた溶液を濃縮
した後、水を加えて析出させる方法等がある。
【００３５】このようにして得られる２−アミノプリン
誘導体は、一般式（II）：
誘導体は、一般式（II）：
【００３６】
【化３】
【００３７】（式中、Ｒは前記と同じ）で表され、特に
核酸系抗ウイルス薬の中間体として有用なものである。
核酸系抗ウイルス薬の中間体として有用なものである。
【００３８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例によりなんら限定され
るものではない。
明するが、本発明はかかる実施例によりなんら限定され
るものではない。
【００３９】実施例１ 水酸化ナトリウム４．９ｇ（１２３．０ミリモル）にベ
ンジルアルコール６０ｍｌおよびトルエン１００ｍｌを
加えた後、約１３０℃の油浴上で共沸脱水を行い、トル
エンおよび水を留去した。得られたナトリウムベンジル
アルコラートのベンジルアルコール溶液に攪拌下で、２
−アミノ−６−クロロプリン１０ｇ（５９．０ミリモ
ル）を添加した。添加後、７０℃で５時間攪拌すること
により反応を終了した。反応液にトルエン１００ｍｌを
加え、５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇで抽出を３
回行った。得られたアルカリ層を合わせてトルエンで洗
浄してトルエン層を除去した後、１Ｎ塩酸でｐＨ７〜８
に中和し、析出した結晶を濾過した。そののち、減圧乾
燥することにより、目的とする２−アミノ−６−ベンジ
ルオキシプリン１３．８ｇ（５７．２ミリモル）を得た
（収率９７．０％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．
９％）。
ンジルアルコール６０ｍｌおよびトルエン１００ｍｌを
加えた後、約１３０℃の油浴上で共沸脱水を行い、トル
エンおよび水を留去した。得られたナトリウムベンジル
アルコラートのベンジルアルコール溶液に攪拌下で、２
−アミノ−６−クロロプリン１０ｇ（５９．０ミリモ
ル）を添加した。添加後、７０℃で５時間攪拌すること
により反応を終了した。反応液にトルエン１００ｍｌを
加え、５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇで抽出を３
回行った。得られたアルカリ層を合わせてトルエンで洗
浄してトルエン層を除去した後、１Ｎ塩酸でｐＨ７〜８
に中和し、析出した結晶を濾過した。そののち、減圧乾
燥することにより、目的とする２−アミノ−６−ベンジ
ルオキシプリン１３．８ｇ（５７．２ミリモル）を得た
（収率９７．０％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．
９％）。
【００４０】実施例２ 水酸化カリウム６．９ｇ（１２３．０ミリモル）にベン
ジルアルコール６０ｍｌおよびトルエン１００ｍｌを加
えた後、約１３０℃の油浴上で共沸脱水を行い、トルエ
ンおよび水を留去した。得られたカリウムベンジルアル
コラートのベンジルアルコール溶液に攪拌下で、２−ア
ミノ−６−クロロプリン１０ｇ（５９．０ミリモル）を
添加した。添加後、７０℃で５時間攪拌することにより
反応を終了した。反応液にトルエン１００ｍｌを加え、
５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇで抽出を３回行っ
た。得られたアルカリ層を合わせてトルエンで洗浄して
トルエン層を除去した後、１Ｎ塩酸でｐＨ７〜８に中和
し析出した結晶を濾過した。そののち、減圧乾燥するこ
とにより、目的とする２−アミノ−６−ベンジルオキシ
プリン１３．０ｇ（５３．９ミリモル）を得た（収率９
１．４％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
ジルアルコール６０ｍｌおよびトルエン１００ｍｌを加
えた後、約１３０℃の油浴上で共沸脱水を行い、トルエ
ンおよび水を留去した。得られたカリウムベンジルアル
コラートのベンジルアルコール溶液に攪拌下で、２−ア
ミノ−６−クロロプリン１０ｇ（５９．０ミリモル）を
添加した。添加後、７０℃で５時間攪拌することにより
反応を終了した。反応液にトルエン１００ｍｌを加え、
５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇで抽出を３回行っ
た。得られたアルカリ層を合わせてトルエンで洗浄して
トルエン層を除去した後、１Ｎ塩酸でｐＨ７〜８に中和
し析出した結晶を濾過した。そののち、減圧乾燥するこ
とにより、目的とする２−アミノ−６−ベンジルオキシ
プリン１３．０ｇ（５３．９ミリモル）を得た（収率９
１．４％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
【００４１】実施例３ 実施例１においてトルエンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテルを使用したこと以外は実施例１と同様に
実施して、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン１
３．６ｇ（５６．４ミリモル）を得た（収率９５．６
％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
メチルエーテルを使用したこと以外は実施例１と同様に
実施して、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン１
３．６ｇ（５６．４ミリモル）を得た（収率９５．６
％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
【００４２】実施例４ 実施例２においてトルエンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテルを使用したこと以外は実施例２と同様に
実施して、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン１
３．１ｇ（５４．３ミリモル）を得た（収率９２．１
％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
メチルエーテルを使用したこと以外は実施例２と同様に
実施して、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン１
３．１ｇ（５４．３ミリモル）を得た（収率９２．１
％、融点２０２℃、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
【００４３】以上の実施例から得られた結果より、本発
明の製造方法によれば、２−アミノプリン誘導体を安全
にかつ高収率で得ることができることがわかる。
明の製造方法によれば、２−アミノプリン誘導体を安全
にかつ高収率で得ることができることがわかる。
【００４４】
【発明の効果】本発明の製造方法により、核酸系抗ウイ
ルス薬の中間体として有用な２−アミノプリン誘導体を
安全かつ高収率で、工業的に製造することが可能にな
る。
ルス薬の中間体として有用な２−アミノプリン誘導体を
安全かつ高収率で、工業的に製造することが可能にな
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 共沸脱水が可能な有機溶媒の存在下で、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを、一般式
（Ｉ）： Ｒ−ＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数６〜１２
のアリール基または置換基を有していてもよい炭素数７
〜１３のアラルキル基を示す）で表わされるアルコール
に溶解させ、共沸脱水により生成した水を留去して、ナ
トリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートを調
製し、前記ナトリウムアルコラートまたはカリウムアル
コラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応させ
ることを特徴とする一般式（II）： 【化１】 （式中、Ｒは前記Ｒと同一の意義を示す）で表される２
−アミノプリン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 ナトリウムアルコラートまたはカリウム
アルコラートと２−アミノ−６−クロロプリンとを反応
させた後、生成した２−アミノプリン誘導体をアルカリ
水溶液により抽出し、酸により析出させる請求項１記載
の２−アミノプリン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4457697A JPH10218880A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | ２−アミノプリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4457697A JPH10218880A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | ２−アミノプリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218880A true JPH10218880A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=12695343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4457697A Pending JPH10218880A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | ２−アミノプリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218880A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084957A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Crystal and solvate of 2-amino-6-benzyloxypurine and production methods thereof |
-
1997
- 1997-02-12 JP JP4457697A patent/JPH10218880A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084957A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Crystal and solvate of 2-amino-6-benzyloxypurine and production methods thereof |
| US7345170B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-03-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Crystal and solvate of 2-amino-6-benzyloxypurine and production methods thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05112586A (ja) | Ｎ−アシルアミノメチルホスホン酸の製造法 | |
| US12077484B2 (en) | Process for the synthesis of melphalan | |
| ES2903436T3 (es) | Un procedimiento de preparación de crisaborol | |
| JPH10218880A (ja) | ２−アミノプリン誘導体の製造方法 | |
| US6441248B1 (en) | Preparation of biphenols by oxidative coupling of alkylphenols using copper catalyst | |
| JP3886967B2 (ja) | デオキシベンゾインの製造方法 | |
| JP2903500B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸の製造方法 | |
| US6894197B2 (en) | Process for producing fluorinated alcohol | |
| JP4032861B2 (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| JP4311331B2 (ja) | ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチルプロピオンアルデヒドの製造法 | |
| JP2001278867A (ja) | 環式酸の製造 | |
| EP0738720B1 (en) | Process for producing 1-(2-chlorphenyl)-5(4H)-tetrazolinone | |
| JP3899626B2 (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
| JP2007131600A (ja) | 含フッ素乳酸誘導体の製造方法および含フッ素乳酸誘導体の中間体 | |
| JP3539152B2 (ja) | シトシンの製法 | |
| JP3539153B2 (ja) | シトシンの製造法 | |
| JP2004149440A (ja) | ベンジルカルバゼート化合物の製造法 | |
| JP4207270B2 (ja) | シアノ安息香酸アルキルエステルの製造方法 | |
| JP2741912B2 (ja) | ３―ｎ―モノアルキルアミノフェノール類の製造法 | |
| JP3247773B2 (ja) | 置換基を有するフェノ−ルの製造方法 | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| JP4371416B2 (ja) | 高純度２，４−ジクロロ−３−アルキル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール類およびその製造方法 | |
| JP3217541B2 (ja) | グアニン誘導体の製造方法 | |
| JPH0229672B2 (ja) | 11chikann55merukaputootetorazoorunoseizoho |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040810 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060606 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Effective date: 20060606 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061010 |