ES2903436T3 - Un procedimiento de preparación de crisaborol - Google Patents

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Lazzaro Feliciani
Alberto Mazza
Marco Quaroni
Mara Sada
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de crisaborol de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que dicho procedimiento comprende las siguientes etapas: a) convertir el compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en el compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en presencia de un borato de trialquilo (C1-C4) y un litio de alquilo (C4-C6) o litio de arilo y la posterior acidificación del medio de reacción; y b) convertir el compuesto resultante de fórmula (III) en crisaborol de fórmula (I) mediante hidrogenación catalítica.

Description

DESCRIPCIÓN
Un procedimiento de preparación de crisaborol
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de crisaborol, un medicamento no esteroideo usado para el tratamiento de la dermatitis atópica. La invención también se refiere a nuevos productos intermedios de síntesis.
Contexto técnico
Crisaborol es la denominación común internacional del compuesto 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
El crisaborol es el ingrediente activo de Eucrisa, un medicamento tópico no esteroideo aprobado por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de la dermatitis atópica en pacientes a partir de los dos años. Actualmente, la molécula está siendo sometida a ensayos clínicos (fase II) para el tratamiento (inter alia) de la psoriasis.
El crisaborol y su ruta de síntesis se describieron y reivindicaron por primera vez en la Solicitud de la Patente WO2006/089067 de Anacor Pharmaceutical Inc. Hasta la fecha no existen rutas de síntesis alternativas a la descrita en la Patente y las Publicaciones del autor.
La ruta de síntesis usada en el documento WO2006/089067 (esquema) implica numerosas etapas, y el rendimiento total no es muy alto, lo que hace el procedimiento costoso.
Figure imgf000003_0001
Esquema
El documento US 2015/291629 describe otras pequeñas moléculas que contienen boro como agentes antiinflamatorios.
Sorprendentemente, se ha encontrado que usando un producto intermedio dicloroarilo de fórmula (V), como se define a continuación, que se activa en la posición orto con respecto al grupo nitrilo por dos grupos atrayentes de electrones, en particular dos halógenos, las reacciones indicadas en la etapa de protección con 2-bromo-hidroxibenzaldehído (etapa 1 ) y la reacción de sustitución nucleofílica entre el aldehído protegido y el producto intermedio fluorado y la posterior reducción del producto resultante (etapa 2) se pueden reemplazar por una reacción en un solo recipiente, eliminando de este modo varias etapas.
El procedimiento según la invención produce crisaborol con un alto grado de pureza y rendimientos excelentes, y se puede realizar a escala industrial.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de crisaborol de fórmula (I):
a) convertir el compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
al compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
en presencia de un borato de trialquilo (C1-C4) y un litio de alquilo (C4-C6) o litio de arilo, y la posterior acidificación del medio de reacción; y
b) convertir el compuesto resultante de fórmula (III) en crisaborol de fórmula (I) mediante hidrogenación catalítica. El procedimiento de la invención puede comprender una etapa adicional para la purificación de crisaborol, preferiblemente por precipitación de una solución de acetona-agua del producto en agua.
El término alquilo (C4-C6), como se usa en este documento, significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 4 a 6 átomos de carbono tales como n-hexilo, n-pentilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo o tert-butilo.
El término alquilo (C1-C4), como se usa en este documento, significa una cadena un alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo.
El litio de alquilo (C4-C6) usado en la etapa a) del procedimiento descrito anteriormente se selecciona preferiblemente de butil litio y hexil litio.
El borato de trialquilo (C1-C4) usado en la etapa a) se selecciona preferiblemente de borato de trimetilo y borato de triisopropilo.
La etapa a) se realiza en un disolvente aprótico polar tal como éteres cíclicos o lineales o mezclas de los mismos, preferiblemente tetrahidrofurano o metil tetrahidrofurano, a una temperatura que varía entre -30 ° y -80 °C.
El medio de reacción se acidifica preferiblemente con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido fórmico, en particular ácido clorhídrico o ácido acético.
La hidrogenación catalítica de la etapa b) se realiza con catalizadores de paladio o platino soportado sobre carbono, sulfato de bario o carbonato de bario, tales como 5 % de paladio sobre carbono, en un disolvente tal como éter, alcohol o agua, o en mezclas, en una temperatura que varía entre 0 ° y 50 °C.
Un objeto adicional de la invención es el procedimiento de preparación de crisaborol de fórmula (I) como se describe anteriormente, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV):
en la que X es -COH o -CH2OH, con el compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000005_0001
en presencia de una base inorgánica, para dar el compuesto de fórmula (II) cuando X es -CH2OH o el compuesto de fórmula (VI) cuando X es -COH:
Figure imgf000005_0002
y
ii) reducir el compuesto de fórmula (VI) para dar el compuesto de fórmula (II).
La reacción de sustitución nucleófila de la etapa i) se realiza en disolventes apróticos polares tales como tolueno, dimetil formamida, dimetilacetamida y metil isobutil cetona o mezclas de los mismos, preferiblemente formamida de dimetilo o dimetilacetamida, en presencia de bases inorgánicas tales como carbonatos de metal alcalino o de metales alcalinotérreos, en particular carbonato de potasio.
La reacción se realiza a una temperatura que varía entre 0 ° y 80 °C.
La reacción de reducción de la etapa ii) se realiza con compuestos reductores tales como KBH4, NaBH4 y LiBH4 (borohidruro de potasio, borohidruro de sodio y borohidruro de litio), preferiblemente NaBH4, en disolventes apróticos polares tales como THF, MeTHF, DMF y DMA (tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida) o mezclas de los mismos, preferiblemente tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano, a una temperatura que varía entre 0 ° y 50 °C.
Otro objeto de la invención es el procedimiento descrito anteriormente en el que el compuesto de fórmula (IV), en el que X es -COH, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V), y las etapas i) y ii) se realizan sin aislar el compuesto de fórmula (VI) (reacción en un recipiente).
Reacción de sustitución nucleofílica i) y reacción de reducción ii), efectuarse sin aislar el producto intermedio (VI), se puede llevar a cabo operando en disolventes tales como DMF, DMA y tolueno o mezclas de los mismos, en caso necesario la adición de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y cloruro de tetrametilamonio (preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio).
Ambas reacciones se realizan a una temperatura que varía entre 0 ° y 120 °C.
El compuesto de fórmula (IV) en el que X es -CH2OH se puede obtener reduciendo el compuesto de fórmula (IV) en la que X es -COH. El compuesto de fórmula (IV) en la que X es -COH es un producto comercial.
La reducción del compuesto de fórmula (IV) en el que X es -COH se puede efectuar en presencia de un reactivo reductor tal como borohidruro de potasio, borohidruro de sodio o borohidruro de litio, preferiblemente borohidruro de sodio, en disolventes apróticos polares seleccionados entre tetrahidrofurano, dioxano, metiltetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida y tolueno o mezclas de los mismos, preferiblemente tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano.
La reacción se realiza a una temperatura que varía entre 0 y 30 °C.
El compuesto de fórmula V es un producto comercial o se puede obtener mediante procedimientos conocidos a partir de productos comerciales.
Un objeto adicional de la invención es los productos intermedios de reacción de fórmulas (II) y (III).
También se describe un procedimiento de purificación de crisaborol, que comprende la adición gota a gota de una mezcla de acetona: mezcla de agua (5:1 a 8:1, preferiblemente 7:1 p/p) del compuesto a agua, seguido de agitación a temperatura ambiente y filtración del precipitado resultante.
Tal procedimiento es ventajoso ya que permite una excelente eliminación de impurezas del producto final, en particular las derivadas de la etapa de hidrogenación del procedimiento de la invención. El producto resultante de dicha etapa de purificación tiene un espectro de difracción de rayos X (a una longitud de onda de Cua ) como se indica en la figura.
El procedimiento de preparación de crisaborol descrito en el documento WO2006/089067, y en Bioorg. Med. Chem. Lett:19 (2009) 2129-2132 de los mismos autores, implica cinco etapas químicas y un rendimiento total del 32 % (valores medios de los métodos descritos), e implica reacciones prolongadas, con tratamientos calientes (100 °C). El procesamiento de los productos intermedios implica destilaciones a sequedad de grandes cantidades de disolvente, que son costosas y poco seguras. Se requieren no menos de cuatro etapas químicas (protección y alquilación de aldehidos, seguidos de desprotección y reducción) para obtener el producto intermedio clave, y aunque producen rendimientos bastante buenos, son largas y costosas.
En una realización preferida de la misma, el procedimiento de la invención, a partir de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído o el correspondiente alcohol (2-bromo-5-hidroxi fenilmetanol), permite que el producto intermedio clave (4-(4-bromo-3-(hidroximetil) fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo) que se va a preparar sin aislar productos intermedios, operando a temperatura ambiente. El producto se aísla por simple filtración después de agregar agua como antidisolvente a la mezcla de reacción. Esto es posible debido a la adición de dos átomos de cloro al 4-fluorobenzonitrilo, que activan la reacción de sustitución aromática nucleofílica. A continuación, se eliminan los dos átomos de cloro para obtener crisaborol por reducción. A pesar de la adición de esta etapa, el procedimiento de la invención solo consta de tres etapas, frente a cinco. El rendimiento total es mayor (74 % vs. 32 %), las condiciones de operación son más suaves y los procedimientos son más simples y seguros.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de 4-bromo-3-(hidroximetil)fenol (compuesto de fórmula (IV) en el que X es -CH2OH)
Figure imgf000006_0001
Se disolvió 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (compuesto de fórmula IV en el que X es -COH) (20.1 g, 100 mmol) en THF (80 mL) y la solución se enfrió a 0-5 °C. Se agregó una solución de NaBH4 (1.9 g, 50 mmol) en agua (10 mL, estabilizada con NaOH) en 30 min. La solución se agitó durante 30 min más. Se agregó gota a gota acetona (25 mL) a la solución en 30 min. Luego se agregó agua (50 mL) y se eliminó por destilación el THF. El aceite residual se extrajo con AcOEt (200 mL). La fase orgánica se lavó con solución salina (50 mL), luego se eliminó por destilación el AcOEt. El sólido resultante se trató a 50 °C con 50 mL de tolueno y la suspensión se enfrió a 20 °C. El sólido se filtró y se secó a 65 °C, para obtener el compuesto base como un sólido de color blanco (18.6 g, 91 %).
1H-RMN; 300 MHz, DMSO-da.89.64 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.41 (s, 2H)
13C-RMN; 300 MHz, DMSO-d6.8157.5, 142.4, 132.9, 115.9, 115.6, 109.4, 63.0.
Ejemplo 2
Síntesis de 4-(4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo de fórmula (II)
Se disolvió 4-bromo-3-(hidroximetil)fenol (5.0 g, 25 mmol) (compuesto de fórmula (IV) en el que X es -CH2OH) en DMF (30 mL). Se agregaron 2,6 dicloro-4 fluorobenzonitrilo (4.9 g, 26 mmol) (compuesto de fórmula (V)) y K2CO3 (3.9 g, 28 mmol), y la suspensión se agitó durante 5 horas. Se agregó agua (100 mL) y el compuesto de fórmula (II) se recogió como un sólido de color blanco mediante filtración (7.3 g, 19.6 mmol, 80 %).
1H-RMN; 300 MHz, DMSO-da.87.65 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.49, (d, 2H).
13C-RMN; 300 MHz, DMSO-d6.8161.8, 153.6, 144.4, 139.1, 134.4, 120.9, 102.1, 118.0, 117.4, 114.0, 107.5, 62.8.
Ejemplo 3
Síntesis de 2,6-dicloro-4-((1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-il)oxi)benzonitrilo de fórmula (III)
Figure imgf000007_0001
Se agitaron 4-(4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo de fórmula (II) (50.0 g, 164 mmol), 3,4-dihidropirano (34.9 g, 415 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2.0 g, 8 mmol) en THF durante 24 horas. Se agregó TiPrOB (49.2, 262 mmol) y la solución se enfrió a -78 °C. Se agregó gota a gota una solución de hexillitio 2,3 molar en hexano en 40 min., y la mezcla final se agitó a dicha temperatura durante 90 min. La solución se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación a dicha temperatura durante un total de 2 horas. Luego, se eliminó por destilación el THF. Se agregaron lentamente 100 mL de HCl 6 N y la suspensión se agitó durante 16 horas. Se agregó EtOH (400 mL) y se obtuvo el compuesto de fórmula (III) mediante filtración (36.0 g, 112 mmol, 84 %).
1H-RMN; 300 MHz, DMSO-d6. 89.25 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H)
13C-RMN; 300 MHz, DMSO-d6. 8161.8, 157.2, 156.4, 139.1, 133.2, 119.6, 118.4, 114.1, 113.7, 107.5, 70.1
Ejemplo 4
Síntesis de crisaborol de fórmula (I)
Figure imgf000007_0002
Se suspendieron 2,6-dicloro-4-((1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-il)oxi)-benzonitrilo (10.0 g, 31 mmol) y KOH (5.0 g, 84 mmol) en una mezcla de etanol (100 mL) y agua (100 mL). Luego, se agregó Pd al 5 % sobre carbono (1.0 g) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 101,325-506,63 kPa (1-5 Atm). La reacción se completó después de 1 h, y el catalizador se separó mediante filtración. Se agregó ácido clorhídrico al 37 % a la solución filtrada para obtener un pH de menos de 2. La solución se concentró al vacío a 50 mL y se precipitó un sólido de color blanco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego, se aisló el crisaborol mediante filtración (7.0 g, 28 mmol, 90 %).
Ejemplo 5
Síntesis de 4-(4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo (reacción en un recipiente en DMA) de formula (II).
Figure imgf000008_0001
Se disolvieron 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (30.0 g, 149 mmol) y 2,6-dicloro-4-fluorobenzonitrilo (30.0 g, 158 mmol) en DMA (130 mL), y K2CO3 (27.0 g, 195 mmol) a la solución. La reacción se mantuvo a 20-30 °C, durante 3-6 horas, después de lo cual se agregó una solución de NaBH4 (2.0 g, 53 mmol) en agua (20 mL, estabilizada con NaOH al 5 %) en 20 min. La solución se mantuvo en agitación durante 30 min más y luego se agregó agua (500 mL). La solución se mantuvo con agitación durante 1 hora, y el producto base se aisló como un sólido de color blanco mediante filtración (54.6 g, 146 mmol, 98 %).
Ejemplo 6
Síntesis de 4-(4-bromo-3-(formilfenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo de fórmula (VI)
Figure imgf000008_0002
Se disolvió 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (30.0 g, 149 mmol) en DMF (120 mL), se agregaron 2,6-dicloro-4-fluorobenzonitrilo (30.0 g, 158 mmol) y K2CO3 (27.0 g, 195 mmol) a la solución, y la suspensión se agitó durante 1-4 h, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Se agregó agua (300 mL), y se recogió un sólido de color blanco mediante filtración y lavado con agua (100 mL). (54.2 g, 146 mmol, 97 %).
1H-RMN; 300 MHz, CDCla.810.33 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.98 (s, 2H)
13C-RMN; 300 MHz, CDCla.8190.5, 160.6, 153.7, 139.9, 136.1, 135.2, 127.3, 123.2, 117.3, 113.2, 109.1.
Ejemplo 7
Síntesis de 4-(4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo de fórmula (II)
Figure imgf000008_0003
Se disolvió 4-(4-bromo-3-formilfenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo (77.8 g, 210 mmol) en THF (365 mL), y la solución se enfrió a 0-5 °C. Se agregó una solución de NaBH4 (2.7 g, 71 mmol) en agua (25 mL, estabilizada con NaOH) en 1 hora. La solución se mantuvo en agitación durante 30 min más. Se agregó gota a gota acetona (25 mL) en 30 min., luego se agregó agua (150 mL). El THF se eliminó por destilación, y se obtuvo un precipitado sólido. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y el producto se aisló como un sólido de color blanco mediante filtración (77.6 g, 208 mmol, 98 %). El producto en bruto se suspendió en tolueno (320 mL) y se puso a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y el sólido de color blanco puro se recuperó mediante filtración (75.3 g, 95 %).
Ejemplo 8
Síntesis de 4-(4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo de fórmula (II) (Condiciones de transferencia de fase)
Figure imgf000009_0001
Se suspendieron 4-(4-bromo-3-formilfenoxi)-2,6-didorobenzonitrilo (15.0 g, 40 mmol) y TBAB (0.15 g, 0.5 mmol) en tolueno (140 mL), y la solución se calentó hasta 45-50 °C. Se agregó una solución de NaBH4 (0.6 g, 16 mmol) en agua (6 mL, estabilizada con NaOH) en 10 min. La solución se mantuvo en agitación durante 60 min más. Se agregó gota a gota ácido acético (3.6 g) en 30 min., y luego se mantuvo la mezcla con agitación durante 30 min. Se calentó la suspensión a 80 °C, y se separó la fase acuosa. Se eliminaron por destilación 70 mL de tolueno y la solución se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló como un sólido de color blanco mediante filtración (13.0 g, 35 mmol, 88 %).
Ejemplo 9
Síntesis de 4-(4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-2,6-diclorobenzonitrilo de fórmula (II) (reacción en condiciones de transferencia de fase)
Figure imgf000009_0002
Se suspendieron 2-bromo-5-hidroxi-benzaldehído (10.0 g, 50 mmol), 2,6-dicloro-4-fluoro benzonitrilo (9.9 g, 52 mmol), K2CO3 (8.9 g, 64 mmol) y TBAB (1 g, 0.3 mmol) en tolueno (100 mL) y la solución se calentó a 70 °C, durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se lavó dos veces con agua (50 mL). Se agregó gota a gota una solución de NaBH4 (0.65 g, 170 mmol) en agua (15 mL) y la solución se mantuvo con agitación durante 30 min más. La solución se lavó dos veces con agua (50 mL) y se concentró a 40 mL. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el producto se aisló como un sólido de color blanco mediante filtración (16.6 g, 44 mmol, 88 %).
Ejemplo 10
Purificación de crisaborol
Una solución de crisaborol (100 g) en una mezcla de 350 g de acetona y 50 g de agua se agregó gota a gota a 1 litro de agua a 25 °C, durante 30'. La mezcla resultante se agitó durante aprox. 1-2 horas a temperatura ambiente, luego se filtró. El secado a 40 °C al vacío produjo 96 g de producto con ensayo cromatográfico superior al 99.8 %, teniendo el espectro de difracción de rayos X (Cu a K), la DSC y la HPLC como se informa en las figuras 1, 2 y 3 respectivamente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de crisaborol de fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
en la que dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) convertir el compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000010_0002
en el compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000010_0003
en presencia de un borato de trialquilo (C1-C4) y un litio de alquilo (C4-C6) o litio de arilo y la posterior acidificación del medio de reacción; y
b) convertir el compuesto resultante de fórmula (III) en crisaborol de fórmula (I) mediante hidrogenación catalítica.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el litio de alquilo (C4-C6) usado en la etapa a) del procedimiento se selecciona entre butil litio y hexil litio.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que el borato de trialquilo (C1-C4) usado en la etapa a) se selecciona entre borato de trimetilo y borato de triisopropilo.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de éteres cíclicos o lineales o mezclas de los mismos.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la hidrogenación catalítica de la etapa b) se lleva a cabo con catalizadores de paladio o platino soportados sobre carbono, sulfato de bario o carbonato de bario.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000011_0001
en la que X es -COH o -CH2OH, con el compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000011_0002
en presencia de una base inorgánica, para dar el compuesto de fórmula (II) cuando X es -CH2OH, o el compuesto de fórmula (VI) cuando X es -COH:
Figure imgf000011_0003
y
ii) reducir el compuesto de fórmula (VI) para dar el compuesto de fórmula (II).
7. El procedimiento según la reivindicación 6 , en el que la reacción de la etapa i) se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico seleccionado de tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, metilisobutilcetona o mezclas de los mismos.
8. El procedimiento según la reivindicación 6 o 7, en el que la base inorgánica es un carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la reacción de reducción de la etapa ii) se lleva a cabo con compuestos reductores seleccionados entre borohidruro de potasio, borohidruro de sodio y borohidruro de litio.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que la reducción se lleva a cabo en disolventes polares apróticos o mezclas de los mismos.
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que el compuesto de fórmula (IV) en el que X es -COH se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V), y las etapas i) y ii) se llevan a cabo sin aislar el compuesto de fórmula (VI).
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que las reacciones i) y ii) se llevan a cabo en un disolvente polar aprótico seleccionado entre DMF, DMA y tolueno o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase seleccionado entre bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de bencil trietilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y cloruro de tetrametilamonio.
13. Compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000012_0001
14. Compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000012_0002
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WO2007095638A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-23 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US8039450B2 (en) 2008-03-06 2011-10-18 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
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US11447506B2 (en) * 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
SG11201809984PA (en) * 2016-05-09 2018-12-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
WO2017203514A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Perrigo Api Ltd Polymorphs of crisaborole and production processes therefor
CN106928264A (zh) * 2017-04-12 2017-07-07 湖南中智优库科技有限公司 一种crisaborole的合成方法

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