JPH10147573A - 白血球接着阻害剤およびvla−4アンタゴニストとしての5員環の複素環式化合物 - Google Patents

白血球接着阻害剤およびvla−4アンタゴニストとしての5員環の複素環式化合物

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JPH10147573A
JPH10147573A JP9329702A JP32970297A JPH10147573A JP H10147573 A JPH10147573 A JP H10147573A JP 9329702 A JP9329702 A JP 9329702A JP 32970297 A JP32970297 A JP 32970297A JP H10147573 A JPH10147573 A JP H10147573A
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ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ
Volkmar Dr Wehner
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ヨーヒエン・クノレ
Eckart Dr Bartnik
エカルト・バールトニク
Christoph Dr Huels
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 白血球接着阻害剤およびVLA−4アンタゴ
ニストとしての5員環の複素環化合物の提供。 【解決手段】 式I 【化1】 (式中B、D、E、R、W、Y、Z、b、c、d、e、
f、gおよびhは請求の範囲に記載の定義を有する)の
化合物が、白血球の接着および移動の阻害剤、および/
またはインテグリン群に属する接着受容体VLA−4の
アンタゴニストである。該化合物により、望ましくない
程広範囲の白血球接着および/または白血球移動により
惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはVLA
−4受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細
胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が
一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行、リウマチ
様関節炎またはアレルギー性疾患の治療または予防用の
製剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は白血球の接着および移動の阻害剤
としておよび/またはインテグリン群に属する接着受容
体VLA−4のアンタゴニストとしての式I
【化6】 の化合物に関する。本発明はまた、望ましくない程度の
白血球接着および/または白血球移動により惹起され、
またはそれらに関連するか、あるいはVLA−4受容体
とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相
互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割
を果たす疾患、例えば炎症性進行、リウマチ様関節炎ま
たはアレルギー性疾患の治療または予防用の式Iの化合
物の使用および該化合物を含有する製剤の使用に関す
る。本発明はまた、前記疾患用の医薬を製造するための
式Iの化合物の使用にも関する。本発明はさらに、式I
の新規な化合物に関する。
【0002】前記インテグリンは細胞−細胞の結合およ
び細胞−細胞外マトリックスの結合過程で重要な役割を
果たす接着受容体の一群である。それらはαβ−ヘテロ
ダイマー構造を有し、広い細胞分布および高度の進化保
存を示す。インテグリンとしては例えば、特にフィブリ
ノーゲンのRGD配列と相互に作用する血小板上のフィ
ブリノーゲン受容体、または特にビトロネクチンまたは
オステオポンチンのRGD配列と相互に作用する破骨細
胞上のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは3
種の主要グループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用を
請け負う代表的なものLFA−1、Mac−1およびp
150/95を有するβ2サブファミリー、および代表
的なものは主として細胞外マトリックスの各成分への細
胞接着を媒介するβ1とβ3のサブファミリーに分割さ
れる(Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 37
5)。VLAタンパク質とも呼ばれるβ1サブファミリー
のインテグリンは、リガンドとしてのフィブロネクチ
ン、コラーゲンおよび/またはラミニンと特異的に相互
作用する少なくとも6個の受容体からなる。VLAファ
ミリー内において、インテグリンVLA−4(α4β
1)は、それが主としてリンパ様細胞および骨髄細胞に
制限され、これらで多数の他の細胞との細胞−細胞相互
作用を請け負う限りにおいて定型性のものではない。例
えば、VLA−4はヒト血漿フィブロネクチン(FN)
のヘパリンII結合断片とのTリンパ球およびBリンパ球
の相互作用を媒介する。血漿フィブロネクチンのヘパリ
ンII結合断片とのVLA−4のこの結合は、特にLDV
P配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲン
またはビトロネクチン受容体と対比して、 VLA−4は
典型的なRGD結合性インテグリンではない(Kilger an
d Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347)。
【0003】血中に循環している白血球は通常、血管を
作る血管内皮細胞に関して非常に低い親和力を示すだけ
である。炎症組織から放出されるサイトカインは、内皮
細胞の活性化およびそれによる多数の細胞表面抗原の発
現を生起させる。これらは例えば、とりわけ好中球を結
合する接着分子ELAM−1(内皮細胞接着分子−1;
E−セレクチンとも呼ばれる)、白血球上のLFA−1
(白血球機能関連抗原1)と相互に作用するICAM−
1(細胞間接着分子−1)および種々の白血球とりわけ
リンパ球を結合するVCAM−1(血管細胞接着分子−
1)である(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。I
CAM−1のようにVCAM−1は免疫グロブリン遺伝
子上科の1種である。VCAM−1(最初はINCAM
−110として知られた)は例えばTNFないしIL−
1およびリポ多糖(LPS)のような炎症性サイトカイ
ンによって内皮細胞に生起される接着分子として確認さ
れた。Elices氏等(Cell 1990, 60, 577)はVLA−4お
よびVCAM−1が活性化された内皮へのリンパ球の接
着を媒介する受容体−リガンド対を形成することを示し
た。ここではVLA−4へのVCAM−1の結合は、R
GD配列とのVLA−4の相互作用のため行われない。
このようなRGD配列はVCAM−1には含有されてい
ない(Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 61
5)。しかし、VLA−4はまた他の白血球上に発生し、
リンパ球以外の白血球の接着もまたVCAM−1/VL
A−4接着機構を介して媒介される。すなわちVLA−
4は、リガンドVCAM−1およびフィブロネクチンを
介して細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリッ
クス相互作用において重要な役割を果たすβ1インテグ
リン受容体の特有な例である。
【0004】サイトカイン生起による接着分子は細胞外
組織領域中への白血球の新規補充に重要な役割を果た
す。白血球は内皮細胞の表面に発現し、白血球細胞表面
タンパク質またはタンパク質複合体(受容体)用のリガ
ンド(リガンドおよび受容体の各用語は逆にも使用され
得る)として役立つ細胞接着分子によって炎症性組織中
に新規補充される。血液からの白血球は、それらが滑膜
中に移動する前に、まず内皮細胞に接着しなければなら
ない。VCAM−1はインテグリンVLA−4(α4β
1)を担う細胞例えばエオシン好性白血球、Tリンパ球
およびBリンパ球、単球またはさらに好中球に結合する
ので、それおよびVCAM−1/VLA−4機構は血流
から感染病巣箇所および炎症病巣箇所へのこの種タイプ
の新規補充細胞の機能を有する(Elices et al., Cell 1
990, 60, 577; Osborn, Cell 1990,62, 3; Issekutz et
al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175)。VCAM−1
/VLA−4接着機構は多くの生理学的および病理学的
過程に関係してきた。サイトカイン生起による内皮細胞
とは別に、VCAM−1はさらにとりわけ以下の細胞:
筋原細胞、リンパ様樹枝状細胞および組織マクロファー
ジ、リウマチ様滑膜、サイトカイン刺激による神経細
胞、ボーマン嚢の体壁上皮細胞、腎管上皮細胞、心臓お
よび腎臓移植拒絶中の炎症組織により、および移植片対
宿主疾患中の腸組織により発現する。VCAM−1はま
た、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮
細胞の組織箇所に発現することも分かっている。さら
に、VCAM−1はヒトリンパ節の濾胞性樹枝状細胞上
に発現し、例えばマウスの骨髄基質細胞上に見いだされ
る。後者の発見はB細胞発生におけるVCAM−1の機
能を指摘している。造血源細胞とは別に、VLA−4も
また、例えば黒腫細胞系上に見いだされ、VCAM−1
/VLA−4接着機構はこのような腫瘍の転移と関係し
ている(Rice et al., Science 1989, 246, 1303)。
【0005】VCAM−1が生体内で内皮細胞上に発生
しそして生体内では優生形態である主要の形態は、VC
AM−7Dと命名され、7つの免疫グロブリン領域を担
っている。領域4、5および6はそれらのアミノ酸配列
では領域1、2および3と同様である。第4領域はここ
ではVCAM−6Dと命名される6つの領域からなるさ
らに別の形態で別のスプライシングにより除去される。
VCAM−6DもまたVLA−4発現細胞を結合するこ
とができる。VLA−4、VCAM−1、インテグリン
および接着タンパク質に関する更なる詳細は、例えばKi
lger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; El
ices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chich
ester 1995, p.79; Kuijpers, Springer Semin. Immuno
pathol. 1995, 16, 379の各論文中に見いだすことがで
きる。
【0006】例えば感染症、炎症またはアテローム性動
脈硬化症において重要である細胞接着過程のVCAM−
1/VLA−4機構の役割のために、疾患特に例えば炎
症を抑制することはこれらの接着過程への介入により試
みられてきた(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。
これをなす方法はVLA−4に対して向けられるモノク
ロナール抗体の使用である。VLA−4アンタゴニスト
としてVCAM−1とVLA−4との間の相互作用を遮
断するこの種のタイプのモノクロナール抗体(mAB)
が知られている。すなわち例えば抗VLA−4mABH
P2/1およびHP1/3は、ヒトへその緒内皮細胞お
よびVCAM−1形質変換されたCOS細胞へのVLA
−4発現性Ramos細胞(B細胞様細胞)の接着を阻
害する。
【0007】同様に抗VCAM−1mAB4B9も、V
CAM−6DおよびVCAM−7Dを発現させる遺伝学
的構築物で形質変換されたCOS細胞へのRamos細
胞、Jurkat細胞(T細胞様細胞)およびHL60
細胞(顆粒球様細胞)の接着を阻害する。VLA−4の
α4サブユニットに対して向けられる抗体に関する生体
外データは、リウマチ様関節炎で一定の役割を果たす接
着である滑膜内皮細胞へのリンパ球の接着は遮断される
ということを示している(van Dinther-Janssenet al.,
J. Immunol. 1991, 147, 4207)。生体内実験は実験的自
己免疫脳脊髄炎が抗α4mABにより阻害され得ること
を示した。炎症病巣への白血球移動も同様にVLA−4
のα4鎖に対するモノクロナール抗体により遮断され
る。抗体によるVLA−4依存性接着機構の影響はま
た、炎症を起こした肺組織中の白血球の新規補充におけ
るVLA−4の役割を調査するために喘息モデルで調査
された(USSN 07/821,768; EP-A-626861)。抗VLA−4
抗体の投与はアレルギーのヒツジの後期相反応および呼
吸器管過反応を阻害した。
【0008】またVLA−4依存性細胞接着機構を炎症
性腸疾患(IBD)の霊長類動物モデルで調査した。ヒ
トの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルでは、抗VLA
−4抗体の投与は急性炎症を有意に減少させた。さら
に、VLA−4依存性細胞接着が、以下の慢性炎症性過
程を包含する以下の慢性病:リウマチ様関節炎(Cronste
in and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; E
lices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405)、糖
尿病(Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993,
90, 10494)、全身性エリテマトーデス(Takeuchi et a
l., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008)、遅発性タイプ
のアレルギー(IV型アレルギー)(Elices et al., Cli
n. Exp. Rheumatol. 1993, 11,p.77)、多発性硬化症(Ye
dnock et al., Nature 1992, 356, 63)、マラリア(Ocke
nhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183)、動脈
硬化症(Obrien et al.,J. Clin. Invest. 1993, 92, 94
5)、移植(Isobe et al., Transplantation Proceedings
1994, 26, 867-868)、種々の悪性腫瘍例えば黒腫(Renk
onen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763)、リン
パ腫(Freedman et al., Blood 1992, 79,206)およびそ
の他(Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 105
9)において役割を果たすということを示すことが可能で
あった。
【0009】したがって、適当なアンタゴニストによる
VLA−4遮断は、特に例えば種々の炎症状態例えば喘
息およびIBDの治療に関して有効な治療の可能性を提
供する。この点でリウマチ様関節炎治療のためのVLA
−4アンタゴニストの特別な関連性は、既述したように
血液からの白血球が滑膜中に移動することができる前に
内皮細胞にまず接着しなけれならないという事実および
VLA−4受容体がこの接着において一定の役割を果た
すという事実から生じる。VCAM−1が起炎剤により
内皮細胞上に誘発されるという事実(Osborn, Cell 199
0, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907)および感染
病巣および炎症病巣の領域中への種々の白血球の新規補
充は前記で既に述べた。この点で、T細胞は主としてL
FA−1/ICAM−1およびVLA−4/VCAM−
1の各接着機構を介して活性化された内皮細胞に接着す
る(Springer, Cell 1994, 76, 301)。大部分の滑膜T細
胞上では、リウマチ様関節炎の場合VCAM−1に対す
るVLA−4の結合能力が増加する(Postigo et al.,
J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445)。さらに、フィブロ
ネクチンへの滑膜T細胞の接着増加が観察された(Laffo
n et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-
Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424)。VL
A−4はまたその発現中およびリウマチ様滑膜のTリン
パ球上におけるその機能に関してともに無秩序である。
VLA−4の生理学的リガンドVCAM−1およびフィ
ブロネクチンへのVLA−4の結合を遮断することで、
動脈炎症過程の有効な予防および軽減が可能になる。こ
れはまたアジュバント関節炎のルイスラットに抗体HP
2/1を用いた実験により確認され、そこで病気の有効
な予防が観察された(Barbadillo et al., Springer Sem
in. Immunopathol.1995, 16, 427)。すなわちVLA−
4は重要な治療標的分子である。前記VLA−4抗体お
よびVLA−4アンタゴニストとしての抗体の使用は、
特許出願WO-A-93/13798、 WO-A-93/15764、 WO-A-94/1
6094、 WO-A-94/17828およびWO-A-95/19790に記載され
ている。特許出願WO-A-94/15958、 WO-A-95/15973、 WO
-A-96/00581、 WO-A-96/06108およびWO-A-96/20216に
はペプチド化合物がVLA−4アンタゴニストとして記
載されている。しかし、医薬としての抗体およびペプチ
ド化合物の使用は、例えば経口アベイラビリティーの欠
如、容易な分解性または長期使用での免疫原性作用のよ
うな不利な点について悩まされる。それ故に治療および
予防での使用性の好ましいプロフィルを有するVLA−
4アンタゴニストが必要である。
【0010】WO-A-94/21607およびWO-A-95/14008は、
置換された5員環の複素環化合物を記載している。EP-A
-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、WO-A-93/1
8057、EP-A-566 919(US-A-5 397 796)、EP-A-580 008(U
S-A-5 424 293)およびEP-A-584 694(US-A-5 554 594)
は、血小板凝固阻害活性を示すヒダントイン誘導体を記
載している。しかし、これらの化合物がVLA−4アン
タゴニストであるという指摘はそこにはない。意外なこ
とに本発明によれば、これらの化合物はまた、白血球接
着を阻害しそしてVLA−4アンタゴニストであるとい
うことが見いだされた。
【0011】すなわち本発明は白血球の接着および/ま
たは移動の阻害またはVLA−4受容体の阻害のための
医薬、すなわち白血球接着および/または白血球移動が
望ましくない程度である疾患またはVLA−4依存性接
着過程が一定の役割を果たす疾患例えば炎症性疾患の治
療または予防用医薬を製造するための、全ての立体異性
体およびいずれかの割合のそれら混合物での式I
【化7】 [式中、WはR1−A−C(R13)またはR1−A−CH=
Cであり;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチ
レン基であり;ZはN(R0)、酸素、硫黄またはメチレ
ン基であり;Aは(C1−C6)−アルキレン、(C3
7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−
(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレンフ
ェニル、フェニレン−(C2−C6)−アルケニルからな
る群より選択される2価の基であるか、または1もしく
は2個の窒素原子を含有することができ、そして(C1
−C6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄
によりモノ−またはジ置換され得る5または6員の飽和
または不飽和環の2価の基であり;Bは(C1−C6)−
アルキレン、(C2−C6)−アルケニレン、 フェニレ
ン、フェニレン−(C1−C3)−アルキル、(C1
3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される
2価の基であり、ここでその2価の(C1−C6)−アル
キレン基は非置換であるかまたは(C1−C8)−アルキ
ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
ニル、 (C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10
−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール、 アリール基が
場合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
−C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
ールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへ
テロアリール−(C1−C6)−アルキルからなる群より
選択される1個の基により置換されることができ;Dは
C(R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;E
はテトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9
HS(O)2またはR10COであり;
【0012】Rは水素、(C1−C8)−アルキル、(C
3−C8)−シクロアルキル、場合により置換された(C
6−C14)−アリールまたはアリール基が場合により置
換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
ルキルであり;R0は水素、(C1−C8)−アルキル、
(C3−C12)−シクロアルキル、(C3−C12)−シク
ロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C6−C12
−ビシクロアルキル、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−(C1−C8)−アルキル、(C6−C12)−トリシク
ロアルキル、(C6−C12)−トリシクロアルキル−
(C1−C8)−アルキル、場合により置換された(C6
−C14)−アリール、アリール基が場合により置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ール基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
−C8)−アルキル、CHO、(C1−C8)−アルキル
−CO、(C3−C12)−シクロアルキル−CO、(C3
−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル−
CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−CO、(C6
−C12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル
−CO、(C6−C12)−トリシクロアルキル−CO、
(C6−C12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−
アルキル−CO、場合により置換された(C6−C14
−アリール−CO、アリール基が場合により置換された
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル−
CO、場合により置換されたヘテロアリール−CO、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−(C1−C8)−アルキル−CO、(C1−C8)−アル
キル−S(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−S
(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8
−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキル−(C
1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシ
クロアルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシクロア
ルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール−S(O)n、アリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合により置
換されたヘテロアリール−S(O)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
8)−アルキル−S(O)nであり、ここでnは1または
2であり;
【0013】R1はX−NH−C(=NH)−(CH2)p
たはX1−NH−(CH2)pであり、ここでpは0、1、
2または3であり;Xは水素、(C1−C6)−アルキ
ル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6
−アルコキシカルボニル、(C1−C18)−アルキルカ
ルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールカ
ルボニル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ールオキシカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C6)−アルコキシカルボニル(これはまたアリ
ール基が置換され得る)、(R8O)2P(O)、シアノ、ヒ
ドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C14
−アリール−(C1−C6)−アルコキシ(これはまたア
リール基が置換され得る)、またはアミノであり;X1
はXの意味の1つを有するかまたはR′−NH−C(=
N−R″)であり、ここでR′およびR″は互いに独立
していてXの意味を有し;R2は水素、(C1−C8)−
アルキル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール、アリール基が場合により置換された(C6
14)−アリール−(C1−C8)−アルキルまたは(C
3−C8)−シクロアルキルであり;R3は水素、(C1
8)−アルキル、場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C3
−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニ
ル、(C2−C8)−アルキニル、(C2−C8)−アルケ
ニルカルボニル、(C2−C8)−アルキニルカルボニ
ル、ピリジル、R11NH、R4CO、COOR4、CON
(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR
15、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
【0014】R4は水素または(C1−C28)−アルキル
(これは場合により同一または相異なる基R4′により
モノ−またはポリ置換されることができる)であり;R
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキ
ル)アミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキ
ルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
キシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得
る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキ
シ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基R5であり;
5は場合により置換された(C6−C14)−アリール、
アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
リール−(C1−C8)−アルキル、芳香族であるか、部
分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される1、2または3個の
同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
単環または二環の5〜12員複素環式環、基R6または
基R6CO−であり、ここでアリール基およびそれとは
別に複素環式基は(C1−C18)−アルキル、(C1−C
18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびト
リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
き;R6はR78N、R7OまたはR7Sまたはアミノ酸
側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
りN−(C1−C8)−アルキル化されたまたはN−
((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらは
またアリール基が置換されそして/またはペプチド結合
が−NH−CH2−に減成され得る)およびそれらのエ
ステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキ
シメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在するこ
とができ、そして/または遊離官能基はペプチド化学で
慣用の保護基により保護されることができ;
【0015】R7は水素、(C1−C18)−アルキル、
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、
(C1−C18)−アルキルカルボニル、(C1−C18)−
アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカル
ボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
ルキルカルボニルまたは(C6−C14)−アリール−
(C1−C18)−アルキルオキシカルボニル[ここでア
ルキル基は場合によりアミノ基で置換されることがで
き、そして/またはアリール基は(C1−C8)−アルキ
ル、(C1−C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され
る同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、
好ましくはモノ置換されることができる]であるか、ま
たは天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
りN−(C1−C8)−アルキル化されたまたはN−
((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらは
またアリール基が置換されそして/またはペプチド結合
が−NH−CH2−に減成され得る)であり;R8は水
素、(C1−C18)−アルキル、場合により置換された
(C6−C14)−アリールまたは(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル(これはまたアリール基が
置換され得る)であり;R9は水素、アミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3
−C8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリールアミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキル、場合により置換された
(C6−C14)−アリールまたは(C3−C8)−シクロ
アルキルであり;
【0016】R10はヒドロキシル、(C1−C18)−ア
ルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−
アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、
場合により置換された(C6−C14)−アリールオキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18
−アルキル)アミノであり;R11は水素、(C1
18)−アルキル、R12CO、場合により置換された
(C6−C14)−アリール−S(O)2、(C1−C18)−
アルキル−S(O)2、場合によりアリール基が置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
またはR9NHS(O)2であり;R12は水素、(C1−C
18)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2
8)−アルキニル、場合により置換された(C6
14)−アリール、(C1−C18)−アルコキシ、(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これ
はまたアリール基が置換され得る)、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキル)アミノ
であり;R13は水素、(C1−C6)−アルキル、アリー
ル基が場合により置換された(C6−C14)−アリール
−(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロ
アルキルであり;R14は水素または(C1−C28)−ア
ルキル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
((C1−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミ
ノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−
アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
カルボニルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−
(C1−C3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C
18)−アルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−ア
ルキルアミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C8)−アルコキシカルボニル(これはさらにア
リール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C
1−C18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカ
ルボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロ
アルキル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9
NHS(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2
(O)−(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1
−C3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチルおよびR5からなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
きる]であり;
【0017】R15はR16−(C1−C6)−アルキルまた
はR16であり;R16は飽和または部分的に不飽和であ
り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
ることができ、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよ
びオキソからなる群より選択される1個以上の同一また
は相異なる置換基により置換されることができる6〜2
4員の二環または三環式基であり;b、c、dおよびf
は互いに独立していて0または1であるが、全て同時に
0であることはできない;e、gおよびhは互いに独立
していて0、1、2、3、4、5または6である]で表
される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の
使用、並びに前記タイプの疾患の治療および予防におけ
る式Iの化合物の使用に関する。
【0018】アルキル基は直鎖または分枝状であること
ができる。これはまたアルキル基が置換基を担持する
か、または他の基例えばアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルまたはアラルキル基中の置換基として存在する場合
にも適用される。同じことがアルキレン基にも適用され
る。適当な(C1−C28)−アルキル基の例としては、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタ
デシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、トリコシ
ル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オク
タコシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、
ネオペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、
2,3,5−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−
ブチル、tert−ペンチルを挙げることができる。好まし
いアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブ
チルである。アルキレン基の例としてはメチレン、エチ
レン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレ
ンまたはアルキル基で置換されたメチレン例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはte
rt−ブチル基1個で置換されたメチレンを挙げることが
できる。
【0019】アルケニルおよびアルケニレン基並びにア
ルキニル基もまた直鎖または分枝状であることができ
る。アルケニル基の例はビニル、1−プロペニル、2−
プロペニル(=アリル)、ブテニル、3−メチル−2−
ブテニルである。アルケニレン基の例はビニレンまたは
プロペニレンである。アルキニル基の例はエチニル、1
−プロピニルまたは2−プロピニル(=プロパルギル)
である。シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、
しかしそれらはまた例えば(C1−C4)−アルキルによ
り置換されることが可能である。置換シクロアルキル基
の例としては4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−
ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。同じこ
とがシクロアルキレン基に適用される。
【0020】6〜24員の二環式基または三環式基R16
は正式には二環式系または三環式系から1個の水素原子
を抜き取ることにより得られる。基礎となる二環式系ま
たは三環式系は環員子として炭素原子だけを含有する。
すなわちそれらはビシクロアルカンまたはトリシクロア
ルカンであることができる。しかしそれらはまた窒素、
酸素および硫黄からなる群より選択される1〜4個の同
一または相異なるヘテロ原子を含有することもできる。
すなわちそれらはアザ−、オキサ−およびチア−のビシ
クロアルカンおよびトリシクロアルカンであることがで
きる。ヘテロ原子を含む場合には、特に窒素または酸素
原子を1個または2個含むのが好ましい。ヘテロ原子が
二環または三環構造中のいずれか所望の位置を占めるこ
とができ、それらは架橋で存在するか、または窒素原子
の場合にはまた橋頭に存在することができる。ビシクロ
アルカンおよびトリシクロアルカンの双方並びにそれら
の複素環類似体は完全に飽和されるか、または1個以上
の二重結合を含有することができる。それらは1個また
は2個の二重結合を有するか、または特に完全に飽和さ
れているのが好ましい。ビシクロアルカンないしトリシ
クロアルカンの双方およびそれらの複素環類似体並びに
飽和ないし不飽和の典型は置換されていないか、または
いずれか所望の適当な位置で1個以上のオキソ基および
/または1個以上の同一または相異なる(C1−C8)−
アルキル基例えばメチルまたはイソプロピル基好ましく
はメチル基により置換されることができる。二環式基ま
たは三環式基の自由結合は分子のいずれか所望の位置に
存在することができる。すなわちその基は橋頭原子また
は架橋中の原子を介して結合され得る。自由結合はま
た、いずれか所望の立体化学位置例えばエキソまたはエ
ンドの位置で存在することができる。
【0021】二環式基が誘導され得る二環式環系の基本
構造の例はノルボルナン(=ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン)、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.1]
オクタンである。不飽和もしくは置換された系またはヘ
テロ原子含有系の例は7−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプ
タン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エンおよび樟脳
(=1,7,7−トリメチル−2−オキソビシクロ[2.2.
1]ヘプタン)である。
【0022】三環式基が誘導され得る系の例はツイスタ
ン(=トリシクロ[4.4.0.03.8]デカン)、アダマンタ
ン(=トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン)、ノルアダマ
ンタン(=トリシクロ[3.3.1.03.7]ノナン)、トリシ
クロ[2.2.1.02.6]ヘプタン、トリシクロ[5.3.2.
04.9]ドデカン、トリシクロ[5.4.0.02.9]ウンデカン
またはトリシクロ[5.5.1.03.11]トリデカンである。
二環式基または三環式基は架橋された二環系または三環
系から、すなわち環が一緒に2個以上の原子を有する系
から誘導されるのが好ましい。6〜18個の環員子を有
する二環式基または三環式基がさらに好ましく、7〜1
2個の環員子を有するものが特に好ましい。具体的に特
に好ましい二環式基または三環式基は2−ノルボルニル
基、エキソの位置に自由結合を有する該基およびエンド
の位置に自由結合を有する該基の双方、2−ビシクロ
[3.2.1]オクチル基、 1−アダマンチル基、2−ア
ダマンチル基およびノルアダマンチル基例えば3−ノル
アダマンチル基である。1−アダマンチル基および2−
アダマンチル基がさらに好ましい。
【0023】(C6−C14)−アリール基は例えばフェ
ニル、ナフチル、ビフェニリル、アンスリルまたはフル
オレニルであり、ここで1−ナフチル、2−ナフチルお
よび特にフェニルが好ましい。アリール基特にフェニル
基は(C1−C8)−アルキル特に(C1−C4)−アルキ
ル、(C1−C8)−アルコキシ特に(C1−C4)−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニ
ル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(R8O)2
(O)、 (R8O)2P(O)−O−、 テトラゾリルからなる群
より選択される同一または相異なる基によりモノ−また
はポリ置換、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換さ
れることが可能である。同じことは例えばアラルキルま
たはアリールカルボニルのような基に適用される。アラ
ルキル基は特にベンジル並びに1−および2−ナフチル
メチル、2−、3−および4−ビフェニリルメチルおよ
び9−フルオレニルメチルであって、これらもさらに置
換され得る。置換アラルキル基は例えばそのアリール部
分が1個以上の(C1−C8)−アルキル基特に(C1
4)−アルキル基により置換されたベンジルおよびナ
フチルメチル例えば2−、3−および4−メチルベンジ
ル、4−イソブチルベンジル、4−tert−ブチルベンジ
ル、4−オクチルベンジル、3,5−ジメチルベンジ
ル、ペンタメチルベンジル、2−、3−、4−、5−、
6−、7−および8−メチル−1−ナフチルメチル、1
−、3−、4−、5−、6−、7−および8−メチル−
2−ナフチルメチル、またはそのアリール部分が1個以
上の(C1−C8)−アルコキシ基特に(C1−C4)−ア
ルコキシ基で置換されたベンジルおよびナフチルメチル
例えば4−メトキシベンジル、4−ネオペンチルオキシ
ベンジル、3,5−ジメトキシベンジル、3,4−メチレ
ンジオキシベンジル、2,3,4−トリメトキシベンジ
ル、さらに2−、3−および4−ニトロベンジル、ハロ
ベンジル例えば2−、3−および4−クロロ−および2
−、3−および4−フルオロベンジル、3,4−ジクロ
ロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフルオロメ
チルベンジル例えば3−および4−トリフルオロメチル
ベンジルまたは3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンジルである。しかし、置換アラルキル基もまた種々の
置換基を有することができる。ピリジルの例は2−ピリ
ジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルである。
【0024】モノ置換フェニル基においてその置換基は
2、3または4位に存在することができるが、3および
4位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合、そ
の置換基はお互いに関して1,2−、1,3−または1,
4位に存在することができる。すなわちジ置換フェニル
はその結合部位に関して2,3位、2,4位、2,5位、
2,6位、3,4位または3,5位で置換され得る。ジ置
換フェニル基ではその2個の置換基はその結合部位に関
して3位および4位に配置されるのが好ましい。同じこ
とはフェニレン基にも適用し、例えばそれは1,4−フ
ェニレンまたは1,3−フェニレンとして存在すること
ができる。
【0025】フェニレン−(C1−C6)−アルキルは特
にフェニレンメチルおよびフェニレンエチルである。フ
ェニレン−(C2−C6)−アルケニルは特にフェニレン
エテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【0026】単環または二環式の5〜12員複素環式環
の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソイン
ドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニ
ル、またはこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、
シクロヘキサ−またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げる
ことができる。
【0027】特に断りがなければ、これら複素環は窒素
原子上で、(C1−C7)−アルキル例えばメチルまたは
エチル、フェニルまたはフェニル−(C1−C4)−アル
キル例えばベンジルにより置換され得るか、および/ま
たは1個以上の炭素原子上で(C1−C4)−アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ例
えばメトキシ、フェニル−(C1−C4)−アルコキシ例
えばベンジルオキシ、またはオキソにより置換されるこ
とができ、芳香族であるかまたは部分的にもしくは完全
に飽和されることができる。窒素複素環はまたN−オキ
シドとして存在することもできる。
【0028】芳香族複素環の基、すなわちヘテロアリー
ル基は、窒素、酸素または硫黄からなる群より選択され
る1、2、3または4個の、特に1または2個の同一ま
たは相違なるヘテロ原子を有する5員環の複素環または
6員環の複素環を含有するのが好ましく、これはまた、
縮合例えばベンゾ縮合されることができ、1個以上の、
例えば1、2、3または4個の置換基で置換され得る。
適当な置換基の例として、(C1−C8)−アルキル特に
(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ特
に(C1−C4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボ
ニル、アミノカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカ
ルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジル
オキシ、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)−O−、テト
ラゾリルが挙げられる。 複素環式基の例としては、2
−または3−ピロリル、フェニルピロリル例えば4−ま
たは5−フェニル−2−ピロリル、2−フリル、3−フ
リル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリ
ル、メチルイミダゾリル例えば1−メチル−2−、−4
−または−5−イミダゾリル、1,3−チアゾール−2
−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、
2−、3−または4−ピリジル−N−オキシド、2−ピ
ラジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、
3−または5−インドリル、置換された2−インドリル
例えば1−メチル−、5−メチル−、5−メトキシ−、
5−ベンジルオキシ−、5−クロロ−または4,5−ジ
メチル−2−インドリル、1−ベンジル−2−または−
3−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2−イ
ンドリル、シクロヘプタ[b]−5−ピロリル、2−、
3−または4−キノリル、1−、3−または4−イソキ
ノリル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−イソキノ
リル、2−キノキサリニル、2−ベンゾフラニル、2−
ベンゾチエニル、2−ベンゾキサゾリルまたはベンゾチ
アゾリルを挙げることができる。部分的にもしくは完全
に水素化された複素環としては例えばジヒドロピリジニ
ル、ピロリジニル例えば2−、3−または4−(N−メ
チルピロリジニル)、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキ
ソラニルを挙げることができる。
【0029】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、特にフッ素または塩素である。 キラルの場合には、天然または非天然アミノ酸はDまた
はL型で存在することができる。α−アミノ酸が好まし
い。挙げることができる例(Houben-Weyl, Methoden de
r organischen Chemie[Methods of organic chemistr
y], Volume 15/1and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stut
tgart, 1974参照)は下記のとおりである。Aad, Abu,
γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,
βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ap
e, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu,Aze, Azi, Bai, Bp
h, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, D
ap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gl
y, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, h
Leu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTy
r, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn,
Leu, Lsg, Lys, βLys,△Lys, Met, Mim, Min, nArg, N
le, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg,Pic, Pr
o, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec,
Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly,
Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン(Tbg),
ネオペンチルグリシン(Npg), シクロヘキシルグリシン
(Chg),シクロヘキシルアラニン(Cha), 2−チエニルア
ラニン(Thia), 2,2−ジフェニルアミノ酢酸, 2−
(p−トリル)−2−フェニルアミノ酢酸, 2−(p−
クロロフェニル)−アミノ酢酸。
【0030】アミノ酸側鎖は天然または非天然アミノ酸
の側鎖を意味するものと解される。アザアミノ酸は中心
単位
【化8】 により置換された天然または非天然のアミノ酸である。
【0031】イミノ酸の適当な基は特に以下の基:ピロ
リジン−2−カルボン酸;ピペリジン−2−カルボン
酸;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カ
ルボン酸;デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸;
オクタヒドロインドール−2−カルボン酸;デカヒドロ
キノリン−2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ
[b]ピロール−2−カルボン酸;2−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸;2−アザビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸;2−アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸;2−
アザビシクロ[4.4]ノナン−3−カルボン酸;2−
アザビシクロ[4.5]デカン−3−カルボン酸;スピ
ロ(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)−2,3−ピロリ
ジン−5−カルボン酸;スピロ(ビシクロ[2.2.2]
オクタン)−2,3−ピロリジン−5−カルボン酸;2
−アザトリシクロ[4.3.0.16.9]デカン−3−カル
ボン酸;デカヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−
カルボン酸;デカヒドロシクロペンタ[c]ピロール−
2−カルボン酸;オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロ
ール−2−カルボン酸;オクタヒドロイソインドール−
1−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシ
クロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸;2,3,3
a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−2−カルボ
ン酸;テトラヒドロチアゾール−4−カルボン酸;イソ
オキサゾリジン−3−カルボン酸;ピラゾリジン−3−
カルボン酸;ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸で
あり、これらの全ては場合により置換され得る(下記式
参照)。
【0032】
【化9】
【0033】
【化10】
【0034】上記基が基本となる複素環は例えばUS-4,3
44,949; US-A-4,374,847; US-A-4,350,704; EP-A-29,48
8; EP-A-31,741; EP-A-46,953; EP-A-49,605; EP-A-49,
658;EP-A-50,800; EP-A-51,020; EP-A-52,870; EP-A-7
9,022; EP-A-84,164; EP-A-89,637; EP-A-90,341; EP-A
-90,362; EP-A-105,102; EP-A-109,020; EP-A-111,873;
EP-A-271,865およびEP-A-344,682に開示されている。 ジペプチドは構造単位として天然または非天然アミノ
酸、 イミノ酸並びにアザアミノ酸を含有することができ
る。天然または非天然アミノ酸、 イミノ酸並びにアザア
ミノ酸およびジペプチドはさらにエステルまたはアミド
例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピル
エステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、非置換アミド、エチルアミド、
セミカルバジドまたはω−アミノ−(C2−C8)−アル
キルアミドとして存在することができる。
【0035】アミノ酸、 イミノ酸およびジペプチドの官
能基は保護された形態で存在することができる。例えば
ウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基
のような適当な保護基はHubbuch, Kontakte(Merck) 197
9, No.3, pages 14 to 23およびBuellesbach, Kontakte
(Merck) 1980, No.1, pages 23 to 35に記載されてい
る。特にAloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpo
c, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Ad
poc, Mboc, Acm, tert−ブチル, OBzl, ONbzl,OMbzl, B
zl, Mob, Pic, Trtを挙げることができる。 式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩は特に医薬的に
使用可能かまたは無毒の塩である。 そのような塩は例えば、酸性基例えばカルボキシルを含
有する式Iの化合物からアルカリ金属またはアルカリ土
類金属例えばNa、K、MgおよびCaおよびまた生理
学的に許容し得る有機アミン例えばトリエチルアミン、
エタノールアミンまたはトリス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミンを用いて形成される。
【0036】塩基性基例えばアミノ基、アミジノ基また
はグアニジノ基を含有する式Iの化合物は無機酸例えば
塩酸、硫酸またはリン酸および有機カルボン酸またはス
ルホン酸例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはp−ト
ルエンスルホン酸で塩を形成する。塩は式Iの化合物か
ら、当業者に知られた慣用の方法で、例えば溶媒または
分散剤中で有機酸もしくは無機酸または塩基と組み合わ
せることにより、あるいはまた他の塩から陰イオン交換
または陽イオン交換により得ることができる。式Iの化
合物は立体異性形態で存在することができる。式Iの化
合物が1個以上の不斉中心を含有する場合には、これら
は互いに独立してS配置またはR配置を有する。本発明
は、全ての可能な立体異性体例えばエナンチオマーおよ
びジアステレオマー、並びに全割合における2種以上の
立体異性体の混合物例えばエナンチオマーおよび/また
はジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち本発
明は左旋性および右旋性対掌体の双方としてのエナンチ
オマー的に純粋な形態、ラセミ体形態および全割合にお
ける2種のエナンチオマーの混合物形態でのエナンチオ
マーに関する。
【0037】本発明による式Iの化合物はさらに移動性
水素原子を含有することができる。すなわちそれらは種
々の互変異性体で存在することができる。本発明はまた
全てのこれらの互変異性体に関する。本発明はさらに、
式Iの化合物の全溶媒和物例えば水和物またはアルコー
ルとの付加物、並びに式Iの化合物のように作用する式
Iの化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよ
び代謝産物を包含する。式Iにおける個々の構造要素は
下記の意味を有するのが好ましい。WはR1−A−C(R
13)であるのが好ましい。Aはメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロ
ヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチルまたはフェ
ニレンエチルであるのが好ましい。Yはカルボニル基で
あるのが好ましい。ZはN(R0)であるのが好ましい。
【0038】Bはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換され
たメチレンまたはエチレンであるのが好ましい。Bは特
に2価のメチレン基またはエチレン基(=1,2−エチ
レン)(ここでこれら基のそれぞれは非置換または置換
され得る)が好ましいが、特に非置換または置換メチレ
ン基が好ましい。これら2個の基は置換されているのが
特に好ましい。Bを表す2価のメチレン基またはエチレ
ン基(=1,2−エチレン)が置換されている場合に
は、それは(C1−C8)−アルキル、(C2−C6)−ア
ルケニル、(C2−C6)−アルキニル、 (C3−C8)−
シクロアルキル特に(C5−C6)−シクロアルキル、
(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキ
ル特に(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−
アルキル、場合により置換された(C6−C10)−アリ
ール、 アリール基が場合により置換された(C6
10)−アリール−(C1−C4)−アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が
場合により置換されたへテロアリール−(C1−C4)−
アルキルからなる群より選択される基により置換される
のが好ましい。それは(C1−C8)−アルキルすなわち
1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有
する直鎖または分枝状アルキル基により置換されるのが
特に好ましい。
【0039】DはC(R2)(R3)であるのが好ましい。E
はR10COであるが好ましい。Rは水素、(C1−C6
−アルキルまたはベンジル、特に水素、メチルまたはエ
チルであるのが好ましい。R0は(C1−C8)−アルキ
ル、(C3−C8)−シクロアルキル、 (C3−C8)−シ
クロアルキル−(C1−C4)−アルキル、場合により置
換された(C6−C14)−アリール、 アリール基が場合
により置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルキルが好ましい。R0は(C1−C8)−アルキ
ル、(C3−C8)−シクロアルキル、 場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリール、 アリール基が場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
−アルキルが特に好ましく、極めて特に好ましいのは場
合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C8)−アルキルであり、さらに好ましい
のはアリール基が場合により置換された(C6−C14
−アリール−(C1−C4)−アルキルである。R0がビ
フェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルであ
る場合、それらの各々は置換されていないかまたはその
アリール基がモノ−またはポリ置換されているのが特に
好ましい。
【0040】R1はX−NH−C(=NH)、X−NH−
(C=NX)−NHまたはX−NH−CH2であるのが好
ましい。XおよびX1は水素、(C1−C6)−アルキル
カルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、
(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C
6)−アルコキシカルボニルまたは(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シルであるのが好ましく、X1はさらにR′−NH−C
(=N−R″)であり、ここでR′およびR″は互いに独
立していてXの好ましい意味を有する。R2は水素また
は(C1−C8)−アルキルであるのが好ましい。R3
(C1−C8)−アルキル、場合により置換された(C6
−C14)−アリール、アリール基が場合により置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
ル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−ア
ルケニル、(C2−C8)−アルキニル、ピリジル、 R11
NH、R4CO、COOR4、 CON(CH3)R14、 CO
NHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)
15またはCONHR15であるのが好ましいが、特に好
ましいのは場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール、R11NH、CON(CH3)R14またはCONHR
14である。
【0041】R4およびR14は(C1−C8)−アルキル
(これは場合によりR4またはR14の定義に示されたよ
うに置換され得る)であるのが好ましい。R13は水素お
よび特に(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シク
ロアルキルまたはベンジルが好ましいが、R13を表す極
めて特に好ましいアルキル基はメチル基である。 R15はR16−(C1−C3)−アルキルまたはR16が好ま
しいが、 特に好ましいのはR16−(C1)−アルキルま
たはR16である。R3がCOOR15である場合、R15
エキソ−2−ノルボルニル基、エンド−2−ノルボルニ
ル基またはビシクロ[3.2.1]オクチル基であるのが
好ましい。R3がCONHR15である場合、R15はエキ
ソ−2−ノルボルニル基、エンド−2−ノルボルニル
基、3−ノルアダマンチル基および特に1−アダマンチ
ル基、2−アダマンチル基、1−アダマンチルメチル基
または2−アダマンチルメチル基である。
【0042】R16は飽和されているかまたは部分的に不
飽和であり、 さらに窒素、 酸素および硫黄からなる群よ
り選択される1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子
を含有することができ、そしてまた(C1−C4)−アル
キルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の
同一または相異なる置換基により置換されることができ
る7〜12員の架橋された二環または三環式基であるの
が好ましい。b、cおよびdは互いに独立していて1で
ある。e、gおよびhは互いに独立していて0、1、2
または3であるのが好ましい。
【0043】本発明による使用に好ましい化合物は、式
Iにおいて同時に、WはR1−A−C(R13)またはR1
A−CH=Cであり;Yはカルボニル、チオカルボニル
またはメチレン基であり;ZはN(R0)、酸素、硫黄ま
たはメチレン基であり;Aは(C1−C6)−アルキレ
ン、(C3−C7)−シクロアルキレン、フェニレン、フ
ェニレン−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ア
ルキレンフェニル、フェニレン−(C2−C6)−アルケ
ニルからなる群より選択される2価の基であるか、また
は1もしくは2個の窒素原子を含有することができ、そ
して(C1−C6)−アルキルまたは二重結合の酸素もし
くは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る5または6
員の飽和または不飽和環の2価の基であり;Bは(C1
−C6)−アルキレン、(C2−C6)−アルケニレン、
フェニレン、フェニレン−(C1−C3)−アルキル、
(C1−C3)−アルキレンフェニルからなる群より選択
される2価の基であり;DはC(R2)(R3)、N(R3)ま
たはCH=C(R3)であり;Eはテトラゾリル、(R8O)
2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2またはR10CO
であり;
【0044】RおよびR0は互いに独立していて水素、
(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
たはアリール基が場合により置換された(C6−C14
−アリール−(C1−C8)−アルキルであり;R1はX
−NH−C(=NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH
2)pであり、ここでpは0、1、2または3であり;X
は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アル
キルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1
−C6)−アルコキシカルボニル、場合により置換され
た(C6−C14)−アリールカルボニル、場合により置
換された(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、
(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ
カルボニル(これはまたアリール基が置換され得る)、
(R8O)2P(O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−
アルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6
−アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得
る)、またはアミノであり;X1はXの意味の1つを有
するかまたはR′−NH−C(=N−R″)であり、ここ
でR′およびR″は互いに独立していてXの意味を有
し;R2は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により
置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が場
合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル
であり;
【0045】R3は水素、(C1−C8)−アルキル、場
合により置換された(C6−C14)−アリール、アリー
ル基が場合により置換された(C6−C14)−アリール
−(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアル
キル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アル
キニル、(C2−C8)−アルケニルカルボニル、(C2
−C8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、 R11
H、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、 CONH
14、 CSNHR14、 COOR15、 CON(CH3)R15
またはCONHR15であり;R4は水素または(C1−C
28)−アルキル(これは場合により同一または相異なる
基R4′によりモノ−またはポリ置換されることができ
る)であり;R4″はヒドロキシル、ヒドロキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C2
−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルア
ミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基
が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1
18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカル
ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
基R5であり;
【0046】R5は場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、芳香族
であるか部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒
素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2ま
たは3個の同一または相異なるヘテロ原子を含有するこ
とができる単環または二環の5〜12員複素環式環、基
6または基R6CO−であり、ここでアリール基および
それとは別に複素環式基は(C1−C18)−アルキル、
(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される
同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換され
ることができ;R6はR78N、R7OまたはR7Sまた
はアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ
酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化されたま
たはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−
アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基
(これらはまたアリール基が置換されそして/またはペ
プチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)および
それらのエステルおよびアミドであり、ここで水素また
はヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに
存在することができ、そして/または遊離官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護されることができ;
7は水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C14
−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C18
−アルキルカルボニル、 (C1−C18)−アルコキシカ
ルボニル、 (C6−C14)−アリールカルボニル、(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニ
ルまたは(C6−C14)−アリール−(C1−C18)−ア
ルキルオキシカルボニル[ここでアルキル基は場合によ
りアミノ基で置換されることができ、そして/またはア
リール基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオ
ロメチルからなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換さ
れることができる]であるか、または天然もしくは非天
然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−
アルキル化されたまたはN−((C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル化された)アザアミノ酸ま
たはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換され
そして/またはペプチド結合が−NH−CH2−に減成
され得る)であり;
【0047】R8は水素、(C1−C18)−アルキル、場
合により置換された(C6−C14)−アリールまたは
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
(これはまたアリール基が置換され得る)であり;R9
は水素、アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルア
ミノカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ
カルボニル、場合により置換された(C6−C14)−ア
リールアミノカルボニル、 (C1−C18)−アルキル、
場合により置換された(C6−C14)−アリールまたは
(C3−C8)−シクロアルキルであり;R10はヒドロキ
シル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−ア
リール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリー
ル基が置換され得る)、 場合により置換された(C6
14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくは
ジ−((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R11
は水素、(C1−C18)−アルキル、R12CO、場合に
より置換された(C6−C14)−アリール−S(O)2
(C1−C18)−アルキル−S(O)2、場合によりアリー
ル基が置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルキルまたはR9NHS(O)2であり;R12は水
素、 (C1−C18)−アルキル、(C2−C8)−アルケ
ニル、 (C2−C8)−アルキニル、場合により置換され
た(C6−C14)−アリール、(C1−C18)−アルコキ
シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合に
より置換された(C6−C14)−アリールオキシ、アミ
ノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキ
ル)アミノであり;
【0048】R13は水素、(C1−C6)−アルキル、ア
リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シ
クロアルキルであり;R14は水素または(C1−C28
−アルキル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
((C1−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミ
ノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−
アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
カルボニルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−
(C1−C3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C
18)−アルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−ア
ルキルアミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C8)−アルコキシカルボニル(これはさらにア
リール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C
1−C18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカ
ルボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロ
アルキル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9
NHS(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2
(O)−(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1
−C3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチルおよびR5からなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
きる]であり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルま
たはR16であり;R16は飽和または部分的に不飽和であ
り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
ることができ、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよ
びオキソからなる群より選択される1個以上の同一また
は相異なる置換基により置換されることができる6〜2
4員の二環または三環式基であり;b、c、dおよびf
は互いに独立していて0または1であるが、全て同時に
0であることはできない;e、gおよびhは互いに独立
していて0、1、2、3、4、5または6である、全て
の立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での
該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩であ
る。
【0049】式Iの特に好ましい化合物は、式中同時に
WはR1−A−CH=C(ここでAはフェニレン基であ
る)、またはR1−A−C(R13)(ここでAはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレン
メチルからなる群より選択される2価の基である)であ
り;Bはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ビニレン、フェニレンからなる群より選択され
る2価の基、または置換されたメチレンもしくはエチレ
ンであり;EはR10COであり;Rは水素、(C1
6)−アルキルまたはベンジルであり;R0は(C1
8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、 場
合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C8)−アルキルであり;R1はX−NH
−C(=NH)、X−NH−C(=NX)−NHまたはX−
NH−CH2であり;Xは水素、(C1−C6)−アルキ
ルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、
(C1−C8)−アルコキシカルボニルオキシ−(C1
6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシルであり;R2は水素または(C1−C8)−アルキ
ルであり;R3は(C1−C8)−アルキル、場合により
置換された(C6−C14)−アリール、(C6−C14)−
アリール−(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シ
クロアルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2
8)−アルキニル、ピリジル、R11NH、R4CO、C
OOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15
よびCONHR15であり;そしてe、gおよびhは互い
に独立していて0、1、2または3である、全ての立体
異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合
物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【0050】極めて特に好ましい式Iの化合物は式中、
WがR1−A−C(R13)であり、そしてR13が(C1−C
6)−アルキル、場合によりアリール基が置換された
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルま
たは(C3−C8)−シクロアルキルである、全ての立体
異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合
物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【0051】一連の特に好ましい式Iの化合物は、式中
3が場合により置換された(C6−C14)−アリール、
COOR4、R11NHまたはCONHR14[ここで−N
HR14はα−アミノ酸、そのω−アミノ−(C2−C8
−アルキルアミド、その(C1−C8)−アルキルエステ
ルまたはその(C6−C14)−アリール−(C1−C4
−アルキルエステルの基である]である、全ての立体異
性体およびいずれかの割合のそれら混合物での化合物お
よびそれらの生理学的に許容し得る塩である。α−アミ
ノ酸の基−NHR14は形式的にはアミノ酸のアミノ基か
ら水素原子を抜き取ることにより得られる。この一連の
式Iの化合物の中で特に好ましいのは、R3がCONH
14[ここで−NHR14はα−アミノ酸のバリン、リジ
ン、フェニルグリシン、フェニルアラニンもしくはトリ
プトファンまたはそれらの(C1−C8)−アルキルエス
テルもしくは(C6−C14)−アリール−(C1−C4
−アルキルエステルの基である]であるものである。
【0052】この系でさらに好ましい式Iの化合物は式
中、同時にWはR1−A−C(R13)であり;Yはカルボ
ニル基であり;ZはN(R0)であり;Aはエチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロ
ヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチルであ
り;Bは非置換または置換されたメチレン基であり;D
はC(R2)(R3)であり;EはR10COであり;Rは水素
または(C1−C4)−アルキル、特に水素、メチルまた
はエチルであり;R0は(C1−C8)−アルキル、(C3
−C8)−シクロアルキル、 場合により置換された(C6
−C14)−アリールまたはアリール基が場合により置換
された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アル
キルであり;R1はH2N−C(=NH)、H2N−C(=N
H)−NHまたはH2N−CH2であり;R2は水素であ
り;R3は基CONHR14であり;R10はヒドロキシル
または(C1−C8)−アルコキシ好ましくは(C1
4)−アルコキシであり;R13は(C1−C6)−アル
キル、(C3−C7)−シクロアルキルまたはベンジル、
特にメチルであり;R14はヒドロキシカルボニルにより
置換されたメチル、および(C1−C4)−アルキル、フ
ェニルおよびベンジルからなる群より選択される基、ま
たは(C1−C8)−アルコキシカルボニル好ましくは
(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換された
メチル、および(C1−C4)−アルキル、フェニルおよ
びベンジルからなる群より選択される基であり;b、c
およびdは1、そしてe、fおよびgは0であり;hは
1または2好ましくは1である、全ての立体異性体およ
びいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそ
れらの生理学的に許容し得る塩である。
【0053】−NHR14がα−アミノ酸の(C1−C8
−アルキルエステルであるかまたはR14がアルコキシカ
ルボニル基を含有する場合には、メチル、エチル、イソ
プロピル、イソブチルまたはtert−ブチルのエステルが
好ましい。 −NHR14がα−アミノ酸の(C6−C14
−アリール−(C1−C4)−アルキルエステルである場
合には、ベンジルエステルが好ましい。
【0054】さらに別の系の特に好ましい式Iの化合物
は式中、同時にWはR1−A−CH=C(ここでAはフ
ェニレン基である)、またはR1−A−C(R13)(ここ
でAはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレ
ン、フェニレンメチルからなる群より選択される2価の
基である)であり;Bはメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンからなる
群より選択される2価の基、または置換されたメチレン
もしくはエチレンであり;EはR10COであり;Rは水
素または(C1−C6)−アルキルであり;R0は(C1
8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、 場
合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C8)−アルキルであり;R1はX−NH
−C(=NH)、X−NH−C(=NX)−NHまたはX−
NH−CH2であり;Xは水素、(C1−C6)−アルキ
ルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、
(C1−C8)−アルコキシカルボニルオキシ−(C1
6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C6)−アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシルであり;R2は水素または(C1−C8)−アルキ
ルであり;R3はCONHR15またはCONHR14であ
り、ここでR14は非置換または1個以上の(C6
14)−アリール基で置換された(C1−C8)−アルキ
ル基であり;
【0055】R15はR16−(C1−C6)−アルキルまた
はR16であり、ここでR16は飽和されているかまたは部
分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄から
なる群より選択される1〜4個の同一または相異なるヘ
テロ原子を含有することができ、そしてまた(C1
4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択され
る1個以上の同一または相異なる置換基により置換され
ることができる7〜12員の架橋された二環または三環
式基であり、そして特にR15はアダマンチル基またはア
ダマンチルメチル基であり;そしてe、gおよびhは互
いに独立していて0、1、2または3であり、 b、cお
よびdは1である、全ての立体異性体およびいずれかの
割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学
的に許容し得る塩である。
【0056】この系においてさらに好ましい式Iの化合
物は式中、同時にWはR1−A−C(R13)であり;Yは
カルボニル基であり;ZはN(R0)であり;Aはエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチル
であり;Bは非置換または置換されたメチレン基であ
り;DはC(R2)(R3)であり;EはR10COであり;R
は水素または(C1−C4)−アルキル、特に水素、メチ
ルまたはエチルであり;R0は(C1−C8)−アルキ
ル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリールまたはアリール基が場合
により置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルキルであり;R1はH2N−C(=NH)、H2
−C(=NH)−NHまたはH2N−CH2であり;R2
水素であり;R3はCONHR15またはCONHR14
あり、ここでR14は非置換または1個以上の(C6−C
10)−アリール基で置換された(C1−C6)−アルキル
基であり;
【0057】R10はヒドロキシルまたは(C1−C8)−
アルコキシ好ましくは(C1−C4)−アルコキシであ
り;R13は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シ
クロアルキルまたはベンジル、特にメチルであり;R15
はアダマンチル基またはアダマンチルメチル基であり;
b、cおよびdは1であり、そしてe、fおよびgは0
であり;hは1または2好ましくは1である、全ての立
体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化
合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【0058】さらに、一連の特に好ましい式Iの化合物
は式中、同時にWはR1−A−C(R13)であり;Yはカ
ルボニル基であり;ZはN(R0)であり;Aはエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチル
であり;Bは非置換または置換されたメチレン基または
エチレン基であり;DはC(R2)(R3)であり;EはR10
COであり;Rは水素または(C1−C4)−アルキル、
特に水素、メチルまたはエチルであり;R0は(C1−C
8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合
により置換された(C6−C14)−アリールまたはアリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキルであり;R1はH2N−C
(=NH)、H2N−C(=NH)−NHまたはH2N−CH
2であり;R2は水素であり;
【0059】R3は非置換のフェニルまたはナフチル
基、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキ
シカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される
1、2または3個の同一または相異なる基により置換さ
れたフェニル基またはナフチル基、ピリジル基、(C1
−C4)−アルキル基、(C2−C4)−アルケニル基、
(C2−C4)−アルキニル基または(C5−C6)−シク
ロアルキル基であり、特にR3は非置換または置換され
たフェニル基またはナフチル基であり;R10はヒドロキ
シルまたは(C1−C8)−アルコキシ特に(C1−C4
−アルコキシであり、好ましくはR10はヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ
からなる群より選択される基であり;R13は(C1
6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまた
はベンジル、特にメチルであり;b、cおよびdは1で
あり、そしてe、fおよびgは0であり;hは1または
2好ましくは1である、全ての立体異性体およびいずれ
かの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生
理学的に許容し得る塩である。
【0060】最後に、一連の特に好ましい式Iの化合物
は式中、同時にWはR1−A−C(R13)であり;Yはカ
ルボニル基であり;ZはN(R0)であり;Aはエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチル
であり;Bは非置換または置換されたメチレン基または
エチレン基であり;DはC(R2)(R3)であり;EはR10
COであり;Rは水素または(C1−C4)−アルキル、
特に水素、メチルまたはエチルであり;R0は(C1−C
8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合
により置換された(C6−C14)−アリールまたはアリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキルであり;R1はH2N−C
(=NH)、H2N−C(=NH)−NHまたはH2N−CH
2であり;R2は水素であり;R3はR11NHであり;R
10はヒドロキシルまたは(C1−C8)−アルコキシ特に
(C1−C4)−アルコキシであり、好ましくはR10はヒ
ドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイ
ソプロポキシからなる群より選択される基であり;R13
は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアル
キルまたはベンジル、特にメチルであり;b、c、dお
よびeは1であり、そしてfおよびgは0であり;hは
0である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそ
れら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容
し得る塩である。
【0061】極めて特に好ましい式Iの化合物は、基B
を表す置換メチレン基または置換エチレン基が置換基と
して(C1−C8)−アルキル、(C2−C6)−アルケニ
ル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C8)−シクロ
アルキル特に(C5−C6)−シクロアルキル、(C3
8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル特に
(C5−C6)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキ
ル、場合により置換された(C6−C10)−アリール、
アリール基が場合により置換された(C6−C10)−ア
リール−(C1−C4)−アルキル、場合により置換され
たヘテロアリールおよびアリール基が場合により置換さ
れたヘテロアリール−(C1−C4)−アルキルからなる
群より選択される基を有する、全ての立体異性体および
いずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれ
らの生理学的に許容し得る塩である。さらになお特に好
ましい式Iの化合物は、Bが非置換メチレン基または
(C1−C8)−アルキル基特に(C1−C6)−アルキル
基で置換されたメチレン基である、全ての立体異性体お
よびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物および
それらの生理学的に許容し得る塩である。一般に、キラ
ル中心例えばDを表すキラル炭素原子でおよび式I中の
5員環の複素環における中心Wで一定の配置を有する式
Iの化合物が好ましい。
【0062】式Iの化合物は例えば式II
【化11】 の化合物と式III
【化12】 [ここでW、Y、Z、B、D、E、R並びにb、d、
e、f、gおよびhは前述の定義を有し、Gはヒドロキ
シカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、
活性カルボン酸誘導体例えば酸クロリドまたは活性エス
テル、またはイソシアナートである]の化合物との断片
縮合により製造することができる。
【0063】式IIの化合物と式IIIの化合物との縮合に
関して、それ自体知られたペプチド化学の結合法[例え
ばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Met
hodsof organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974)参照]を使用す
るのが有利である。これを行うには原則として、縮合
中、存在する非反応性アミノ基を可逆性保護基で保護す
ることが必要である。同じことは反応に関与しないカル
ボキシル基にも適用され、該基は(C1−C6)−アルキ
ル、ベンジルまたはtert−ブチルのエステルとして存在
するのが好ましい。生成されるべきアミノ基が、ニトロ
基またはシアノ基として存在しそして例えば結合後にの
み水素化により生成される場合には、アミノ基保護は不
必要である。結合後に、存在する保護基は適当な方法で
除去される。例えばNO2基(グアニジノ保護)、 ベンジ
ルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化
により除去され得る。 tert−ブチル型の保護基は酸性条
件下で除去され、一方9−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基は第2級アミンにより除去される。式Iの化
合物はまた例えば、後記の実施例で説明されるように慣
用法にしたがって固相上で段階的に該化合物を合成する
ことにより製造することができる。
【0064】WがR1−A−C(R13)であり、 Yがカ
ルボニル基でありそしてZがNR0である式IIの化合物
は例えば、最初に式IV
【化13】 の化合物をビュフェレル(Bucherer)反応で反応させて
式V
【化14】 (ここで式IV中の場合も同じようにR1、R13およびA
は前述の定義を有する)の化合物を得ることにより製造
することができる(H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. P
rakt. Chem. 141(1934), 5参照)。次に式Vの化合物を
まず例えば、分子中に基−B−Gを導入させるアルキル
化試薬で反応させることにより式VI
【化15】 (ここでR1、R13、A、BおよびGは前述の定義を有
する)の化合物が得られる。式VIの化合物と式R0−L
G[ここでR0は前述の意味を有し、 LGは求核的に置
換可能な脱離基例えばハロゲン特に塩素または臭素、
(C1−C4)−アルコキシ、 場合により置換されたフェ
ノキシまたは複素環式脱離基例えばイミダゾリルであ
る]の第2試薬との反応から式IIの化合物が得られる。
これらの反応は当業者に周知の方法と類似の手法で実施
することができる。式Iの化合物の合成での全工程にお
いて、個々の場合によるが、ここでは副反応または望ま
しくない反応をもたらす官能基を、当業者に知られたこ
とであるが、その合成問題に適合する保護基戦略を用い
ることにより一時的に遮断することが適切である場合が
ある。
【0065】WがR1−A−CH=Cである場合、この
構造要素は、例えば知られた方法と類似の手法で、アル
デヒドを基Wに対応する位置にメチレン基を含有する5
員環の複素環と縮合することにより導入され得る。5員
環の複素環が、WがR1−A−C(R13)であるジオキ
ソ−またはチオキソ−オキソ−置換イミダゾリジン環で
ある式Iの化合物はまた、以下のようにして得ることが
できる。
【0066】α−アミノ酸またはN−置換されたα−ア
ミノ酸、または好ましくはそれらのエステル例えば式VI
I
【化16】 (式中R0、R1、R13およびAは前述の定義を有する)
の化合物の例えばメチル、エチル、tert−ブチルまたは
ベンジルのエステルと、例えば式VIII
【化17】 (式中B、D、EおよびR並びにb、c、d、e、f、
gおよびhは前述の定義を有し、Uはイソシアナートま
たはイソチオシアナートである)のイソシアナートまた
はイソチオシアナートとの反応により、例えば式IX
【0067】
【化18】 (ここでも前述の各定義が適用され、Vは酸素または硫
黄である)の尿素またはチオ尿素誘導体が得られ、それ
は酸での加熱によりエステル官能基の加水分解とともに
環化して式Ia
【化19】 [式中Vは酸素または硫黄であり、WはR1−A−C
(R13)であり、そしてその他については前記の意味が
適用される]の化合物になる。式Iaの化合物への式IX
の化合物の環化はまた、不活性溶媒中での塩基による処
理、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性
溶媒中での水素化ナトリウムでの処理により実施するこ
とができる。
【0068】環化中、グアニジノ基は保護基例えばNO
2により遮断され得る。アミノ基は保護された形態で、
またはNO2もしくはシアノ官能基として存在すること
ができ、NO2もしくはシアノ官能基は後に還元されて
アミノ基になり、またはシアノ基の場合にはさらにホル
ムアミジノ基に変換され得る。
【0069】5員環の複素環が、WはR1−A−C(R
13)でありそしてcは1であるジオキソ−またはチオキ
ソ−オキソ−置換イミダゾリジン環であるで式Iの化合
物はまた、式VIIの化合物を式X
【化20】 [式中B、Uおよびbは式VIIIについて前述した定義を
有し、そしてQはアルコキシ基例えば(C1−C4)−ア
ルコキシ基例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブト
キシ、(C6−C14)−アリールオキシ基例えばフェノ
キシ、 (C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アル
コキシ基例えばベンジルオキシである]のイソシアナー
トまたはイソチオシアナートと反応させることにより得
ることができる。この場合、式XI
【化21】 (式中A、B、V、Q、R0、R1、R13およびbは式IX
および式Xについて前述した定義を有する)の化合物が
得られ、次いでそれを式IXの化合物の環化について前述
したように酸または塩基の影響下で環化すると式XII
【0070】
【化22】 (式中B、Q、V、W、R0およびbは式Iaおよび式
Xについて前述した定義を有する)の化合物になる。次
に式XIIの化合物から、基CO−Qの加水分解によりカ
ルボン酸COOHを得、引き続き式IIおよびIIIの化合
物の結合について前述したように式IIIの化合物と結合
させることにより式Iaの化合物が得られる。ここでも
また、環化中、官能基は保護された形態またはプレカー
サの形態で存在することができる。例えばグアニジノ基
はNO2により遮断することができるし、あるいはアミ
ノ基は保護された形態で存在するか、または後にアミノ
基に還元され得るかまたはシアノ基の場合にはさらにホ
ルムアミジノ基に変換され得るNO2もしくはシアノ基
として存在することができる。
【0071】式Iaの化合物のさらに別の製造方法は、
例えば式XIII
【化23】 [式中WはR1−A−C(R13)であり、その他に関し
ては前述の定義が適用される]の化合物とホスゲン、チ
オホスゲンまたは対応する同等物との反応である(S. G
oldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(195
2), 217-231 andC. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431
-1439参照)。
【0072】アミノ官能のグアニジノ官能への変換は下
記の試薬を用いて実施することができる。 1.O−メチルイソ尿素(S. Weiss and H. Krommer, C
hemiker Zeitung 98(1974), 617-618) 2.S−メチルイソチオ尿素(R. F. Borne, M. L. For
rester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977), 7
71-776) 3.ニトロ−S−メチルイソチオ尿素(L. S. Hafner a
nd R. E. Evans, J. Org. Chem. 24(1959), 57) 4.ホルムアミジノスルホン酸(K. Kim, Y.-T. Lin an
d H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29(1988), 3183-318
6) 5.3,5−ジメチル−1−ピラゾリルホルムアミジニ
ウムナイトレート(F.L. Scott, D. G. O'Donovan and
J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc.75(1953), 4053-405
4) 6.N,N′−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−S
−メチルイソチオ尿素(R. J. Bergeron and J. S. McM
anis, J. Org. Chem. 52(1987), 1700-1703 7.N−アルコキシカルボニル−,N,N′−ジアルコ
キシカルボニル−,N−アルキルカルボニル−および
N,N′−ジアルキルカルボニル−S−メチルイソチオ
尿素(H. Wollweber, H. Kuelling, E. Niemers, A. Wi
ddig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzn
eim, Forsch./Drug Res. 34(1984), 531-542)。
【0073】アミジンは、アルコール(例えばメタノー
ルまたはエタノール)を酸性の無水媒質(例えばジオキ
サン、メタノールまたはエタノール)に添加し、次いで
例えばイソプロパノール、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール中アンモニアで処理することによ
り、対応するシアノ化合物から製造することができる
(G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 2
9 (1974), 12-55)。別のアミジンの製造法としては、
2Sをシアノ基に添加して、得られたチオアミドをメ
チル化し、次いでアンモニアで処理する(ドイツ特許番
号235 866)。 式Iの化合物の製造に関しては、WO-A-94/21607、WO-A
-95/14008、EP-A-449079、EP-A-530 505(US-A-5 389
614)、WO-A-93/18057、EP-A-566 919(US-A-5 397 79
6)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)およびEP-A-584
694(US-A-5 554 594)、ならびにWO-A-96/33976の開示
が参照により十分ここに組み入れられる。
【0074】式Iの化合物は接着受容体VLA−4のア
ンタゴニストである。それらはVLA−4とそのリガン
ドとの間の相互作用が一定の役割を果たす、細胞−細胞
および細胞−マトリックスの相互作用過程を阻害し得る
能力を有する。式Iの化合物の活性は例えば、VLA−
4受容体を含有する細胞(例えば白血球)のこの受容体
のリガンド(例えばVCAM−1)への結合を測定する
アッセイにおいて証明され得る。このためのVCAM−
1はまた有利には遺伝子工学により調製され得る。この
ようなアッセイの詳細は後述されるとおりである。特
に、式Iの化合物は、白血球の接着および移動、例えば
前記で説明したようにVCAM−1/VLA−4接着機
能を介して制御される白血球の内皮細胞への接着を阻害
することができる。
【0075】その結果、式Iの化合物およびそれらの生
理学的に許容され得る塩は、VLA−4受容体とそのリ
ガンドとの間の相互作用に基づくかまたはこの相互作用
の阻害により影響され得る疾患の治療および予防に適し
ており、特にそれらは少なくとも部分的には望ましくな
い程度の白血球接着および/または白血球移動により惹
起されるか、またはそれらに関与する疾患の治療および
予防に適しており、そしてその予防、軽減または治療の
ためには白血球の接着および移動は減少されるべきであ
る。すなわち、それらは例えば非常に種々の原因を有す
る炎症性症状の場合の抗炎症剤として用いることができ
る。本発明の式Iの化合物は、例えばリウマチ様関節
炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマト
ーデス、または中枢神経系の炎症性疾患例えば多発性硬
化症、または喘息もしくはアレルギー例えば遅発性タイ
プのアレルギー(IV型アレルギー)、さらにまた心臓血
管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病の各治療または
予防、臓器移植物に対する損傷予防、種々の悪性腫瘍の
腫瘍増殖または腫瘍転移の阻止、マラリア治療、および
またインテグリンVLA−4の遮断および/または白血
球活性の作用が予防、軽減または治癒のために適切であ
ると思われるその他の疾患の治療に使用することができ
る。式Iの化合物およびそれらの塩はさらに、細胞−細
胞または細胞−マトリックスの相互作用に関するVLA
−4の遮断または作用に向けられる、例えば生体外診断
のような診断用に、および生化学的調査でのツールとし
て使用され得る。
【0076】式Iの化合物およびそれらの生理学的に許
容され得る塩は、本発明により治療または予防用製剤と
して、動物好ましくは哺乳動物および特にヒトに投与す
ることができる。それらはそれ自体で、お互いの混合物
として投与されるか、または慣用の医薬上無毒の賦形剤
および/または添加剤に加えて活性成分としての少なく
とも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に
許容し得る塩の有効量を含有する経口または非経口用製
剤の形態で投与され得る。本発明はまた1種以上の式I
の化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る
塩を含有する、式Iの化合物の前記発明使用のための製
剤の使用に関する。この製剤は通常、約0.5〜90重
量%の治療上活性な式Iの化合物および/またはそれら
の生理学的に許容し得る塩を含有する。
【0077】これらの医薬は例えば丸剤、錠剤、フイル
ムコーティング錠剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハー
ドないしソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、
乳液または懸濁液の形態で経口投与され得る。しかし、
投与はまた例えば坐薬の形態で直腸に、または例えば注
射液もしくは注入液、マイクロカプセルもしくはロッド
の形態で非経口的に、または例えば軟膏もしくはチンキ
の形態で経皮的に、または例えば点鼻噴霧剤もしくはエ
ーロゾル混合物の形態などその他の経路によっても実施
され得る。
【0078】本発明により用いられる製剤はそれ自体知
られた方法で調製される。式Iの化合物および/または
それらの生理学的に許容し得る塩に加えて医薬的に不活
性な無機および/または有機の賦形剤を使用する。丸
剤、錠剤、糖コーティング錠剤およびハードゼラチンカ
プセルの調製には、例えばラクトース、コーンスターチ
またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカ
プセルおよび坐薬用の賦形剤は、例えば脂肪、ワック
ス、半固形および液体のポリオール、天然油もしくは硬
化油等である。溶液例えば注射液、または乳液もしくは
シロップの調製用に適当な賦形剤は、例えば水、アルコ
ール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化
糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、
インプラントまたはロッド用に適当な賦形剤は、例えば
グリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【0079】活性化合物および賦形剤に加えて、製剤は
さらに添加剤例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、
湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香
味剤または芳香剤、濃厚剤、希釈剤、緩衝物質、さらに
溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得るための剤並び
に浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸
化剤を含有することができる。それらはまた2種以上の
式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容し
得る塩を含有することもできる。少なくとも1種の式I
の化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩に
加えて、それらはさらに1種以上の他の治療上または予
防上活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物質を含有
することができる。
【0080】投与量は広範囲で変更可能であり、それぞ
れ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一
般に、有効な結果を得るには経口投与の場合で、体重1
kg当たり1日の投与量約0.01〜100mg、好ましく
は0.1〜10mg、特に好ましくは0.3〜2mgが適当で
ある。静脈投与の場合では、体重1kg当たり1日の投与
量は一般に約0.01〜50mg、好ましくは0.01〜1
0mgが適当である。この1日の投与量は、特に比較的多
量の投与の場合には多数回例えば2、3または4回の部
分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用による
が、指示された1日当たりの投与量より多いかまたは少
なくすることが必要な場合もある。製剤は通常、1投与
当たり式Iの活性化合物および/またはその生理学的に
許容し得る塩を0.2〜500mg、好ましくは1〜10
0mgを含有する。式Iの化合物のある種の化合物は、従
来技術において明白には開示されていない。本発明はま
たこれらの新規化合物それ自体にも関する。
【0081】すなわち、本発明は全ての立体異性体およ
びいずれかの割合のそれら混合物での式Ib
【化24】 [式中、WはR1−A−CHまたはR1−A−CH=Cで
あり;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン
基であり;Aは(C1−C6)−アルキレン、(C3
7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−
(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレンフ
ェニル、フェニレン−(C2−C6)−アルケニルからな
る群より選択される2価の基であるか、または1もしく
は2個の窒素原子を含有することができ、そして(C1
−C6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄
によりモノ−またはジ置換され得る5または6員の飽和
または不飽和環の2価の基であり;Bは(C1−C6)−
アルキレン、(C2−C6)−アルケニレン、フェニレ
ン、フェニレン−(C1−C3)−アルキル、(C1
3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される
2価の基であり;DはC(R2)(R3)であり;Eはテトラ
ゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)
2またはR1 0COであり;Rは水素、(C1−C8)−ア
ルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合により置
換された(C6−C14)−アリールまたはアリール基が
場合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
−C8)−アルキルであり;R0は(C1−C8)−アルキ
ル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリールまたはアリール基が場合
により置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルキルであり;
【0082】R1はX−NH−C(=NH)−(CH2)p
たはX1−NH−(CH2)pであり、ここでpは0、1、
2および3の数のうちの1つであり;Xは水素、(C1
−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニ
ル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C
18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アル
コキシカルボニル、場合により置換された(C6
14)−アリールカルボニル、場合により置換された
(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、(C6−C
14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル
(これはまたアリール基が置換され得る)、(R8O)2
(O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキ
シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコ
キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、または
アミノであり;X1はXの意味の1つを有するかまたは
R′−NH−C(=N−R″)であり、ここでR′および
R″は互いに独立していてXの意味を有し;R2は水素
またはフェニルであり;R3は水素、COOR4、CON
(CH3)R4またはCONHR4であり;R4は水素または
(C1−C28)−アルキル(これは場合により同一また
は相異なる基R4′によりモノ−またはポリ置換される
ことができる)であり;R4′はヒドロキシル、ヒドロ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
((C1−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミ
ノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−
アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
カルボニルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−
(C1−C3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C
18)−アルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−ア
ルキルアミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C8)−アルコキシカルボニル(これはさらにア
リール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C
1−C18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカ
ルボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロ
アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまた
は基R5であり;
【0083】R5は場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、芳香族
であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2
または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する
ことができる単環または二環の5〜12員複素環式環、
基R6または基R6CO−であり、ここでアリール基およ
びそれとは別に複素環式基は(C1−C18)−アルキ
ル、(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換
されることができ;R6はR78N、R7OまたはR7
またはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミ
ノ酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化された
またはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C8
−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基
(これらはまたアリール基が置換されそして/またはペ
プチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)および
それらのエステルおよびアミドであり、ここで水素また
はヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに
存在することができ、そして/または遊離官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護されることができ;
7は水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C14
−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C18
−アルキルカルボニル、(C1−C18)−アルコキシカ
ルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニ
ルまたは(C6−C14)−アリール−(C1−C18)−ア
ルキルオキシカルボニル[ここでアルキル基は場合によ
りアミノ基で置換されることができ、そして/またはア
リール基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオ
ロメチルからなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換さ
れることができる]であるか、または天然もしくは非天
然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−
アルキル化されたまたはN−((C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル化された)アザアミノ酸ま
たはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換され
そして/またはペプチド結合が−NH−CH2−に減成
され得る)であり;
【0084】R8は水素、(C1−C18)−アルキル、場
合により置換された(C6−C14)−アリールまたは
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
(これはまたアリール基が置換され得る)であり;R9
は水素、アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
アミノカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルアミ
ノカルボニル、場合により置換された(C6−C14)−
アリールアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
たは(C3−C8)−シクロアルキルであり;R10はヒド
ロキシル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14
−アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたア
リール基が置換され得る)、場合により置換された(C
6−C14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もし
くはジ−((C1−C18)−アルキル)アミノであり;
b、cおよびdは互いに独立していて0または1である
が、全て同時に0であることはできない;hは0、1、
2、3、4、5および6の数のうちの1つである]で表
される化合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し
得る塩に関する。
【0085】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Iの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Ibの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。式Iの化合物の製造および
それらの使用に関する前記説明もまた同様に式Ibの化
合物に適用される。これらの化合物もまた勿論、白血球
接着阻害剤および/またはVLA−4受容体のアンタゴ
ニストであり、そして望ましくない程度の白血球接着お
よび/または白血球移動により惹起され、またはそれら
に関連するか、あるいはVLA−4受容体とそれらのリ
ガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または
細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾
患、例えば炎症性進行の治療および予防に適している。
本発明はさらに医薬として使用するための式Ibの化合
物、並びに1種以上の式Ibの化合物および/またはそ
れらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤
および/または添加剤とともに含有する製剤にも関す
る。前記の説明はまたこれらの製剤にも適用される。
【0086】式Iのある種の化合物は従来技術には明白
に開示されておらず、WO−A−95/14008によ
って包含される種々の化合物のうちのある種の選択され
たものを示している。本発明はまたこれらの新規化合物
それ自体に関する。すなわち、本発明は一方で、全ての
立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式
Ic
【化25】 [式中、WはR1−A−C(R13)であり;Yはカルボニ
ル、チオカルボニルまたはメチレン基であり;Aはフェ
ニレン基であり;Bは(C1−C6)−アルキレン、(C
2−C6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−
(C1−C3)−アルキル、(C1−C3)−アルキレンフ
ェニルからなる群より選択される2価の基であり;Dは
C(R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;E
はテトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9
HS(O)2またはR10COであり;Rは水素、(C1−C
8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合
により置換された(C6−C14)−アリールまたはアリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキルであり;R0はアリール基
が場合により置換された(C6−C14)−アリール−
(C1−C8)−アルキルであり;R1はX−NH−C(=
NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH2)pであり、こ
こでpは0、1、2または3であり;Xは水素、(C1
−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニ
ル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C
18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アル
コキシカルボニル、場合により置換された(C6
14)−アリールカルボニル、場合により置換された
(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、(C6−C
14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル
(これはまたアリール基が置換され得る)、(R8O)2
(O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキ
シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコ
キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、または
アミノであり;
【0087】X1はXの意味の1つを有するかまたは
R′−NH−C(=N−R″)であり、ここでR′および
R″は互いに独立していてXの意味を有し;R2は水
素、(C1−C8)−アルキル、場合により置換された
(C6−C14)−アリール、アリール基が場合により置
換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
ルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであり;R
3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリール、アリール基が場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2
8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、(C2
−C8)−アルケニルカルボニル、(C2−C8)−アル
キニルカルボニル、ピリジル、R11NH、R4CO、C
OOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNH
14、COOR15、CON(CH3)R15またはCONH
15であり;R4は水素または(C1−C28)−アルキル
(これは場合により同一または相異なる基R4′により
モノ−またはポリ置換されることができる)であり;R
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキ
ル)アミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキ
ルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
キシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得
る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキ
シ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基R5であり;
【0088】R5は場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、芳香族
であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2
または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する
ことができる単環または二環の5〜12員複素環式環、
基R6または基R6CO−であり、ここでアリール基およ
びそれとは別に複素環式基は(C1−C18)−アルキ
ル、(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換
されることができ;R6はR78N、R7OまたはR7
またはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミ
ノ酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化された
またはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C8
−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基
(これらはまたアリール基が置換されそして/またはペ
プチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)および
それらのエステルおよびアミドであり、ここで水素また
はヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに
存在することができ、そして/または遊離官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護されることができ;
【0089】R7は水素、(C1−C18)−アルキル、
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、
(C1−C18)−アルキルカルボニル、(C1−C18)−
アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカル
ボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
ルキルカルボニルまたは(C6−C14)−アリール−
(C1−C18)−アルキルオキシカルボニル[ここでア
ルキル基は場合によりアミノ基で置換されることがで
き、そして/またはアリール基は(C1−C8)−アルキ
ル、(C1−C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され
る同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、
好ましくはモノ置換されることができる]であるか、ま
たは天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
りN−(C1−C8)−アルキル化されたまたはN−
((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらは
またアリール基が置換されそして/またはペプチド結合
が−NH−CH2−に減成され得る)であり;R8は水
素、(C1−C18)−アルキル、場合により置換された
(C6−C14)−アリールまたは(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル(これはまたアリール基が
置換され得る)であり;R9は水素、アミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3
−C8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリールアミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキル、場合により置換された
(C6−C14)−アリールまたは(C3−C8)−シクロ
アルキルであり;
【0090】R10はヒドロキシル、(C1−C18)−ア
ルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−
アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、
場合により置換された(C6−C14)−アリールオキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18
−アルキル)アミノであり;R11は水素、(C1
18)−アルキル、R12CO、場合により置換された
(C6−C14)−アリール−S(O)2、(C1−C18)−
アルキル−S(O)2、場合によりアリール基が置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
またはR9NHS(O)2であり;R12は水素、(C1−C
18)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2
8)−アルキニル、場合により置換された(C6
14)−アリール、(C1−C18)−アルコキシ、(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これ
はまたアリール基が置換され得る)、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキル)アミノ
であり;R13は(C1−C6)−アルキル、アリール基が
場合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキ
ルであり;
【0091】R14は水素または(C1−C28)−アルキ
ル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C
2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルア
ミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基
が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1
18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカル
ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
ルキル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9
HS(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2P(O)
−(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1
3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメ
チルおよびR5からなる群より選択される同一または相
異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ
る]であり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルまた
はR16であり;R16は飽和または部分的に不飽和であ
り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
ることができ、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよ
びオキソからなる群より選択される1個以上の同一また
は相異なる置換基により置換されることができる6〜2
4員の二環または三環式基であり;b、c、dおよびf
は互いに独立していて0または1であるが、全て同時に
0であることはできない;e、gおよびhは互いに独立
していて0、1、2、3、4、5または6である]で表
される化合物それ自体またはそれらの生理学的に許容し
得る塩に関する。
【0092】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Iの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Icの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。さらに、式Icの化合物に
おいては互いに独立してbが1、cが1、dが1、fが
0そしてgが0であるのが特に好ましい。eおよびhは
互いに独立していて0または1であるのが特に好まし
い。式Icの化合物においてYがカルボニル基である場
合がさらに特に好ましい。
【0093】式Iの化合物の製造およびそれらの使用に
関する前記説明もまた同様に式Icの化合物に適用され
る。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤およ
び/またはVLA−4受容体のアンタゴニストであり、
そして望ましくない程度の白血球接着および/または白
血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、
あるいはVLA−4受容体とそれらのリガンドとの相互
作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリッ
クス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性
進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医
薬として使用するための式Icの化合物、並びに1種以
上の式Icの化合物および/またはそれらの生理学的に
許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および/または添
加剤とともに含有する製剤にも関する。前記の説明はま
たこれらの製剤にも適用される。
【0094】さらに、従来技術においてはbが1であり
そしてBが置換アルキレン基である式Iの化合物はまだ
明白に開示されていない。すなわち、本発明はまた全て
の立体異性体および任意の割合のそれら混合物での式I
【化26】 [式中、WはR1−A−C(R13)またはR1−A−CH=
Cであり;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチ
レン基であり;ZはN(R0)であり;Aは(C1−C6
−アルキレン、(C3−C7)−シクロアルキレン、フェ
ニレン、フェニレン−(C1−C6)−アルキル、(C1
−C6)−アルキレンフェニル、フェニレン−(C2−C
6)−アルケニルからなる群より選択される2価の基、
または1もしくは2個の窒素原子を含有し、そして(C
1−C6)−アルキルまたは二重結合の酸素または硫黄に
よりモノ−またはジ置換され得る5または6員の飽和ま
たは不飽和環の2価の基であり;Bは2価の(C1
6)−アルキレン基[これは(C1−C8)−アルキ
ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
ニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10
−シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が
場合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
−C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
ールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘ
テロアリール−(C1−C6)−アルキルからなる群より
選択される基により置換されている]であり;DはC
(R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eは
テトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NH
S(O)2またはR10COであり;
【0095】Rは水素、(C1−C8)−アルキル、(C
3−C8)−シクロアルキル、場合により置換された(C
6−C14)−アリールまたはアリール基が場合により置
換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
ルキルであり;R0は水素、(C1−C8)−アルキル、
(C3−C12)−シクロアルキル、(C3−C12)−シク
ロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C6−C12
−ビシクロアルキル、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−(C1−C8)−アルキル、(C6−C12)−トリシ
クロアルキル、(C6−C12)−トリシクロアルキル−
(C1−C8)−アルキル、場合により置換された(C6
−C14)−アリール、アリール基が場合により置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ール基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
−C8)−アルキル、CHO、(C1−C8)−アルキル
−CO、(C3−C12)−シクロアルキル−CO、(C3
−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル−
CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−CO、(C6
−C12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル
−CO、(C6−C12)−トリシクロアルキル−CO、
(C6−C12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−
アルキル−CO、場合により置換された(C6−C14
−アリール−CO、アリール基が場合により置換された
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル−
CO、場合により置換されたヘテロアリール−CO、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−(C1−C8)−アルキル−CO、(C1−C8)−アル
キル−S(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−S
(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8
−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキル−(C
1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシ
クロアルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシクロア
ルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール−S(O)n、アリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合により置
換されたヘテロアリール−S(O)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
8)−アルキル−S(O)nであり、ここでnは1または
2であり;
【0096】R1はX−NH−C(=NH)−(CH2)p
たはX1−NH−(CH2)pであり、ここでpは0、1、
2または3であり;Xは水素、(C1−C6)−アルキ
ル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6
−アルコキシカルボニル、(C1−C18)−アルキルカ
ルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールカ
ルボニル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ールオキシカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C6)−アルコキシカルボニル(これはまたアリ
ール基が置換され得る)、(R8O)2P(O)、シアノ、ヒ
ドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C14
−アリール−(C1−C6)−アルコキシ(これはまたア
リール基が置換され得る)、またはアミノであり;X1
はXの意味の1つを有するかまたはR′−NH−C(=
N−R″)であり、ここでR′およびR″は互いに独立
していてXの意味を有し;R2は水素、(C1−C8)−
アルキル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール、アリール基が場合により置換された(C6
14)−アリール−(C1−C8)−アルキルまたは(C
3−C8)−シクロアルキルであり;R3は水素、(C1
8)−アルキル、場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C3
−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニ
ル、(C2−C8)−アルキニル、(C2−C8)−アルケ
ニルカルボニル、(C2−C8)−アルキニルカルボニ
ル、ピリジル、R11NH、R4CO、COOR4、CON
(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR
15、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
【0097】R4は水素または(C1−C28)−アルキル
(これは場合により同一または相異なる基R4′により
モノ−またはポリ置換されることができる)であり;R
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキ
ル)アミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキ
ルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
キシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得
る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキ
シ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基R5であり;
5は場合により置換された(C6−C14)−アリール、
アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
リール−(C1−C8)−アルキル、芳香族であるか、部
分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される1、2または3個の
同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
単環または二環の5〜12員複素環式環、基R6または
基R6CO−であり、ここでアリール基およびそれとは
別に複素環式基は(C1−C18)−アルキル、(C1−C
18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびト
リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
き;
【0098】R6はR78N、R7OまたはR7Sまたは
アミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、
場合によりN−(C1−C8)−アルキル化されたまたは
N−((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アル
キル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これ
らはまたアリール基が置換されそして/またはペプチド
結合が−NH−CH2−に減成され得る)およびそれら
のエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒド
ロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在す
ることができ、そして/または遊離官能基はペプチド化
学で慣用の保護基により保護されることができ;R7
水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C18)−アル
キルカルボニル、(C1−C18)−アルコキシカルボニ
ル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6
14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニル
または(C6−C14)−アリール−(C1−C18)−アル
キルオキシカルボニル[ここでアルキル基は場合により
アミノ基で置換されることができ、そして/またはアリ
ール基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
ることができる]であるか、または天然もしくは非天然
アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−ア
ルキル化されたまたはN−((C6−C14)−アリール
−(C1−C8)−アルキル化された)アザアミノ酸また
はジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそ
して/またはペプチド結合が−NH−CH2−に減成さ
れ得る)であり;R8は水素、(C1−C18)−アルキ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
たは(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
ル(これはまたアリール基が置換され得る)であり;R
9は水素、アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
アミノカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルアミ
ノカルボニル、場合により置換された(C6−C14)−
アリールアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
たは(C3−C8)−シクロアルキルであり;
【0099】R10はヒドロキシル、(C1−C18)−ア
ルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−
アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、
場合により置換された(C6−C14)−アリールオキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18
−アルキル)アミノであり;R11は水素、(C1
18)−アルキル、R12CO、場合により置換された
(C6−C14)−アリール−S(O)2、(C1−C18)−
アルキル−S(O)2、場合によりアリール基が置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
またはR9NHS(O)2であり;R12は水素、(C1−C
18)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2
8)−アルキニル、場合により置換された(C6
14)−アリール、(C1−C18)−アルコキシ、(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これ
はまたアリール基が置換され得る)、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキル)アミノ
であり;R13は水素、(C1−C6)−アルキル、アリー
ル基が場合により置換された(C6−C14)−アリール
−(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロ
アルキルであり;
【0100】R14は水素または(C1−C28)−アルキ
ル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C
2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミ
ノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1
8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール
基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1−C
18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカルボ
ニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロアル
キル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9NH
S(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2P(O)−
(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1−C3
−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルお
よびR5からなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換されることができる]で
あり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルまたはR16
であり;R16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜
4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される1個以上の同一または相異な
る置換基により置換されることができる6〜24員の二
環または三環式基であり;c、dおよびfは互いに独立
していて0または1であるが、全て同時に0であること
はできない;e、gおよびhは互いに独立していて0、
1、2、3、4、5または6である]で表される化合物
それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩に関す
る。
【0101】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Iの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Idの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。さらに、式Idの化合物に
おいては互いに独立してcが1、dが1、fが0そして
gが0であるのが特に好ましい。eおよびhは互いに独
立していて0または1であるのが特に好ましい。基Bに
関してさらに式Idの化合物に適用されるのは下記のと
おりである。
【0102】式Idの化合物中で基Bを表す(C1
6)−アルキレン基は、好ましくは(C1−C4)−ア
ルキレン基、 特に好ましくはメチレン基もしくはエチレ
ン基(=1,2−エチレン)、さらに好ましくはメチレ
ン基である。基B上の置換基は一方では環状系を有する
ことができ、その場合にはそれは(C3−C10)−シク
ロアルキル、(C3−C10)−シクロアルキル−(C1
6)−アルキル、場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C6)−アルキル、場合に
より置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基
が場合により置換されたヘテロアリール−(C1−C6
−アルキルからなる群より選択される置換基であり、そ
して他方では非環状であることができ、その場合にはそ
れは(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニ
ルおよび(C2−C8)−アルキニルからなる群より選択
される置換基である。これらの非環状置換基はそれぞれ
2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有す
ることができ、または飽和アルキル基の場合にはさらに
1個の炭素原子も含有することができる。アルケニル基
およびアルキニル基の場合には二重結合または三重結合
がいずれか所望の位置に存在することができ、二重結合
の場合にはシス配置またはトランス配置を有することが
できる。前述したように、これらのアルキル基、アルケ
ニル基およびアルキニル基は直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。
【0103】基Bを表す(C1−C6)−アルキレン基が
担持し得る置換基の例としては、メチル、 エチル、n−
プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、
n−ヘプチル、n−オクチル、イソプロピル、イソブチ
ル、イソペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、 tert
−ブチル、 tert−ペンチル、 ネオペンチル、 ネオヘキシ
ル、3−メチルペンチル、2−エチルブチル、ビニル、
アリル、1−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニ
ル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、1−プロピ
ニル、2−プロピニル、6−ヘキシニル、フェニル、ベ
ンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3
−フェニルプロピル、4−ビフェニリルメチル、シクロ
プロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキ
シルエチル、3−シクロオクチルプロピル、2−ピリジ
ル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリジルメチ
ル、2−(4−ピリジル)エチル、2−フリルメチル、
2−チエニルメチル、3−チエニルメチルまたは2−
(3−インドリル)エチルを挙げることができる。
【0104】式Idの好ましい化合物は、式中同時に、
WはR1−A−C(R13)であり;Yはカルボニル基であ
り;ZはN(R0)であり;Aは(C3−C7)−シクロア
ルキレン、フェニレン、フェニレン−(C1−C6)−ア
ルキル、(C1−C6)−アルキレンフェニルからなる群
より選択される2価の基、または1もしくは2個の窒素
原子を含有し、そして(C1−C6)−アルキルまたは二
重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され
得る5または6員の飽和または不飽和環の2価の基であ
り;Bは2価のメチレン基またはエチレン基[これは
(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、
(C2−C8)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキ
ル、(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C6)−
アルキル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール、アリール基が場合により置換された(C6
14)−アリール−(C1−C6)−アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が
場合により置換されたヘテロアリール−(C1−C6)−
アルキルからなる群より選択される基により置換されて
いる]であり;DはC(R2)(R3)であり;Eはテトラゾ
リルまたはR10COであり;Rは水素または(C1
8)−アルキルであり;
【0105】R0は水素、(C1−C8)−アルキル、
(C3−C12)−シクロアルキル、(C3−C12)−シク
ロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C6−C12
−ビシクロアルキル、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−(C1−C8)−アルキル、(C6−C12)−トリシク
ロアルキル、(C6−C12)−トリシクロアルキル−
(C1−C8)−アルキル、場合により置換された(C6
−C14)−アリール、アリール基が場合により置換され
た(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ール基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
−C8)−アルキル、CHO、(C1−C8)−アルキル
−CO、(C3−C12)−シクロアルキル−CO、(C3
−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル−
CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−CO、(C6
−C12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル
−CO、(C6−C12)−トリシクロアルキル−CO、
(C6−C12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−
アルキル−CO、場合により置換された(C6−C14
−アリール−CO、アリール基が場合により置換された
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル−
CO、場合により置換されたヘテロアリール−CO、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−(C1−C8)−アルキル−CO、(C1−C8)−アル
キル−S(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−S
(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8
−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキル−(C
1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシ
クロアルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシクロア
ルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール−S(O)n、アリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合により置
換されたヘテロアリール−S(O)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
8)−アルキル−S(O)nであり、ここでnは1または
2であり;
【0106】R1はX−NH−C(=NH)−(CH2)p
たはX1−NH−(CH2)pであり、ここでpは0、1、
2または3であり;Xは水素、(C1−C6)−アルキ
ル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6
−アルコキシカルボニル、(C1−C18)−アルキルカ
ルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールカ
ルボニル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ールオキシカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C6)−アルコキシカルボニル(これはまたアリ
ール基が置換され得る)、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C6)−アルコキシ、(C6−C14)−アリール−
(C1−C6)−アルコキシ(これはまたアリール基が置
換され得る)、またはアミノであり;X1はXの意味の
1つを有するかまたはR′−NH−C(=N−R″)であ
り、ここでR′およびR″は互いに独立していてXの意
味を有し;R2は水素または(C1−C8)−アルキルで
あり;R3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が
場合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、
(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニ
ル、(C2−C8)−アルケニルカルボニル、(C2
8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、R11NH、
CON(CH3)R14、CONHR14、CON(CH3)R15
またはCONHR15であり;
【0107】R5は場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、芳香族
であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2
または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する
ことができる単環または二環の5〜12員複素環式環、
または基R6CO−であり、ここでアリール基およびそ
れとは別に複素環式基は(C1−C8)−アルキル、(C
1−C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換されること
ができ;R6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、
場合によりN−(C1−C8)−アルキル化されたまたは
N−((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アル
キル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これ
らはまたアリール基が置換され得る)およびそれらのエ
ステルおよびアミドであり、ここで遊離官能基はペプチ
ド化学で慣用の保護基により保護されることができ;R
10はヒドロキシル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これ
はまたアリール基が置換され得る)、場合により置換さ
れた(C6−C14)−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキル)アミノ
であり;R11はR12CO、場合により置換された(C6
−C14)−アリール−S(O)2または(C1−C18)−ア
ルキル−S(O)2であり;R12は水素、(C1−C18)−
アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−
アルキニル、場合により置換された(C6−C14)−ア
リール、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−
アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリ
ール基が置換され得る)または場合により置換された
(C6−C14)−アリールオキシであり;R13は水素ま
たは(C1−C4)−アルキルであり;
【0108】R14は(C1−C10)−アルキル[これは
場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−
アルキル)アミノカルボニル、(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルコキシカルボニル(これはさら
にアリール基が置換され得る)、(C1−C8)−アルコ
キシ、(C1−C8)−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、テトラゾ
リル−(C1−C3)−アルキル、トリフルオロメチルお
よびR5からなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換されることができる]で
あり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルまたはR16
であり;R16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜
4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される1個以上の同一または相異な
る置換基により置換されることができる6〜24員の二
環または三環式基であり;cおよびdは1であり、そし
てfは0であり;eおよびhは互いに独立していて0ま
たは1であり、そしてgは0である、全ての立体異性体
およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およ
びそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【0109】式Idの特に好ましい化合物は、基Bが置
換される基が(C1−C8)−アルキル基である、全ての
立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該
化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
式Iの化合物の製造およびそれらの使用に関する前記説
明もまた同様に式Idの化合物に適用される。これらの
化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤および/またはV
LA−4受容体のアンタゴニストであり、そして望まし
くない程度の白血球接着および/または白血球移動によ
り惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはVL
A−4受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく
細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用
が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行の治療お
よび予防に適している。本発明はさらに医薬として使用
するための式Idの化合物、並びに1種以上の式Idの
化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩
を医薬的に無毒な賦形剤および/または添加剤とともに
含有する製剤にも関する。前記の説明はまたこれらの製
剤にも適用される。
【0110】従来技術において、 R0がアシル基、スル
ホニル基またはスルフィニル基である式Iの化合物は全
く開示されていない。すなわち、本発明はさらに、全て
の立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での
式Ie
【化27】 [式中、WはR1−A−C(R13)またはR1−A−CH=
Cであり;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチ
レン基であり;ZはN(R0)、酸素、硫黄またはメチレ
ン基であり;Aは(C1−C6)−アルキレン、(C3
7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−
(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレンフ
ェニル、フェニレン−(C2−C6)−アルケニルからな
る群より選択される2価の基、または1もしくは2個の
窒素原子を含有し、そして(C1−C6)−アルキルまた
は二重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換
され得る5または6員の飽和または不飽和環の2価の基
であり;Bは(C1−C6)−アルキレン、(C2−C6
−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(C1
3)−アルキル、(C1−C3)−アルキレンフェニル
からなる群より選択される2価の基であり;DはC
(R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eは
テトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NH
S(O)2またはR10COであり;
【0111】Rは水素、(C1−C8)−アルキル、(C
3−C8)−シクロアルキル、場合により置換された(C
6−C14)−アリールまたはアリール基が場合により置
換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
ルキルであり;R0はCHO、(C1−C8)−アルキル
−CO、(C3−C12)−シクロアルキル−CO、(C3
−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル−
CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−CO、(C6
−C12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル
−CO、(C6−C12)−トリシクロアルキル−CO、
(C6−C12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−
アルキル−CO、場合により置換された(C6−C14
−アリール−CO、アリール基が場合により置換された
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル−
CO、場合により置換されたヘテロアリール−CO、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−(C1−C8)−アルキル−CO、(C1−C8)−アル
キル−S(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−S
(O)n、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8
−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキ
ル−S(O)n、(C6−C12)−ビシクロアルキル−(C
1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシ
クロアルキル−S(O)n、(C6−C12)−トリシクロア
ルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合によ
り置換された(C6−C14)−アリール−S(O)n、アリ
ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
ル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、場合により置
換されたヘテロアリール−S(O)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−(C1
8)−アルキル−S(O)nであり、ここでnは1または
2であり;
【0112】R1はX−NH−C(=NH)−(CH2)p
たはX1−NH−(CH2)pであり、ここでpは0、1、
2または3であり;Xは水素、(C1−C6)−アルキ
ル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6
−アルコキシカルボニル、(C1−C18)−アルキルカ
ルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールカ
ルボニル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ールオキシカルボニル、(C6−C14)−アリール−
(C1−C6)−アルコキシカルボニル(これはまたアリ
ール基が置換され得る)、(R8O)2P(O)、シアノ、ヒ
ドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C14
−アリール−(C1−C6)−アルコキシ(これはまたア
リール基が置換され得る)、またはアミノであり;X1
はXの意味の1つを有するかまたはR′−NH−C(=
N−R″)であり、ここでR′およびR″は互いに独立
していてXの意味を有し;R2は水素、(C1−C8)−
アルキル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
ール、アリール基が場合により置換された(C6
14)−アリール−(C1−C8)−アルキルまたは(C
3−C8)−シクロアルキルであり;R3は水素、(C1
8)−アルキル、場合により置換された(C6−C14
−アリール、アリール基が場合により置換された(C6
−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C3
−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニ
ル、(C2−C8)−アルキニル、(C2−C8)−アルケ
ニルカルボニル、(C2−C8)−アルキニルカルボニ
ル、ピリジル、R11NH、R4CO、COOR4、CON
(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR
15、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
【0113】R4は水素または(C1−C28)−アルキル
(これは場合により同一または相異なる基R4′により
モノ−またはポリ置換されることができる)であり;R
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキ
ル)アミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキ
ルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニ
ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
キシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得
る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキ
シ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基R5であり;
5は場合により置換された(C6−C14)−アリール、
アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
リール−(C1−C8)−アルキル、芳香族であるか、部
分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される1、2または3個の
同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
単環または二環の5〜12員複素環式環、基R6または
基R6CO−であり、ここでアリール基およびそれとは
別に複素環式基は(C1−C18)−アルキル、(C1−C
18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはト
リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
き;
【0114】R6はR78N、R7OまたはR7Sまたは
アミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、
場合によりN−(C1−C8)−アルキル化されたまたは
N−((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アル
キル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これ
らはまたアリール基が置換されそして/またはペプチド
結合が−NH−CH2−に減成され得る)およびそれら
のエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒド
ロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在す
ることができ、そして/または遊離官能基はペプチド化
学で慣用の保護基により保護されることができ;R7
水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C14)−アリ
ール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C18)−アル
キルカルボニル、(C1−C18)−アルコキシカルボニ
ル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6
14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニル
または(C6−C14)−アリール−(C1−C18)−アル
キルオキシカルボニル[ここでアルキル基は場合により
アミノ基で置換されることができ、そして/またはアリ
ール基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
ることができる]であるか、または天然もしくは非天然
アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−ア
ルキル化されたまたはN−((C6−C14)−アリール
−(C1−C8)−アルキル化された)アザアミノ酸また
はジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそ
して/またはペプチド結合が−NH−CH2−に減成さ
れ得る)であり;
【0115】R8は水素、(C1−C18)−アルキル、場
合により置換された(C6−C14)−アリールまたは
(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
(これはまたアリール基が置換され得る)であり;R9
は水素、アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
アミノカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ
カルボニル、場合により置換された(C6−C14)−ア
リールアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル、
場合により置換された(C6−C14)−アリールまたは
(C3−C8)−シクロアルキルであり;R10はヒドロキ
シル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−ア
リール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリー
ル基が置換され得る)、場合により置換された(C6
14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくは
ジ−((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R11
は水素、(C1−C18)−アルキル、R12CO、場合に
より置換された(C6−C14)−アリール−S(O)2
(C1−C18)−アルキル−S(O)2、場合によりアリー
ル基が置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
8)−アルキルまたはR9NHS(O)2であり;R12は水
素、(C1−C18)−アルキル、(C2−C8)−アルケ
ニル、(C2−C8)−アルキニル、場合により置換され
た(C6−C14)−アリール、(C1−C18)−アルコキ
シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合に
より置換された(C6−C14)−アリールオキシ、アミ
ノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキ
ル)アミノであり;R13は水素、(C1−C6)−アルキ
ル、アリール基が場合により置換された(C6−C14
−アリール−(C1−C8)−アルキルまたは(C3
8)−シクロアルキルであり;
【0116】R14は水素または(C1−C28)−アルキ
ル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
−C1 8)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C
2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミ
ノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1
8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール
基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1−C
18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカルボ
ニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロアル
キル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9NH
S(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2P(O)−
(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1−C3
−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルお
よびR5からなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換されることができる]で
あり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルまたはR16
であり;R16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜
4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される1個以上の同一または相異な
る置換基により置換されることができる6〜24員の二
環または三環式基であり;b、c、dおよびfは互いに
独立していて0または1であるが、全て同時に0である
ことはできない;e、gおよびhは互いに独立していて
0、1、2、3、4、5または6である]で表される化
合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩に
も関する。
【0117】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Iの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Ieの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。
【0118】式Iの化合物の製造およびそれらの使用に
関する前記説明もまた同様に式Ieの化合物に適用され
る。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤およ
び/またはVLA−4受容体のアンタゴニストであり、
そして望ましくない程度の白血球接着および/または白
血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、
あるいはVLA−4受容体とそれらのリガンドとの相互
作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリッ
クス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性
進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医
薬として使用するための式Ieの化合物、並びに1種以
上の式Ieの化合物および/またはそれらの生理学的に
許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および/または添
加剤とともに含有する製剤に関する。前記の説明はまた
これらの製剤にも適用される。
【0119】
【実施例】生成物は質量スペクトル(MS)および/ま
たはNMRスペクトルにより同定した。例えば酢酸また
はトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を用いるクロマト
グラフィーにより精製し次いで凍結乾燥した化合物は、
その凍結乾燥法によるが、その溶離剤中に含有された酸
をまだ部分的に含んでおり、そのため該化合物は使用す
る酸の塩形態例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の
形態で部分的または完全に得られた。下記略記の意味は
次のとおりである。 DMF N,N−ジメチルホルムアミド THF テトラヒドロフラン DCC N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOOBt 3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン
【0120】実施例1: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェ
ニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニ
ルグリシン
【化28】 1a) (R,S)−4−(4−シアノフェニル)−4
−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン p−アセチルベンゾニトリル20g(138ミリモ
ル)、炭酸アンモニウム115.6g(1.21モル)お
よびシアン化カリウム11.6g(178ミリモル)を
エタノール50%および水50%の混合物600mlに溶
解した。混合物を55℃で5時間かくはんし、そして室
温で一夜放置した。この溶液を6N HClを用いてpH
6.3に調節し、次に室温で2時間かくはんした。沈殿
を吸引濾去し、水洗いし、高真空で五酸化りんで乾燥し
た。収量:22.33g(75%)。FAB−MS:2
16.1(M+H)+
【0121】1b) メチル((R,S)−4−(4−シ
アノフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)アセテート ナトリウム1.068g(46.47ミリモル)を無水メ
タノール110mlに窒素下で溶解した。透明な溶液を
(R,S)−4−(4−シアノフェニル)−4−メチル
−2,5−ジオキソイミダゾリジン10g(46.47ミ
リモル)で処理し、混合物を2時間沸騰還流させた。ヨ
ウ化カリウム7.75g(46.68ミリモル)を加え、
そしてメタノール5ml中のクロロ酢酸メチル4.53ml
(51.3ミリモル)の溶液を1時間かけて滴下添加し
た。混合物を6時間加熱沸騰させ、一夜室温に放置しそ
して濃縮した。油性残渣を塩化メチレン/酢酸エチル
(9:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処
理した。収量:8.81g(66%)。FAB−MS:
288(M+H)+ 1c) メチル((R,S)−4−(4−(エトキシ−イミ
ノ−メチル)フェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)アセテート塩酸塩 無水エタノール60ml中のメチル((R,S)−4−(4−
シアノフェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)アセテート4g(13.92ミリ
モル)の懸濁液を0℃に冷却した。乾燥HClガスを、
ニトリルバンドがIRスペクトルにもはや存在しなくな
るまで温度を常に10℃以下に保持しながら、懸濁液に
通した。エタノール溶液をジエチルエーテル200mlで
処理し、真空で放置した。収量:3.96g(77
%)。FAB−MS:334(M+H)+
【0122】1d) メチル((R,S)−4−(4−(アミ
ノ−イミノ−メチル)フェニル)−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート塩酸塩 ((R,S)−4−(4−(エトキシ−イミノ−メチル)
フェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリ
ジン−1−イル)アセテート塩酸塩3.96g(10.7
ミリモル)をイソプロパノール40mlに懸濁し、イソプ
ロパノール中の2Nアンモニア溶液11.9mlで処理し
た。反応混合物を50℃で2時間かくはんした。バッチ
を冷却し、次にジエチルエーテル200mlで処理した。
沈殿を吸引濾去し、高真空で乾燥した。収量:3.27
g(89%)。FAB−MS:305(M+H)+ 1e) ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メ
チル)フェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミ
ダゾリジン−1−イル)酢酸塩酸塩 メチル((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)
フェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジ
ン−1−イル)アセテート塩酸塩3.27g(9.6ミリ
モル)を濃塩酸50mlに溶解した。溶液を6時間加熱沸
騰させ、次に濃縮した。収量:2.73g(87%)。
FAB−MS:291.2(M+H)+
【0123】1f) ((R,S)−4−(4−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル)−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−ア
スパルチル−L−フェニルグリシン−ジ−t−ブチルエ
ステル塩酸塩 DCCの673mg(3.06ミリモル)を0℃でジメチ
ルホルムアミド10ml中の((R,S)−4−(4−(ア
ミノ−イミノ−メチル)フェニル)−4−メチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸塩酸塩1
g(3.06ミリモル)、H−Asp(OBut)−Phg
−OBut塩酸塩1.27g(3.06ミリモル)および
HOBtの413mgの溶液に加えた。混合物を0℃で1
時間、そして室温で4時間かくはんした。次に、バッチ
を週末にかけて冷貯蔵所に放置し、沈殿を吸引濾去し、
濾液を濃縮した。精製のために、この物質を塩化メチレ
ン/メタノール/氷酢酸/水(8.5:1.5:0.1
5:0.15)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理した。収量:油(なお酢酸を含有)として920
mg。FAB−MS:651.3(M+H)+ 1g) ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メ
チル)フェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミ
ダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−
L−フェニルグリシン ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジ
ン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェ
ニルグリシン−ジ−t−ブチルエステル塩酸塩920mg
をトリフルオロ酢酸5.4ml、水0.6mlおよびジメルカ
プトエタン0.6mlの混合物に溶解した。混合物を室温
で1時間放置し、水流による真空で濃縮した。精製のた
めに、この物質を氷酢酸、n−ブタノールおよび水の混
合物を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理
した。純粋な物質を含むフラクションを濃縮した。残渣
を水に溶解し、凍結乾燥した。収量:390mg。〔α〕
D=+1.3°(c=1、メタノール中、25℃)。FA
B−MS:539.2(M+H)+
【0124】実施例2: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−
フェニルグリシン
【化29】 2a) メチル((R,S)−4−(4−シアノフェニ
ル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジ
ン−1−イル)アセテート メチル((R,S)−4−(4−シアノフェニル)−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
アセテート3g(10.4ミリモル)をアルゴン下に無
水ジメチルホルムアミド15mlに溶解した。鉱油中の水
素化ナトリウム分散液275.5mg(11.4ミリモル)
をアルゴン向流下に加えた。反応混合物を室温で15分
間かくはんした。次に、このものをヨウ化ナトリウム7
21μl(11.4ミリモル)で処理した。混合物を4
時間室温でかくはんし、次に室温で一夜放置した。溶液
を濃縮した。精製のために、この物質を塩化メチレン/
酢酸エチル(95:0.5)を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラクショ
ンを濃縮した。収量:油として2.14g(68%)。
FAB−MS:302.2(M+H)+
【0125】2b) メチル((R,S)−4−(4−
(エトキシ−イミノ−メチル)フェニル)−3,4−ジ
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
アセテート塩酸塩 無水エタノール40ml中のメチル((R,S)−4−(4
−シアノフェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキ
ソイミダゾリジン−1−イル)アセテート2.56g
(8.5ミリモル)の溶液を0℃に冷却した。温度を常
に10℃以下に保ちながら、乾燥HClガスをニトリル
バンドがIRスペクトル中にもはや存在しなくなるまで
通した。エタノール溶液を20mlに濃縮し、ジエチルエ
ーテル200mlで処理した。懸濁液を濃縮し、高真空で
乾燥した。収量:2.27g(76%)。FAB−M
S:348.1(M+H)+ 2c) メチル((R,S)−4−(4−(アミノ−イミ
ノ−メチル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジ
オキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート塩酸塩 メチル((R,S)−4−(4−(エトキシ−イミノ−メ
チル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)アセテート塩酸塩2.26
g(6.4ミリモル)をイソプロパノール25mlに懸濁
し、イソプロパノール中の2Nアンモニア溶液7.2ml
で処理した。反応混合物を50℃で2.5時間かくはん
した。バッチを冷却し、次にジエチルエーテル200ml
で処理した。沈殿を吸引濾去し、高真空で乾燥した。収
量:1.03g(45%)。FAB−MS:319.4
(M+H)+
【0126】2d) ((R,S)−4−(4−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸塩酸塩 ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセテート塩酸塩1g(2.8ミリ
モル)を濃塩酸20mlに溶解した。この溶液を6時間加
熱沸騰させ、次に濃縮した。収量:770mg(81
%)。FAB−MS:305(M+H)+ 2e) ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メ
チル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチ
ル−L−フェニルグリシン−ジ−t−ブチルエステル塩
酸塩 DCCの220mg(1ミリモル)を0℃でジメチルホル
ムアミド7ml中の((R,S)−4−(4−(アミノ−イ
ミノ−メチル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸塩酸塩340
mg(1ミリモル)、H−Asp(OBut)−Phg−O
But塩酸塩415mg(1ミリモル)およびHOBt 1
35mgの溶液に加えた。N−エチルモルホリン0.13m
lをpH5.0となるまで加え、そして混合物を0℃で1時
間、室温で2時間かくはんした。次に、このバッチを週
末にわたって冷貯蔵所に放置し、沈殿を吸引濾去し、濾
液を濃縮した。精製のために、この物質を氷酢酸、n−
ブタノールおよび水の混合物を用いてSephadex LH20で
クロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラク
ションを濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。
収量:377mg(57%)。FAB−MS:665.2
(M+H)+
【0127】2f) ((R,S)−4−(4−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L
−アスパルチル−L−フェニルグリシン ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−
フェニルグリシン ジ−t−ブチルエステル塩酸塩37
0mg(0.53ミリモル)を、トリフルオロ酢酸3.6m
l、水0.4mlおよびジメルカプトエタン0.4mlの混合
物に溶解した。混合物を室温で1時間放置し、水流によ
る真空で濃縮した。精製のために、この物質を氷酢酸、
n−ブタノールおよび水の混合物を用いてSephadex LH2
0でクロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフ
ラクションを濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥し
た。収量:白色固体として210mg(72%)。〔α〕
D=−2.8°(c=1、メタノール中、23℃)。FA
B−MS:553.2(M+H)+ 実施例3〜17の化合物は実施例2と同じようにして製
造した。
【0128】実施例3: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチ
ル−L−フェニルグリシン
【化30】 FAB−MS:567.2(M+H)+
【0129】実施例4: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパル
チル−L−フェニルグリシン
【化31】 FAB−MS:629.0(M+H)+
【0130】実施例5: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(4−t−ブチル−ベンジル)−4−メ
チル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ア
セチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:685.4(M+H)+ 実施例6: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベン
ジル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニ
ルグリシン FAB−MS:719.3(M+H)+ 実施例7: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(4−ニトロベンジル)−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:674.3(M+H)+ 実施例8: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(3,5−ジメチルベンジル)−4−メ
チル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ア
セチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:657.3(M+H)+
【0131】実施例9: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((2−ナフチル)メチル)−4−メチ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセ
チル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:679.2(M+H)+ 実施例10: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((2−(フェニルスルホニルメチル)
−ベンジル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−
フェニルグリシン FAB−MS:783.2(M+H)+ 実施例11: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((2−ビフェニリル)メチル)−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:705.2(M+H)+ 実施例12: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(4−メチルベンジル)−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:643.3(M+H)+
【0132】実施例13: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((1−ナフチル)メチル)−4−メチ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセ
チル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:679.3(M+H)+ 実施例14: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((4−ビフェニリル)メチル)−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:705.3(M+H)+ 実施例15: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−
4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イ
ル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシ
ン FAB−MS:697.3(M+H)+ 実施例16: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンジル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリ
ジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フ
ェニルグリシン FAB−MS:765.2(M+H)+ 実施例17: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−(ペンタメチルベンジル)−4−メチル
−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチ
ル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:699.3(M+H)+
【0133】実施例18: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((4−ビフェニリル)メチル)−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
アセチル−L−N−メチル−アスパルチル−L−フェニ
ルグリシン
【化32】 18a) ベンジル((S)−ベンジルオキシカルボニル
−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル)ア
セテート β−ベンジルL−N−ベンジルオキシカルボニルアスパ
ルテート3.57g(10ミリモル)を無水トルエン30
0mlに溶解した。トリオキサン4.5g(50ミリモ
ル)、p−トルエンスルホン酸5.7mg(0.03ミリモ
ル)および3Å分子ふるいを加えた。混合物を30分間
加熱して沸騰還流させ、次に真空濃縮した。精製のため
に、この物質をトルエン/酢酸エチル(3:2)を用い
てシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収量:
2.94g(80%)。FAB−MS:370.2(M+
H)+
【0134】18b) β−ベンジルL−N−ベンジル
オキシカルボニル−N−メチルアスパルテート ベンジル((S)−3−ベンジルオキシカルボニル−5−
オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル)アセテー
ト886mg(2.4ミリモル)を塩化メチレンおよびト
リエチルシランの1:1混合物25mlに溶解した。3Å
分子ふるいを加え、そして三フッ化ホウ素エーテル錯体
2mlを小量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間かく
はんした。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、有機相を
炭酸水素ナトリウム水溶液と振とうして抽出した。有機
相を濃縮し、真空乾燥した。収量:820mg(92
%)。FAB−MS:394.3(M+Na)+ 18c) L−N−ベンジルオキシカルボニル−N−メ
チルアスパルチル(β−ベンジルエステル)−L−フェ
ニルグリシンt−ブチルエステル β−ベンジルL−N−ベンジルオキシカルボニル−N−
メチルアスパルテート197mg(0.5ミリモル)、H
−Phg−OBut塩酸塩122mg(0.5ミリモル)、
TOTU(O−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレ
ン)アミノ)−N,N,N′,N′−テトラ−メチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート)164mg(0.5ミリモ
ル)およびジイソプロピルエチルアミン225μl
(1.5ミリモル)を0℃で無水ジメチルホルムアミド
3mlに溶解した。混合物を0℃で10分間かくはんし、
室温で1.5時間かくはんし、そして反応溶液を濃縮し
た。残渣を酢酸エチルとKHSO4/K2SO4溶液10
00ml(水1000ml中KHSO450gおよびK2SO
4 100g)との間で分配した。有機相を炭酸水素ナト
リウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。
精製のため、物質をトルエン/酢酸エチル(10:1)
を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収
量:214mg(76%)。FAB−MS:561.3
(M+H)+
【0135】18d) L−N−メチル−アスパルチル
−L−フェニルグリシンt−ブチルエステル塩酸塩 L−N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−アス
パルチル(β−ベンジルエステル)−L−フェニルグリ
シンt−ブチルエステル2.98g(5.32ミリモル)
をメタノール300mlに溶解し、2N−メタノール性H
Clを加えてオートビュレットでpH6.5でPd/活性
炭上で接触水添した。触媒をけいそう土を通して吸引濾
去し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に
磨砕し、吸引濾去し、乾燥した。収量:1.623g
(82%)。FAB−MS:337.3(M+H)+ 18e) ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−
メチル)フェニル)−3−((4−ビフェニリル)メチ
ル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−
1−イル)アセチル−L−N−メチル−アスパルチル−
L−フェニルグリシンt−ブチルエステル DCCの55mg(0.25ミリモル)を0℃でジメチル
ホルムアミド5ml中の((R,S)−4−(4−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル)−3−((4−ビフェニリ
ル)メチル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)酢酸塩酸塩123mg(0.25ミリ
モル)、H−(N−メチル−Asp)−Phg−OBu
t塩酸塩84mg(0.25ミリモル)およびHOBt 33.
8mg(0.25ミリモル)の溶液に加えた。混合物を0
℃で1時間、室温で4時間かくはんした。バッチを次に
一夜室温に放置し、沈殿を吸引濾去し、そして濾液を濃
縮した。収量:粗製生成物として270mg。FAB−M
S:775.2(M+H)+
【0136】18f) ((R,S)−4−(4−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル)−3−((4−ビフェニリ
ル)メチル)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセチル−L−N−メチル−アスパ
ルチル−L−フェニルグリシン ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−((4−ビフェニリル)メチル)−4−メ
チル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ア
セチル−L−N−メチル−アスパルチル−L−フェニル
グリシンt−ブチルエステル270mgをトリフルオロ酢
酸2.7mlおよび水0.3mlの混合物に溶解した。混合物
を室温で1時間放置し、水流による真空で濃縮した。精
製のために、この物質を氷酢酸、n−ブタノールおよび
水の混合物を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィ
ー処理した。純粋な物質を含むフラクショクを濃縮し
た。残渣を水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。収量:白
色固体として30mg(15%)。FAB−MS:71
9.0(M+H)+ 実施例19: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−N−メ
チル−アスパルチル−L−フェニルグリシン 実施例19の化合物は実施例18と同様にして製造し
た。 FAB−MS:643.2(M+H)+ 実施例20〜25の化合物は実施例2と同様にして製造
した。
【0137】実施例20: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3,4−ジベンジル−2,5−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−
L−フェニルグリシン
【化33】 FAB−MS:705.2(M+H)+
【0138】実施例21: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパ
ルチル−バリン
【化34】 FAB−MS:595.2(M+H)+ 実施例22: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパ
ルチル−L−ロイシン
【化35】 FAB−MS:609.3(M+H)+
【0139】実施例23: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパ
ルチル−L−セリン
【化36】 FAB−MS:583.2(M+H)+ 実施例24: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニン
【化37】 FAB−MS:643.3(M+H)+ 実施例25: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパ
ルチル−L−フェニルグリシンメチルエステル FAB−MS:643.2(M+H)+
【0140】実施例26: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパル
チル−(2−アダマンチルアミド)
【化38】 FAB−MS:629.5(M+H)+ 実施例27: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパル
チル−(1−アダマンチルアミド)
【化39】 FAB−MS:629.3(M+H)+
【0141】実施例28: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フ
ェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキ
ソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパル
チル−((1−アダマンチルメチル)アミド)
【化40】 FAB−MS:643.4(M+H)+ 実施例29および30の化合物はジアステレオマーであ
る。実施例29および30の化合物の一つはイミダゾリ
ン環のC−4のキラル中心で(S)配置を有し、もう一つ
は(R)配置を有している。これらの化合物は調製用HP
LC(アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム(17:
83:0.1)を用いる分離により実施例4の化合物から
得られた。 実施例29:ジアステレオマーI ((SまたはR)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチ
ル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−ア
スパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:628.3(M+H)+ 実施例30:ジアステレオマーII ((RまたはS)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチ
ル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−ア
スパルチル−L−フェニルグリシン FAB−MS:628.3(M+H)+
【0142】実施例31: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3,4−ジメチル−2,5−ジオ
キソイミダゾリジン−1−イル)アセチルアミノ)−3
−フェニルプロピオン酸塩酸塩
【化41】 FAB−MS:452(M+H)+ 実施例32: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−エチル−4−メチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチルアミ
ノ)−3−フェニルプロピオン酸塩酸塩
【化42】 FAB−MS:466(M+H)+ 実施例33: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−フェニルプロピオン酸塩酸塩
【化43】 FAB−MS:528.3(M+H)+
【0143】実施例34: 3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチ
ル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチルアミノ)
プロピオン酸塩酸塩
【化44】 FAB−MS:452.3(M+H)+ 実施例35: ((S)−4−(3−アミノプロピル)−3−エチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L
−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化45】 この化合物は実施例36の工程a)〜e)と同様にして
製造され、実施例36e)の化合物に相当するt−ブチ
ルエステルはトリフルオロ酢酸で開裂した。 FAB−MS:492.6(M+H)+
【0144】実施例36: ((S)−4−(3−グアニジノプロピル)−3−エチル
−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチ
ル−L−アスパルチル−D−フェニルグリシン
【化46】 36a) エチル((S)−4−(3−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル)−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセテート H−Orn(Z)−OCH3 52g(185.7ミリモ
ル)およびエチルモルホリン24.15ml(185.7ミ
リモル)をDMF 500mlに溶解し、そして溶液を0
℃に冷却した。イソシアナト酢酸エチル23.77ml
(185.7ミリモル)をかくはんしながら滴下添加
し、混合物を一夜で室温とした。処理のために、DMF
を真空で除去し、残渣を酢酸エチル500mlに溶解し
た。酢酸エチル溶液を水で数回洗浄し、酢酸エチル相を
一夜0℃に冷却し、そして沈殿した生成物を濾去した。
次に、このものを酢酸エチルで二度再結晶した。収量:
55.4g(79%)。CI−MS:378(M+H)+ 36b) エチル((S)−4−(3−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル)−3−エチル−2,5−ジオ
キソ−イミダゾリジン−1−イル)アセテート エチル((S)−4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1
−イル)アセテート6.74g(17.8ミリモル)をD
MF 40ml中0℃に冷却した。水素化ナトリウム0.4
9g(20ミリモル)を小量ずつ加えた。次に、混合物
を臭化エチル2.18g(20ミリモル)で処理し、一
夜室温とした。反応終了後、溶媒を真空で除去し、そし
て粗製生成物を塩化メチレン/メタノール/酢酸/水
(99:1:0.1:0.1)を用いてシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより分離した。収量:5.4g(7
5%)。ES−MS:406(M+H)+
【0145】36c) ((S)−(3−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピル)−3−エチル−2,5−ジ
オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸 エチル((S)−4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)−3−エチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)アセテート2.025g(5ミリ
モル)をエタノール15mlに溶解し、0.1N LiOH
溶液50mlで処理した。混合物を4日間室温でかくはん
した。反応終了後、これを水200mlで洗浄し、クエン
酸を用いてpH3に調整した。水相を酢酸エチルで抽出
し、有機相を水で数回洗浄し、そして濃縮した。残渣を
塩化メチレン/メタノール(8:3)を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理した。収量:810mg(4
0%)。ES−MS:378.3(M+H)+ 36d) ((S)−4−(3−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロピル)−3−エチル−2,5−ジオキソ−
イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチ
ル−D−フェニルグリシンジ−t−ブチルエステル ((S)−4−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピル)−3−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジ
ン−1−イル)酢酸810mg(2.15ミリモル)をD
MF 10ml中DCCの87mg(2.36ミリモル)およ
びHOBt 290mg(2.15ミリモル)で処理し、混
合物を30分間かくはんした。H−Asp(OBut)−
D−Phg−OBut 928mg(2.15ミリモル)お
よびN−エチルモルホリン280μl(2.15ミリモ
ル)を加えた。混合物を一夜反応させた。反応終了後、
溶媒を真空で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、そ
して沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去した。溶液を
濃縮し、残渣を塩化メチレン/メタノール/酢酸/水
(97:3:0.1:0.1)を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理した。収量:1.5g(94%)。
ES−MS:738.4(M+H)+
【0146】36e) ((S)−4−(3−アミノプロ
ピル)−3−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−D−フェニ
ルグリシンジ−t−ブチルエステル ((S)−4−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピル)−3−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジ
ン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−D−フェ
ニルグリシンジ−t−ブチルエステル1.5g(2.03
ミリモル)をメタノール70mlに溶解し、10%濃度パ
ラジウム/活性炭触媒で処理し、水添した。反応終了
後、触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮し、そして残渣を真
空で乾燥した。収量:1.2g(92%)。MS:60
4.3(M+H)+ 36f) ((S)−4−(3−グアニジノプロピル)−
3−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イ
ル)アセチル−L−アスパルチル−D−フェニルグリシ
ンジ−t−ブチルエステル ((S)−4−(3−アミノプロピル)−3−エチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L
−アスパルチル−D−フェニルグリシンジ−t−ブチル
エステル1g(1.56ミリモル)をDMF 17mlに溶
解した。溶液に1H−ピラゾール−1−カルボン酸アミ
ド0.228g(1.56ミリモル)およびジイソプロピ
ルエチルアミン0.8ml(4.68ミリモル)を加え、一
夜反応させた。反応終了後、溶媒を真空除去し、残渣を
塩化メチレン/メタノール/酢酸/水(95:5:0.
5:0.5)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにより精製した。収量:0.68g(68%)。ES
−MS:646.4(M+H)+
【0147】36g) ((S)−4−(3−グアニジノ
プロピル)−3−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリ
ジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−D−フ
ェニルグリシン ((S)−4−(3−グアニジノプロピル)−3−エチル
−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)アセ
チル−L−アスパルチル−D−フェニルグリシンジ−t
−ブチルエステル0.68g(1.05ミリモル)をトリ
フルオロ酢酸および水(95:5)の混合物10mlに溶
解した。30分後、反応溶液を真空濃縮し、残渣を水1
00mlに溶解した。次に、これをAmberlite IRA 93/45
を用いて酢酸塩に変換し、そして1M酢酸を用いてSeph
adex G25でのクロマトグラフィーにより精製した。収
量:0.181g(32%)。FAB−MS:534.3
(M+H)+
【0148】実施例37: ((S)−4−(3−アミノプロピル)−3−ベンジル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化47】 実施例37の化合物は実施例35と同様にして製造し
た。 FAB−MS:553.6(M+H)+ 実施例38〜40の化合物は実施例36と同様にして製
造した。 実施例38: ((S)−4−(3−グアニジノプロピル)−3−ベンジ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセ
チル−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化48】 FAB−MS:596.4(M+H)+ 実施例39: ((S)−4−(3−グアニジノプロピル)−3−ベンジ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセ
チル−D−アスパルチル−L−フェニルグリシン−L−
フェニルグリシン−L−チロシン塩酸塩
【化49】 FAB−MS:792.4(M+H)+ 実施例40: ((S)−4−(3−グアニジノプロピル)−3−ベンジ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセ
チル−D−グルタミン−L−フェニルグリシン−L−チ
ロシン塩酸塩
【化50】 FAB−MS:806.4(M+H)+
【0149】実施例41: ((S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−(2−ナフチル)メチル)−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化51】 この化合物は、シリカゲルでのMPLCにより、((R,
S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−((2−ナフチル)メチル)−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン(実施例9
参照)を分離することによって製造された。 ES(+)−MS:679.3(M+H)+ 実施例42: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−2−(4−メトキシベンジル)プロピオン酸
【化52】 ES(+)−MS:572.3(M+H)+ 実施例43: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−2−フェニルプロピオン酸
【化53】 ES(+)−MS:528.3(M+H)+ 実施例44: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−2−((1−ナフチル)メチル)プロピオン酸
【化54】 ES(+)−MS:592.4(M+H)+
【0150】実施例45: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−2−(4−t−ブチル−ベンジル)プロピオ
ン酸
【化55】 ES(+)−MS:598.4(M+H)+ 実施例46: (S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−
メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチルアミ
ノ)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
【化56】
【0151】46a) t−ブチル(S)−3−アミノ−
2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート (S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸10g(42ミリモル)をジオキサン1
00ml、イソブチレン100mlおよび濃H2SO4 8ml
の混合物中3日間20気圧のN2圧力下にオートクレー
ブ中で振とうした。過剰のイソブチレンを噴出させ、ジ
エチルエーテル150mlおよび飽和NaHCO3溶液1
50mlを残りの溶液に加えた。相を分離し、水相をジエ
チルエーテルを各回100mlを用いて2回抽出した。合
した有機相を水100mlずつで2回洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。溶媒を真空で除去した後、生成物9.58
g(78%)が淡黄色油として得られた。 46b) t−ブチル(S)−3−(((R,S)−4−(4
−(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジ
ル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1
−イル)アセチルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオネート ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェ
ニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)酢酸塩酸塩(ヨウ化メチル
の代りに臭化ベンジルおよびその結果の反応を用いて実
施例2aと同様にして製造、実施例2b〜2d参照)2
08mg(0.5ミリモル)およびHOOBt 81.5mg
(0.5ミリモル)をDMF 5mlに懸濁し、0℃でDC
C 110mg(0.55ミリモル)で処理した。混合物を
0℃で1時間そして室温で1時間かくはんし、t−ブチ
ル(S)−3−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピオネート147mg(0.5ミリモル)を加
え、そして混合物を室温で2時間かくはんし、一夜室温
に放置した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタ
ン/メタノール/氷酢酸/水(9:1:0.1:0.1)
を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。濃
縮し、凍結乾燥した後、t−ブチル(S)−3−(((R,
S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)
−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)アセチルアミノ)−2−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピオネート225mg(69
%)が無色固体として得られた。
【0152】46c) (S)−3−(((R,S)−4−
(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベ
ンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−1−イル)アセチルアミノ)−2−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピオン酸 t−ブチル(S)−3−((((R,S)−4−(4−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メ
チル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ア
セチルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオネート220mg(0.33ミリモル)を90%
濃度のトリフルオロ酢酸5ml中で室温で1時間放置し
た。真空で濃縮した後、残渣をジクロロメタン/メタノ
ール/氷酢酸/水(8:2:0.2:0.2)を用いてシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物フラク
ションを濃縮し、凍結乾燥した後、(S)−3−(((R,
S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイ
ミダゾリジン−1−イル)アセチルアミノ)−2−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸155mg(7
8%)が無色固体として得られた。 FAB−MS:601.3(M+H)+
【0153】実施例47: (R)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メ
チル)フェニル)−3−((2−ナフチル)メチル)−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
アセチルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸
【化57】 合成は、(S)異性体の代りにt−ブチル(R)−3−アミ
ノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネー
ト、また臭化ベンジルの代りに2−ブロモメチルナフタ
レンを用いて、実施例46と同様にして実施した。 ES(+)−MS:651.3(M+H)+ 実施例48: (S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メ
チル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−N−メ
チルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピオン酸
【化58】 合成は、t−ブチル(S)−2−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−3−(N−メチルアミノ)プロピオネート
(S.C. Miller, T.S. Scanlan, J. Am. Chem. Soc. 199
7, 119, 2301と同様にして、t−ブチル(S)−3−アミ
ノ−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネー
トから製造)を用いて、実施例46と同様にして実施し
た。 ES(+)−MS:615.3(M+H)+
【0154】実施例49: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミ
ダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパラギン酸
【化59】 ES(+)−MS:496.1(M+H)+ 実施例50: ((R,S)−2−((S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メ
チル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(2−メチ
ルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル−L−フェ
ニルグリシン
【化60】 50a) (S)−4−(4−シアノフェニル)−4−メ
チル−2,5−ジオキソイミダゾリジン(50.1) (S)−4−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン6g(22.2ミリモル)
およびシアン化銅(I)9g(100.2ミリモル)をD
MF 57ml中で5時間加熱還流した。室温に冷却した
後、混合物を水および酢酸エチルで処理し、氷冷しなが
ら2N塩酸を用いてpH2に調整した。濾過後、水相を酢
酸エチルで2回抽出した。合した有機相を水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過後真空濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン
/メタノール(95:5)を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮した
後、(50.1)の2.74g(57%)が得られた。
【0155】50b) t−ブチル(R,S)−2((S)−
4−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2,5−ジ
オキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタ
ノエート(50.2) 水素化ナトリウム128mg(5.35ミリモル)をアル
ゴン下に無水DMF 15ml中(50.1)の1g(4.
64ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で2時間か
くはんし、t−ブチルD,L−2−ブロモ−4−メチル
ペンタノエート(50.7)の1.23g(4.9ミリモ
ル)を加え(製造50f参照)、そして混合物を4時間
室温でかくはんした。水素化ナトリウム40mgをさらに
加えた後、混合物を室温で3日間放置し、溶媒を真空で
除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配し
た。飽和KHSO4/K2SO4溶液でpHを4とし、相を
分離し、そして水相を酢酸エチルで2回抽出した。合し
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、
濾液を真空濃縮した。残渣をヘプタン/酢酸エチル
(2:1、次に1:2)を用いてシリカゲルを通して濾
過した。生成物フラクションを濃縮した後、(50.
2)の666mg(37%)が得られた。 50c) t−ブチル(R,S)−2−((S)−4−(4−
シアノフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5
−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペ
ンタノエート(50.3) 水素化ナトリウム74mg(3.07ミリモル)を0℃で
アルゴン下無水DMF中の(50.2)の990mg(2.
56ミリモル)の溶液に0℃で加え、混合物を室温で1
時間かくはんし、臭化ベンジル334μl(2.81ミ
リモル)を加え、混合物を室温で1.5時間かくはんし
た。溶媒を真空除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で
分配し、そして相分離した後、水相を酢酸で抽出した。
合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去
し、そして濾液を真空で濃縮した。(50.3)の1.2
2g(100%)が得られた。
【0156】50d) t−ブチル(R,S)−(((S)−
4−(4−(アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル)フェ
ニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)−4−メチルペンタノエー
ト(50.4) ヒドロキシアンモニウムクロリド353mg(6.08ミ
リモル)およびトリエチルアミン1.05ml(7.62ミ
リモル)をエタノール30ml中の(50.3)の1.21
g(2.54ミリモル)の溶液に加え、そして混合物を
2時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を水/
酢酸エチルに溶解し、そして相分離後水相を酢酸エチル
で2回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾去し、そして溶媒を真空で除去した。
(50.4)の1.16g(90%)が得られた。 50e) (R,S)−2−((S)−4−(4−(アミノ−
イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−4
−メチルペンタン酸塩酸塩(50.5) 酢酸50ml中の(50.4)の850mg(1.67ミリモ
ル)の溶液をラネーニッケルで水素添加した。2時間
後、触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮し、残渣を10%
濃度の酢酸に溶解し、溶液を凍結乾燥し、そして残渣を
90%濃度のトリフルオロ酢酸10mlに溶解した。室温
で15分後に、トリフルオロ酢酸を真空で除去し、そし
て残渣をトルエンで2回抽出し、0.5N塩酸で処理し
凍結乾燥した。(50.5)700mgが得られた。
【0157】50f) ((R,S)−2−((S)−4−
(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベ
ンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−1−イル)−2−(2−メチルプロピル)アセチル)
−L−アスパルチル−L−フェニルグリシン(50.
6) TOTU(O−〔シアノ(エトキシカルボニル)メチレ
ン−アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート)138mg(0.422ミリモ
ル)およびジイソプロピルエチルアミン216μl
(1.26ミリモル)を無水DMF 20ml中の(50.
5)の200mg(0.422ミリモル)およびH−As
p(OtBu)−Phg−OtBu塩酸塩175mg(0.4
22ミリモル)の溶液に加えた。室温で2時間かくはん
した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、そして有機相を飽和NaHCO3溶液および水
で2回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過
し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物320mgを得た。こ
のものをジクロロメタン/メタノール/氷酢酸/水
(9:1:0.1:0.1)を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮した
後、残渣を90%濃度のトリフルオロ酢酸5mlに溶解
し、室温で15分後にトリフルオロ酢酸を真空で除去
し、このようにして得られた残渣をトルエンと共に2回
濃縮し、そして残渣を最後に20%濃度の酢酸に溶解
し、そして凍結乾燥した。(50.6)の132mg(4
6%)が得られた。ES(+)−MS:685.4(M+
H)+ 50g) t−ブチルD,L−2−ブロモ−4−メチル
ペンタノエート(50.7)の合成 濃硫酸1.96mlおよびオレウム(20%濃度)0.51
5mlをクロロホルム80mlおよび酢酸t−ブチル80ml
中のD,L−2−ブロモ−4−メチル−ペンタン酸2.5
g(12.8ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で
3時間かくはんした。10%濃度のNaHCO3溶液を
加えてpHを4とした。水相を分離し、ジクロロメタンで
2回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、濾液を真空で濃縮すると、(50.7)の
2.62g(82%)が得られた。
【0158】実施例51および52:実施例51および
52の化合物はジアステレオマーである。これらの化合
物は、調製用HPLC(RP−18:溶離剤A/B=6
0:40;A=水/0.1%トリフルオロ酢酸;B=8
0%アセトニトリル/20%水/0.1%トリフルオロ
酢酸)により、実施例50からのジアステレオマー混合
物(50.6)の分離によって得られた。実施例51お
よび52の化合物の一方は2−(2−メチルプロピル)
アセチル単位のキラル中心で(R)配置を有し、もう一方
は(S)配置を有している。 実施例51: ((RまたはS)−2−((S)−4−(4−(アミノ−イミ
ノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−
(2−メチルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル
−L−フェニルグリシン ES(+)−MS:685.4(M+H)+ 実施例52: ((SまたはR)−2−((S)−4−(4−(アミノ−イミ
ノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−
(2−メチルプロピル)アセチル)−L−アスパルチル
−L−フェニルグリシン ES(+)−MS:685.4(M+H)+
【0159】実施例53: (R,S)−3−((R,S)−2−((S)−4−(4−(アミ
ノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−
(2,4−ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【化61】 この化合物は、(R,S)−2−((S)−4−(4−(アミ
ノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
−4−メチルペンタン酸塩酸塩(50.5)とt−ブチ
ル(R,S)−3−アミノ−3−(2,4−ジメトキシフェ
ニル)プロピオネート塩酸塩とを結合させ、次に実施例
50に記載の如くt−ブチルエステルを開裂することに
よって製造される。 ES(+)−MS:644.4(M+H)+ 例えば実施例53およびその他の実施例で使用したよう
な3−置換β−アミノ酸およびβ−アミノ酸エステル
は、3−置換β−アミノ酸およびβ−アミノ酸エステル
の製造のための以下の一般合成操作によって得られた。
【0160】W.M. Radionow, E.A. Postovskaya, J. A
m. Chem. Soc., 1929, 51, 841と同様にしてラセミ3−
置換β−アミノ酸を製造した(Houben-Weyl, Methoden
derOrganishen Chemie〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Volume XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
1958, 497頁も参照)。メチルエステルまたはエチルエ
ステルは文献既知の方法によってこれらの酸から製造し
た。これらの酸をまずβ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ酸に変換することによって3−置換β−アミノ酸の
t−ブチルエステルをこれらの酸から製造した。t−ブ
チルエステルは次の一般合成操作に従ってこれらのアミ
ノ酸から製造した:無水ジクロロメタン13ml中のβ−
ベンジルオキシカルボニルアミノカルボン酸1ミリモル
に塩化オキサリル1.5ミリモルを加えた。室温で4時
間かくはん後、反応混合物を濃縮し、t−ブタノール
6.5mlを残渣に加えた。反応混合物を室温で1時間か
くはんし、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和NaHCO3溶液および水で2回抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過後溶媒を真空除
去した。β−アミノ酸t−ブチルエステル塩酸塩製造の
ために、ベンジルオキシカルボニル基をメタノール/H
Cl中で10%Pd/Cを用いて水添除去した。エナン
チオマーとして純粋な3−置換β−アミノ酸エステル
は、S.G. Davis,O. Ichihara, Tetrahedron Asymmetry,
1991, 2, 183;S.G. Davis, N.M. Garrido, O. Ichiha
ra, I.A.S. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1993, 1153;S.G. Davis, I.A.S. Walters, J. Chem. S
oc., Perkin Trans., 1, 1994, 1129と同様にして製造
した。
【0161】実施例54: (R,S)−3−((R,S)−2−((S)−4−(4−(アミ
ノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−
メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)
−2−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−3−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【化62】 この化合物は(50.5)とt−ブチル(R,S)−3−ア
ミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロピ
オネート塩酸塩とを反応させ、次に実施例50に記載の
如くt−ブチルエステルを開裂することによって製造し
た。 ES(+)−MS:628.4(M+H)+ 実施例55〜60は実施例54と同様にして実施した。
【0162】実施例55: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−(1−ナフチル)プロピオン酸
【化63】 ES(+)−MS:578.3(M+H)+ 実施例56: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)酪酸
【化64】 ES(+)−MS:466.2(M+H)+ 実施例57: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピ
オン酸
【化65】 FAB−MS:588.3(M+H)+
【0163】実施例58: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−(3,4−エチレンジオキシフェニル)
プロピオン酸
【化66】 ES(+)−MS:586.2(M+H)+ 実施例59: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピ
オン酸
【化67】 ES(+)−MS:588.2(M+H)+ 実施例60: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸
【化68】 ES(+)−MS:558.2(M+H)+
【0164】実施例61: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
アミノ)−3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸
【化69】 ES(+)−MS:558.2(M+H)+ 実施例62: ((R,S)−2−((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−メ
チルアセチル)−L−アスパルチル−L−フェニルグリ
シン
【化70】 この化合物は、ラセミ(50.1)をエチル(R,S)−2
−ブロモプロピオネートと反応させ、そして、H−As
p(OtBu)−Phg−OtBu×HClとペプチド結合
させる前に、6N塩酸でエチルエステルを開裂すること
により実施例50と同様にして製造した。 ES(+)−MS:643.3(M+H)+
【0165】実施例63: ((S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイ
ミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル
−L−フェニルグリシン
【化71】 この化合物は、(50.1)をエチル2−ブロモアセテ
ートと反応させ、そして、H−Asp(OtBu)−Ph
g−OtBu×HClとペプチド結合させる前に、6N
塩酸でエチルエステルを開裂することにより実施例50
と同様にして製造した。 ES(+)−MS:629.3(M+H)+ 実施例64: (3−((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチ
ル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)プロピオニル)−
L−アスパルチル−L−フェニルグリシン
【化72】 この化合物は、ラセミ(50.1)をエチル3−ブロモ
プロピオネートと反応させ、そして、H−Asp(Ot
u)−Phg−OtBu×HClとペプチド結合させる前
に、6N塩酸でエチルエステルを開裂することにより実
施例50と同様にして製造した。 ES(+)−MS:643.3(M+H)+
【0166】実施例65: ((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−メチル)フェ
ニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソ
イミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチ
ル−L−N−メチル−フェニルグリシン
【化73】 この化合物は、ラセミ(50.1)を用い、またH−A
sp(OtBu)−Phg−OtBu×HClの代りにH−
Asp(OtBu)−(N−メチル−Phg)−OtBu×
HClと結合させることにより、実施例63と同様にし
て得られた。 ES(+)−MS:643.3(M+H)+ 実施例66: (R,S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ
−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−(N−メチルアミノ))−3−フェニルプロピオン酸
【化74】 ES(+)−MS:542.3(M+H)+
【0167】実施例67: (S)−3−(((R,S)−4−(4−(アミノ−イミノ−
メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチルアミ
ノ)−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)プロピオン酸
【化75】 ジイソプロピルエチルアミン0.22ml(1.29ミリモ
ル)およびN−(4−トリフルオロメチルベンジルオキ
シカルボニルオキシ)スクシンイミド204mg(0.6
44ミリモル)を(S)−3−(((R,S)−4−(4−
(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル
−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−
イル)アセチルアミノ)−2−アミノプロピオン酸二塩
酸塩(ベンジルオキシカルボニル基の水素化分解による
開裂および6N塩酸によるt−ブチルエステルの開裂に
より、t−ブチル(S)−3−(((R,S)−4−(4−
(アミノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル
−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−
イル)アセチルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロピオネートから製造)300mg(0.64
4ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で4時間かく
はんした。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン/
メタノール/酢酸/水(9:1:0.1:0.1)および
メタノールを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処
理した。生成物フラクションを濃縮し、40%濃度の酢
酸を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理し
た。所望の生成物145mg(37%)が生成物フラクシ
ョンを濃縮した後得られた。 ES(+)−MS:669.3(M+H)+
【0168】実施例68: ((R,S)−4−(4−(アミノメチルフェニル)−3−
ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジ
ン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェ
ニルグリシン
【化76】 ES(+)−MS:616.3(M+H)+ 実施例69: ((R,S)−4−(4−グアニジノメチルフェニル)−3
−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリ
ジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フ
ェニルグリシン
【化77】 69a) メチル((R,S)−4−(4−アミノメチル
フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオ
キソイミダゾリジン−1−イル)アセテート メチル((R,S)−4−(4−シアノフェニル)−3−ベ
ンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
−1−イル)アセテート(ラセミ(50.1)から実施
例50と同様にしてメチル2−ブロモアセテートとの反
応および反応生成物の臭化ベンジルによる変換によって
製造)7.55g(20ミリモル)を、エタノールおよ
び50%濃度の酢酸の混合物80ml中Pd/C 1.5g
で7時間3気圧の水素圧で水素添加した。触媒を濾去
し、残渣をジクロロメタン/メタノール(8:2)を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物
フラクションを濃縮して、メチル((R,S)−4−(4−
アミノメチルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテー
ト7.6g(100%)を得た。
【0169】69b) ((R,S)−4−(4−アミノメ
チルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸 メチル((R,S)−4−(4−アミノメチルフェニル)−
3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)アセテート3.7g(9.7ミリモ
ル)を濃塩酸80ml中で6時間加熱還流した。溶液を真
空濃縮し、残渣を水に溶解し、溶液を濾過し、濾液を凍
結乾燥した。((R,S)−4−(4−アミノメチルフェニ
ル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイ
ミダゾリジン−1−イル)酢酸2.79g(78%)が
得られた。69c) ((R,S)−4−(グアニジノメチ
ルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジ
オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸 無水DMF 20ml中の((R,S)−4−(4−アミノメ
チルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−
ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸807mg(2
ミリモル)をジイソプロピルエチルアミン1.02ml
(6ミリモル)で、次いで1H−ピラゾール−1−カル
ボン酸アミド×HCl 220mg(2ミリモル)で処理
した。反応混合物を5時間50℃でかくはんし、次に室
温で一夜放置した。ジイソプロピルアミン0.2ml(0.
4ミリモル)および1H−ピラゾール−1−カルボン酸
アミド×HCl 44mg(0.4ミリモル)を再び加え、
混合物をさらに6時間50℃でかくはんした。反応混合
物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に2回磨
砕し、ジエチルエーテルをデカンテーションして除き、
残渣を水/ブタノール/酢酸(43:4.3:3.5)を
用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理した。
((R,S)−4−(4−グアニジノメチルフェニル)−3
−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリ
ジン−1−イル)酢酸682mg(83%)が得られた。
【0170】69d) ((R,S)−4−(4−グアニジ
ノメチルフェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,
5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル−L
−アスパルチル−L−フェニルグリシン この化合物は、((R,S)−4−(4−グアニジノメチル
フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオ
キソイミダゾリジン−1−イル)酢酸とH−Asp(Ot
Bu)−Phg−(OtBu)×HClとを結合させ、次に
実施例2と同様にしてt−ブチルエステルを開裂させる
ことによって製造した。 ES(+)−MS:658.3(M+H)+
【0171】実施例70: ((R,S)−4−(4−アミノフェニル)−3−ベンジル
−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−
イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリ
シン
【化78】 70a) ((R,S)−4−(4−アミノフェニル)−
3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾ
リジン−1−イル)酢酸 メタノール150ml中の((R,S)−4−(4−ニトロ
フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオ
キソイミダゾリジン−1−イル)酢酸(4−シアノフェ
ニルメチルケトンから((R,S)−4−(4−シアノ−
フェニル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオ
キソイミダゾリジン−1−イル)酢酸の合成と同様にし
て4−ニトロフェニルメチルケトンから製造、実施例1
参照;3−ベンジル基の導入については実施例50を参
照)6.86g(17.9ミリモル)の溶液を10%Pd
/Cで4時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空
濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、次に吸
引濾去した。((R,S)−4−(4−アミノフェニル)
−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)酢酸3.82g(60%)が得ら
れた。 70b) ((R,S)−4−(4−アミノフェニル)−3
−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリ
ジン−1−イル)アセチルL−アスパルチル−L−フェ
ニルグリシン この化合物は、((R,S)−4−(4−アミノフェニル)
−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)酢酸とH−Asp(OtBu)−P
hg−(OtBu)×HClとを結合させ、次に実施例2
と同様にしてt−ブチルエステルを開裂し、トリフルオ
ロ酢酸開裂による残渣をジエチルエーテルと共に磨砕
し、吸引濾去し、高真空で乾燥させることによって製造
した。 ES(+)−MS:602.3(M+H)+
【0172】実施例71: ((R,S)−4−(4−グアニジノフェニル)−3−ベン
ジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−
1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニル
グリシン
【化79】 この化合物は、1H−ピラゾール−1−カルボン酸イミ
ド×HClを用いてアミノ基をグアニジノ基に変換した
後(実施例69に記載の如く)、次いでH−Asp(Ot
Bu)−Phg−(OtBu)×HClと結合させ、実施例
2と同様にしてt−ブチルエステルを開裂し、トリフル
オロ酢酸開裂による残渣のみをジエチルエーテルと共に
磨砕し、吸引濾去し、高真空で乾燥させることにより、
((R,S)−4−(4−アミノフェニル)−3−ベンジル
−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−
イル)酢酸(実施例70参照)から製造した。 ES(+)−MS:644.3(M+H)+
【0173】実施例72: ((R,S)−4−(4−アミノベンジル)−3−ベンジル
−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−
イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニルグリ
シン
【化80】 この化合物は、((R,S)−4−(4−アミノベンジル)
−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダ
ゾリジン−1−イル)酢酸(このものは((R,S)−4−
(4−ニトロベンジル)−3−ベンジル−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸から
実施例70と同様にして合成され、この後者の酢酸化合
物は4−シアノフェニルメチルケトンから((R,S)−4
−(4−シアノフェニル)−3−ベンジル−4−メチル
−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸の
合成と同様にして製造される。実施例1参照;3−ベン
ジル基の導入については実施例50参照)とH−Asp
(OtBu)−Phg−(OtBu)×HClとを実施例2と
同様にして結合させ、90%濃度のトリフルオロ酢酸で
t−ブチルエステルを開裂し、水/ブタノール/酢酸
(43:4.3:3.5)を用いて残渣をSephadex LH20
でクロマトグラフィー処理することによって製造した。 ES(+)−MS:616.3(M+H)+
【0174】実施例73: ((R,S)−4−(4−グアニジノベンジル)−3−ベン
ジル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−
1−イル)アセチル−L−アスパルチル−L−フェニル
グリシン
【化81】 この化合物は、アミノ基を1H−ピラゾール−1−カル
ボン酸アミジン×HClによって変換し(実施例69に
記載)、次にH−Asp(OtBu)−Phg−(OtBu)
×HClと結合させ、そして実施例2と同様にしてt−
ブチルエステルを開裂し、トリクロロ酢酸による開裂か
らの残渣を水/ブタノール/酢酸(43:4.3:3.
5)を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理
することにより、((R,S)−4−(4−アミノベンジ
ル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイ
ミダゾリジン−1−イル)酢酸(実施例72参照)から
製造した。 ES(+)−MS:653.3(M+H)+ 実施例67と同様にして、実施例74および75の化合
物もまた例えば(S)−−3−(((R,S)−4−(4−ア
ミノ−イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4
−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イ
ル)アセチルアミノ)−2−アミノプロピオン酸二塩酸
塩(実施例67参照)を相当するカルボニルクロリドと
反応させることによって製造した。t−ブチル(S)−2
−アミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオ
ネート塩酸塩もまた製造の出発物質として使用できる。
同様に、カルバメート基中のベンジル基上の所望の置換
分を有するその他のベンジルカルバメートも実施例67
と同様にして製造することができる。
【0175】実施例74: (S)−3−((R,S)−2−((S)−4−(4−アミノ−
イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2
−(2−メチルフェニル)アセチルアミノ)−2−(2
−メチルプロピルオキシカルボニルアミノ)プロピオン
【化82】 実施例75: (S)−3−((R,S)−2−((S)−4−(4−アミノ−
イミノ−メチル)フェニル)−3−ベンジル−4−メチ
ル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2
−(2−メチルプロピル)アセチルアミノ)−2−
(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ)
プロピオン酸
【化83】 実施例77〜79の化合物は実施例76に示す一般的操
作に従った固相合成によって製造した。
【0176】実施例76: 固相合成(一般的操作) 一般 重合体性支持体での合成はスキーム1に示す合成順序に
従って実施した。スキーム1中のR51〜R55は式(I)に
おける関係する分子中の位置に存在する基の意義を有す
るか、またはこれらの基は保護された形態または前駆体
の形態の官能基を含有していてもよい。R51は基R14
よびR15に相当し、ここで、これらの基に存在する官能
基は保護された形態または前駆体の形態で存在していて
もよい。R52は、この基が結合しているCH基と一緒に
なって、基Bに相当する(それで、R52はBを示すメチ
レン基上の置換分に相当する)。R53はR13に相当す
る。R54は基R1−Aに相当し、ここでその中に存在す
る官能基は保護された形態または前駆体の形態で存在し
ていてもよく、特に、例えば本事例ではアミド基はシア
ノ前駆体の形態で存在している。R54aF基R1−Aに相
当する。R55は基R10に相当する。
【0177】
【化84】 さらに規模の大きな中間体の合成は、反応容器の底部に
挿入したフリットを有する特別な反応容器中で実施し
た。式(I)の化合物の合成はシリンジまたは反応ブロッ
ク中で実施した(Act 496, MultiSyn Tech)。樹脂での
合成はオンビード(on bead)分析(ATRユニットを
有するFT−IRおよびMAS−NMR)および樹脂か
ら得られる分析用試料の開裂(HPLC、MS、NM
R)によってモニターした。
【0178】アスパラギン酸構成ブロックFmoc Asp(OH)
O Allylの製造 Fmoc Asp(OtBu)O Allyl(40g、88.7ミリモル)を
トリフルオロ酢酸25mlで処理し、混合物を30分間室
温でかくはんした。溶媒をロータリーエバポレーターで
留去した。残渣を真空で乾燥した。Fmoc Asp(OH)O Ally
lが黄色油として得られた(33.9g、97%)。 ES(+)−MS:395.2(M+H)+
【0179】重合体性支持体への結合(スキーム1の工
程A) Wangポリスチレン樹脂(1.1ミリモル/g;Bachem)
40gを室温で5分間DMF 20mlで予備膨潤させ
た。DMF 120ml中のFmoc Asp(OH)O Allyl 26.0
g(1.5当量)および1−ベンゾトリアゾリルオキシ
トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(PyBOP)34.3g(1.5当量)およびジイソプロ
ピルエチルアミン9.3ml(1.5当量)の溶液を加えた
後、混合物を40℃で10時間振とうした。反応終了
後、溶液を吸引濾去し、樹脂をDMF(5×20ml)で
洗浄した。DMF 40ml中の無水酢酸(10ml)およ
びジイソプロピルエチルアミン(9.3ml、1.5当量)
の溶液を加えた後、混合物を再び室温で30分間振とう
した。溶液を吸引濾去し、樹脂をDMF、メタノールお
よびジクロロメタン各々40mlで3回連続して洗浄し
た。次に、樹脂を真空で乾燥した。Fmoc法によるローデ
ィングを測定すると、0.6ミリモル/gのローディン
グを示した。 重合体性支持体でのアリル基の開裂(工程B) 樹脂をアルゴン下DMF中で5分間室温で予備膨潤させ
た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
およびN−メチルピロリジン(10当量)の添加後、混
合物をアルゴン下に6時間40℃で振とうした。反応終
了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をDMF、メタノール、
トルエンおよびジクロロメタンで各々3回連続して洗浄
し、次に乾燥した。
【0180】重合体性支持体でのアミノ化合物との結合
(工程C) 遊離カルボキシ官能基を有するローディングされた樹脂
をDMF中室温で5分間で予備膨潤した。DMF中のH
OBt(1.2当量)、TOTU(1.2当量)およびジ
イソプロピルエチルアミン(1.2当量)の溶液を加え
た後、混合物を室温で30分間振とうした。アミノ化合
物(1.2当量)をDMFに溶かして加えた。懸濁液を
反応が完了するまで(HPLCチェック)室温で振とう
した。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をDMF、
メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで各々3回
連続して洗浄し、次に乾燥した。 Fmoc保護基の開裂(工程D) Fmoc保護基の開裂のために、樹脂をDMF中で5分間室
温で予備膨潤した。DMF/ピペリジン(1:1)の溶
液を加えた後、混合物を室温で20分間振とうした。溶
液を吸引濾去し、そしてこのプロセスをくり返した。分
析用試料の開裂により、HPLC/MS検査に従って反
応の完了が示された。反応完了後、樹脂をジクロロメタ
ンで3回洗浄し、そして直接結合に使用した。 α−ハロカルボン酸との結合(工程E) ジクロロメタン中のジイソプロピルカルボジイミド(D
IC)(2.4当量)との30分の反応させることにより
α−ハロカルボン酸(5当量)から対称無水物を形成さ
せた。この次に、ジイソプロピルエチルアミン2当量を
加えた。混合物を樹脂に加え、室温で12時間振とうし
た。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をDMF、ト
ルエンおよびジクロロメタンで各々3回連続して洗浄
し、次いで直ちにさらに反応させた。
【0181】b) 酸ハロゲン化物との結合 酸およびDICの代りに、酸ハロゲン化物を用いて結合
を実施してもよい。このために、樹脂を室温で5分間ジ
クロロメタンで予備膨潤した。α−ハロカルボン酸ハロ
ゲン化物(1.5当量)をジクロロメタンに溶かして加
えた。接触量の4−ジメチルアミノピリジンおよびジイ
ソプロピルエチルアミン(1当量)を加えた後、混合物
を室温で8時間振とうした。反応終了後、溶液を吸引濾
去し、樹脂をDMF、トルエンおよびジクロロメタンで
各々3回連続して洗浄し、次いで直ちにさらに反応させ
る。 α−ハロアシル化合物とヒダントインとの結合(工程
F) 4−シアノフェニルヒダントイン(2当量)をDMF中
室温でジアザビシクロウンデセン(DBU)(2当量)で
活性化された。活性化溶液を15分後にDMF中で5分
間予備膨潤した樹脂に加えた。混合物を室温で8時間振
とうした。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をDM
F、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで各々
3回連続して洗浄し、次に乾燥した。 重合体性支持体でのヒダントインのN−アルキル化(工
程G) 樹脂をDMF中室温で5分間予備膨潤させた。炭酸セシ
ウム(3当量)を加えた後、混合物を室温で30分間振
とうした。アルキル化剤(臭化物またはヨウ化物)を加
えた後、混合物を50℃で6時間振とうした。反応終了
後、溶液を吸引濾去し、樹脂をDMF、メタノール/水
/DMF(1.5:1.5:7)、DMF、トルエンおよ
びジクロロメタンで各々3回連続して洗浄し、次に乾燥
した。
【0182】炭酸セシウムを用いる代りに、アルキル化
はホスファゼン(phosphazene)を用いて実施してもよ
い。このためには、樹脂をDMF中室温で5分間予備膨
潤する。N″′−t−ブチル−N,N,N′,N′,N″,
N″−ヘキサメチルホルホルイミド酸トリアミド(ホス
ファゼン塩基Pl−t−Bu)(3当量)を加えた後、混
合物を室温で30分間振とうした。アルキル化剤(臭化
物またはヨウ化物)を加えた後、混合物を室温で4時間
振とうした。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をD
MF、トルエンおよびジクロロメタンで各々3回連続し
て洗浄し、次に乾燥した。 重合体性支持体でのシアノ基からアミジノ基の製造(工
程H) 樹脂を室温で12時間ピリジン/トリエチルアミン
(2:1)中の硫化水素の飽和溶液と共に振とうした。
溶液を吸引濾去し、樹脂をメタノール、DMF、トルエ
ンおよびジクロロメタンで各々3回連続して洗浄した。
アセトン/トルエン(4:1)中のヨウ化メチルの20
%濃度の溶液を加えた後、これを室温でさらに12時間
振とうした。溶液を吸引濾去し、樹脂を各々の場合アセ
トン/トルエン(4:1)、DMF、メタノールおよび
メタノール/トルエン(4:1)で連続して3回洗浄し
た。メタノール/トルエン/酢酸(80:16:4)中
の酢酸アンモニウム(10当量)を加えた後、混合物を
50℃で3時間振とうした。反応終了後、溶液を吸引濾
去し、樹脂をDMF、メタノール、トルエンおよびジク
ロロメタンで各々3回連続して洗浄し、次に乾燥した。 樹脂からの開裂(工程J) 樹脂から化合物を除去するために、トリフルオロ酢酸/
ジクロロメタン(1:1)の混合物を樹脂に加えた。懸
濁液を1時間振とうした。樹脂を濾去した。残留溶液を
真空濃縮した。残渣を濾去した。残留溶液を真空濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメ
タンおよび酢酸エチル)で精製した。
【0183】実施例77: ((R,S)−4−(4−アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−((2−ナフチル)メチル)−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−バリン
【化85】 ES(+)−MS:645.7(M+H)+ 実施例78: ((R,S)−4−(4−アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−((2−ナフチル)メチル)−4−メチル−
2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセチル
−L−アスパルチル−L−セリンメチルエステル
【化86】 ES(+)−MS:647.7(M+H)+ 実施例79: ((R,S)−4−(4−アミノ−イミノ−メチル)フェニ
ル)−3−ベンジル−4−メチル−2,5−ジオキソイ
ミダゾリジン−1−イル)アセチル−L−アスパルチル
−L−イソロイシン
【化87】 ES(+)−MS:609.7(M+H)+
【0184】生物活性の調査 VCAM−1とVLA−4との相互作用における式Iの
化合物の活性についての試験方法として、この相互作用
に特異的なアッセイを使用する。細胞結合成分すなわち
VLA−4−インテグリンは、白血球グループに属する
ヒトU937細胞(ATCC CRL 1593)上の表面分子とし
てそれらの天然形態で提供される。 特異的結合成分とし
て、遺伝子工学により調製されそしてヒトVCAM−1
の細胞質外領域およびサブクラスIgG1のヒト免疫グ
ロブリンの定常部からなる組換え体の可溶性融合タンパ
ク質を使用する。 試験方法 hVCAM−1(1−3)−IgGへのU937細胞
(ATCC CRL 1593)の接着を測定するアッセイ 1.ヒトVCAM−1(1−3)−IgGおよびヒトC
D4−IgGの調製 Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Bo
ston, USAから入手したヒト免疫グロブリンIgG1
(ヒンジ、CH2領域およびCH3領域)のH鎖の遺伝子配列
と結合する、ヒトVCAM−1の細胞外領域の発現用遺
伝子構築物を用いた。この可溶性融合タンパク質hVC
AM−1(1−3)−IgGはヒトVCAM−1のアミ
ノ末端細胞外免疫グロブリン様領域3つを含有した(Da
mle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 8
8, 6403)。CD4−IgG(Zettlmeissl et al., DNA
and Cell Biology 1990, 9, 347)は負の調節用融合タ
ンパク質として利用した。これらの組換えタンパク質
は、標準法(Ausubel et al.,Current protocols in mo
lecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994)に
よりCOS細胞(ATCC CRL 1651)でのDEAE/デキス
トラン媒介によるDNAトランスフェクションの後に可
溶性タンパク質として発現した。
【0185】2.hVCAM−1(1−3)−IgGへ
のU937細胞の接着を測定するアッセイ 2.1 96ウエルのマイクロタイター試験プレート(Nu
nc Maxisorb社製)を100μl/ウエルのヤギ抗ヒト
IgG抗体溶液(50mM Tris中の10μg/ml、 pH9.5)とと
もに室温で1時間インキュベートした。抗体溶液の除去
後に、PBSで1回洗浄を実施した。 2.2 150μl/ウエルの遮断バッファー(PBS中の
1% BSA)をプレート上で室温において0.5時間イン
キュベートした。遮断バッファーの除去後に、PBSで
1回洗浄を実施した。 2.3 100μl/ウエルの、トランスフェクトしたC
OS細胞の細胞培養上澄み液をプレート上で室温におい
て1.5時間インキュベートした。それらのCOS細胞
を、VCAM−1のN−末端免疫グロブリン様領域3つ
をコードするプラスミドでトランスフェクトし、ヒトI
gG1(hVCAM−1(1−3)−IgG)のFc部
分に結合した。hVCAM−1(1−3)−IgGの含量
は約0.5−1μg/mlである。培養上澄み液の除去後
に、PBSで1回洗浄を実施した。 2.4 これらのプレートを100μl/ウエルのFc受
容体遮断バッファー(1mg/mlのγ−グロブリン,10
0mMのNaCl,100μMのMgCl2,100μM
のMnCl2,100μMのCaCl2,50mM HEP
ES中のBSA 1mg/ml,pH7.5)で室温において2
0分間インキュベートした。Fc受容体遮断バッファー
の除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。 2.5 20μlの結合バッファー(100mMのNaC
l,100μMのMgCl2,100μMのMnCl2
100μMのCaCl2,50mM HEPES中のBSA
1mg/ml,pH7.5)を最初に導入し、試験すべき物質
を10μlの結合バッファー中に加え、その混合物を2
0分間インキュベートした。対照としてVCAM−1に
対する抗体(BBT, No. BBA6)およびVLA−4に対す
る抗体(Immunotech, No. 0764)を使用した。
【0186】2.6 U937細胞をFc受容体遮断バッ
ファー中で20分間インキュベートし、次いで1×10
6/mlの濃度および100μl/ウエルの量で、ピペッ
トで取った(最終容量 125μl/ウエル)。 2.7 これらのプレートを停止バッファー(100mMの
NaCl,100μMのMgCl2,100μMのMn
Cl2,25mM Tris中の100μMのCaCl2,p
H7.5)中に45℃の角度で徐々に浸し、次いで震盪し
た。この操作を繰り返した。 2.8 50μl/ウエルの染料液(16.7μg/mlのヘ
キスト染料33258,4%ホルムアルデヒド,PBS
中の0.5% Triton X-100)を次にプレート上で15分
間インキュベートした。 2.9 これらのプレートを震盪し、 停止バッファー(1
00mMのNaCl,100μMのMgCl2,100μ
MのMnCl2,25mM Tris中の100μMのCa
Cl2,pH7.5)中に45℃の角度で徐々に浸した。こ
の操作を繰り返した。次いでその液体について、細胞蛍
光定量計(Millipore社製)で測定を行った(感度:
5;フィルター:励起波長:360nm,発光波長:46
0nm)。
【0187】染色したU937細胞により発光された光
線の強度が、hVCAM−1(1−3)−IgGに接着
しそしてプレート上に残留するU937細胞の数の測定
値であり、すなわちこの接着を阻害し得る添加試験物質
の能力の測定値である。試験物質の種々の濃度での接着
阻害から、50%接着阻害をもたらす濃度IC50を計算
した。
【0188】得られた試験結果は下記のとおりであっ
た。
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/415 ADU A61K 31/415 ADU AEB AEB AED AED 38/00 ABF C07K 5/078 ABG 5/097 ABN A61K 37/02 ABF ACD ABG C07K 5/078 ABN 5/097 ACD (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル.ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 エカルト・バールトニク ドイツ連邦共和国65205ヴイースバーデン −デルケンハイム.カールスルーアーシユ トラーセ8 (72)発明者 クリストフ・ヒユルス ドイツ連邦共和国55263ヴアケルンハイム. ラインブリク19

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 白血球の接着および/または移動の阻害
    またはVLA−4受容体の阻害のための医薬を製造する
    ための、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれ
    ら混合物での式I 【化1】 [式中、 WはR1−A−C(R13)またはR1−A−CH=Cであ
    り;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基
    であり;ZはN(R0)、酸素、硫黄またはメチレン基で
    あり;Aは(C1−C6)−アルキレン、(C3−C7)−
    シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(C1
    6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレンフェニ
    ル、フェニレン−(C2−C6)−アルケニルからなる群
    より選択される2価の基であるか、または1もしくは2
    個の窒素原子を含有することができ、そして(C1
    6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄に
    よりモノ−またはジ置換され得る5または6員の飽和ま
    たは不飽和環の2価の基であり;Bは(C1−C6)−ア
    ルキレン、(C2−C6)−アルケニレン、 フェニレン、
    フェニレン−(C1−C3)−アルキル、(C1−C3)−
    アルキレンフェニルからなる群より選択される2価の基
    であり、ここでその2価の(C1−C6)−アルキレン基
    は非置換であるかまたは(C1−C8)−アルキル、(C
    2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、
    (C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シク
    ロアルキル−(C1−C6)−アルキル、場合により置換
    された(C6−C14)−アリール、 アリール基が場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ルおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへテ
    ロアリール−(C1−C6)−アルキルからなる群より選
    択される1個の基により置換されることができ;DはC
    (R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eは
    テトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NH
    S(O)2またはR10COであり;Rは水素、(C1
    8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルキルであり;R0は水素、
    (C1−C8)−アルキル、(C3−C12)−シクロアル
    キル、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8
    −アルキル、(C6−C12)−ビシクロアルキル、(C6
    −C12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキ
    ル、(C6−C12)−トリシクロアルキル、(C6
    12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−アルキ
    ル、場合により置換された(C6−C14)−アリール、
    アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
    リール−(C1−C8)−アルキル、場合により置換され
    たヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換
    されたへテロアリール−(C1−C8)−アルキル、CH
    O、(C1−C8)−アルキル−CO、(C3−C12)−
    シクロアルキル−CO、(C3−C12)−シクロアルキ
    ル−(C1−C8)−アルキル−CO、(C6−C12)−
    ビシクロアルキル−CO、(C6−C12)−ビシクロア
    ルキル−(C1−C8)−アルキル−CO、(C6−C12
    −トリシクロアルキル−CO、(C6−C12)−トリシ
    クロアルキル−(C1−C8)−アルキル−CO、場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール−CO、アリ
    ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
    ル−(C1−C8)−アルキル−CO、場合により置換さ
    れたヘテロアリール−CO、ヘテロアリール基が場合に
    より置換されたへテロアリール−(C1−C8)−アルキ
    ル−CO、(C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C3
    12)−シクロアルキル−S(O)n、(C3−C12)−シ
    クロアルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n
    (C6−C12)−ビシクロアルキル−S(O)n、(C6
    12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル−
    S(O)n、(C6−C12)−トリシクロアルキル−S
    (O)n、(C6−C12)−トリシクロアルキル−(C1
    8)−アルキル−S(O)n、場合により置換された(C
    6−C14)−アリール−S(O)n、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキル−S(O)n、場合により置換されたヘテロア
    リール−S(O)nまたはヘテロアリール基が場合により
    置換されたへテロアリール−(C1−C8)−アルキル−
    S(O)nであり、ここでnは1または2であり;R1はX
    −NH−C(=NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH
    2)pであり、ここでpは0、1、2または3であり;X
    は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アル
    キルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニ
    ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1
    −C6)−アルコキシカルボニル、場合により置換され
    た(C6−C14)−アリールカルボニル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ
    カルボニル(これはまたアリール基が置換され得る)、
    (R8O)2P(O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−
    アルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6
    −アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得
    る)、またはアミノであり;X1はXの意味の1つを有
    するかまたはR′−NH−C(=N−R″)であり、ここ
    でR′およびR″は互いに独立していてXの意味を有
    し;R2は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により
    置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が場
    合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル
    であり;R3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール、アリール基
    が場合により置換された(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、(C2−C8)−アルケニルカルボニル、(C2
    8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、R11NH、
    4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR
    14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15
    たはCONHR15であり;R4は水素または(C1
    28)−アルキル(これは場合により同一または相異な
    る基R4′によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる)であり;R4′はヒドロキシル、ヒドロキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
    −C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C
    2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
    −C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
    アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
    ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
    3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
    ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基
    が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1
    18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
    ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
    基R5であり;R5は場合により置換された(C6
    14)−アリール、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    1、2または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の5〜12員複素環
    式環、基R6または基R6CO−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は(C1−C18)−ア
    ルキル、(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ;R6はR78N、R7OまたはR
    7Sまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化さ
    れたまたはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基(これらはまたアリール基が置換されそして/また
    はペプチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして/または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き;R7は水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニル、(C1−C18)−アルコキ
    シカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカ
    ルボニルまたは(C6−C14)−アリール−(C1
    18)−アルキルオキシカルボニル[ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    /またはアリール基は(C1−C8)−アルキル、(C1
    −C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる]であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−
    (C1−C8)−アルキル化されたまたはN−((C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル化された)
    アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリー
    ル基が置換されそして/またはペプチド結合が−NH−
    CH2−に減成され得る)であり;R8は水素、(C1
    18)−アルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたは(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル(これはまたアリール基が置換
    され得る)であり;R9は水素、アミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C
    8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリールアミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキル、場合により置換された(C6
    −C14)−アリールまたは(C3−C8)−シクロアルキ
    ルであり;R10はヒドロキシル、(C1−C18)−アル
    コキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
    ルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−ア
    ルキル)アミノであり;R11は水素、(C1−C18)−
    アルキル、R12CO、場合により置換された(C6−C
    14)−アリール−S(O)2、(C1−C18)−アルキル−
    S(O)2、場合によりアリール基が置換された(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキルまたはR9
    HS(O)2であり;R12は水素、(C1−C18)−アルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、場合により置換された(C6−C14)−アリー
    ル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリール
    基が置換され得る)、場合により置換された(C6−C
    14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R13
    水素、(C1−C6)−アルキル、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであ
    り;R14は水素または(C1−C28)−アルキル[これ
    は場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、
    アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18
    −アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C2
    18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
    3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニル
    アミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
    3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
    ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基
    が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1
    18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
    ルキル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9
    HS(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2P(O)
    −(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1
    3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメ
    チルおよびR5からなる群より選択される同一または相
    異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ
    る]であり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルまた
    はR16であり;R16は飽和または部分的に不飽和であ
    り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
    れる1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
    ることができ、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよ
    びオキソからなる群より選択される1個以上の同一また
    は相異なる置換基により置換されることができる6〜2
    4員の二環または三環式基であり;b、c、dおよびf
    は互いに独立していて0または1であるが、全て同時に
    0であることはできない;e、gおよびhは互いに独立
    していて0、1、2、3、4、5または6である]で表
    される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の
    使用。
  2. 【請求項2】 式IにおいてWはR1−A−C(R13)ま
    たはR1−A−CH=Cであり;Yはカルボニル、チオ
    カルボニルまたはメチレン基であり;ZはN(R0)、酸
    素、硫黄またはメチレン基であり;Aは(C1−C6)−
    アルキレン、(C3−C7)−シクロアルキレン、フェニ
    レン、フェニレン−(C1−C6)−アルキル、(C1
    6)−アルキレンフェニル、フェニレン−(C2
    6)−アルケニルからなる群より選択される2価の基
    であるか、または1もしくは2個の窒素原子を含有する
    ことができ、そして(C1−C6)−アルキルまたは二重
    結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され
    得る5または6員の飽和または不飽和環の2価の基であ
    り;Bは(C1−C6)−アルキレン、(C2−C6)−ア
    ルケニレン、フェニレン、フェニレン−(C1−C3)−
    アルキル、(C1−C3)−アルキレンフェニルからなる
    群より選択される2価の基であり;DはC(R2)(R3)、
    N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eはテトラゾリ
    ル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2
    たはR10COであり;RおよびR0は互いに独立してい
    て水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シク
    ロアルキル、場合により置換された(C6−C14)−ア
    リールまたはアリール基が場合により置換された(C6
    −C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルであり;
    1はX−NH−C(=NH)−(CH2)pまたはX1−NH
    −(CH2)pであり、ここでpは0、1、2または3であ
    り;Xは水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6
    −アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカル
    ボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−
    (C1−C6)−アルコキシカルボニル、場合により置換
    された(C6−C14)−アリールカルボニル、場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリールオキシカルボニ
    ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコ
    キシカルボニル(これはまたアリール基が置換され得
    る)、(R8O)2P(O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1
    6)−アルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1
    6)−アルコキシ(これはまたアリール基が置換され
    得る)、またはアミノであり;X1はXの意味の1つを
    有するかまたはR′−NH−C(=N−R″)であり、こ
    こでR′およびR″は互いに独立していてXの意味を有
    し;R2は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により
    置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が場
    合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル
    であり;R3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール、アリール基
    が場合により置換された(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、(C2−C8)−アルケニルカルボニル、(C2
    8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、R11NH、
    4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR
    14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15
    たはCONHR15であり;R4は水素または(C1
    28)−アルキル(これは場合により同一または相異な
    る基R4′によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる)であり;R4′はヒドロキシル、ヒドロキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
    −C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C
    2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
    −C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
    アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
    ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
    3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
    ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基
    が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1
    18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
    ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
    基R5であり;R5は場合により置換された(C6
    14)−アリール、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    1、2または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の5〜12員複素環
    式環、基R6または基R6CO−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は(C1−C18)−ア
    ルキル、(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ;R6はR78N、R7OまたはR
    7Sまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化さ
    れたまたはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基(これらはまたアリール基が置換されそして/また
    はペプチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして/または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き;R7は水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニル、(C1−C18)−アルコキ
    シカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカ
    ルボニルまたは(C6−C14)−アリール−(C1
    18)−アルキルオキシカルボニル[ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    /またはアリール基は(C1−C8)−アルキル、(C1
    −C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる]であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−
    (C1−C8)−アルキル化されたまたはN−((C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル化された)
    アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリー
    ル基が置換されそして/またはペプチド結合が−NH−
    CH2−に減成され得る)であり;R8は水素、(C1
    18)−アルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたは(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル(これはまたアリール基が置換
    され得る)であり;R9は水素、アミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C
    8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリールアミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキル、場合により置換された(C6
    −C14)−アリールまたは(C3−C8)−シクロアルキ
    ルであり;R10はヒドロキシル、(C1−C18)−アル
    コキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
    ルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−ア
    ルキル)アミノであり;R11は水素、(C1−C18)−
    アルキル、R12CO、場合により置換された(C6−C
    14)−アリール−S(O)2、(C1−C18)−アルキル−
    S(O)2、場合によりアリール基が置換された(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキルまたはR9
    HS(O)2であり;R12は水素、 (C1−C18)−アルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、場合により置換された(C6−C14)−アリー
    ル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリール
    基が置換され得る)、場合により置換された(C6−C
    14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R13
    水素、(C1−C6)−アルキル、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであ
    り;R14は水素または(C1−C28)−アルキル[これ
    は場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、
    アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18
    −アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C2
    18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
    3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニル
    アミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
    3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
    ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミ
    ノカルボニル、(C6−C14)−アリール(C1−C8
    −アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基が置
    換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−
    アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、
    場合により置換された(C3−C8)−シクロアルキル、
    HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9NHS(O)
    2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2P(O)−(C1
    3)−アルキル、テトラゾリル−(C1−C3)−アル
    キル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびR
    5からなる群より選択される同一または相異なる基によ
    りモノ−またはポリ置換されることができる]であり;
    15はR16−(C1−C6)−アルキルまたはR16であ
    り;R16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒
    素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜4個
    の同一または相異なるヘテロ原子を含有することがで
    き、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよびオキソか
    らなる群より選択される1個以上の同一または相異なる
    置換基により置換されることができる6〜24員の二環
    または三環式基であり;b、c、dおよびfは互いに独
    立していて0または1であるが、全て同時に0であるこ
    とはできない;e、gおよびhは互いに独立していて
    0、1、2、3、4、5または6である、全ての立体異
    性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項1
    に記載の式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し
    得る塩の使用。
  3. 【請求項3】 式IにおいてR0は(C1−C8)−アル
    キル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−
    シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル、場合により
    置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が場
    合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルキルであり、好ましくはそれぞれアリール
    基が非置換のまたはモノ置換もしくはポリ置換されてい
    るビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジル
    である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれ
    ら混合物での請求項1に記載の式Iの化合物およびそれ
    らの生理学的に許容し得る塩の使用。
  4. 【請求項4】 式Iにおいて同時にWはR1−A−CH
    =C(ここでAはフェニレン基である)またはR1−A
    −C(R13)(ここでAはメチレン、エチレン、トリメチ
    レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシ
    レン、フェニレン、フェニレンメチルからなる群より選
    択される2価の基である)であり;Bはメチレン、エチ
    レン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェ
    ニレンからなる群より選択される2価の基であるか、ま
    たは置換されたメチレンもしくはエチレンであり;Eは
    10COであり;Rは水素、(C1−C6)−アルキルま
    たはベンジルであり;R0は(C1−C8)−アルキル、
    (C3−C8)−シクロアルキル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールまたはアリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルであり;R1はX−NH−C(=NH)、X−
    NH−C(=NX)−NHまたはX−NH−CH2であ
    り;Xは水素、(C1−C6)−アルキルカルボニル、
    (C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C8)−
    アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシ
    カルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C6
    −アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルであり;R
    2は水素または(C1−C8)−アルキルであり;R3
    (C1−C8)−アルキル、場合により置換された(C6
    −C14)−アリール、(C6−C14)−アリール−(C1
    −C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、
    (C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニ
    ル、ピリジル、R11NH、R4CO、COOR4、CON
    HR14、CSNHR14、COOR15およびCONHR15
    であり;そしてe、gおよびhは互いに独立していて
    0、1、2または3である、全ての立体異性体およびい
    ずれかの割合のそれら混合物での請求項1および/また
    は3に記載の式Iの化合物およびそれらの生理学的に許
    容し得る塩の使用。
  5. 【請求項5】 式Iにおいて、WはR1−A−C(R13)
    であり、そしてR13は(C1−C6)−アルキル、アリー
    ル基が場合により置換された(C6−C14)−アリール
    −(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロ
    アルキルである、全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での請求項1〜4のいずれか1項に記
    載の式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る
    塩の使用。
  6. 【請求項6】 式Iにおいて、R3は場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリール、COOR4、R11NHま
    たはCONHR14であり、ここで−NHR14はα−アミ
    ノ酸、そのω−アミノ−(C2−C8)−アルキルアミ
    ド、その(C1−C8)−アルキルエステルまたはその
    (C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキルエ
    ステルであり、好ましくはα−アミノ酸すなわちバリ
    ン、リシン、フェニルグリシン、フェニルアラニンまた
    はトリプトファンの基、またはそれらの(C1−C8)−
    アルキルエステルまたは(C6−C14)−アリール−
    (C1−C4)−アルキルエステルである、全ての立体異
    性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項1
    〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物およびそれら
    の生理学的に許容し得る塩の使用。
  7. 【請求項7】 式IにおいてWはR1−A−C(R13)で
    あり;Yはカルボニル基であり;ZはN(R0)であり;
    Aはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
    メチレン、シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニ
    レンメチルであり;Bは非置換または置換されたメチレ
    ン基であり;DはC(R2)(R3)であり;EはR10COで
    あり;Rは水素または(C1−C4)−アルキル、特に水
    素、メチルまたはエチルであり;R0は(C1−C8)−
    アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合により
    置換された(C6−C14)−アリールまたはアリール基
    が場合により置換された(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキルであり;R1はH2N−C(=N
    H)、H2N−C(=NH)−NHまたはH2N−CH2であ
    り;R2は水素であり;R3は基CONHR14であり;R
    10はヒドロキシルまたは(C1−C8)−アルコキシ好ま
    しくは(C1−C4)−アルコキシであり;R13は(C1
    −C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルま
    たはベンジル特にメチルであり;R14はヒドロキシカル
    ボニルにより置換されたメチル、および(C1−C4)−
    アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択
    される基、または(C1−C8)−アルコキシカルボニル
    好ましくは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより
    置換されたメチル、および(C1−C4)−アルキル、フ
    ェニルおよびベンジルからなる群より選択される基であ
    り;b、cおよびdは1、そしてe、fおよびgは0で
    あり;hは1または2好ましくは1である、全ての立体
    異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項
    1および3〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物お
    よびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  8. 【請求項8】 式Iにおいて同時にWはR1−A−CH
    =C(ここでAはフェニレン基である)またはR1−A
    −C(R13)(ここでAはメチレン、エチレン、トリメチ
    レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシ
    レン、フェニレン、フェニレンメチルからなる群より選
    択される2価の基である)であり;Bはメチレン、エチ
    レン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェ
    ニレンからなる群より選択される2価の基であるか、ま
    たは置換されたメチレンもしくはエチレンであり;Eは
    10COであり;Rは水素または(C1−C6)−アルキ
    ルであり;R0は(C1−C8)−アルキル、(C3
    8)−シクロアルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたはアリール基が場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
    ルであり;R1はX−NH−C(=NH)、X−NH−C
    (=NX)−NHまたはX−NH−CH2であり;Xは水
    素、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6
    −アルコキシカルボニル、(C1−C8)−アルキルカル
    ボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ
    カルボニルまたはヒドロキシルであり;R2は水素また
    は(C1−C8)−アルキルであり;R3はCONHR15
    またはCONHR14であり、ここでR14は非置換または
    1個以上の(C6−C14)−アリール基で置換された
    (C1−C8)−アルキル基であり;R15はR16−(C1
    −C6)−アルキルまたはR16であり、ここでR16は飽
    和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素およ
    び硫黄からなる群より選択される1〜4個の同一または
    相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた
    (C1−C4)−アルキルおよびオキソからなる群より選
    択される1個以上の同一または相異なる置換基により置
    換されることができる7〜12員の架橋された二環また
    は三環式基であり、そして特にR15はアダマンチル基ま
    たはアダマンチルメチル基であり;そしてe、gおよび
    hは互いに独立していて0、1、2または3であり、
    b、cおよびdは1である、全ての立体異性体およびい
    ずれかの割合のそれら混合物での請求項1、3および4
    のいずれか1項に記載の式Iの化合物およびそれらの生
    理学的に許容し得る塩の使用。
  9. 【請求項9】 式Iにおいて同時にWはR1−A−C(R
    13)であり;Yはカルボニル基であり;ZはN(R0)であ
    り;Aはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
    ンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレンまたはフ
    ェニレンメチルであり;Bは非置換または置換されたメ
    チレン基であり;DはC(R2)(R3)であり;EはR10
    Oであり;Rは水素または(C1−C4)−アルキル、特
    に水素、メチルまたはエチルであり;R0は(C1
    8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルキルであり;R1はH2N−C
    (=NH)、H2N−C(=NH)−NHまたはH2N−CH
    2であり;R2は水素であり;R3はCONHR15または
    CONHR14であり、ここでR14は非置換または1個以
    上の(C6−C10)−アリール基で置換された(C1−C
    6)−アルキル基であり;R10はヒドロキシルまたは
    (C1−C8)−アルコキシ好ましくは(C1−C4)−ア
    ルコキシであり;R13は(C1−C6)−アルキル、(C
    3−C7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルで
    あり;R15はアダマンチル基またはアダマンチルメチル
    基であり;b、cおよびdは1であり、そしてe、fお
    よびgは0であり;hは1または2好ましくは1であ
    る、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混
    合物での請求項1、3、4、5および8のいずれか1項
    に記載の式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し
    得る塩の使用。
  10. 【請求項10】 式Iにおいて同時にWはR1−A−C
    (R13)であり;Yはカルボニル基であり;ZはN(R0)
    であり;Aはエチレン、トリメチレン、テトラメチレ
    ン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレンま
    たはフェニレンメチルであり;Bは非置換または置換さ
    れたメチレン基またはエチレン基であり;DはC(R2)
    (R3)であり;EはR10COであり;Rは水素または
    (C1−C4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチ
    ルであり;R0は(C1−C8)−アルキル、(C3
    8)−シクロアルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたはアリール基が場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
    ルであり;R1はH2N−C(=NH)、H2N−C(=N
    H)−NHまたはH2N−CH2であり;R2は水素であ
    り;R3は非置換のフェニルまたはナフチル基、(C1
    4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロ
    キシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチ
    レンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニ
    ル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカル
    ボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよ
    びベンジルオキシからなる群より選択される1、2また
    は3個の同一または相異なる基により置換されたフェニ
    ル基またはナフチル基、ピリジル基、(C1−C4)−ア
    ルキル基、(C2−C4)−アルケニル基、(C2−C4
    −アルキニル基または(C5−C6)−シクロアルキル基
    であり、特にR3は非置換または置換されたフェニル基
    またはナフチル基であり;R10はヒドロキシルまたは
    (C1−C8)−アルコキシ特に(C1−C4)−アルコキ
    シであり、好ましくはR10はヒドロキシル、メトキシ、
    エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群
    より選択される基であり;R13は(C1−C6)−アルキ
    ル、(C3−C7)−シクロアルキルまたはベンジル特に
    メチルであり;b、cおよびdは1であり、そしてe、
    fおよびgは0であり;hは1または2好ましくは1で
    ある、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら
    混合物での請求項1、3、4および5のいずれか1項に
    記載の式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し得
    る塩の使用。
  11. 【請求項11】 式Iにおいて同時にWはR1−A−C
    (R13)であり;Yはカルボニル基であり;ZはN(R0)
    であり;Aはエチレン、トリメチレン、テトラメチレ
    ン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレンま
    たはフェニレンメチルであり;Bは非置換または置換さ
    れたメチレン基またはエチレン基であり;DはC(R2)
    (R3)であり;EはR10COであり;Rは水素または
    (C1−C4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチ
    ルであり;R0は(C1−C8)−アルキル、(C3
    8)−シクロアルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたはアリール基が場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
    ルであり;R1はH2N−C(=NH)、H2N−C(=N
    H)−NHまたはH2N−CH2であり;R2は水素であ
    り;R3はR11NHであり;R10はヒドロキシルまたは
    (C1−C8)−アルコキシ特に(C1−C4)−アルコキ
    シであり、好ましくはR10はヒドロキシル、メトキシ、
    エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群
    より選択される基であり;R13は(C1−C6)−アルキ
    ル、(C3−C7)−シクロアルキルまたはベンジル特に
    メチルであり;b、c、dおよびeは1であり、そして
    fおよびgは0であり;hは0である、全ての立体異性
    体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項1、
    3、4および5のいずれか1項に記載の式Iの化合物お
    よびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  12. 【請求項12】 基Bを表す置換メチレン基または置換
    エチレン基が、置換基として(C1−C8)−アルキル、
    (C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニ
    ル、(C3−C8)−シクロアルキル特に(C5−C6)−
    シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C
    1−C4)−アルキル特に(C5−C6)−シクロアルキル
    −(C1−C4)−アルキル、場合により置換された(C
    6−C10)−アリール、アリール基が場合により置換さ
    れた(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキ
    ル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロ
    アリール−(C1−C4)−アルキルからなる群より選択
    される基を有する、全ての立体異性体およびいずれかの
    割合のそれら混合物での請求項1および3〜11のいず
    れか1項に記載の式Iの化合物およびそれらの生理学的
    に許容し得る塩の使用。
  13. 【請求項13】 基Bが非置換メチレン基または(C1
    −C8)−アルキル基で置換されたメチレン基である、
    全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物
    での請求項1および3〜12のいずれか1項に記載の式
    Iの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使
    用。
  14. 【請求項14】 炎症抑制用医薬の製造のための請求項
    1〜13のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/
    またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  15. 【請求項15】 リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全
    身性エリテマトーデスまたは中枢神経系の炎症性疾患の
    治療または予防用医薬の製造のための請求項1〜13の
    いずれか1項に記載の式Iの化合物および/またはそれ
    らの生理学的に許容し得る塩の使用。
  16. 【請求項16】 喘息またはアレルギーの治療または予
    防用医薬の製造のための請求項1〜13のいずれか1項
    に記載の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的
    に許容し得る塩の使用。
  17. 【請求項17】 心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄
    または糖尿病の治療または予防用、臓器移植への損傷予
    防用、腫瘍増殖または腫瘍転移阻止用またはマラリア治
    療用の医薬の製造のための請求項1〜13のいずれか1
    項に記載の式Iの化合物および/またはそれらの生理学
    的に許容し得る塩の使用。
  18. 【請求項18】 白血球の接着および/または移動阻害
    またはVLA−4受容体の阻害用の請求項1〜13のい
    ずれか1項に記載の式Iの化合物および/またはそれら
    の生理学的に許容し得る塩の使用。
  19. 【請求項19】 白血球の接着および/または移動が望
    ましくない程広範囲である疾患、またはVLA−4依存
    性接着過程がある役割を果たす疾患の治療また予防用、
    リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトー
    デス、中枢神経系の炎症性疾患、喘息、アレルギー、心
    臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄または糖尿病の治療
    または予防用、臓器移植への損傷予防用、腫瘍増殖また
    は腫瘍転移阻止用、マラリア治療用、または炎症抑制剤
    としての請求項1〜13のいずれか1項に記載の式Iの
    化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩
    の使用。
  20. 【請求項20】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ib 【化2】 [式中、 WはR1−A−CHまたはR1−A−CH=Cであり;Y
    はカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であ
    り;Aは(C1−C6)−アルキレン、(C3−C7)−シ
    クロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(C1
    6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレンフェニ
    ル、フェニレン−(C2−C6)−アルケニルからなる群
    より選択される2価の基であるか、または1もしくは2
    個の窒素原子を含有することができ、そして(C1
    6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄に
    よりモノ−またはジ置換され得る5または6員の飽和ま
    たは不飽和環の2価の基であり;Bは(C1−C6)−ア
    ルキレン、(C2−C6)−アルケニレン、フェニレン、
    フェニレン−(C1−C3)−アルキル、(C1−C3)−
    アルキレンフェニルからなる群より選択される2価の基
    であり;DはC(R2)(R3)であり;Eはテトラゾリル、
    (R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2または
    10COであり;Rは水素、(C1−C8)−アルキル、
    (C3−C8)−シクロアルキル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールまたはアリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルであり;R0は(C1−C8)−アルキル、
    (C3−C8)−シクロアルキル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールまたはアリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルであり;R1はX−NH−C(=NH)−(CH
    2)pまたはX1−NH−(CH2)pであり、ここでpは0、
    1、2および3の数のうちの1つであり;Xは水素、
    (C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカル
    ボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1
    −C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−
    アルコキシカルボニル、場合により置換された(C6
    14)−アリールカルボニル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールオキシカルボニル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル
    (これはまたアリール基が置換され得る)、(R8O)2
    (O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキ
    シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコ
    キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、または
    アミノであり;X1はXの意味の1つを有するかまたは
    R′−NH−C(=N−R″)であり、ここでR′および
    R″は互いに独立していてXの意味を有し;R2は水素
    またはフェニルであり;R3は水素、COOR4、CON
    (CH3)R4またはCONHR4であり;R4は水素または
    (C1−C28)−アルキル(これは場合により同一また
    は相異なる基R4′によりモノ−またはポリ置換される
    ことができる)であり;R4′はヒドロキシル、ヒドロ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
    ((C1−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミ
    ノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミ
    ノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−
    アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
    カルボニルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−
    (C1−C3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−ア
    ルキルアミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルコキシカルボニル(これはさらにア
    リール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C
    1−C18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカ
    ルボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロ
    アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまた
    は基R5であり;R5は場合により置換された(C6−C
    14)−アリール、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    1、2または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の5〜12員複素環
    式環、基R6または基R6CO−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は(C1−C18)−ア
    ルキル、(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ;R6はR78N、R7OまたはR
    7Sまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化さ
    れたまたはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基(これらはまたアリール基が置換されそして/また
    はペプチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして/または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き;R7は水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニル、(C1−C18)−アルコキ
    シカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカ
    ルボニルまたは(C6−C14)−アリール−(C1
    18)−アルキルオキシカルボニル[ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    /またはアリール基は(C1−C8)−アルキル、(C1
    −C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる]であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−
    (C1−C8)−アルキル化されたまたはN−((C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル化された)
    アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリー
    ル基が置換されそして/またはペプチド結合が−NH−
    CH2−に減成され得る)であり;R8は水素、(C1
    18)−アルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたは(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル(これはまたアリール基が置換
    され得る)であり;R9は水素、アミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C
    8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリールアミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキル、場合により置換された(C6
    −C14)−アリールまたは(C3−C8)−シクロアルキ
    ルであり;R10はヒドロキシル、(C1−C18)−アル
    コキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
    ルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−ア
    ルキル)アミノであり;b、cおよびdは互いに独立し
    ていて0または1であるが、全て同時に0であることは
    できない;hは0、1、2、3、4、5および6の数の
    うちの1つである]で表される化合物およびその生理学
    的に許容し得る塩。
  21. 【請求項21】 医薬として使用するための請求項20
    記載の式Ibの化合物および/またはその生理学的に許
    容し得る塩。
  22. 【請求項22】 請求項20記載の式Ibの化合物1種
    以上および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩を
    医薬的に無毒の賦形剤および/または添加剤とともに含
    有する製剤。
  23. 【請求項23】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ic 【化3】 [式中、 WはR1−A−C(R13)であり;Yはカルボニル、チオ
    カルボニルまたはメチレン基であり;Aはフェニレン基
    であり;Bは(C1−C6)−アルキレン、(C2−C6
    −アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(C1
    3)−アルキル、(C1−C3)−アルキレンフェニル
    からなる群より選択される2価の基であり;DはC
    (R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eは
    テトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NH
    S(O)2またはR10COであり;Rは水素、(C1
    8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルキルであり;R0はアリール
    基が場合により置換された(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキルであり;R1はX−NH−C(=
    NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH2)pであり、こ
    こでpは0、1、2または3であり;Xは水素、(C1
    −C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニ
    ル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アル
    コキシカルボニル、場合により置換された(C6
    14)−アリールカルボニル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールオキシカルボニル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル
    (これはまたアリール基が置換され得る)、(R8O)2
    (O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキ
    シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコ
    キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、または
    アミノであり;X1はXの意味の1つを有するかまたは
    R′−NH−C(=N−R″)であり、ここでR′および
    R″は互いに独立していてXの意味を有し;R2は水
    素、(C1−C8)−アルキル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリール、アリール基が場合により置
    換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
    ルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであり;R
    3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリール、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2
    8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、(C2
    −C8)−アルケニルカルボニル、(C2−C8)−アル
    キニルカルボニル、ピリジル、R11NH、R4CO、C
    OOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNH
    14、COOR15、CON(CH3)R15またはCONH
    15であり;R4は水素または(C1−C28)−アルキル
    (これは場合により同一または相異なる基R4′により
    モノ−またはポリ置換されることができる)であり;R
    4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキ
    ル)アミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アル
    キルアミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキ
    ルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニ
    ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1
    −C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
    アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
    ルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニ
    ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
    キシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得
    る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキ
    シ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、場合によ
    り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、ハロゲ
    ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基R5であり;
    5は場合により置換された(C6−C14)−アリール、
    アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
    リール−(C1−C8)−アルキル、芳香族であるか、部
    分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群より選択される1、2または3個の
    同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
    単環または二環の5〜12員複素環式環、基R6または
    基R6CO−であり、ここでアリール基およびそれとは
    別に複素環式基は(C1−C18)−アルキル、(C1−C
    18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはト
    リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
    相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
    き;R6はR78N、R7OまたはR7Sまたはアミノ酸
    側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
    りN−(C1−C8)−アルキル化されたまたはN−
    ((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
    化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらは
    またアリール基が置換されそして/またはペプチド結合
    が−NH−CH2−に減成され得る)およびそれらのエ
    ステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキ
    シメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在するこ
    とができ、そして/または遊離官能基はペプチド化学で
    慣用の保護基により保護されることができ;R7は水
    素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C14)−アリー
    ル−(C1−C8)−アルキル、(C1−C18)−アルキ
    ルカルボニル、(C1−C18)−アルコキシカルボニ
    ル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニル
    または(C6−C14)−アリール−(C1−C18)−アル
    キルオキシカルボニル[ここでアルキル基は場合により
    アミノ基で置換されることができ、そして/またはアリ
    ール基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
    メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
    によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
    ることができる]であるか、または天然もしくは非天然
    アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−ア
    ルキル化されたまたはN−((C6−C14)−アリール
    −(C1−C8)−アルキル化された)アザアミノ酸また
    はジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそ
    して/またはペプチド結合が−NH−CH2−に減成さ
    れ得る)であり;R8は水素、(C1−C18)−アルキ
    ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
    たは(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
    ル(これはまたアリール基が置換され得る)であり;R
    9は水素、アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
    アミノカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ
    カルボニル、場合により置換された(C6−C14)−ア
    リールアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールまたは(C
    3−C8)−シクロアルキルであり;R10はヒドロキシ
    ル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリール
    基が置換され得る)、場合により置換された(C6−C
    14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R11
    水素、(C1−C18)−アルキル、R12CO、場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−S(O)2、(C
    1−C18)−アルキル−S(O)2、場合によりアリール基
    が置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルまたはR9NHS(O)2であり;R12は水素、
    (C1−C18)−アルキル、(C2−C8)−アルケニ
    ル、(C2−C8)−アルキニル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリール、(C1−C18)−アルコキ
    シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
    キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合に
    より置換された(C6−C14)−アリールオキシ、アミ
    ノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−アルキ
    ル)アミノであり;R13は(C1−C6)−アルキル、ア
    リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シ
    クロアルキルであり;R14は水素または(C1−C28
    −アルキル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
    ((C1−C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミ
    ノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミ
    ノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−
    アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
    カルボニルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−
    (C1−C3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−ア
    ルキルアミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルコキシカルボニル(これはさらにア
    リール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C
    1−C18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカ
    ルボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロ
    アルキル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9
    NHS(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2
    (O)−(C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1
    −C3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
    メチルおよびR5からなる群より選択される同一または
    相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる]であり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルま
    たはR16であり;R16は飽和または部分的に不飽和であ
    り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
    れる1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
    ることができ、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよ
    びオキソからなる群より選択される1個以上の同一また
    は相異なる置換基により置換されることができる6〜2
    4員の二環または三環式基であり;b、c、dおよびf
    は互いに独立していて0または1であるが、全て同時に
    0であることはできない;e、gおよびhは互いに独立
    していて0、1、2、3、4、5または6である]で表
    される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  24. 【請求項24】 医薬として使用するための請求項23
    に記載の式Icの化合物および/またはその生理学的に
    許容し得る塩。
  25. 【請求項25】 請求項23記載の式Icの化合物1種
    以上および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩を
    医薬的に無毒の賦形剤および/または添加剤とともに含
    有する製剤。
  26. 【請求項26】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Id 【化4】 [式中、 WはR1−A−C(R13)またはR1−A−CH=Cであ
    り;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基
    であり;ZはN(R0)であり;Aは(C1−C6)−アル
    キレン、(C3−C7)−シクロアルキレン、フェニレ
    ン、フェニレン−(C1−C6)−アルキル、(C1
    6)−アルキレンフェニル、フェニレン−(C2
    6)−アルケニルからなる群より選択される2価の
    基、または1もしくは2個の窒素原子を含有し、そして
    (C1−C6)−アルキルまたは二重結合の酸素または硫
    黄によりモノ−またはジ置換され得る5または6員の飽
    和または不飽和環の2価の基であり;Bは2価の(C1
    −C6)−アルキレン基[これは(C1−C8)−アルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10
    −シクロアルキル−(C1−C6)−アルキル、場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が
    場合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    −C6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
    ールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘ
    テロアリール−(C1−C6)−アルキルからなる群より
    選択される基により置換されている]であり;DはC
    (R2)(R3)、N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eは
    テトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NH
    S(O)2またはR10COであり;Rは水素、(C1
    8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルキルであり;R0は水素、
    (C1−C8)−アルキル、(C3−C12)−シクロアル
    キル、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8
    −アルキル、(C6−C12)−ビシクロアルキル、(C6
    −C12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキ
    ル、(C6−C12)−トリシクロアルキル、(C6
    12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−アルキ
    ル、場合により置換された(C6−C14)−アリール、
    アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
    リール−(C1−C8)−アルキル、場合により置換され
    たヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換
    されたへテロアリール−(C1−C8)−アルキル、CH
    O、(C1−C8)−アルキル−CO、(C3−C12)−
    シクロアルキル−CO、(C3−C12)−シクロアルキ
    ル−(C1−C8)−アルキル−CO、(C6−C12)−
    ビシクロアルキル−CO、(C6−C12)−ビシクロア
    ルキル−(C1−C8)−アルキル−CO、(C6−C12
    −トリシクロアルキル−CO、(C6−C12)−トリシ
    クロアルキル−(C1−C8)−アルキル−CO、場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール−CO、アリ
    ール基が場合により置換された(C6−C14)−アリー
    ル−(C1−C8)−アルキル−CO、場合により置換さ
    れたヘテロアリール−CO、ヘテロアリール基が場合に
    より置換されたへテロアリール−(C1−C8)−アルキ
    ル−CO、(C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C3
    12)−シクロアルキル−S(O)n、(C3−C12)−シ
    クロアルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n
    (C6−C12)−ビシクロアルキル−S(O)n、(C6
    12)−ビシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル−
    S(O)n、(C6−C12)−トリシクロアルキル−S
    (O)n、(C6−C12)−トリシクロアルキル−(C1
    8)−アルキル−S(O)n、場合により置換された(C
    6−C14)−アリール−S(O)n、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキル−S(O)n、場合により置換されたヘテロア
    リール−S(O)nまたはヘテロアリール基が場合により
    置換されたへテロアリール−(C1−C8)−アルキル−
    S(O)nであり、ここでnは1または2であり;R1はX
    −NH−C(=NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH
    2)pであり、ここでpは0、1、2または3であり;X
    は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アル
    キルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニ
    ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1
    −C6)−アルコキシカルボニル、場合により置換され
    た(C6−C14)−アリールカルボニル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ
    カルボニル(これはまたアリール基が置換され得る)、
    (R8O)2P(O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−
    アルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6
    −アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得
    る)、またはアミノであり;X1はXの意味の1つを有
    するかまたはR′−NH−C(=N−R″)であり、ここ
    でR′およびR″は互いに独立していてXの意味を有
    し;R2は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により
    置換された(C6−C14)−アリール、アリール基が場
    合により置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキル
    であり;R3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール、アリール基
    が場合により置換された(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、(C2−C8)−アルケニルカルボニル、(C2
    8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、R11NH、
    4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR
    14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15
    たはCONHR15であり;R4は水素または(C1
    28)−アルキル(これは場合により同一または相異な
    る基R4′によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる)であり;R4′はヒドロキシル、ヒドロキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1
    −C18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C
    2−C18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
    −C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
    アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
    ルアミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
    3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
    ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基
    が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1
    18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
    ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
    基R5であり;R5は場合により置換された(C6
    14)−アリール、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    1、2または3個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の5〜12員複素環
    式環、基R6または基R6CO−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は(C1−C18)−ア
    ルキル、(C1−C18)−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ;R6はR78N、R7OまたはR
    7Sまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−アルキル化さ
    れたまたはN−((C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基(これらはまたアリール基が置換されそして/また
    はペプチド結合が−NH−CH2−に減成され得る)お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして/または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き;R7は水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C1−C
    18)−アルキルカルボニル、(C1−C18)−アルコキ
    シカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカ
    ルボニルまたは(C6−C14)−アリール−(C1
    18)−アルキルオキシカルボニル[ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    /またはアリール基は(C1−C8)−アルキル、(C1
    −C8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる]であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−
    (C1−C8)−アルキル化されたまたはN−((C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル化された)
    アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリー
    ル基が置換されそして/またはペプチド結合が−NH−
    CH2−に減成され得る)であり;R8は水素、(C1
    18)−アルキル、場合により置換された(C6
    14)−アリールまたは(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキル(これはまたアリール基が置換
    され得る)であり;R9は水素、アミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C
    8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリールアミノカルボニル、
    (C1−C18)−アルキル、場合により置換された(C6
    −C14)−アリールまたは(C3−C8)−シクロアルキ
    ルであり;R10はヒドロキシル、(C1−C18)−アル
    コキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
    ルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場
    合により置換された(C6−C14)−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C18)−ア
    ルキル)アミノであり;R11は水素、(C1−C18)−
    アルキル、R12CO、場合により置換された(C6−C
    14)−アリール−S(O)2、(C1−C18)−アルキル−
    S(O)2、場合によりアリール基が置換された(C6−C
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキルまたはR9
    HS(O)2であり;R12は水素、(C1−C18)−アルキ
    ル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキ
    ニル、場合により置換された(C6−C14)−アリー
    ル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−アリ
    ール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリール
    基が置換され得る)、場合により置換された(C6−C
    14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R13
    水素、(C1−C6)−アルキル、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであ
    り;R14は水素または(C1−C28)−アルキル[これ
    は場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、
    アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18
    −アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(C2
    18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(C1
    3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキルア
    ミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニル
    アミノ−(C1−C3)−アルキルフェニル−(C1
    3)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C18)−ア
    ルキルカルボニルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミ
    ノカルボニル、(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール
    基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(C1−C
    18)−アルコキシ、(C1−C18)−アルコキシカルボ
    ニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロアル
    キル、HOS(O)2−(C1−C3)−アルキル、R9NH
    S(O)2−(C1−C3)−アルキル、(R8O)2P(O)−
    (C1−C3)−アルキル、テトラゾリル−(C1−C3
    −アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルお
    よびR5からなる群より選択される同一または相異なる
    基によりモノ−またはポリ置換されることができる]で
    あり;R15はR16−(C1−C6)−アルキルまたはR16
    であり;R16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
    に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜
    4個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
    でき、そしてまた(C1−C4)−アルキルおよびオキソ
    からなる群より選択される1個以上の同一または相異な
    る置換基により置換されることができる6〜24員の二
    環または三環式基であり;c、dおよびfは互いに独立
    していて0または1であるが、全て同時に0であること
    はできない;e、gおよびhは互いに独立していて0、
    1、2、3、4、5または6である]で表される化合物
    およびその生理学的に許容し得る塩。
  27. 【請求項27】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Idにおいて同時に、 WはR1−A−C(R13)であり;Yはカルボニルであ
    り;ZはN(R0)であり;Aは(C3−C7)−シクロア
    ルキレン、フェニレン、フェニレン−(C1−C6)−ア
    ルキル、(C1−C6)−アルキレンフェニルからなる群
    より選択される2価の基、または1もしくは2個の窒素
    原子を含有し、そして(C1−C6)−アルキルまたは二
    重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され
    得る5または6員の飽和または不飽和環の2価の基であ
    り;Bは2価のメチレン基またはエチレン基[これは
    (C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、
    (C2−C8)−アルキニル、(C3−C10)−シクロア
    ルキル、(C3−C10)−シクロアルキル−(C1
    6)−アルキル、場合により置換された(C6−C14
    −アリール、アリール基が場合により置換された(C6
    −C14)−アリール−(C1−C6)−アルキル、場合に
    より置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基
    が場合により置換されたヘテロアリール−(C1−C6
    −アルキルからなる群より選択される基により置換され
    ている]であり;DはC(R2)(R3)であり;Eはテトラ
    ゾリルまたはR10COであり;Rは水素または(C1
    8)−アルキルであり;R0は水素、(C1−C8)−ア
    ルキル、(C3−C12)−シクロアルキル、(C3
    12)−シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル、
    (C6−C12)−ビシクロアルキル、(C6−C12)−ビ
    シクロアルキル−(C1−C8)−アルキル、(C6
    12)−トリシクロアルキル、(C6−C12)−トリシ
    クロアルキル−(C1−C8)−アルキル、場合により置
    換された(C6−C14)−アリール、アリール基が場合
    により置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ル、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロア
    リール−(C1−C8)−アルキル、CHO、(C1
    8)−アルキル−CO、(C3−C12)−シクロアルキ
    ル−CO、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C
    8)−アルキル−CO、(C6−C12)−ビシクロアルキ
    ル−CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−(C1
    8)−アルキル−CO、(C6−C12)−トリシクロア
    ルキル−CO、(C6−C12)−トリシクロアルキル−
    (C1−C8)−アルキル−CO、場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−CO、アリール基が場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルキル−CO、場合により置換されたヘテロ
    アリール−CO、ヘテロアリール基が場合により置換さ
    れたへテロアリール−(C1−C8)−アルキル−CO、
    (C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C3−C12)−シ
    クロアルキル−S(O)n、(C3−C12)−シクロアルキ
    ル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6−C12
    −ビシクロアルキル−S(O)n、(C6−C12)−ビシク
    ロアルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6
    −C12)−トリシクロアルキル−S(O)n、(C6
    12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル
    −S(O)n、場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−S(O)n、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル−
    S(O)n、場合により置換されたヘテロアリール−S
    (O)nまたはヘテロアリール基が場合により置換された
    へテロアリール−(C1−C8)−アルキル−S(O)n
    あり、ここでnは1または2であり;R1はX−NH−
    C(=NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH2)pであ
    り、ここでpは0、1、2または3であり;Xは水素、
    (C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカル
    ボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1
    −C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−
    アルコキシカルボニル、場合により置換された(C6
    14)−アリールカルボニル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールオキシカルボニル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル
    (これはまたアリール基が置換され得る)、シアノ、ヒ
    ドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6
    14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシ(これは
    またアリール基が置換され得る)、またはアミノであ
    り;X1はXの意味の1つを有するかまたはR′−NH
    −C(=N−R″)であり、ここでR′およびR″は互い
    に独立していてXの意味を有し;R2は水素または(C1
    −C8)−アルキルであり;R3は水素、(C1−C8)−
    アルキル、場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール、アリール基が場合により置換された(C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、(C3
    8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニル、
    (C2−C8)−アルキニル、(C2−C8)−アルケニル
    カルボニル、(C2−C8)−アルキニルカルボニル、ピ
    リジル、R11NH、CON(CH3)R14、CONH
    14、CON(CH3)R15またはCONHR15であり;
    5は場合により置換された(C6−C14)−アリール、
    アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
    リール−(C1−C8)−アルキル、芳香族であるか、部
    分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群より選択される1、2または3個の
    同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
    単環または二環の5〜12員複素環式環、または基R6
    CO−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複
    素環式基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオ
    ロメチルからなる群より選択される同一または相異なる
    基によりモノ−またはポリ置換されることができ;R6
    は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりN
    −(C1−C8)−アルキル化されたまたはN−((C6
    −C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル化され
    た)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたア
    リール基が置換され得る)およびそれらのエステルおよ
    びアミドであり、ここで遊離官能基はペプチド化学で慣
    用の保護基により保護されることができ;R10はヒドロ
    キシル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−
    アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリ
    ール基が置換され得る)、場合により置換された(C6
    −C14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしく
    はジ−((C1−C18)−アルキル)アミノであり;R
    11はR12CO、場合により置換された(C6−C14)−
    アリール−S(O)2または(C1−C18)−アルキル−S
    (O)2であり;R12は水素、(C1−C18)−アルキル、
    (C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニ
    ル、場合により置換された(C6−C14)−アリール、
    (C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14)−アリール
    −(C1−C8)−アルコキシ(これはまたアリール基が
    置換され得る)または場合により置換された(C6−C
    14)−アリールオキシであり;R13は水素または(C1
    −C4)−アルキルであり;R14は(C1−C10)−アル
    キル[これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカ
    ルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((C
    1−C18)−アルキル)アミノカルボニル、(C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシカルボニ
    ル(これはさらにアリール基が置換され得る)、(C1
    −C8)−アルコキシ、(C1−C8)−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された(C3−C8)−シクロア
    ルキル、テトラゾリル−(C1−C3)−アルキル、トリ
    フルオロメチルおよびR5からなる群より選択される同
    一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換される
    ことができる]であり;R15はR16−(C1−C6)−ア
    ルキルまたはR16であり;R16は飽和または部分的に不
    飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群よ
    り選択される1〜4個の同一または相異なるヘテロ原子
    を含有することができ、そしてまた(C1−C4)−アル
    キルおよびオキソからなる群より選択される1個以上の
    同一または相異なる置換基により置換されることができ
    る6〜24員の二環または三環式基であり;cおよびd
    は1であり、そしてfは0であり;eおよびhは互いに
    独立していて0または1であり、そしてgは0である、
    請求項26に記載の式Idの化合物またはその生理学的
    に許容し得る塩。
  28. 【請求項28】 基Bが置換される基が(C1−C8)−
    アルキル基である、全ての立体異性体およびいずれかの
    割合のそれら混合物での請求項26および/または27
    に記載の式Idの化合物またはその生理学的に許容し得
    る塩。
  29. 【請求項29】 医薬として使用するための請求項26
    〜28のいずれか1項に記載の式Idの化合物および/
    またはその生理学的に許容し得る塩。
  30. 【請求項30】 請求項26〜28のいずれか1項に記
    載の式Idの化合物1種以上および/またはそれらの生
    理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および/
    または添加剤とともに含有する製剤。
  31. 【請求項31】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ie 【化5】 [式中、 WはR1−A−C(R13)またはR1−A−CH=Cであ
    り;Yはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基
    であり;ZはN(R0)、酸素、硫黄またはメチレン基で
    あり;Aは(C1−C6)−アルキレン、(C3−C7)−
    シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(C1
    6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレンフェニ
    ル、フェニレン−(C2−C6)−アルケニルからなる群
    より選択される2価の基、または1もしくは2個の窒素
    原子を含有し、そして(C1−C6)−アルキルまたは二
    重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され
    得る5または6員の飽和または不飽和環の2価の基であ
    り;Bは(C1−C6)−アルキレン、(C2−C6)−ア
    ルケニレン、フェニレン、フェニレン−(C1−C3)−
    アルキル、(C1−C3)−アルキレンフェニルからなる
    群より選択される2価の基であり;DはC(R2)(R3)、
    N(R3)またはCH=C(R3)であり;Eはテトラゾリ
    ル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2
    たはR10COであり;Rは水素、(C1−C8)−アルキ
    ル、(C3−C8)−シクロアルキル、場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリールまたはアリール基が場合
    により置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C
    8)−アルキルであり;R0はCHO、(C1−C8)−ア
    ルキル−CO、(C3−C12)−シクロアルキル−C
    O、(C3−C12)−シクロアルキル−(C1−C8)−
    アルキル−CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−
    CO、(C6−C12)−ビシクロアルキル−(C1
    8)−アルキル−CO、(C6−C12)−トリシクロア
    ルキル−CO、(C6−C12)−トリシクロアルキル−
    (C1−C8)−アルキル−CO、場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−CO、アリール基が場合に
    より置換された(C6−C14)−アリール−(C1
    8)−アルキル−CO、場合により置換されたヘテロ
    アリール−CO、ヘテロアリール基が場合により置換さ
    れたへテロアリール−(C1−C8)−アルキル−CO、
    (C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C3−C12)−シ
    クロアルキル−S(O)n、(C3−C12)−シクロアルキ
    ル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6−C12
    −ビシクロアルキル−S(O)n、(C6−C12)−ビシク
    ロアルキル−(C1−C8)−アルキル−S(O)n、(C6
    −C12)−トリシクロアルキル−S(O)n、(C6
    12)−トリシクロアルキル−(C1−C8)−アルキル
    −S(O)n、場合により置換された(C6−C14)−アリ
    ール−S(O)n、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル−
    S(O)n、場合により置換されたヘテロアリール−S
    (O)nまたはヘテロアリール基が場合により置換された
    へテロアリール−(C1−C8)−アルキル−S(O)n
    あり、ここでnは1または2であり;R1はX−NH−
    C(=NH)−(CH2)pまたはX1−NH−(CH2)pであ
    り、ここでpは0、1、2または3であり;Xは水素、
    (C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカル
    ボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1
    −C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−
    アルコキシカルボニル、場合により置換された(C6
    14)−アリールカルボニル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリールオキシカルボニル、(C6−C
    14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル
    (これはまたアリール基が置換され得る)、(R8O)2
    (O)、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキ
    シ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコ
    キシ(これはまたアリール基が置換され得る)、または
    アミノであり;X1はXの意味の1つを有するかまたは
    R′−NH−C(=N−R″)であり、ここでR′および
    R″は互いに独立していてXの意味を有し;R2は水
    素、(C1−C8)−アルキル、場合により置換された
    (C6−C14)−アリール、アリール基が場合により置
    換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−ア
    ルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであり;R
    3は水素、(C1−C8)−アルキル、場合により置換さ
    れた(C6−C14)−アリール、アリール基が場合によ
    り置換された(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2
    8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、(C2
    −C8)−アルケニルカルボニル、(C2−C8)−アル
    キニルカルボニル、ピリジル、R11NH、R4CO、C
    OOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNH
    14、COOR15、CON(CH3)R15またはCONH
    15であり;R4は水素または(C1−C28)−アルキル
    (これは場合により同一または相異なる基R4′により
    モノ−またはポリ置換されることができる)であり;R
    4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキ
    ル)アミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アル
    キルアミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキ
    ルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニ
    ル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1
    −C3)−アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキル
    アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニ
    ルアミノ−(C2−C18)−アルキルアミノカルボニ
    ル、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルコ
    キシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得
    る)、アミノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキ
    シ、(C1−C18)−アルコキシカルボニル、場合によ
    り置換された(C3−C8)−シクロアルキル、ハロゲ
    ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基R5であり;
    5は場合により置換された(C6−C14)−アリール、
    アリール基が場合により置換された(C6−C14)−ア
    リール−(C1−C8)−アルキル、芳香族であるか、部
    分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群より選択される1、2または3個の
    同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
    単環または二環の5〜12員複素環式環、基R6または
    基R6CO−であり、ここでアリール基およびそれとは
    別に複素環式基は(C1−C18)−アルキル、(C1−C
    18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはト
    リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
    相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
    き;R6はR78N、R7OまたはR7Sまたはアミノ酸
    側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
    りN−(C1−C8)−アルキル化されたまたはN−
    ((C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル
    化された)アザアミノ酸またはジペプチド基(これらは
    またアリール基が置換されそして/またはペプチド結合
    が−NH−CH2−に減成され得る)およびそれらのエ
    ステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキ
    シメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在するこ
    とができ、そして/または遊離官能基はペプチド化学で
    慣用の保護基により保護されることができ;R7は水
    素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C14)−アリー
    ル−(C1−C8)−アルキル、(C1−C18)−アルキ
    ルカルボニル、(C1−C18)−アルコキシカルボニ
    ル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルキルカルボニル
    または(C6−C14)−アリール−(C1−C18)−アル
    キルオキシカルボニル[ここでアルキル基は場合により
    アミノ基で置換されることができ、そして/またはアリ
    ール基は(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
    メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
    によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
    ることができる]であるか、または天然もしくは非天然
    アミノ酸、イミノ酸、場合によりN−(C1−C8)−ア
    ルキル化されたまたはN−((C6−C14)−アリール
    −(C1−C8)−アルキル化された)アザアミノ酸また
    はジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそ
    して/またはペプチド結合が−NH−CH2−に減成さ
    れ得る)であり;R8は水素、(C1−C18)−アルキ
    ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
    たは(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキ
    ル(これはまたアリール基が置換され得る)であり;R
    9は水素、アミノカルボニル、(C1−C18)−アルキル
    アミノカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルアミ
    ノカルボニル、場合により置換された(C6−C14)−
    アリールアミノカルボニル、(C1−C18)−アルキ
    ル、場合により置換された(C6−C14)−アリールま
    たは(C3−C8)−シクロアルキルであり;R10はヒド
    ロキシル、(C1−C18)−アルコキシ、(C6−C14
    −アリール−(C1−C8)−アルコキシ(これはまたア
    リール基が置換され得る)、場合により置換された(C
    6−C14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もし
    くはジ−((C1−C18)−アルキル)アミノであり;
    11は水素、(C1−C18)−アルキル、R12CO、場
    合により置換された(C6−C14)−アリール−S
    (O)2、(C1−C18)−アルキル−S(O)2、場合によ
    りアリール基が置換された(C6−C14)−アリール−
    (C1−C8)−アルキルまたはR9NHS(O)2であり;
    12は水素、(C1−C18)−アルキル、(C2−C8
    −アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、場合により
    置換された(C6−C14)−アリール、(C1−C18)−
    アルコキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C8
    −アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得
    る)、場合により置換された(C6−C14)−アリール
    オキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((C1−C
    18)−アルキル)アミノであり;R13は水素、(C1
    6)−アルキル、アリール基が場合により置換された
    (C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキルま
    たは(C3−C8)−シクロアルキルであり;R14は水素
    または(C1−C28)−アルキル[これは場合により、
    ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、モノ−またはジ−((C1−C18)−アルキル)ア
    ミノカルボニル、アミノ−(C2−C18)−アルキルア
    ミノカルボニル、アミノ−(C1−C3)−アルキルフェ
    ニル−(C1−C3)−アルキルアミノカルボニル、(C
    1−C18)−アルキルカルボニルアミノ−(C1−C3
    −アルキルフェニル−(C1−C3)−アルキルアミノカ
    ルボニル、(C1−C18)−アルキルカルボニルアミノ
    −(C2−C18)−アルキルアミノカルボニル、(C6
    14)−アリール−(C1−C8)−アルコキシカルボニ
    ル(これはさらにアリール基が置換され得る)、アミ
    ノ、メルカプト、(C1−C18)−アルコキシ、(C1
    18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された
    (C3−C8)−シクロアルキル、HOS(O)2−(C1
    3)−アルキル、R9NHS(O)2−(C1−C3)−ア
    ルキル、(R8O)2P(O)−(C1−C3)−アルキル、テ
    トラゾリル−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、ニト
    ロ、トリフルオロメチルおよびR5からなる群より選択
    される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置
    換されることができる]であり;R15はR16−(C1
    6)−アルキルまたはR16であり;R16は飽和または
    部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄か
    らなる群より選択される1〜4個の同一または相異なる
    ヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(C1
    4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択され
    る1個以上の同一または相異なる置換基により置換され
    ることができる6〜24員の二環または三環式基であ
    り;b、c、dおよびfは互いに独立していて0または
    1であるが、全て同時に0であることはできない;e、
    gおよびhは互いに独立していて0、1、2、3、4、
    5または6である]で表される化合物およびその生理学
    的に許容し得る塩。
  32. 【請求項32】 医薬として使用するための請求項31
    に記載の式Ieの化合物および/またはその生理学的に
    許容し得る塩。
  33. 【請求項33】 請求項31に記載の式Ieの化合物1
    種以上および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩
    を医薬的に無毒な賦形剤および/または添加剤とともに
    含有する製剤。
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