JPH10147573A - 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての５員環の複素環式化合物 - Google Patents

白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての５員環の複素環式化合物

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JPH10147573A
JPH10147573A JP9329702A JP32970297A JPH10147573A JP H10147573 A JPH10147573 A JP H10147573A JP 9329702 A JP9329702 A JP 9329702A JP 32970297 A JP32970297 A JP 32970297A JP H10147573 A JPH10147573 A JP H10147573A
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ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ
Volkmar Dr Wehner
フオルクマル・ヴエーナー
Jochen Dr Knolle
ヨーヒエン・クノレ
Eckart Dr Bartnik
エカルト・バールトニク
Christoph Dr Huels
クリストフ・ヒユルス
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 白血球接着阻害剤およびＶＬＡ−４アンタゴ
ニストとしての５員環の複素環化合物の提供。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、
ｆ、ｇおよびｈは請求の範囲に記載の定義を有する）の
化合物が、白血球の接着および移動の阻害剤、および／
またはインテグリン群に属する接着受容体ＶＬＡ−４の
アンタゴニストである。該化合物により、望ましくない
程広範囲の白血球接着および／または白血球移動により
惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ
−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細
胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が
一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行、リウマチ
様関節炎またはアレルギー性疾患の治療または予防用の
製剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は白血球の接着および移動の阻害剤
としておよび／またはインテグリン群に属する接着受容
体ＶＬＡ−４のアンタゴニストとしての式Ｉ
【化６】 の化合物に関する。本発明はまた、望ましくない程度の
白血球接着および／または白血球移動により惹起され、
またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体
とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相
互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割
を果たす疾患、例えば炎症性進行、リウマチ様関節炎ま
たはアレルギー性疾患の治療または予防用の式Ｉの化合
物の使用および該化合物を含有する製剤の使用に関す
る。本発明はまた、前記疾患用の医薬を製造するための
式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明はさらに、式Ｉ
の新規な化合物に関する。
【０００２】前記インテグリンは細胞−細胞の結合およ
び細胞−細胞外マトリックスの結合過程で重要な役割を
果たす接着受容体の一群である。それらはαβ−ヘテロ
ダイマー構造を有し、広い細胞分布および高度の進化保
存を示す。インテグリンとしては例えば、特にフィブリ
ノーゲンのＲＧＤ配列と相互に作用する血小板上のフィ
ブリノーゲン受容体、または特にビトロネクチンまたは
オステオポンチンのＲＧＤ配列と相互に作用する破骨細
胞上のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは３
種の主要グループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用を
請け負う代表的なものＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ
１５０／９５を有するβ２サブファミリー、および代表
的なものは主として細胞外マトリックスの各成分への細
胞接着を媒介するβ１とβ３のサブファミリーに分割さ
れる(Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 37
5)。ＶＬＡタンパク質とも呼ばれるβ１サブファミリー
のインテグリンは、リガンドとしてのフィブロネクチ
ン、コラーゲンおよび／またはラミニンと特異的に相互
作用する少なくとも６個の受容体からなる。ＶＬＡファ
ミリー内において、インテグリンＶＬＡ−４（α４β
１）は、それが主としてリンパ様細胞および骨髄細胞に
制限され、これらで多数の他の細胞との細胞−細胞相互
作用を請け負う限りにおいて定型性のものではない。例
えば、ＶＬＡ−４はヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）
のヘパリンII結合断片とのＴリンパ球およびＢリンパ球
の相互作用を媒介する。血漿フィブロネクチンのヘパリ
ンII結合断片とのＶＬＡ−４のこの結合は、特にＬＤＶ
Ｐ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲン
またはビトロネクチン受容体と対比して、 ＶＬＡ−４は
典型的なＲＧＤ結合性インテグリンではない(Kilger an
d Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347)。
【０００３】血中に循環している白血球は通常、血管を
作る血管内皮細胞に関して非常に低い親和力を示すだけ
である。炎症組織から放出されるサイトカインは、内皮
細胞の活性化およびそれによる多数の細胞表面抗原の発
現を生起させる。これらは例えば、とりわけ好中球を結
合する接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；
Ｅ−セレクチンとも呼ばれる）、白血球上のＬＦＡ−１
（白血球機能関連抗原１）と相互に作用するＩＣＡＭ−
１（細胞間接着分子−１）および種々の白血球とりわけ
リンパ球を結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−
１）である(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。Ｉ
ＣＡＭ−１のようにＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン遺伝
子上科の１種である。ＶＣＡＭ−１（最初はＩＮＣＡＭ
−１１０として知られた）は例えばＴＮＦないしＩＬ−
１およびリポ多糖（ＬＰＳ）のような炎症性サイトカイ
ンによって内皮細胞に生起される接着分子として確認さ
れた。Elices氏等(Cell 1990, 60, 577)はＶＬＡ−４お
よびＶＣＡＭ−１が活性化された内皮へのリンパ球の接
着を媒介する受容体−リガンド対を形成することを示し
た。ここではＶＬＡ−４へのＶＣＡＭ−１の結合は、Ｒ
ＧＤ配列とのＶＬＡ−４の相互作用のため行われない。
このようなＲＧＤ配列はＶＣＡＭ−１には含有されてい
ない(Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 61
5)。しかし、ＶＬＡ−４はまた他の白血球上に発生し、
リンパ球以外の白血球の接着もまたＶＣＡＭ−１／ＶＬ
Ａ−４接着機構を介して媒介される。すなわちＶＬＡ−
４は、リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを
介して細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリッ
クス相互作用において重要な役割を果たすβ１インテグ
リン受容体の特有な例である。
【０００４】サイトカイン生起による接着分子は細胞外
組織領域中への白血球の新規補充に重要な役割を果た
す。白血球は内皮細胞の表面に発現し、白血球細胞表面
タンパク質またはタンパク質複合体（受容体）用のリガ
ンド（リガンドおよび受容体の各用語は逆にも使用され
得る）として役立つ細胞接着分子によって炎症性組織中
に新規補充される。血液からの白血球は、それらが滑膜
中に移動する前に、まず内皮細胞に接着しなければなら
ない。ＶＣＡＭ−１はインテグリンＶＬＡ−４（α４β
１）を担う細胞例えばエオシン好性白血球、Ｔリンパ球
およびＢリンパ球、単球またはさらに好中球に結合する
ので、それおよびＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構は血流
から感染病巣箇所および炎症病巣箇所へのこの種タイプ
の新規補充細胞の機能を有する(Elices et al., Cell 1
990, 60, 577; Osborn, Cell 1990,62, 3; Issekutz et
al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175)。ＶＣＡＭ−１
／ＶＬＡ−４接着機構は多くの生理学的および病理学的
過程に関係してきた。サイトカイン生起による内皮細胞
とは別に、ＶＣＡＭ−１はさらにとりわけ以下の細胞：
筋原細胞、リンパ様樹枝状細胞および組織マクロファー
ジ、リウマチ様滑膜、サイトカイン刺激による神経細
胞、ボーマン嚢の体壁上皮細胞、腎管上皮細胞、心臓お
よび腎臓移植拒絶中の炎症組織により、および移植片対
宿主疾患中の腸組織により発現する。ＶＣＡＭ−１はま
た、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮
細胞の組織箇所に発現することも分かっている。さら
に、ＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の濾胞性樹枝状細胞上
に発現し、例えばマウスの骨髄基質細胞上に見いだされ
る。後者の発見はＢ細胞発生におけるＶＣＡＭ−１の機
能を指摘している。造血源細胞とは別に、ＶＬＡ−４も
また、例えば黒腫細胞系上に見いだされ、ＶＣＡＭ−１
／ＶＬＡ−４接着機構はこのような腫瘍の転移と関係し
ている(Rice et al., Science 1989, 246, 1303)。
【０００５】ＶＣＡＭ−１が生体内で内皮細胞上に発生
しそして生体内では優生形態である主要の形態は、ＶＣ
ＡＭ−７Ｄと命名され、７つの免疫グロブリン領域を担
っている。領域４、５および６はそれらのアミノ酸配列
では領域１、２および３と同様である。第４領域はここ
ではＶＣＡＭ−６Ｄと命名される６つの領域からなるさ
らに別の形態で別のスプライシングにより除去される。
ＶＣＡＭ−６ＤもまたＶＬＡ−４発現細胞を結合するこ
とができる。ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリン
および接着タンパク質に関する更なる詳細は、例えばKi
lger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; El
ices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chich
ester 1995, p.79; Kuijpers, Springer Semin. Immuno
pathol. 1995, 16, 379の各論文中に見いだすことがで
きる。
【０００６】例えば感染症、炎症またはアテローム性動
脈硬化症において重要である細胞接着過程のＶＣＡＭ−
１／ＶＬＡ−４機構の役割のために、疾患特に例えば炎
症を抑制することはこれらの接着過程への介入により試
みられてきた(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。
これをなす方法はＶＬＡ−４に対して向けられるモノク
ロナール抗体の使用である。ＶＬＡ−４アンタゴニスト
としてＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との間の相互作用を遮
断するこの種のタイプのモノクロナール抗体（ｍＡＢ）
が知られている。すなわち例えば抗ＶＬＡ−４ｍＡＢＨ
Ｐ２／１およびＨＰ１／３は、ヒトへその緒内皮細胞お
よびＶＣＡＭ−１形質変換されたＣＯＳ細胞へのＶＬＡ
−４発現性Ｒａｍｏｓ細胞（Ｂ細胞様細胞）の接着を阻
害する。
【０００７】同様に抗ＶＣＡＭ−１ｍＡＢ４Ｂ９も、Ｖ
ＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄを発現させる遺伝学
的構築物で形質変換されたＣＯＳ細胞へのＲａｍｏｓ細
胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞（Ｔ細胞様細胞）およびＨＬ６０
細胞（顆粒球様細胞）の接着を阻害する。ＶＬＡ−４の
α４サブユニットに対して向けられる抗体に関する生体
外データは、リウマチ様関節炎で一定の役割を果たす接
着である滑膜内皮細胞へのリンパ球の接着は遮断される
ということを示している(van Dinther-Janssenet al.,
J. Immunol. 1991, 147, 4207)。生体内実験は実験的自
己免疫脳脊髄炎が抗α４ｍＡＢにより阻害され得ること
を示した。炎症病巣への白血球移動も同様にＶＬＡ−４
のα４鎖に対するモノクロナール抗体により遮断され
る。抗体によるＶＬＡ−４依存性接着機構の影響はま
た、炎症を起こした肺組織中の白血球の新規補充におけ
るＶＬＡ−４の役割を調査するために喘息モデルで調査
された(USSN 07/821,768; EP-A-626861)。抗ＶＬＡ−４
抗体の投与はアレルギーのヒツジの後期相反応および呼
吸器管過反応を阻害した。
【０００８】またＶＬＡ−４依存性細胞接着機構を炎症
性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長類動物モデルで調査した。ヒ
トの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルでは、抗ＶＬＡ
−４抗体の投与は急性炎症を有意に減少させた。さら
に、ＶＬＡ−４依存性細胞接着が、以下の慢性炎症性過
程を包含する以下の慢性病：リウマチ様関節炎(Cronste
in and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; E
lices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405)、糖
尿病(Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993,
90, 10494)、全身性エリテマトーデス(Takeuchi et a
l., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008)、遅発性タイプ
のアレルギー（IV型アレルギー）(Elices et al., Cli
n. Exp. Rheumatol. 1993, 11,p.77)、多発性硬化症(Ye
dnock et al., Nature 1992, 356, 63)、マラリア(Ocke
nhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183)、動脈
硬化症(Obrien et al.,J. Clin. Invest. 1993, 92, 94
5)、移植(Isobe et al., Transplantation Proceedings
1994, 26, 867-868)、種々の悪性腫瘍例えば黒腫(Renk
onen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763)、リン
パ腫(Freedman et al., Blood 1992, 79,206)およびそ
の他(Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 105
9)において役割を果たすということを示すことが可能で
あった。
【０００９】したがって、適当なアンタゴニストによる
ＶＬＡ−４遮断は、特に例えば種々の炎症状態例えば喘
息およびＩＢＤの治療に関して有効な治療の可能性を提
供する。この点でリウマチ様関節炎治療のためのＶＬＡ
−４アンタゴニストの特別な関連性は、既述したように
血液からの白血球が滑膜中に移動することができる前に
内皮細胞にまず接着しなけれならないという事実および
ＶＬＡ−４受容体がこの接着において一定の役割を果た
すという事実から生じる。ＶＣＡＭ−１が起炎剤により
内皮細胞上に誘発されるという事実(Osborn, Cell 199
0, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907)および感染
病巣および炎症病巣の領域中への種々の白血球の新規補
充は前記で既に述べた。この点で、Ｔ細胞は主としてＬ
ＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−
１の各接着機構を介して活性化された内皮細胞に接着す
る(Springer, Cell 1994, 76, 301)。大部分の滑膜Ｔ細
胞上では、リウマチ様関節炎の場合ＶＣＡＭ−１に対す
るＶＬＡ−４の結合能力が増加する(Postigo et al.,
J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445)。さらに、フィブロ
ネクチンへの滑膜Ｔ細胞の接着増加が観察された(Laffo
n et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-
Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424)。ＶＬ
Ａ−４はまたその発現中およびリウマチ様滑膜のＴリン
パ球上におけるその機能に関してともに無秩序である。
ＶＬＡ−４の生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィ
ブロネクチンへのＶＬＡ−４の結合を遮断することで、
動脈炎症過程の有効な予防および軽減が可能になる。こ
れはまたアジュバント関節炎のルイスラットに抗体ＨＰ
２／１を用いた実験により確認され、そこで病気の有効
な予防が観察された(Barbadillo et al., Springer Sem
in. Immunopathol.1995, 16, 427)。すなわちＶＬＡ−
４は重要な治療標的分子である。前記ＶＬＡ−４抗体お
よびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗体の使用は、
特許出願WO-A-93／13798、 WO-A-93／15764、 WO-A-94／1
6094、 WO-A-94／17828およびWO-A-95／19790に記載され
ている。特許出願WO-A-94／15958、 WO-A-95／15973、 WO
-A-96／00581、 WO-A-96／06108およびWO-A-96／20216に
はペプチド化合物がＶＬＡ−４アンタゴニストとして記
載されている。しかし、医薬としての抗体およびペプチ
ド化合物の使用は、例えば経口アベイラビリティーの欠
如、容易な分解性または長期使用での免疫原性作用のよ
うな不利な点について悩まされる。それ故に治療および
予防での使用性の好ましいプロフィルを有するＶＬＡ−
４アンタゴニストが必要である。
【００１０】WO-A-94／21607およびWO-A-95／14008は、
置換された５員環の複素環化合物を記載している。EP-A
-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、WO-A-93／1
8057、EP-A-566 919(US-A-5 397 796)、EP-A-580 008(U
S-A-5 424 293)およびEP-A-584 694(US-A-5 554 594)
は、血小板凝固阻害活性を示すヒダントイン誘導体を記
載している。しかし、これらの化合物がＶＬＡ−４アン
タゴニストであるという指摘はそこにはない。意外なこ
とに本発明によれば、これらの化合物はまた、白血球接
着を阻害しそしてＶＬＡ−４アンタゴニストであるとい
うことが見いだされた。
【００１１】すなわち本発明は白血球の接着および／ま
たは移動の阻害またはＶＬＡ−４受容体の阻害のための
医薬、すなわち白血球接着および／または白血球移動が
望ましくない程度である疾患またはＶＬＡ−４依存性接
着過程が一定の役割を果たす疾患例えば炎症性疾患の治
療または予防用医薬を製造するための、全ての立体異性
体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉ
【化７】 ［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝
Ｃであり；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチ
レン基であり；ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレ
ン基であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−
Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフ
ェニル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルからな
る群より選択される２価の基であるか、または１もしく
は２個の窒素原子を含有することができ、そして（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄
によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和
または不飽和環の２価の基であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、 フェニレ
ン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる群より選択される
２価の基であり、ここでその２価の（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キレン基は非置換であるかまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
ニル、 （Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）
−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、 アリール基が
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
ールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへ
テロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる群より
選択される１個の基により置換されることができ；Ｄは
Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅ
はテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9Ｎ
ＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
【００１２】Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ
6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキルであり；Ｒ0は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）
−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシク
ロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ール基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3
−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6
−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、
（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−ＣＯ、アリール基が場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ
(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ
1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置
換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または
２であり；
【００１３】Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pま
たはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、１、
２または３であり；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル（これはまたアリ
ール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒ
ドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ（これはまたア
リール基が置換され得る）、またはアミノであり；Ｘ1
はＸの意味の１つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝
Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は互いに独立
していてＸの意味を有し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニ
ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケ
ニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルカルボニ
ル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ
(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ
15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００１４】Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル
（これは場合により同一または相異なる基Ｒ4′により
モノ−またはポリ置換されることができる）であり；Ｒ
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
ルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得
る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5であり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族であるか、部
分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される１、２または３個の
同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または
基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは
別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびト
リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
き；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸
側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
りＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−
（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらは
またアリール基が置換されそして／またはペプチド結合
が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエ
ステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキ
シメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在するこ
とができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で
慣用の保護基により保護されることができ；
【００１５】Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−
アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカル
ボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキルカルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルオキシカルボニル［ここでア
ルキル基は場合によりアミノ基で置換されることがで
き、そして／またはアリール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され
る同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、
好ましくはモノ置換されることができる］であるか、ま
たは天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
りＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−
（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらは
またアリール基が置換されそして／またはペプチド結合
が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；Ｒ8は水
素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（これはまたアリール基が
置換され得る）であり；Ｒ9は水素、アミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキルであり；
【００１６】Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）
−アルキル）アミノであり；Ｒ11は水素、（Ｃ1−
Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−
アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
またはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−
Ｃ8）−アルキニル、場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これ
はまたアリール基が置換され得る）、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノ
であり；Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリー
ル基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキルであり；Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−ア
ルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミ
ノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−
アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
カルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−ア
ルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにア
リール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ
1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9
ＮＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチルおよびＲ5からなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
きる］であり；
【００１７】Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまた
はＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であ
り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
ることができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよ
びオキソからなる群より選択される１個以上の同一また
は相異なる置換基により置換されることができる６〜２
４員の二環または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆ
は互いに独立していて０または１であるが、全て同時に
０であることはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立
していて０、１、２、３、４、５または６である］で表
される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の
使用、並びに前記タイプの疾患の治療および予防におけ
る式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１８】アルキル基は直鎖または分枝状であること
ができる。これはまたアルキル基が置換基を担持する
か、または他の基例えばアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルまたはアラルキル基中の置換基として存在する場合
にも適用される。同じことがアルキレン基にも適用され
る。適当な（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル基の例としては、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタ
デシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、トリコシ
ル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オク
タコシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、
ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、
２,３,５−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−
ブチル、tert−ペンチルを挙げることができる。好まし
いアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブ
チルである。アルキレン基の例としてはメチレン、エチ
レン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレ
ンまたはアルキル基で置換されたメチレン例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはte
rt−ブチル基１個で置換されたメチレンを挙げることが
できる。
【００１９】アルケニルおよびアルケニレン基並びにア
ルキニル基もまた直鎖または分枝状であることができ
る。アルケニル基の例はビニル、１−プロペニル、２−
プロペニル（＝アリル）、ブテニル、３−メチル−２−
ブテニルである。アルケニレン基の例はビニレンまたは
プロペニレンである。アルキニル基の例はエチニル、１
−プロピニルまたは２−プロピニル（＝プロパルギル）
である。シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、
しかしそれらはまた例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによ
り置換されることが可能である。置換シクロアルキル基
の例としては４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−
ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。同じこ
とがシクロアルキレン基に適用される。
【００２０】６〜２４員の二環式基または三環式基Ｒ16
は正式には二環式系または三環式系から１個の水素原子
を抜き取ることにより得られる。基礎となる二環式系ま
たは三環式系は環員子として炭素原子だけを含有する。
すなわちそれらはビシクロアルカンまたはトリシクロア
ルカンであることができる。しかしそれらはまた窒素、
酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同
一または相異なるヘテロ原子を含有することもできる。
すなわちそれらはアザ−、オキサ−およびチア−のビシ
クロアルカンおよびトリシクロアルカンであることがで
きる。ヘテロ原子を含む場合には、特に窒素または酸素
原子を１個または２個含むのが好ましい。ヘテロ原子が
二環または三環構造中のいずれか所望の位置を占めるこ
とができ、それらは架橋で存在するか、または窒素原子
の場合にはまた橋頭に存在することができる。ビシクロ
アルカンおよびトリシクロアルカンの双方並びにそれら
の複素環類似体は完全に飽和されるか、または１個以上
の二重結合を含有することができる。それらは１個また
は２個の二重結合を有するか、または特に完全に飽和さ
れているのが好ましい。ビシクロアルカンないしトリシ
クロアルカンの双方およびそれらの複素環類似体並びに
飽和ないし不飽和の典型は置換されていないか、または
いずれか所望の適当な位置で１個以上のオキソ基および
／または１個以上の同一または相異なる（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル基例えばメチルまたはイソプロピル基好ましく
はメチル基により置換されることができる。二環式基ま
たは三環式基の自由結合は分子のいずれか所望の位置に
存在することができる。すなわちその基は橋頭原子また
は架橋中の原子を介して結合され得る。自由結合はま
た、いずれか所望の立体化学位置例えばエキソまたはエ
ンドの位置で存在することができる。
【００２１】二環式基が誘導され得る二環式環系の基本
構造の例はノルボルナン（＝ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン）、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.1]
オクタンである。不飽和もしくは置換された系またはヘ
テロ原子含有系の例は７−アザビシクロ[2.2.1]−ヘプ
タン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−５−エンおよび樟脳
（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ[2.2.
1]ヘプタン）である。
【００２２】三環式基が誘導され得る系の例はツイスタ
ン（＝トリシクロ［4.4.0.03.8］デカン）、アダマンタ
ン（＝トリシクロ［3.3.1.13.7］デカン）、ノルアダマ
ンタン（＝トリシクロ［3.3.1.03.7］ノナン）、トリシ
クロ［2.2.1.02.6］ヘプタン、トリシクロ［5.3.2.
04.9］ドデカン、トリシクロ［5.4.0.02.9］ウンデカン
またはトリシクロ［5.5.1.03.11］トリデカンである。
二環式基または三環式基は架橋された二環系または三環
系から、すなわち環が一緒に２個以上の原子を有する系
から誘導されるのが好ましい。６〜１８個の環員子を有
する二環式基または三環式基がさらに好ましく、７〜１
２個の環員子を有するものが特に好ましい。具体的に特
に好ましい二環式基または三環式基は２−ノルボルニル
基、エキソの位置に自由結合を有する該基およびエンド
の位置に自由結合を有する該基の双方、２−ビシクロ
［３.２.１］オクチル基、 １−アダマンチル基、２−ア
ダマンチル基およびノルアダマンチル基例えば３−ノル
アダマンチル基である。１−アダマンチル基および２−
アダマンチル基がさらに好ましい。
【００２３】（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は例えばフェ
ニル、ナフチル、ビフェニリル、アンスリルまたはフル
オレニルであり、ここで１−ナフチル、２−ナフチルお
よび特にフェニルが好ましい。アリール基特にフェニル
基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特に（Ｃ1−Ｃ4）−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
(Ｏ)、 (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 テトラゾリルからなる群
より選択される同一または相異なる基によりモノ−また
はポリ置換、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換さ
れることが可能である。同じことは例えばアラルキルま
たはアリールカルボニルのような基に適用される。アラ
ルキル基は特にベンジル並びに１−および２−ナフチル
メチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよ
び９−フルオレニルメチルであって、これらもさらに置
換され得る。置換アラルキル基は例えばそのアリール部
分が１個以上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基特に（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル基により置換されたベンジルおよびナ
フチルメチル例えば２−、３−および４−メチルベンジ
ル、４−イソブチルベンジル、４−tert−ブチルベンジ
ル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジ
ル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、
６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−
２−ナフチルメチル、またはそのアリール部分が１個以
上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ基特に（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルコキシ基で置換されたベンジルおよびナフチルメチル
例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシ
ベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレ
ンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジ
ル、さらに２−、３−および４−ニトロベンジル、ハロ
ベンジル例えば２−、３−および４−クロロ−および２
−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−ジクロ
ロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフルオロメ
チルベンジル例えば３−および４−トリフルオロメチル
ベンジルまたは３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルである。しかし、置換アラルキル基もまた種々の
置換基を有することができる。ピリジルの例は２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。
【００２４】モノ置換フェニル基においてその置換基は
２、３または４位に存在することができるが、３および
４位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合、そ
の置換基はお互いに関して１,２−、１,３−または１,
４位に存在することができる。すなわちジ置換フェニル
はその結合部位に関して２,３位、２,４位、２,５位、
２,６位、３,４位または３,５位で置換され得る。ジ置
換フェニル基ではその２個の置換基はその結合部位に関
して３位および４位に配置されるのが好ましい。同じこ
とはフェニレン基にも適用し、例えばそれは１,４−フ
ェニレンまたは１,３−フェニレンとして存在すること
ができる。
【００２５】フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは特
にフェニレンメチルおよびフェニレンエチルである。フ
ェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは特にフェニレン
エテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【００２６】単環または二環式の５〜１２員複素環式環
の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソイン
ドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニ
ル、またはこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、
シクロヘキサ−またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げる
ことができる。
【００２７】特に断りがなければ、これら複素環は窒素
原子上で、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル例えばメチルまたは
エチル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル例えばベンジルにより置換され得るか、および／ま
たは１個以上の炭素原子上で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ例
えばメトキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ例
えばベンジルオキシ、またはオキソにより置換されるこ
とができ、芳香族であるかまたは部分的にもしくは完全
に飽和されることができる。窒素複素環はまたＮ−オキ
シドとして存在することもできる。
【００２８】芳香族複素環の基、すなわちヘテロアリー
ル基は、窒素、酸素または硫黄からなる群より選択され
る１、２、３または４個の、特に１または２個の同一ま
たは相違なるヘテロ原子を有する５員環の複素環または
６員環の複素環を含有するのが好ましく、これはまた、
縮合例えばベンゾ縮合されることができ、１個以上の、
例えば１、２、３または４個の置換基で置換され得る。
適当な置換基の例として、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル特に
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特
に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボ
ニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジル
オキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、テト
ラゾリルが挙げられる。 複素環式基の例としては、２
−または３−ピロリル、フェニルピロリル例えば４−ま
たは５−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、３−フ
リル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリ
ル、メチルイミダゾリル例えば１−メチル−２−、−４
−または−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２
−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピ
ラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、
３−または５−インドリル、置換された２−インドリル
例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、
５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジ
メチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−
３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−イ
ンドリル、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロリル、２−、
３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキ
ノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノ
リル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−
ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリルまたはベンゾチ
アゾリルを挙げることができる。部分的にもしくは完全
に水素化された複素環としては例えばジヒドロピリジニ
ル、ピロリジニル例えば２−、３−または４−（Ｎ−メ
チルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキ
ソラニルを挙げることができる。
【００２９】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、特にフッ素または塩素である。 キラルの場合には、天然または非天然アミノ酸はＤまた
はＬ型で存在することができる。α−アミノ酸が好まし
い。挙げることができる例（Houben-Weyl, Methoden de
r organischen Chemie[Methods of organic chemistr
y], Volume 15/1and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stut
tgart, 1974参照）は下記のとおりである。Aad, Abu,
γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,
βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ap
e, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu,Aze, Azi, Bai, Bp
h, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, D
ap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gl
y, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, h
Leu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTy
r, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn,
Leu, Lsg, Lys, βLys,△Lys, Met, Mim, Min, nArg, N
le, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg,Pic, Pr
o, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec,
Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly,
Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン(Tbg),
ネオペンチルグリシン(Npg), シクロヘキシルグリシン
(Chg),シクロヘキシルアラニン(Cha), ２−チエニルア
ラニン(Thia), ２,２−ジフェニルアミノ酢酸, ２−
（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸, ２−（ｐ−
クロロフェニル）−アミノ酢酸。
【００３０】アミノ酸側鎖は天然または非天然アミノ酸
の側鎖を意味するものと解される。アザアミノ酸は中心
単位
【化８】 により置換された天然または非天然のアミノ酸である。
【００３１】イミノ酸の適当な基は特に以下の基：ピロ
リジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン
酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロ
キノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ
［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ
［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシ
クロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザ
ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸；２−
アザビシクロ［４.４］ノナン−３−カルボン酸；２−
アザビシクロ［４.５］デカン−３−カルボン酸；スピ
ロ（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）−２,３−ピロリ
ジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.２］
オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２
−アザトリシクロ［４.３.０.１6.9］デカン−３−カル
ボン酸；デカヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−
カルボン酸；デカヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−
２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−
１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシ
クロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２,３,３
ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボ
ン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソ
オキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−
カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸で
あり、これらの全ては場合により置換され得る（下記式
参照）。
【００３２】
【化９】
【００３３】
【化１０】
【００３４】上記基が基本となる複素環は例えばUS-4,3
44,949; US-A-4,374,847; US-A-4,350,704; EP-A-29,48
8; EP-A-31,741; EP-A-46,953; EP-A-49,605; EP-A-49,
658；EP-A-50,800; EP-A-51,020; EP-A-52,870; EP-A-7
9,022; EP-A-84,164; EP-A-89,637; EP-A-90,341; EP-A
-90,362; EP-A-105,102; EP-A-109,020; EP-A-111,873;
EP-A-271,865およびEP-A-344,682に開示されている。 ジペプチドは構造単位として天然または非天然アミノ
酸、 イミノ酸並びにアザアミノ酸を含有することができ
る。天然または非天然アミノ酸、 イミノ酸並びにアザア
ミノ酸およびジペプチドはさらにエステルまたはアミド
例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピル
エステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、非置換アミド、エチルアミド、
セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2−Ｃ8）−アル
キルアミドとして存在することができる。
【００３５】アミノ酸、 イミノ酸およびジペプチドの官
能基は保護された形態で存在することができる。例えば
ウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基
のような適当な保護基はHubbuch, Kontakte(Merck) 197
9, No.3, pages 14 to 23およびBuellesbach, Kontakte
(Merck) 1980, No.1, pages 23 to 35に記載されてい
る。特にAloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpo
c, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Ad
poc, Mboc, Acm, tert−ブチル, OBzl, ONbzl,OMbzl, B
zl, Mob, Pic, Trtを挙げることができる。 式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は特に医薬的に
使用可能かまたは無毒の塩である。 そのような塩は例えば、酸性基例えばカルボキシルを含
有する式Ｉの化合物からアルカリ金属またはアルカリ土
類金属例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよびまた生理
学的に許容し得る有機アミン例えばトリエチルアミン、
エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミンを用いて形成される。
【００３６】塩基性基例えばアミノ基、アミジノ基また
はグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は無機酸例えば
塩酸、硫酸またはリン酸および有機カルボン酸またはス
ルホン酸例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸で塩を形成する。塩は式Ｉの化合物か
ら、当業者に知られた慣用の方法で、例えば溶媒または
分散剤中で有機酸もしくは無機酸または塩基と組み合わ
せることにより、あるいはまた他の塩から陰イオン交換
または陽イオン交換により得ることができる。式Ｉの化
合物は立体異性形態で存在することができる。式Ｉの化
合物が１個以上の不斉中心を含有する場合には、これら
は互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明
は、全ての可能な立体異性体例えばエナンチオマーおよ
びジアステレオマー、並びに全割合における２種以上の
立体異性体の混合物例えばエナンチオマーおよび／また
はジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち本発
明は左旋性および右旋性対掌体の双方としてのエナンチ
オマー的に純粋な形態、ラセミ体形態および全割合にお
ける２種のエナンチオマーの混合物形態でのエナンチオ
マーに関する。
【００３７】本発明による式Ｉの化合物はさらに移動性
水素原子を含有することができる。すなわちそれらは種
々の互変異性体で存在することができる。本発明はまた
全てのこれらの互変異性体に関する。本発明はさらに、
式Ｉの化合物の全溶媒和物例えば水和物またはアルコー
ルとの付加物、並びに式Ｉの化合物のように作用する式
Ｉの化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよ
び代謝産物を包含する。式Ｉにおける個々の構造要素は
下記の意味を有するのが好ましい。ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ
13)であるのが好ましい。Ａはメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロ
ヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチルまたはフェ
ニレンエチルであるのが好ましい。Ｙはカルボニル基で
あるのが好ましい。ＺはＮ(Ｒ0)であるのが好ましい。
【００３８】Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換され
たメチレンまたはエチレンであるのが好ましい。Ｂは特
に２価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチ
レン）（ここでこれら基のそれぞれは非置換または置換
され得る）が好ましいが、特に非置換または置換メチレ
ン基が好ましい。これら２個の基は置換されているのが
特に好ましい。Ｂを表す２価のメチレン基またはエチレ
ン基（＝１,２−エチレン）が置換されている場合に
は、それは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−ア
ルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、 （Ｃ3−Ｃ8)−
シクロアルキル特に（Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル特に（Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリ
ール、 アリール基が場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が
場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルからなる群より選択される基により置換される
のが好ましい。それは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルすなわち
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
する直鎖または分枝状アルキル基により置換されるのが
特に好ましい。
【００３９】ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であるのが好ましい。Ｅ
はＲ10ＣＯであるが好ましい。Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキルまたはベンジル、特に水素、メチルまたはエ
チルであるのが好ましい。Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、 （Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、 アリール基が場合
により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキルが好ましい。Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、 場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、 アリール基が場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキルが特に好ましく、極めて特に好ましいのは場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、さらに好ましい
のはアリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。Ｒ0がビ
フェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルであ
る場合、それらの各々は置換されていないかまたはその
アリール基がモノ−またはポリ置換されているのが特に
好ましい。
【００４０】Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−ＮＨ−
(Ｃ＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−ＮＨ−ＣＨ2であるのが好
ましい。ＸおよびＸ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ
6）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シルであるのが好ましく、Ｘ1はさらにＲ′−ＮＨ−Ｃ
(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は互いに独
立していてＸの好ましい意味を有する。Ｒ2は水素また
は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるのが好ましい。Ｒ3は
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−ア
ルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、ピリジル、 Ｒ11
ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、 ＣＯ
ＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)
Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であるのが好ましいが、特に好
ましいのは場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14またはＣＯＮＨＲ
14である。
【００４１】Ｒ4およびＲ14は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
（これは場合によりＲ4またはＲ14の定義に示されたよ
うに置換され得る）であるのが好ましい。Ｒ13は水素お
よび特に（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シク
ロアルキルまたはベンジルが好ましいが、Ｒ13を表す極
めて特に好ましいアルキル基はメチル基である。 Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたはＲ16が好ま
しいが、 特に好ましいのはＲ16−（Ｃ1）−アルキルま
たはＲ16である。Ｒ3がＣＯＯＲ15である場合、Ｒ15は
エキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニ
ル基またはビシクロ［３.２.１］オクチル基であるのが
好ましい。Ｒ3がＣＯＮＨＲ15である場合、Ｒ15はエキ
ソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル
基、３−ノルアダマンチル基および特に１−アダマンチ
ル基、２−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基
または２−アダマンチルメチル基である。
【００４２】Ｒ16は飽和されているかまたは部分的に不
飽和であり、 さらに窒素、 酸素および硫黄からなる群よ
り選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子
を含有することができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の
同一または相異なる置換基により置換されることができ
る７〜１２員の架橋された二環または三環式基であるの
が好ましい。ｂ、ｃおよびｄは互いに独立していて１で
ある。ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２
または３であるのが好ましい。
【００４３】本発明による使用に好ましい化合物は、式
Ｉにおいて同時に、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−
Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；Ｙはカルボニル、チオカルボニル
またはメチレン基であり；ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄ま
たはメチレン基であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレ
ン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フ
ェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキレンフェニル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケ
ニルからなる群より選択される２価の基であるか、また
は１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そ
して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素もし
くは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６
員の飽和または不飽和環の２価の基であり；Ｂは（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、
フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる群より選択
される２価の基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)ま
たはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)
2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯ
であり；
【００４４】ＲおよびＲ0は互いに独立していて水素、
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
たはアリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＸ
−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ
2)pであり、ここでｐは０、１、２または３であり；Ｘ
は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ
カルボニル（これはまたアリール基が置換され得る）、
(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−
アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得
る）、またはアミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有
するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここ
でＲ′およびＲ″は互いに独立していてＸの意味を有
し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により
置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル
であり;
【００４５】Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリー
ル基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル
キル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アル
キニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2
−Ｃ8）−アルキニルカルボニル、ピリジル、 Ｒ11Ｎ
Ｈ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、 ＣＯＮＨ
Ｒ14、 ＣＳＮＨＲ14、 ＣＯＯＲ15、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15
またはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ
28）−アルキル（これは場合により同一または相異なる
基Ｒ4′によりモノ−またはポリ置換されることができ
る）であり；Ｒ4″はヒドロキシル、ヒドロキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−
Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2
−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
ミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基
が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−
Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカル
ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
基Ｒ5であり；
【００４６】Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族
であるか部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒
素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２ま
たは３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有するこ
とができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基
Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基および
それとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、
（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される
同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換され
ることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまた
はアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ
酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたま
たはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基
（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペ
プチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）および
それらのエステルおよびアミドであり、ここで水素また
はヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに
存在することができ、そして／または遊離官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ18）
−アルキルカルボニル、 （Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
ルボニル、 （Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニ
ルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によ
りアミノ基で置換されることができ、そして／またはア
リール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオ
ロメチルからなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換さ
れることができる］であるか、または天然もしくは非天
然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸ま
たはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換され
そして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成
され得る）であり；
【００４７】Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
（これはまたアリール基が置換され得る）であり；Ｒ9
は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルア
ミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ
カルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リールアミノカルボニル、 （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ10はヒドロキ
シル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリー
ル基が置換され得る）、 場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくは
ジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ11
は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合に
より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリー
ル基が置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキルまたはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水
素、 （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケ
ニル、 （Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合に
より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミ
ノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル）アミノであり；
【００４８】Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ア
リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキルであり；Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）
−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミ
ノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−
アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
カルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−ア
ルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにア
リール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ
1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9
ＮＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチルおよびＲ5からなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
きる］であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルま
たはＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であ
り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
ることができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよ
びオキソからなる群より選択される１個以上の同一また
は相異なる置換基により置換されることができる６〜２
４員の二環または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆ
は互いに独立していて０または１であるが、全て同時に
０であることはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立
していて０、１、２、３、４、５または６である、全て
の立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での
該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩であ
る。
【００４９】式Ｉの特に好ましい化合物は、式中同時に
ＷはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃ（ここでＡはフェニレン基であ
る）、またはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレン
メチルからなる群より選択される２価の基である）であ
り；Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ビニレン、フェニレンからなる群より選択され
る２価の基、または置換されたメチレンもしくはエチレ
ンであり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ0は（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、 場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ
−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−
ＮＨ−ＣＨ2であり；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシルであり；Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ルであり；Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により
置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−
Ｃ8）−アルキニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、Ｃ
ＯＯＲ4、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15お
よびＣＯＮＨＲ15であり；そしてｅ、ｇおよびｈは互い
に独立していて０、１、２または３である、全ての立体
異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合
物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５０】極めて特に好ましい式Ｉの化合物は式中、
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そしてＲ13が（Ｃ1−Ｃ
6）−アルキル、場合によりアリール基が置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルま
たは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルである、全ての立体
異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合
物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５１】一連の特に好ましい式Ｉの化合物は、式中
Ｒ3が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
ＣＯＯＲ4、Ｒ11ＮＨまたはＣＯＮＨＲ14［ここで−Ｎ
ＨＲ14はα−アミノ酸、そのω−アミノ−（Ｃ2−Ｃ8）
−アルキルアミド、その（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルエステ
ルまたはその（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルエステルの基である］である、全ての立体異
性体およびいずれかの割合のそれら混合物での化合物お
よびそれらの生理学的に許容し得る塩である。α−アミ
ノ酸の基−ＮＨＲ14は形式的にはアミノ酸のアミノ基か
ら水素原子を抜き取ることにより得られる。この一連の
式Ｉの化合物の中で特に好ましいのは、Ｒ3がＣＯＮＨ
Ｒ14［ここで−ＮＨＲ14はα−アミノ酸のバリン、リジ
ン、フェニルグリシン、フェニルアラニンもしくはトリ
プトファンまたはそれらの（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルエス
テルもしくは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルエステルの基である］であるものである。
【００５２】この系でさらに好ましい式Ｉの化合物は式
中、同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカルボ
ニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａはエチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロ
ヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチルであ
り；Ｂは非置換または置換されたメチレン基であり；Ｄ
はＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素
または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に水素、メチルまた
はエチルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、 場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置換
された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｈ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり；Ｒ2は水素であ
り；Ｒ3は基ＣＯＮＨＲ14であり；Ｒ10はヒドロキシル
または（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ好ましくは（Ｃ1−
Ｃ4）−アルコキシであり；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたはベンジル、
特にメチルであり；Ｒ14はヒドロキシカルボニルにより
置換されたメチル、および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フ
ェニルおよびベンジルからなる群より選択される基、ま
たは（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル好ましくは
（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより置換された
メチル、および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニルおよ
びベンジルからなる群より選択される基であり；ｂ、ｃ
およびｄは１、そしてｅ、fおよびｇは０であり；ｈは
１または２好ましくは１である、全ての立体異性体およ
びいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそ
れらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５３】−ＮＨＲ14がα−アミノ酸の（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキルエステルであるかまたはＲ14がアルコキシカ
ルボニル基を含有する場合には、メチル、エチル、イソ
プロピル、イソブチルまたはtert−ブチルのエステルが
好ましい。 −ＮＨＲ14がα−アミノ酸の（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステルである場
合には、ベンジルエステルが好ましい。
【００５４】さらに別の系の特に好ましい式Ｉの化合物
は式中、同時にＷはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃ（ここでＡはフ
ェニレン基である）、またはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここ
でＡはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレ
ン、フェニレンメチルからなる群より選択される２価の
基である）であり；Ｂはメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンからなる
群より選択される２価の基、または置換されたメチレン
もしくはエチレンであり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水
素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；Ｒ0は（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、 場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ
−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−
ＮＨ−ＣＨ2であり；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシルであり；Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ルであり；Ｒ3はＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮＨＲ14であ
り、ここでＲ14は非置換または１個以上の（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール基で置換された（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル基であり；
【００５５】Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまた
はＲ16であり、ここでＲ16は飽和されているかまたは部
分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄から
なる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘ
テロ原子を含有することができ、そしてまた（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択され
る１個以上の同一または相異なる置換基により置換され
ることができる７〜１２員の架橋された二環または三環
式基であり、そして特にＲ15はアダマンチル基またはア
ダマンチルメチル基であり；そしてｅ、ｇおよびｈは互
いに独立していて０、１、２または３であり、 ｂ、ｃお
よびｄは１である、全ての立体異性体およびいずれかの
割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学
的に許容し得る塩である。
【００５６】この系においてさらに好ましい式Ｉの化合
物は式中、同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙは
カルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａはエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチル
であり；Ｂは非置換または置換されたメチレン基であ
り；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒ
は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に水素、メチ
ルまたはエチルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合
により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ
−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり；Ｒ2は
水素であり；Ｒ3はＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮＨＲ14で
あり、ここでＲ14は非置換または１個以上の（Ｃ6−Ｃ
10）−アリール基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
基であり；
【００５７】Ｒ10はヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ8）−
アルコキシ好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであ
り；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シ
クロアルキルまたはベンジル、特にメチルであり；Ｒ15
はアダマンチル基またはアダマンチルメチル基であり；
ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは０
であり；ｈは１または２好ましくは１である、全ての立
体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化
合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５８】さらに、一連の特に好ましい式Ｉの化合物
は式中、同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカ
ルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａはエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチル
であり；Ｂは非置換または置換されたメチレン基または
エチレン基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；ＥはＲ10
ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
特に水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合
により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ
(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ
2であり；Ｒ2は水素であり；
【００５９】Ｒ3は非置換のフェニルまたはナフチル
基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキ
シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される
１、２または３個の同一または相異なる基により置換さ
れたフェニル基またはナフチル基、ピリジル基、（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル基、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル基、
（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル基または（Ｃ5−Ｃ6）−シク
ロアルキル基であり、特にＲ3は非置換または置換され
たフェニル基またはナフチル基であり；Ｒ10はヒドロキ
シルまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特に（Ｃ1−Ｃ4）
−アルコキシであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ
からなる群より選択される基であり；Ｒ13は（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまた
はベンジル、特にメチルであり；ｂ、ｃおよびｄは１で
あり、そしてｅ、ｆおよびｇは０であり；ｈは１または
２好ましくは１である、全ての立体異性体およびいずれ
かの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生
理学的に許容し得る塩である。
【００６０】最後に、一連の特に好ましい式Ｉの化合物
は式中、同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカ
ルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａはエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニレンメチル
であり；Ｂは非置換または置換されたメチレン基または
エチレン基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；ＥはＲ10
ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
特に水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合
により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ
(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ
2であり；Ｒ2は水素であり；Ｒ3はＲ11ＮＨであり；Ｒ
10はヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特に
（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであり、好ましくはＲ10はヒ
ドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイ
ソプロポキシからなる群より選択される基であり；Ｒ13
は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル
キルまたはベンジル、特にメチルであり；ｂ、ｃ、ｄお
よびｅは１であり、そしてｆおよびｇは０であり；ｈは
０である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそ
れら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容
し得る塩である。
【００６１】極めて特に好ましい式Ｉの化合物は、基Ｂ
を表す置換メチレン基または置換エチレン基が置換基と
して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキル特に（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル特に
（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、
アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）−ア
リール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により置換され
たヘテロアリールおよびアリール基が場合により置換さ
れたヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる
群より選択される基を有する、全ての立体異性体および
いずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれ
らの生理学的に許容し得る塩である。さらになお特に好
ましい式Ｉの化合物は、Ｂが非置換メチレン基または
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基特に（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
基で置換されたメチレン基である、全ての立体異性体お
よびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物および
それらの生理学的に許容し得る塩である。一般に、キラ
ル中心例えばＤを表すキラル炭素原子でおよび式Ｉ中の
５員環の複素環における中心Ｗで一定の配置を有する式
Ｉの化合物が好ましい。
【００６２】式Ｉの化合物は例えば式II
【化１１】 の化合物と式III
【化１２】 ［ここでＷ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ並びにｂ、ｄ、
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは前述の定義を有し、Ｇはヒドロキ
シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
活性カルボン酸誘導体例えば酸クロリドまたは活性エス
テル、またはイソシアナートである］の化合物との断片
縮合により製造することができる。
【００６３】式IIの化合物と式IIIの化合物との縮合に
関して、それ自体知られたペプチド化学の結合法［例え
ばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Met
hodsof organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974)参照］を使用す
るのが有利である。これを行うには原則として、縮合
中、存在する非反応性アミノ基を可逆性保護基で保護す
ることが必要である。同じことは反応に関与しないカル
ボキシル基にも適用され、該基は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、ベンジルまたはtert−ブチルのエステルとして存在
するのが好ましい。生成されるべきアミノ基が、ニトロ
基またはシアノ基として存在しそして例えば結合後にの
み水素化により生成される場合には、アミノ基保護は不
必要である。結合後に、存在する保護基は適当な方法で
除去される。例えばＮＯ2基(グアニジノ保護)、 ベンジ
ルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化
により除去され得る。 tert−ブチル型の保護基は酸性条
件下で除去され、一方９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基は第２級アミンにより除去される。式Ｉの化
合物はまた例えば、後記の実施例で説明されるように慣
用法にしたがって固相上で段階的に該化合物を合成する
ことにより製造することができる。
【００６４】ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、 Ｙがカ
ルボニル基でありそしてＺがＮＲ0である式IIの化合物
は例えば、最初に式IV
【化１３】 の化合物をビュフェレル（Bucherer）反応で反応させて
式Ｖ
【化１４】 （ここで式IV中の場合も同じようにＲ1、Ｒ13およびＡ
は前述の定義を有する）の化合物を得ることにより製造
することができる（H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. P
rakt. Chem. 141(1934), 5参照）。次に式Ｖの化合物を
まず例えば、分子中に基−Ｂ−Ｇを導入させるアルキル
化試薬で反応させることにより式VI
【化１５】 （ここでＲ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは前述の定義を有
する）の化合物が得られる。式VIの化合物と式Ｒ0−Ｌ
Ｇ［ここでＲ0は前述の意味を有し、 ＬＧは求核的に置
換可能な脱離基例えばハロゲン特に塩素または臭素、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、 場合により置換されたフェ
ノキシまたは複素環式脱離基例えばイミダゾリルであ
る］の第２試薬との反応から式IIの化合物が得られる。
これらの反応は当業者に周知の方法と類似の手法で実施
することができる。式Ｉの化合物の合成での全工程にお
いて、個々の場合によるが、ここでは副反応または望ま
しくない反応をもたらす官能基を、当業者に知られたこ
とであるが、その合成問題に適合する保護基戦略を用い
ることにより一時的に遮断することが適切である場合が
ある。
【００６５】ＷがＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃである場合、この
構造要素は、例えば知られた方法と類似の手法で、アル
デヒドを基Ｗに対応する位置にメチレン基を含有する５
員環の複素環と縮合することにより導入され得る。５員
環の複素環が、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であるジオキ
ソ−またはチオキソ−オキソ−置換イミダゾリジン環で
ある式Ｉの化合物はまた、以下のようにして得ることが
できる。
【００６６】α−アミノ酸またはＮ−置換されたα−ア
ミノ酸、または好ましくはそれらのエステル例えば式VI
I
【化１６】 （式中Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびＡは前述の定義を有する）
の化合物の例えばメチル、エチル、tert−ブチルまたは
ベンジルのエステルと、例えば式VIII
【化１７】 （式中Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ並びにｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、
ｇおよびｈは前述の定義を有し、Ｕはイソシアナートま
たはイソチオシアナートである）のイソシアナートまた
はイソチオシアナートとの反応により、例えば式IX
【００６７】
【化１８】 （ここでも前述の各定義が適用され、Ｖは酸素または硫
黄である）の尿素またはチオ尿素誘導体が得られ、それ
は酸での加熱によりエステル官能基の加水分解とともに
環化して式Ｉa
【化１９】 ［式中Ｖは酸素または硫黄であり、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ
（Ｒ13）であり、そしてその他については前記の意味が
適用される］の化合物になる。式Ｉaの化合物への式IX
の化合物の環化はまた、不活性溶媒中での塩基による処
理、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性
溶媒中での水素化ナトリウムでの処理により実施するこ
とができる。
【００６８】環化中、グアニジノ基は保護基例えばＮＯ
2により遮断され得る。アミノ基は保護された形態で、
またはＮＯ2もしくはシアノ官能基として存在すること
ができ、ＮＯ2もしくはシアノ官能基は後に還元されて
アミノ基になり、またはシアノ基の場合にはさらにホル
ムアミジノ基に変換され得る。
【００６９】５員環の複素環が、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ
13）でありそしてｃは１であるジオキソ−またはチオキ
ソ−オキソ−置換イミダゾリジン環であるで式Ｉの化合
物はまた、式VIIの化合物を式Ｘ
【化２０】 ［式中Ｂ、Ｕおよびｂは式VIIIについて前述した定義を
有し、そしてＱはアルコキシ基例えば（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルコキシ基例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブト
キシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ基例えばフェノ
キシ、 （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
コキシ基例えばベンジルオキシである］のイソシアナー
トまたはイソチオシアナートと反応させることにより得
ることができる。この場合、式XI
【化２１】 （式中Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｑ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびｂは式IX
および式Ｘについて前述した定義を有する）の化合物が
得られ、次いでそれを式IXの化合物の環化について前述
したように酸または塩基の影響下で環化すると式XII
【００７０】
【化２２】 （式中Ｂ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ0およびｂは式Ｉａおよび式
Ｘについて前述した定義を有する）の化合物になる。次
に式XIIの化合物から、基ＣＯ−Ｑの加水分解によりカ
ルボン酸ＣＯＯＨを得、引き続き式IIおよびIIIの化合
物の結合について前述したように式IIIの化合物と結合
させることにより式Ｉａの化合物が得られる。ここでも
また、環化中、官能基は保護された形態またはプレカー
サの形態で存在することができる。例えばグアニジノ基
はＮＯ2により遮断することができるし、あるいはアミ
ノ基は保護された形態で存在するか、または後にアミノ
基に還元され得るかまたはシアノ基の場合にはさらにホ
ルムアミジノ基に変換され得るＮＯ2もしくはシアノ基
として存在することができる。
【００７１】式Ｉaの化合物のさらに別の製造方法は、
例えば式XIII
【化２３】 ［式中ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、その他に関し
ては前述の定義が適用される］の化合物とホスゲン、チ
オホスゲンまたは対応する同等物との反応である（S. G
oldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(195
2), 217-231 andC. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431
-1439参照）。
【００７２】アミノ官能のグアニジノ官能への変換は下
記の試薬を用いて実施することができる。 １．Ｏ−メチルイソ尿素（S. Weiss and H. Krommer, C
hemiker Zeitung 98(1974), 617-618） ２．Ｓ−メチルイソチオ尿素（R. F. Borne, M. L. For
rester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977), 7
71-776） ３．ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L. S. Hafner a
nd R. E. Evans, J. Org. Chem. 24(1959), 57） ４．ホルムアミジノスルホン酸（K. Kim, Y.-T. Lin an
d H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29(1988), 3183-318
6） ５．３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニ
ウムナイトレート（F.L. Scott, D. G. O'Donovan and
J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc.75(1953), 4053-405
4） ６．Ｎ,Ｎ′−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ
−メチルイソチオ尿素（R. J. Bergeron and J. S. McM
anis, J. Org. Chem. 52(1987), 1700-1703 ７．Ｎ−アルコキシカルボニル−，Ｎ,Ｎ′−ジアルコ
キシカルボニル−，Ｎ−アルキルカルボニル−および
Ｎ,Ｎ′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ
尿素（H. Wollweber, H. Kuelling, E. Niemers, A. Wi
ddig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzn
eim, Forsch./Drug Res. 34(1984), 531-542）。
【００７３】アミジンは、アルコール（例えばメタノー
ルまたはエタノール）を酸性の無水媒質（例えばジオキ
サン、メタノールまたはエタノール）に添加し、次いで
例えばイソプロパノール、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール中アンモニアで処理することによ
り、対応するシアノ化合物から製造することができる
（G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 2
9 (1974), 12-55）。別のアミジンの製造法としては、
Ｈ2Ｓをシアノ基に添加して、得られたチオアミドをメ
チル化し、次いでアンモニアで処理する（ドイツ特許番
号２３５ ８６６)。 式Ｉの化合物の製造に関しては、WO-A-94／21607、WO-A
-95／14008、EP-A-449079、EP-A-530 505（US-A-5 389
614）、WO-A-93／18057、EP-A-566 919（US-A-5 397 79
6）、EP-A-580 008（US-A-5 424 293）およびEP-A-584
694（US-A-5 554 594）、ならびにWO-A-96/33976の開示
が参照により十分ここに組み入れられる。
【００７４】式Ｉの化合物は接着受容体ＶＬＡ−４のア
ンタゴニストである。それらはＶＬＡ−４とそのリガン
ドとの間の相互作用が一定の役割を果たす、細胞−細胞
および細胞−マトリックスの相互作用過程を阻害し得る
能力を有する。式Ｉの化合物の活性は例えば、ＶＬＡ−
４受容体を含有する細胞（例えば白血球）のこの受容体
のリガンド（例えばＶＣＡＭ−１）への結合を測定する
アッセイにおいて証明され得る。このためのＶＣＡＭ−
１はまた有利には遺伝子工学により調製され得る。この
ようなアッセイの詳細は後述されるとおりである。特
に、式Ｉの化合物は、白血球の接着および移動、例えば
前記で説明したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機
能を介して制御される白血球の内皮細胞への接着を阻害
することができる。
【００７５】その結果、式Ｉの化合物およびそれらの生
理学的に許容され得る塩は、ＶＬＡ−４受容体とそのリ
ガンドとの間の相互作用に基づくかまたはこの相互作用
の阻害により影響され得る疾患の治療および予防に適し
ており、特にそれらは少なくとも部分的には望ましくな
い程度の白血球接着および／または白血球移動により惹
起されるか、またはそれらに関与する疾患の治療および
予防に適しており、そしてその予防、軽減または治療の
ためには白血球の接着および移動は減少されるべきであ
る。すなわち、それらは例えば非常に種々の原因を有す
る炎症性症状の場合の抗炎症剤として用いることができ
る。本発明の式Ｉの化合物は、例えばリウマチ様関節
炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマト
ーデス、または中枢神経系の炎症性疾患例えば多発性硬
化症、または喘息もしくはアレルギー例えば遅発性タイ
プのアレルギー（IV型アレルギー）、さらにまた心臓血
管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病の各治療または
予防、臓器移植物に対する損傷予防、種々の悪性腫瘍の
腫瘍増殖または腫瘍転移の阻止、マラリア治療、および
またインテグリンＶＬＡ−４の遮断および／または白血
球活性の作用が予防、軽減または治癒のために適切であ
ると思われるその他の疾患の治療に使用することができ
る。式Ｉの化合物およびそれらの塩はさらに、細胞−細
胞または細胞−マトリックスの相互作用に関するＶＬＡ
−４の遮断または作用に向けられる、例えば生体外診断
のような診断用に、および生化学的調査でのツールとし
て使用され得る。
【００７６】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容され得る塩は、本発明により治療または予防用製剤と
して、動物好ましくは哺乳動物および特にヒトに投与す
ることができる。それらはそれ自体で、お互いの混合物
として投与されるか、または慣用の医薬上無毒の賦形剤
および／または添加剤に加えて活性成分としての少なく
とも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
許容し得る塩の有効量を含有する経口または非経口用製
剤の形態で投与され得る。本発明はまた１種以上の式Ｉ
の化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る
塩を含有する、式Ｉの化合物の前記発明使用のための製
剤の使用に関する。この製剤は通常、約０.５〜９０重
量％の治療上活性な式Ｉの化合物および／またはそれら
の生理学的に許容し得る塩を含有する。
【００７７】これらの医薬は例えば丸剤、錠剤、フイル
ムコーティング錠剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハー
ドないしソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、
乳液または懸濁液の形態で経口投与され得る。しかし、
投与はまた例えば坐薬の形態で直腸に、または例えば注
射液もしくは注入液、マイクロカプセルもしくはロッド
の形態で非経口的に、または例えば軟膏もしくはチンキ
の形態で経皮的に、または例えば点鼻噴霧剤もしくはエ
ーロゾル混合物の形態などその他の経路によっても実施
され得る。
【００７８】本発明により用いられる製剤はそれ自体知
られた方法で調製される。式Ｉの化合物および／または
それらの生理学的に許容し得る塩に加えて医薬的に不活
性な無機および／または有機の賦形剤を使用する。丸
剤、錠剤、糖コーティング錠剤およびハードゼラチンカ
プセルの調製には、例えばラクトース、コーンスターチ
またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカ
プセルおよび坐薬用の賦形剤は、例えば脂肪、ワック
ス、半固形および液体のポリオール、天然油もしくは硬
化油等である。溶液例えば注射液、または乳液もしくは
シロップの調製用に適当な賦形剤は、例えば水、アルコ
ール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化
糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、
インプラントまたはロッド用に適当な賦形剤は、例えば
グリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【００７９】活性化合物および賦形剤に加えて、製剤は
さらに添加剤例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、
湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香
味剤または芳香剤、濃厚剤、希釈剤、緩衝物質、さらに
溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得るための剤並び
に浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸
化剤を含有することができる。それらはまた２種以上の
式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し
得る塩を含有することもできる。少なくとも１種の式Ｉ
の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩に
加えて、それらはさらに１種以上の他の治療上または予
防上活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物質を含有
することができる。
【００８０】投与量は広範囲で変更可能であり、それぞ
れ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一
般に、有効な結果を得るには経口投与の場合で、体重１
kg当たり１日の投与量約０.０１〜１００mg、好ましく
は０.１〜１０mg、特に好ましくは０.３〜２mgが適当で
ある。静脈投与の場合では、体重１kg当たり１日の投与
量は一般に約０.０１〜５０mg、好ましくは０.０１〜１
０mgが適当である。この１日の投与量は、特に比較的多
量の投与の場合には多数回例えば２、３または４回の部
分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用による
が、指示された１日当たりの投与量より多いかまたは少
なくすることが必要な場合もある。製剤は通常、１投与
当たり式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に
許容し得る塩を０.２〜５００mg、好ましくは１〜１０
０mgを含有する。式Ｉの化合物のある種の化合物は、従
来技術において明白には開示されていない。本発明はま
たこれらの新規化合物それ自体にも関する。
【００８１】すなわち、本発明は全ての立体異性体およ
びいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｂ
【化２４】 ［式中、ＷはＲ1−Ａ−ＣＨまたはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃで
あり；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン
基であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−
Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフ
ェニル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルからな
る群より選択される２価の基であるか、または１もしく
は２個の窒素原子を含有することができ、そして（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄
によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和
または不飽和環の２価の基であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレ
ン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる群より選択される
２価の基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；Ｅはテトラ
ゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)
2またはＲ1 0ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合
により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキルであり；
【００８２】Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pま
たはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、１、
２および３の数のうちの１つであり；Ｘは水素、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
コキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
（これはまたアリール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、または
アミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有するかまたは
Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′および
Ｒ″は互いに独立していてＸの意味を有し；Ｒ2は水素
またはフェニルであり；Ｒ3は水素、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ
(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4であり；Ｒ4は水素または
（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル（これは場合により同一また
は相異なる基Ｒ4′によりモノ−またはポリ置換される
ことができる）であり；Ｒ4′はヒドロキシル、ヒドロ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミ
ノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−
アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
カルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−ア
ルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにア
リール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ
1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまた
は基Ｒ5であり；
【００８３】Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族
であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２
または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する
ことができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、
基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およ
びそれとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換
されることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓ
またはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミ
ノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された
またはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基
（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペ
プチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）および
それらのエステルおよびアミドであり、ここで水素また
はヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに
存在することができ、そして／または遊離官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ18）
−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニ
ルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によ
りアミノ基で置換されることができ、そして／またはア
リール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオ
ロメチルからなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換さ
れることができる］であるか、または天然もしくは非天
然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸ま
たはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換され
そして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成
され得る）であり；
【００８４】Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
（これはまたアリール基が置換され得る）であり；Ｒ9
は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミ
ノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−
アリールアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ10はヒド
ロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたア
リール基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ
6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もし
くはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立していて０または１である
が、全て同時に０であることはできない；ｈは０、１、
２、３、４、５および６の数のうちの１つである］で表
される化合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し
得る塩に関する。
【００８５】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Iの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Ｉｂの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。式Ｉの化合物の製造および
それらの使用に関する前記説明もまた同様に式Ｉｂの化
合物に適用される。これらの化合物もまた勿論、白血球
接着阻害剤および／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴ
ニストであり、そして望ましくない程度の白血球接着お
よび／または白血球移動により惹起され、またはそれら
に関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリ
ガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または
細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾
患、例えば炎症性進行の治療および予防に適している。
本発明はさらに医薬として使用するための式Ｉｂの化合
物、並びに１種以上の式Ｉｂの化合物および／またはそ
れらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤
および／または添加剤とともに含有する製剤にも関す
る。前記の説明はまたこれらの製剤にも適用される。
【００８６】式Ｉのある種の化合物は従来技術には明白
に開示されておらず、ＷＯ−Ａ−９５／１４００８によ
って包含される種々の化合物のうちのある種の選択され
たものを示している。本発明はまたこれらの新規化合物
それ自体に関する。すなわち、本発明は一方で、全ての
立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式
Ｉc
【化２５】 ［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカルボニ
ル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；Ａはフェ
ニレン基であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ
2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフ
ェニルからなる群より選択される２価の基であり；Ｄは
Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅ
はテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9Ｎ
ＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合
により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0はアリール基
が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝
ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、こ
こでｐは０、１、２または３であり；Ｘは水素、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
コキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
（これはまたアリール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、または
アミノであり；
【００８７】Ｘ1はＸの意味の１つを有するかまたは
Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′および
Ｒ″は互いに独立していてＸの意味を有し；Ｒ2は水
素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ
3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−
Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2
−Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アル
キニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、Ｃ
ＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨ
Ｒ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨ
Ｒ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル
（これは場合により同一または相異なる基Ｒ4′により
モノ−またはポリ置換されることができる）であり；Ｒ
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
ルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得
る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5であり；
【００８８】Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族
であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２
または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する
ことができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、
基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およ
びそれとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換
されることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓ
またはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミ
ノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された
またはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基
（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペ
プチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）および
それらのエステルおよびアミドであり、ここで水素また
はヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに
存在することができ、そして／または遊離官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
【００８９】Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−
アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカル
ボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキルカルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルオキシカルボニル［ここでア
ルキル基は場合によりアミノ基で置換されることがで
き、そして／またはアリール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され
る同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、
好ましくはモノ置換されることができる］であるか、ま
たは天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
りＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−
（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらは
またアリール基が置換されそして／またはペプチド結合
が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；Ｒ8は水
素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（これはまたアリール基が
置換され得る）であり；Ｒ9は水素、アミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキルであり；
【００９０】Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）
−アルキル）アミノであり；Ｒ11は水素、（Ｃ1−
Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−
アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
またはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−
Ｃ8）−アルキニル、場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これ
はまたアリール基が置換され得る）、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノ
であり；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール基が
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ルであり；
【００９１】Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキ
ル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1
−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ
2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
ミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基
が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−
Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカル
ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
ルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9Ｎ
ＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメ
チルおよびＲ5からなる群より選択される同一または相
異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ
る］であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまた
はＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であ
り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
ることができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよ
びオキソからなる群より選択される１個以上の同一また
は相異なる置換基により置換されることができる６〜２
４員の二環または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆ
は互いに独立していて０または１であるが、全て同時に
０であることはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立
していて０、１、２、３、４、５または６である］で表
される化合物それ自体またはそれらの生理学的に許容し
得る塩に関する。
【００９２】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Ｉｃの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。さらに、式Ｉｃの化合物に
おいては互いに独立してｂが１、ｃが１、ｄが１、ｆが
０そしてｇが０であるのが特に好ましい。ｅおよびｈは
互いに独立していて０または１であるのが特に好まし
い。式Ｉｃの化合物においてＹがカルボニル基である場
合がさらに特に好ましい。
【００９３】式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に
関する前記説明もまた同様に式Ｉｃの化合物に適用され
る。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤およ
び／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、
そして望ましくない程度の白血球接着および／または白
血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、
あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互
作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリッ
クス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性
進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医
薬として使用するための式Ｉｃの化合物、並びに１種以
上の式Ｉｃの化合物および／またはそれらの生理学的に
許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添
加剤とともに含有する製剤にも関する。前記の説明はま
たこれらの製剤にも適用される。
【００９４】さらに、従来技術においてはｂが１であり
そしてＢが置換アルキレン基である式Ｉの化合物はまだ
明白に開示されていない。すなわち、本発明はまた全て
の立体異性体および任意の割合のそれら混合物での式Ｉ
ｄ
【化２６】 ［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝
Ｃであり；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチ
レン基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェ
ニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキレンフェニル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ
6）−アルケニルからなる群より選択される２価の基、
または１もしくは２個の窒素原子を含有し、そして（Ｃ
1−Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素または硫黄に
よりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和ま
たは不飽和環の２価の基であり；Ｂは２価の（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキレン基［これは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
ニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）
−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
ールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘ
テロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる群より
選択される基により置換されている］であり；ＤはＣ
(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅは
テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨ
Ｓ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
【００９５】Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ
6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキルであり；Ｒ0は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）
−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
クロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ール基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3
−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6
−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、
（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−ＣＯ、アリール基が場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ
(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ
1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置
換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または
２であり；
【００９６】Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pま
たはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、１、
２または３であり；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル（これはまたアリ
ール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒ
ドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ（これはまたア
リール基が置換され得る）、またはアミノであり；Ｘ1
はＸの意味の１つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝
Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は互いに独立
していてＸの意味を有し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニ
ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケ
ニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルカルボニ
ル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ
(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ
15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００９７】Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル
（これは場合により同一または相異なる基Ｒ4′により
モノ−またはポリ置換されることができる）であり；Ｒ
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
ルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得
る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5であり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族であるか、部
分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される１、２または３個の
同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または
基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは
別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびト
リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
き；
【００９８】Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたは
アミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、
場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたは
Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これ
らはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド
結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれら
のエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒド
ロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在す
ることができ、そして／または遊離官能基はペプチド化
学で慣用の保護基により保護されることができ；Ｒ7は
水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アル
キルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニル
または（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ18）−アル
キルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合により
アミノ基で置換されることができ、そして／またはアリ
ール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
ることができる］であるか、または天然もしくは非天然
アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸また
はジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそ
して／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成さ
れ得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；Ｒ
9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミ
ノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−
アリールアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
【００９９】Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキ
シ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）
−アルキル）アミノであり；Ｒ11は水素、（Ｃ1−
Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−
アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
またはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−
Ｃ8）−アルキニル、場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これ
はまたアリール基が置換され得る）、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノ
であり；Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリー
ル基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキルであり；
【０１００】Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキ
ル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1
−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ
2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミ
ノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール
基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボ
ニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル
キル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9ＮＨ
Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）
−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルお
よびＲ5からなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換されることができる］で
あり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＲ16
であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜
４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される１個以上の同一または相異な
る置換基により置換されることができる６〜２４員の二
環または三環式基であり；ｃ、ｄおよびｆは互いに独立
していて０または１であるが、全て同時に０であること
はできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、
１、２、３、４、５または６である］で表される化合物
それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩に関す
る。
【０１０１】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Ｉｄの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。さらに、式Ｉｄの化合物に
おいては互いに独立してｃが１、ｄが１、ｆが０そして
ｇが０であるのが特に好ましい。ｅおよびｈは互いに独
立していて０または１であるのが特に好ましい。基Ｂに
関してさらに式Ｉｄの化合物に適用されるのは下記のと
おりである。
【０１０２】式Ｉｄの化合物中で基Ｂを表す（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキレン基は、好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキレン基、 特に好ましくはメチレン基もしくはエチレ
ン基（＝１，２−エチレン）、さらに好ましくはメチレ
ン基である。基Ｂ上の置換基は一方では環状系を有する
ことができ、その場合にはそれは（Ｃ3−Ｃ10）−シク
ロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合に
より置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基
が場合により置換されたヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキルからなる群より選択される置換基であり、そ
して他方では非環状であることができ、その場合にはそ
れは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニ
ルおよび（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルからなる群より選択
される置換基である。これらの非環状置換基はそれぞれ
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有す
ることができ、または飽和アルキル基の場合にはさらに
１個の炭素原子も含有することができる。アルケニル基
およびアルキニル基の場合には二重結合または三重結合
がいずれか所望の位置に存在することができ、二重結合
の場合にはシス配置またはトランス配置を有することが
できる。前述したように、これらのアルキル基、アルケ
ニル基およびアルキニル基は直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。
【０１０３】基Ｂを表す（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基が
担持し得る置換基の例としては、メチル、 エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチ
ル、イソペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、 tert
−ブチル、 tert−ペンチル、 ネオペンチル、 ネオヘキシ
ル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ビニル、
アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フェニル、ベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチル、シクロ
プロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキ
シルエチル、３−シクロオクチルプロピル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルメチ
ル、２−（４−ピリジル）エチル、２−フリルメチル、
２−チエニルメチル、３−チエニルメチルまたは２−
（３−インドリル）エチルを挙げることができる。
【０１０４】式Ｉｄの好ましい化合物は、式中同時に、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカルボニル基であ
り；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロア
ルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニルからなる群
より選択される２価の基、または１もしくは２個の窒素
原子を含有し、そして（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二
重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され
得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であ
り；Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基［これは
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、
(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が
場合により置換されたヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキルからなる群より選択される基により置換されて
いる］であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；Ｅはテトラゾ
リルまたはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキルであり；
【０１０５】Ｒ0は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）
−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシク
ロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ール基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3
−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6
−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、
（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−ＣＯ、アリール基が場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ
(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ
1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置
換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または
２であり；
【０１０６】Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pま
たはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、１、
２または３であり；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル（これはまたアリ
ール基が置換され得る）、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ
1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ（これはまたアリール基が置
換され得る）、またはアミノであり；Ｘ1はＸの意味の
１つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であ
り、ここでＲ′およびＲ″は互いに独立していてＸの意
味を有し；Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで
あり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が
場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニ
ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−
Ｃ8）−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、
ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15
またはＣＯＮＨＲ15であり；
【０１０７】Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族
であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２
または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する
ことができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、
または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそ
れとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
1−Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換されること
ができ；Ｒ6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、
場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたは
Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これ
らはまたアリール基が置換され得る）およびそれらのエ
ステルおよびアミドであり、ここで遊離官能基はペプチ
ド化学で慣用の保護基により保護されることができ；Ｒ
10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これ
はまたアリール基が置換され得る）、場合により置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモ
ノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノ
であり；Ｒ11はＲ12ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2または（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキル−Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−
アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−
アルキニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリ
ール基が置換され得る）または場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシであり；Ｒ13は水素ま
たは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
【０１０８】Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル［これは
場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−
アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさら
にアリール基が置換され得る）、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、テトラゾ
リル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、トリフルオロメチルお
よびＲ5からなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換されることができる］で
あり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＲ16
であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜
４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される１個以上の同一または相異な
る置換基により置換されることができる６〜２４員の二
環または三環式基であり；ｃおよびｄは１であり、そし
てｆは０であり；ｅおよびｈは互いに独立していて０ま
たは１であり、そしてｇは０である、全ての立体異性体
およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およ
びそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【０１０９】式Ｉｄの特に好ましい化合物は、基Ｂが置
換される基が（Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基である、全ての
立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該
化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に関する前記説
明もまた同様に式Ｉｄの化合物に適用される。これらの
化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤および／またはＶ
ＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、そして望まし
くない程度の白血球接着および／または白血球移動によ
り惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬ
Ａ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく
細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用
が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行の治療お
よび予防に適している。本発明はさらに医薬として使用
するための式Ｉｄの化合物、並びに１種以上の式Ｉｄの
化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩
を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに
含有する製剤にも関する。前記の説明はまたこれらの製
剤にも適用される。
【０１１０】従来技術において、 Ｒ0がアシル基、スル
ホニル基またはスルフィニル基である式Ｉの化合物は全
く開示されていない。すなわち、本発明はさらに、全て
の立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での
式Ｉe
【化２７】 ［式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝
Ｃであり；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチ
レン基であり；ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレ
ン基であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−
Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフ
ェニル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルからな
る群より選択される２価の基、または１もしくは２個の
窒素原子を含有し、そして（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまた
は二重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換
され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基
であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）
−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル
からなる群より選択される２価の基であり；ＤはＣ
(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅは
テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨ
Ｓ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
【０１１１】Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ
6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置
換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキルであり；Ｒ0はＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3
−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6
−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、
（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−ＣＯ、アリール基が場合により置換された
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘ
テロアリール基が場合により置換されたへテロアリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ
(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ
1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合によ
り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリ
ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置
換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリー
ル基が場合により置換されたへテロアリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または
２であり；
【０１１２】Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pま
たはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、１、
２または３であり；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカ
ルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル（これはまたアリ
ール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒ
ドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ（これはまたア
リール基が置換され得る）、またはアミノであり；Ｘ1
はＸの意味の１つを有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝
Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は互いに独立
していてＸの意味を有し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニ
ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケ
ニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルカルボニ
ル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ
(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ
15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【０１１３】Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル
（これは場合により同一または相異なる基Ｒ4′により
モノ−またはポリ置換されることができる）であり；Ｒ
4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アル
キルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
ルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得
る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5であり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族であるか、部
分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される１、２または３個の
同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または
基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは
別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはト
リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
き；
【０１１４】Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたは
アミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、
場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたは
Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これ
らはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド
結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれら
のエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒド
ロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在す
ることができ、そして／または遊離官能基はペプチド化
学で慣用の保護基により保護されることができ；Ｒ7は
水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アル
キルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニル
または（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ18）−アル
キルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合により
アミノ基で置換されることができ、そして／またはアリ
ール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
ることができる］であるか、または天然もしくは非天然
アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
ルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸また
はジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそ
して／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成さ
れ得る）であり；
【０１１５】Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場
合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
（これはまたアリール基が置換され得る）であり；Ｒ9
は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
アミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノ
カルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リールアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、
場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ10はヒドロキ
シル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリー
ル基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ6−
Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくは
ジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ11
は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合に
より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、
（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリー
ル基が置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
8）−アルキルまたはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水
素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケ
ニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、場合により置換され
た（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合に
より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミ
ノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
ル）アミノであり；Ｒ13は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−
Ｃ8）−シクロアルキルであり；
【０１１６】Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキ
ル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1
−Ｃ1 8）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ
2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミ
ノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール
基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ
18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボ
ニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル
キル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9ＮＨ
Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）
−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルお
よびＲ5からなる群より選択される同一または相異なる
基によりモノ−またはポリ置換されることができる］で
あり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＲ16
であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜
４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される１個以上の同一または相異な
る置換基により置換されることができる６〜２４員の二
環または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに
独立していて０または１であるが、全て同時に０である
ことはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて
０、１、２、３、４、５または６である］で表される化
合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩に
も関する。
【０１１７】例えばアルキル基、アリール基等に関する
式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式
Ｉｅの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対
応してここでも適用される。
【０１１８】式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に
関する前記説明もまた同様に式Ｉｅの化合物に適用され
る。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤およ
び／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、
そして望ましくない程度の白血球接着および／または白
血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、
あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互
作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリッ
クス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性
進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医
薬として使用するための式Ｉｅの化合物、並びに１種以
上の式Ｉｅの化合物および／またはそれらの生理学的に
許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添
加剤とともに含有する製剤に関する。前記の説明はまた
これらの製剤にも適用される。
【０１１９】
【実施例】生成物は質量スペクトル（ＭＳ）および／ま
たはＮＭＲスペクトルにより同定した。例えば酢酸また
はトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を用いるクロマト
グラフィーにより精製し次いで凍結乾燥した化合物は、
その凍結乾燥法によるが、その溶離剤中に含有された酸
をまだ部分的に含んでおり、そのため該化合物は使用す
る酸の塩形態例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の
形態で部分的または完全に得られた。下記略記の意味は
次のとおりである。 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＣＣ Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＯＢｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジ
ヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン
【０１２０】実施例１： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェ
ニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルグリシン
【化２８】 １ａ） （Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン ｐ−アセチルベンゾニトリル２０ｇ（１３８ミリモ
ル）、炭酸アンモニウム１１５.６ｇ（１.２１モル）お
よびシアン化カリウム１１.６ｇ（１７８ミリモル）を
エタノール５０％および水５０％の混合物６００mlに溶
解した。混合物を５５℃で５時間かくはんし、そして室
温で一夜放置した。この溶液を６Ｎ ＨＣｌを用いてpH
６.３に調節し、次に室温で２時間かくはんした。沈殿
を吸引濾去し、水洗いし、高真空で五酸化りんで乾燥し
た。収量：２２.３３ｇ（７５％）。ＦＡＢ−ＭＳ：２
１６.１（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２１】１ｂ） メチル((Ｒ,Ｓ）−４−（４−シ
アノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセテート ナトリウム１.０６８ｇ（４６.４７ミリモル）を無水メ
タノール１１０mlに窒素下で溶解した。透明な溶液を
（Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン１０ｇ（４６.４７ミ
リモル）で処理し、混合物を２時間沸騰還流させた。ヨ
ウ化カリウム７.７５ｇ（４６.６８ミリモル）を加え、
そしてメタノール５ml中のクロロ酢酸メチル４.５３ml
（５１.３ミリモル）の溶液を１時間かけて滴下添加し
た。混合物を６時間加熱沸騰させ、一夜室温に放置しそ
して濃縮した。油性残渣を塩化メチレン／酢酸エチル
（９：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処
理した。収量：８.８１ｇ（６６％）。ＦＡＢ−ＭＳ：
２８８（Ｍ＋Ｈ)+ １ｃ） メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−(４−(エトキシ−イミ
ノ−メチル)フェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル)アセテート塩酸塩 無水エタノール６０ml中のメチル((Ｒ,Ｓ)−４−(４−
シアノフェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセテート４ｇ（１３.９２ミリ
モル）の懸濁液を０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを、
ニトリルバンドがＩＲスペクトルにもはや存在しなくな
るまで温度を常に１０℃以下に保持しながら、懸濁液に
通した。エタノール溶液をジエチルエーテル２００mlで
処理し、真空で放置した。収量：３.９６ｇ（７７
％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２２】１ｄ） メチル((Ｒ,Ｓ)−４−(４−(アミ
ノ−イミノ−メチル）フェニル)−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル)アセテート塩酸塩 （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）
フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）アセテート塩酸塩３.９６ｇ（１０.７
ミリモル）をイソプロパノール４０mlに懸濁し、イソプ
ロパノール中の２Ｎアンモニア溶液１１.９mlで処理し
た。反応混合物を５０℃で２時間かくはんした。バッチ
を冷却し、次にジエチルエーテル２００mlで処理した。
沈殿を吸引濾去し、高真空で乾燥した。収量：３.２７
ｇ（８９％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ)+ １ｅ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メ
チル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩 メチル((Ｒ,Ｓ)−４−(４−(アミノ−イミノ−メチル)
フェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセテート塩酸塩３.２７ｇ（９.６ミリ
モル）を濃塩酸５０mlに溶解した。溶液を６時間加熱沸
騰させ、次に濃縮した。収量：２.７３ｇ（８７％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：２９１.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２３】１ｆ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ
−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルグリシン−ジ−ｔ−ブチルエ
ステル塩酸塩 ＤＣＣの６７３mg（３.０６ミリモル）を０℃でジメチ
ルホルムアミド１０ml中の（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（ア
ミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩１
ｇ（３.０６ミリモル）、Ｈ−Ａｓｐ(ＯＢｕt)−Ｐｈｇ
−ＯＢｕt塩酸塩１.２７ｇ（３.０６ミリモル）および
ＨＯＢｔの４１３mgの溶液に加えた。混合物を０℃で１
時間、そして室温で４時間かくはんした。次に、バッチ
を週末にかけて冷貯蔵所に放置し、沈殿を吸引濾去し、
濾液を濃縮した。精製のために、この物質を塩化メチレ
ン／メタノール／氷酢酸／水（８.５：１.５：０.１
５：０.１５）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理した。収量：油（なお酢酸を含有）として９２０
mg。ＦＡＢ−ＭＳ：６５１.３（Ｍ＋Ｈ)+ １ｇ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メ
チル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルグリシン （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルグリシン−ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩９２０mg
をトリフルオロ酢酸５.４ml、水０.６mlおよびジメルカ
プトエタン０.６mlの混合物に溶解した。混合物を室温
で１時間放置し、水流による真空で濃縮した。精製のた
めに、この物質を氷酢酸、ｎ−ブタノールおよび水の混
合物を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理
した。純粋な物質を含むフラクションを濃縮した。残渣
を水に溶解し、凍結乾燥した。収量：３９０mg。〔α〕
D＝＋１.３°（ｃ＝１、メタノール中、２５℃）。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５３９.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２４】実施例２： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルグリシン
【化２９】 ２ａ） メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニ
ル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセテート メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセテート３ｇ（１０.４ミリモル）をアルゴン下に無
水ジメチルホルムアミド１５mlに溶解した。鉱油中の水
素化ナトリウム分散液２７５.５mg（１１.４ミリモル）
をアルゴン向流下に加えた。反応混合物を室温で１５分
間かくはんした。次に、このものをヨウ化ナトリウム７
２１μｌ（１１.４ミリモル）で処理した。混合物を４
時間室温でかくはんし、次に室温で一夜放置した。溶液
を濃縮した。精製のために、この物質を塩化メチレン／
酢酸エチル（９５：０.５）を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラクショ
ンを濃縮した。収量：油として２.１４ｇ（６８％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：３０２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２５】２ｂ） メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−
（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−３,４−ジ
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセテート塩酸塩 無水エタノール４０ml中のメチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４
−シアノフェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）アセテート２.５６ｇ
（８.５ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。温度を常
に１０℃以下に保ちながら、乾燥ＨＣｌガスをニトリル
バンドがＩＲスペクトル中にもはや存在しなくなるまで
通した。エタノール溶液を２０mlに濃縮し、ジエチルエ
ーテル２００mlで処理した。懸濁液を濃縮し、高真空で
乾燥した。収量：２.２７ｇ（７６％）。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：３４８.１（Ｍ＋Ｈ)+ ２ｃ） メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩 メチル（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（エトキシ−イミノ−メ
チル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩２.２６
ｇ（６.４ミリモル）をイソプロパノール２５mlに懸濁
し、イソプロパノール中の２Ｎアンモニア溶液７.２ml
で処理した。反応混合物を５０℃で２.５時間かくはん
した。バッチを冷却し、次にジエチルエーテル２００ml
で処理した。沈殿を吸引濾去し、高真空で乾燥した。収
量：１.０３ｇ（４５％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３１９.４
（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２６】２ｄ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ
−イミノ−メチル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩 （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセテート塩酸塩１ｇ（２.８ミリ
モル）を濃塩酸２０mlに溶解した。この溶液を６時間加
熱沸騰させ、次に濃縮した。収量：７７０mg（８１
％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ)+ ２ｅ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メ
チル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルグリシン−ジ−ｔ−ブチルエステル塩
酸塩 ＤＣＣの２２０mg（１ミリモル）を０℃でジメチルホル
ムアミド７ml中の（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩３４０
mg（１ミリモル）、Ｈ−Ａｓｐ(ＯＢｕt)−Ｐｈｇ−Ｏ
Ｂｕt塩酸塩４１５mg（１ミリモル）およびＨＯＢｔ １
３５mgの溶液に加えた。Ｎ−エチルモルホリン０.１３m
lをpH５.０となるまで加え、そして混合物を０℃で１時
間、室温で２時間かくはんした。次に、このバッチを週
末にわたって冷貯蔵所に放置し、沈殿を吸引濾去し、濾
液を濃縮した。精製のために、この物質を氷酢酸、ｎ−
ブタノールおよび水の混合物を用いてSephadex LH20で
クロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラク
ションを濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥した。
収量：３７７mg（５７％）。ＦＡＢ−ＭＳ：６６５.２
（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２７】２ｆ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ
−イミノ−メチル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルグリシン ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩３７
０mg（０.５３ミリモル）を、トリフルオロ酢酸３.６m
l、水０.４mlおよびジメルカプトエタン０.４mlの混合
物に溶解した。混合物を室温で１時間放置し、水流によ
る真空で濃縮した。精製のために、この物質を氷酢酸、
ｎ−ブタノールおよび水の混合物を用いてSephadex LH2
0でクロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフ
ラクションを濃縮した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥し
た。収量：白色固体として２１０mg（７２％）。〔α〕
D＝−２.８°（ｃ＝１、メタノール中、２３℃）。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５５３.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３〜１７の化合物は実施例２と同じようにして製
造した。
【０１２８】実施例３： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−エチル−４−メチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３０】 ＦＡＢ−ＭＳ：５６７.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２９】実施例４： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３１】 ＦＡＢ−ＭＳ：６２９.０（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３０】実施例５： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６８５.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロベン
ジル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：７１９.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例７： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６７４.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例８： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（３,５−ジメチルベンジル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６５７.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３１】実施例９： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（（２−ナフチル）メチル）−４−メチ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６７９.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１０： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（（２−(フェニルスルホニルメチル）
−ベンジル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：７８３.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１１： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（（２−ビフェニリル）メチル）−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：７０５.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１２： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（４−メチルベンジル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３２】実施例１３： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（（１−ナフチル）メチル）−４−メチ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６７９.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１４： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（（４−ビフェニリル）メチル）−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：７０５.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１５： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシ
ン ＦＡＢ−ＭＳ：６９７.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１６： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：７６５.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１７： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（ペンタメチルベンジル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６９９.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３３】実施例１８： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−（（４−ビフェニリル）メチル）−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセチル−Ｌ−Ｎ−メチル−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルグリシン
【化３２】 １８ａ） ベンジル((Ｓ)−ベンジルオキシカルボニル
−５−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル）ア
セテート β−ベンジルＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパ
ルテート３.５７ｇ(１０ミリモル）を無水トルエン３０
０mlに溶解した。トリオキサン４.５ｇ（５０ミリモ
ル）、ｐ−トルエンスルホン酸５.７mg（０.０３ミリモ
ル）および３Å分子ふるいを加えた。混合物を３０分間
加熱して沸騰還流させ、次に真空濃縮した。精製のため
に、この物質をトルエン／酢酸エチル（３：２）を用い
てシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収量：
２.９４ｇ（８０％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３７０.２（Ｍ＋
Ｈ)+
【０１３４】１８ｂ） β−ベンジルＬ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチルアスパルテート ベンジル((Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニル−５−
オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル）アセテー
ト８８６mg（２.４ミリモル）を塩化メチレンおよびト
リエチルシランの１：１混合物２５mlに溶解した。３Å
分子ふるいを加え、そして三フッ化ホウ素エーテル錯体
２mlを小量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間かく
はんした。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、有機相を
炭酸水素ナトリウム水溶液と振とうして抽出した。有機
相を濃縮し、真空乾燥した。収量：８２０mg（９２
％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３９４.３（Ｍ＋Ｎａ)+ １８ｃ） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアスパルチル（β−ベンジルエステル）−Ｌ−フェ
ニルグリシンｔ−ブチルエステル β−ベンジルＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアスパルテート１９７mg（０.５ミリモル）、Ｈ
−Ｐｈｇ−ＯＢｕt塩酸塩１２２mg（０.５ミリモル）、
ＴＯＴＵ（Ｏ−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレ
ン)アミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ−メチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート）１６４mg（０.５ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン２２５μｌ
（１.５ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミド
３mlに溶解した。混合物を０℃で１０分間かくはんし、
室温で１.５時間かくはんし、そして反応溶液を濃縮し
た。残渣を酢酸エチルとＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液１０
００ml（水１０００ml中ＫＨＳＯ4５０ｇおよびＫ2ＳＯ
4 １００ｇ）との間で分配した。有機相を炭酸水素ナト
リウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。
精製のため、物質をトルエン／酢酸エチル（１０：１）
を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収
量：２１４mg（７６％）。ＦＡＢ−ＭＳ：５６１.３
（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３５】１８ｄ） Ｌ−Ｎ−メチル−アスパルチル
−Ｌ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アス
パルチル（β−ベンジルエステル）−Ｌ−フェニルグリ
シンｔ−ブチルエステル２.９８ｇ（５.３２ミリモル）
をメタノール３００mlに溶解し、２Ｎ−メタノール性Ｈ
Ｃｌを加えてオートビュレットでpH６.５でＰｄ／活性
炭上で接触水添した。触媒をけいそう土を通して吸引濾
去し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に
磨砕し、吸引濾去し、乾燥した。収量：１.６２３ｇ
（８２％）。ＦＡＢ−ＭＳ：３３７.３（Ｍ＋Ｈ)+ １８ｅ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−
メチル）フェニル）−３−((４−ビフェニリル）メチ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチル−Ｌ−Ｎ−メチル−アスパルチル−
Ｌ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル ＤＣＣの５５mg（０.２５ミリモル）を０℃でジメチル
ホルムアミド５ml中の（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ
−イミノ−メチル）フェニル）−３−((４−ビフェニリ
ル）メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）酢酸塩酸塩１２３mg（０.２５ミリ
モル）、Ｈ−（Ｎ−メチル−Ａｓｐ）−Ｐｈｇ−ＯＢｕ
t塩酸塩８４mg(０.２５ミリモル)およびＨＯＢｔ ３３.
８mg（０.２５ミリモル）の溶液に加えた。混合物を０
℃で１時間、室温で４時間かくはんした。バッチを次に
一夜室温に放置し、沈殿を吸引濾去し、そして濾液を濃
縮した。収量：粗製生成物として２７０mg。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：７７５.２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３６】１８ｆ） ((Ｒ,Ｓ）−４−(４−(アミノ
−イミノ−メチル)フェニル）−３−((４−ビフェニリ
ル）メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセチル−Ｌ−Ｎ−メチル−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルグリシン ((Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−((４−ビフェニリル）メチル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチル−Ｌ−Ｎ−メチル−アスパルチル−Ｌ−フェニル
グリシンｔ−ブチルエステル２７０mgをトリフルオロ酢
酸２.７mlおよび水０.３mlの混合物に溶解した。混合物
を室温で１時間放置し、水流による真空で濃縮した。精
製のために、この物質を氷酢酸、ｎ−ブタノールおよび
水の混合物を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィ
ー処理した。純粋な物質を含むフラクショクを濃縮し
た。残渣を水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。収量：白
色固体として３０mg（１５％）。ＦＡＢ−ＭＳ：７１
９.０（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１９： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−Ｎ−メ
チル−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン 実施例１９の化合物は実施例１８と同様にして製造し
た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６４３.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２０〜２５の化合物は実施例２と同様にして製造
した。
【０１３７】実施例２０： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３,４−ジベンジル−２,５−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルグリシン
【化３３】 ＦＡＢ−ＭＳ：７０５.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３８】実施例２１： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパ
ルチル−バリン
【化３４】 ＦＡＢ−ＭＳ：５９５.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２２： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−ロイシン
【化３５】 ＦＡＢ−ＭＳ：６０９.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１３９】実施例２３： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−セリン
【化３６】 ＦＡＢ−ＭＳ：５８３.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２４： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン
【化３７】 ＦＡＢ−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２５： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルグリシンメチルエステル ＦＡＢ−ＭＳ：６４３.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４０】実施例２６： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパル
チル−（２−アダマンチルアミド）
【化３８】 ＦＡＢ−ＭＳ：６２９.５（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２７： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパル
チル−（１−アダマンチルアミド）
【化３９】 ＦＡＢ−ＭＳ：６２９.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４１】実施例２８： （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フ
ェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパル
チル−((１−アダマンチルメチル）アミド）
【化４０】 ＦＡＢ−ＭＳ：６４３.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２９および３０の化合物はジアステレオマーであ
る。実施例２９および３０の化合物の一つはイミダゾリ
ン環のＣ−４のキラル中心で(Ｓ)配置を有し、もう一つ
は(Ｒ)配置を有している。これらの化合物は調製用ＨＰ
ＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム(１７：
８３：０.１)を用いる分離により実施例４の化合物から
得られた。 実施例２９：ジアステレオマーＩ （(ＳまたはＲ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６２８.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３０：ジアステレオマーII （(ＲまたはＳ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルグリシン ＦＡＢ−ＭＳ：６２８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４２】実施例３１： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３,４−ジメチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３
−フェニルプロピオン酸塩酸塩
【化４１】 ＦＡＢ−ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３２： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−エチル−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ）−３−フェニルプロピオン酸塩酸塩
【化４２】 ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３３： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−フェニルプロピオン酸塩酸塩
【化４３】 ＦＡＢ−ＭＳ：５２８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４３】実施例３４： ３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）
プロピオン酸塩酸塩
【化４４】 ＦＡＢ−ＭＳ：４５２.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３５： ((Ｓ)−４−（３−アミノプロピル）−３−エチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４５】 この化合物は実施例３６の工程ａ）〜ｅ）と同様にして
製造され、実施例３６ｅ）の化合物に相当するｔ−ブチ
ルエステルはトリフルオロ酢酸で開裂した。 ＦＡＢ−ＭＳ：４９２.６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４４】実施例３６： ((Ｓ)−４−（３−グアニジノプロピル）−３−エチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシン
【化４６】 ３６ａ） エチル((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセテート Ｈ−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯＣＨ3 ５２ｇ（１８５.７ミリモ
ル）およびエチルモルホリン２４.１５ml（１８５.７ミ
リモル）をＤＭＦ ５００mlに溶解し、そして溶液を０
℃に冷却した。イソシアナト酢酸エチル２３.７７ml
（１８５.７ミリモル）をかくはんしながら滴下添加
し、混合物を一夜で室温とした。処理のために、ＤＭＦ
を真空で除去し、残渣を酢酸エチル５００mlに溶解し
た。酢酸エチル溶液を水で数回洗浄し、酢酸エチル相を
一夜０℃に冷却し、そして沈殿した生成物を濾去した。
次に、このものを酢酸エチルで二度再結晶した。収量：
５５.４ｇ（７９％）。ＣＩ−ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ)+ ３６ｂ） エチル((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−３−エチル−２,５−ジオ
キソ−イミダゾリジン−１−イル）アセテート エチル((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１
−イル）アセテート６.７４ｇ（１７.８ミリモル）をＤ
ＭＦ ４０ml中０℃に冷却した。水素化ナトリウム０.４
９ｇ（２０ミリモル）を小量ずつ加えた。次に、混合物
を臭化エチル２.１８ｇ（２０ミリモル）で処理し、一
夜室温とした。反応終了後、溶媒を真空で除去し、そし
て粗製生成物を塩化メチレン／メタノール／酢酸／水
（９９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより分離した。収量：５.４ｇ（７
５％）。ＥＳ−ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４５】３６ｃ） ((Ｓ)−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピル）−３−エチル−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 エチル((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）−３−エチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセテート２.０２５ｇ（５ミリ
モル）をエタノール１５mlに溶解し、０.１Ｎ ＬｉＯＨ
溶液５０mlで処理した。混合物を４日間室温でかくはん
した。反応終了後、これを水２００mlで洗浄し、クエン
酸を用いてpH３に調整した。水相を酢酸エチルで抽出
し、有機相を水で数回洗浄し、そして濃縮した。残渣を
塩化メチレン／メタノール（８：３）を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理した。収量：８１０mg（４
０％）。ＥＳ−ＭＳ：３７８.３（Ｍ＋Ｈ)+ ３６ｄ） ((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロピル）−３−エチル−２,５−ジオキソ−
イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｄ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル ((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピル）−３−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）酢酸８１０mg（２.１５ミリモル）をＤ
ＭＦ １０ml中ＤＣＣの８７mg（２.３６ミリモル）およ
びＨＯＢｔ ２９０mg（２.１５ミリモル）で処理し、混
合物を３０分間かくはんした。Ｈ−Ａｓｐ(ＯＢｕt)−
Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＢｕt ９２８mg（２.１５ミリモル）お
よびＮ−エチルモルホリン２８０μｌ（２.１５ミリモ
ル）を加えた。混合物を一夜反応させた。反応終了後、
溶媒を真空で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、そ
して沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去した。溶液を
濃縮し、残渣を塩化メチレン／メタノール／酢酸／水
（９７：３：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理した。収量：１.５ｇ（９４％）。
ＥＳ−ＭＳ：７３８.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４６】３６ｅ） ((Ｓ)−４−（３−アミノプロ
ピル）−３−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニ
ルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル ((Ｓ)−４−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピル）−３−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェ
ニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル１.５ｇ（２.０３
ミリモル）をメタノール７０mlに溶解し、１０％濃度パ
ラジウム／活性炭触媒で処理し、水添した。反応終了
後、触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮し、そして残渣を真
空で乾燥した。収量：１.２ｇ（９２％）。ＭＳ：６０
４.３（Ｍ＋Ｈ)+ ３６ｆ） ((Ｓ)−４−（３−グアニジノプロピル）−
３−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシ
ンジ−ｔ−ブチルエステル ((Ｓ)−４−（３−アミノプロピル）−３−エチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチル
エステル１ｇ（１.５６ミリモル）をＤＭＦ １７mlに溶
解した。溶液に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸アミ
ド０.２２８ｇ（１.５６ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン０.８ml（４.６８ミリモル）を加え、一
夜反応させた。反応終了後、溶媒を真空除去し、残渣を
塩化メチレン／メタノール／酢酸／水（９５：５：０.
５：０.５）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにより精製した。収量：０.６８ｇ（６８％）。ＥＳ
−ＭＳ：６４６.４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１４７】３６ｇ） ((Ｓ)−４−（３−グアニジノ
プロピル）−３−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フ
ェニルグリシン ((Ｓ)−４−（３−グアニジノプロピル）−３−エチル
−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセ
チル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシンジ−ｔ
−ブチルエステル０.６８ｇ（１.０５ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸および水（９５：５）の混合物１０mlに溶
解した。３０分後、反応溶液を真空濃縮し、残渣を水１
００mlに溶解した。次に、これをAmberlite IRA 93／45
を用いて酢酸塩に変換し、そして１Ｍ酢酸を用いてSeph
adex G25でのクロマトグラフィーにより精製した。収
量：０.１８１ｇ（３２％）。ＦＡＢ−ＭＳ：５３４.３
（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４８】実施例３７： ((Ｓ)−４−（３−アミノプロピル）−３−ベンジル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４７】 実施例３７の化合物は実施例３５と同様にして製造し
た。 ＦＡＢ−ＭＳ：５５３.６（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３８〜４０の化合物は実施例３６と同様にして製
造した。 実施例３８： ((Ｓ)−４−（３−グアニジノプロピル）−３−ベンジ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化４８】 ＦＡＢ−ＭＳ：５９６.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例３９： ((Ｓ)−４−（３−グアニジノプロピル）−３−ベンジ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チル−Ｄ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン−Ｌ−
フェニルグリシン−Ｌ−チロシン塩酸塩
【化４９】 ＦＡＢ−ＭＳ：７９２.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４０： ((Ｓ)−４−（３−グアニジノプロピル）−３−ベンジ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チル−Ｄ−グルタミン−Ｌ−フェニルグリシン−Ｌ−チ
ロシン塩酸塩
【化５０】 ＦＡＢ−ＭＳ：８０６.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４９】実施例４１： ((Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−（２−ナフチル）メチル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化５１】 この化合物は、シリカゲルでのＭＰＬＣにより、((Ｒ,
Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−((２−ナフチル）メチル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（実施例９
参照）を分離することによって製造された。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６７９.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４２： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）プロピオン酸
【化５２】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７２.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４３： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−２−フェニルプロピオン酸
【化５３】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５２８.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４４： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−２−((１−ナフチル)メチル）プロピオン酸
【化５４】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５９２.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１５０】実施例４５： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−２−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）プロピオ
ン酸
【化５５】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５９８.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４６： (Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−
メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸
【化５６】
【０１５１】４６ａ） ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート (Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）をジオキサン１
００ml、イソブチレン１００mlおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ８ml
の混合物中３日間２０気圧のＮ2圧力下にオートクレー
ブ中で振とうした。過剰のイソブチレンを噴出させ、ジ
エチルエーテル１５０mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液１
５０mlを残りの溶液に加えた。相を分離し、水相をジエ
チルエーテルを各回１００mlを用いて２回抽出した。合
した有機相を水１００mlずつで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を真空で除去した後、生成物９.５８
ｇ（７８％）が淡黄色油として得られた。 ４６ｂ） ｔ−ブチル(Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４
−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル)−３−ベンジ
ル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１
−イル）アセチルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオネート ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェ
ニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（ヨウ化メチル
の代りに臭化ベンジルおよびその結果の反応を用いて実
施例２ａと同様にして製造、実施例２ｂ〜２ｄ参照）２
０８mg（０.５ミリモル）およびＨＯＯＢｔ ８１.５mg
（０.５ミリモル）をＤＭＦ ５mlに懸濁し、０℃でＤＣ
Ｃ １１０mg（０.５５ミリモル）で処理した。混合物を
０℃で１時間そして室温で１時間かくはんし、ｔ−ブチ
ル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピオネート１４７mg（０.５ミリモル）を加
え、そして混合物を室温で２時間かくはんし、一夜室温
に放置した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタ
ン／メタノール／氷酢酸／水（９：１：０.１：０.１）
を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。濃
縮し、凍結乾燥した後、ｔ−ブチル(Ｓ)−３−(((Ｒ,
Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル)
−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピオネート２２５mg（６９
％）が無色固体として得られた。
【０１５２】４６ｃ） (Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−
（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチルアミノ）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピオン酸 ｔ−ブチル(Ｓ)−３−((((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ
−イミノ−メチル）フェニル)−３−ベンジル−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオネート２２０mg（０.３３ミリモル）を９０％
濃度のトリフルオロ酢酸５ml中で室温で１時間放置し
た。真空で濃縮した後、残渣をジクロロメタン／メタノ
ール／氷酢酸／水（８：２：０.２：０.２）を用いてシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物フラク
ションを濃縮し、凍結乾燥した後、(Ｓ)−３−(((Ｒ,
Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸１５５mg（７
８％）が無色固体として得られた。 ＦＡＢ−ＭＳ：６０１.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１５３】実施例４７： (Ｒ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−(４−(アミノ−イミノ−メ
チル）フェニル)−３−((２−ナフチル)メチル)−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセチルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸
【化５７】 合成は、(Ｓ)異性体の代りにｔ−ブチル(Ｒ)−３−アミ
ノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネー
ト、また臭化ベンジルの代りに２−ブロモメチルナフタ
レンを用いて、実施例４６と同様にして実施した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５１.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４８： (Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−(４−(アミノ−イミノ−メ
チル）フェニル)−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピオン酸
【化５８】 合成は、ｔ−ブチル(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオネート
（S.C. Miller, T.S. Scanlan, J. Am. Chem. Soc. 199
7, 119, 2301と同様にして、ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミ
ノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネー
トから製造）を用いて、実施例４６と同様にして実施し
た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１５.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１５４】実施例４９： ((Ｒ,Ｓ)−４−(４−(アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル)−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパラギン酸
【化５９】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：４９６.１（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５０： ((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−(４−(アミノ−イミノ−メ
チル）フェニル)−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチ
ルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルグリシン
【化６０】 ５０ａ） (Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン（５０.１） (Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン６ｇ（２２.２ミリモル）
およびシアン化銅(Ｉ)９ｇ（１００.２ミリモル）をＤ
ＭＦ ５７ml中で５時間加熱還流した。室温に冷却した
後、混合物を水および酢酸エチルで処理し、氷冷しなが
ら２Ｎ塩酸を用いてpH２に調整した。濾過後、水相を酢
酸エチルで２回抽出した。合した有機相を水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過後真空濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン
／メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮した
後、（５０.１）の２.７４ｇ（５７％）が得られた。
【０１５５】５０ｂ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２((Ｓ)−
４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタ
ノエート（５０.２） 水素化ナトリウム１２８mg（５.３５ミリモル）をアル
ゴン下に無水ＤＭＦ １５ml中（５０.１）の１ｇ（４.
６４ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で２時間か
くはんし、ｔ−ブチルＤ,Ｌ−２−ブロモ−４−メチル
ペンタノエート（５０.７）の１.２３ｇ（４.９ミリモ
ル）を加え（製造５０ｆ参照）、そして混合物を４時間
室温でかくはんした。水素化ナトリウム４０mgをさらに
加えた後、混合物を室温で３日間放置し、溶媒を真空で
除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配し
た。飽和ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液でpHを４とし、相を
分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合し
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、
濾液を真空濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチル
（２：１、次に１：２）を用いてシリカゲルを通して濾
過した。生成物フラクションを濃縮した後、（５０.
２）の６６６mg（３７％）が得られた。 ５０ｃ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−
シアノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペ
ンタノエート（５０.３） 水素化ナトリウム７４mg（３.０７ミリモル）を０℃で
アルゴン下無水ＤＭＦ中の（５０.２）の９９０mg（２.
５６ミリモル）の溶液に０℃で加え、混合物を室温で１
時間かくはんし、臭化ベンジル３３４μｌ（２.８１ミ
リモル）を加え、混合物を室温で１.５時間かくはんし
た。溶媒を真空除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で
分配し、そして相分離した後、水相を酢酸で抽出した。
合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去
し、そして濾液を真空で濃縮した。（５０.３）の１.２
２ｇ（１００％）が得られた。
【０１５６】５０ｄ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−(((Ｓ)−
４−（４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）フェ
ニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタノエー
ト（５０.４） ヒドロキシアンモニウムクロリド３５３mg（６.０８ミ
リモル）およびトリエチルアミン１.０５ml（７.６２ミ
リモル）をエタノール３０ml中の（５０.３）の１.２１
ｇ（２.５４ミリモル）の溶液に加え、そして混合物を
２時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を水／
酢酸エチルに溶解し、そして相分離後水相を酢酸エチル
で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾去し、そして溶媒を真空で除去した。
（５０.４）の１.１６ｇ（９０％）が得られた。 ５０ｅ） (Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−（アミノ−
イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４
−メチルペンタン酸塩酸塩（５０.５） 酢酸５０ml中の（５０.４）の８５０mg（１.６７ミリモ
ル）の溶液をラネーニッケルで水素添加した。２時間
後、触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮し、残渣を１０％
濃度の酢酸に溶解し、溶液を凍結乾燥し、そして残渣を
９０％濃度のトリフルオロ酢酸１０mlに溶解した。室温
で１５分後に、トリフルオロ酢酸を真空で除去し、そし
て残渣をトルエンで２回抽出し、０.５Ｎ塩酸で処理し
凍結乾燥した。（５０.５）７００mgが得られた。
【０１５７】５０ｆ） ((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−
（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（５０.
６） ＴＯＴＵ（Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチレ
ン−アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート）１３８mg（０.４２２ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン２１６μｌ
（１.２６ミリモル）を無水ＤＭＦ ２０ml中の（５０.
５）の２００mg（０.４２２ミリモル）およびＨ−Ａｓ
ｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ塩酸塩１７５mg（０.４
２２ミリモル）の溶液に加えた。室温で２時間かくはん
した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水
で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過
し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物３２０mgを得た。こ
のものをジクロロメタン／メタノール／氷酢酸／水
（９：１：０.１：０.１）を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮した
後、残渣を９０％濃度のトリフルオロ酢酸５mlに溶解
し、室温で１５分後にトリフルオロ酢酸を真空で除去
し、このようにして得られた残渣をトルエンと共に２回
濃縮し、そして残渣を最後に２０％濃度の酢酸に溶解
し、そして凍結乾燥した。（５０.６）の１３２mg（４
６％）が得られた。ＥＳ(＋)−ＭＳ：６８５.４（Ｍ＋
Ｈ)+ ５０ｇ） ｔ−ブチルＤ,Ｌ−２−ブロモ−４−メチル
ペンタノエート（５０.７）の合成 濃硫酸１.９６mlおよびオレウム（２０％濃度）０.５１
５mlをクロロホルム８０mlおよび酢酸ｔ−ブチル８０ml
中のＤ,Ｌ−２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸２.５
ｇ（１２.８ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で
３時間かくはんした。１０％濃度のＮａＨＣＯ3溶液を
加えてpHを４とした。水相を分離し、ジクロロメタンで
２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、濾液を真空で濃縮すると、（５０.７）の
２.６２ｇ（８２％）が得られた。
【０１５８】実施例５１および５２：実施例５１および
５２の化合物はジアステレオマーである。これらの化合
物は、調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８：溶離剤Ａ／Ｂ＝６
０：４０；Ａ＝水／０.１％トリフルオロ酢酸；Ｂ＝８
０％アセトニトリル／２０％水／０.１％トリフルオロ
酢酸）により、実施例５０からのジアステレオマー混合
物（５０.６）の分離によって得られた。実施例５１お
よび５２の化合物の一方は２−（２−メチルプロピル）
アセチル単位のキラル中心で(Ｒ)配置を有し、もう一方
は(Ｓ)配置を有している。 実施例５１： ((ＲまたはＳ)−２−((Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−
（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルグリシン ＥＳ(＋)−ＭＳ：６８５.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５２： ((ＳまたはＲ)−２−((Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−
（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルグリシン ＥＳ(＋)−ＭＳ：６８５.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１５９】実施例５３： (Ｒ,Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−
（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化６１】 この化合物は、(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
−４−メチルペンタン酸塩酸塩（５０.５）とｔ−ブチ
ル(Ｒ,Ｓ)−３−アミノ−３−（２,４−ジメトキシフェ
ニル）プロピオネート塩酸塩とを結合させ、次に実施例
５０に記載の如くｔ−ブチルエステルを開裂することに
よって製造される。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４４.４（Ｍ＋Ｈ)+ 例えば実施例５３およびその他の実施例で使用したよう
な３−置換β−アミノ酸およびβ−アミノ酸エステル
は、３−置換β−アミノ酸およびβ−アミノ酸エステル
の製造のための以下の一般合成操作によって得られた。
【０１６０】W.M. Radionow, E.A. Postovskaya, J. A
m. Chem. Soc., 1929, 51, 841と同様にしてラセミ３−
置換β−アミノ酸を製造した（Houben-Weyl, Methoden
derOrganishen Chemie〔Methods of Organic Chemistr
y〕, Volume XI／2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
1958, 497頁も参照）。メチルエステルまたはエチルエ
ステルは文献既知の方法によってこれらの酸から製造し
た。これらの酸をまずβ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ酸に変換することによって３−置換β−アミノ酸の
ｔ−ブチルエステルをこれらの酸から製造した。ｔ−ブ
チルエステルは次の一般合成操作に従ってこれらのアミ
ノ酸から製造した：無水ジクロロメタン１３ml中のβ−
ベンジルオキシカルボニルアミノカルボン酸１ミリモル
に塩化オキサリル１.５ミリモルを加えた。室温で４時
間かくはん後、反応混合物を濃縮し、ｔ−ブタノール
６.５mlを残渣に加えた。反応混合物を室温で１時間か
くはんし、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で２回抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過後溶媒を真空除
去した。β−アミノ酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩製造の
ために、ベンジルオキシカルボニル基をメタノール／Ｈ
Ｃｌ中で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水添除去した。エナン
チオマーとして純粋な３−置換β−アミノ酸エステル
は、S.G. Davis,O. Ichihara, Tetrahedron Asymmetry,
1991, 2, 183；S.G. Davis, N.M. Garrido, O. Ichiha
ra, I.A.S. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1993, 1153；S.G. Davis, I.A.S. Walters, J. Chem. S
oc., Perkin Trans., 1, 1994, 1129と同様にして製造
した。
【０１６１】実施例５４： (Ｒ,Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化６２】 この化合物は(５０.５）とｔ−ブチル（Ｒ,Ｓ)−３−ア
ミノ−３−(３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピ
オネート塩酸塩とを反応させ、次に実施例５０に記載の
如くｔ−ブチルエステルを開裂することによって製造し
た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２８.４（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５５〜６０は実施例５４と同様にして実施した。
【０１６２】実施例５５： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
【化６３】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７８.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５６： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）酪酸
【化６４】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：４６６.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５７： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピ
オン酸
【化６５】 ＦＡＢ−ＭＳ：５８８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６３】実施例５８： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）
プロピオン酸
【化６６】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５９： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−（３,５−ジメトキシフェニル）プロピ
オン酸
【化６７】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８８.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６０： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸
【化６８】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５８.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６４】実施例６１： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸
【化６９】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５８.２（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６２： ((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メ
チルアセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリ
シン
【化７０】 この化合物は、ラセミ（５０.１）をエチル(Ｒ,Ｓ)−２
−ブロモプロピオネートと反応させ、そして、Ｈ−Ａｓ
ｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ×ＨＣｌとペプチド結合
させる前に、６Ｎ塩酸でエチルエステルを開裂すること
により実施例５０と同様にして製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６５】実施例６３： ((Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルグリシン
【化７１】 この化合物は、（５０.１）をエチル２−ブロモアセテ
ートと反応させ、そして、Ｈ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈ
ｇ−ＯtＢｕ×ＨＣｌとペプチド結合させる前に、６Ｎ
塩酸でエチルエステルを開裂することにより実施例５０
と同様にして製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２９.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６４： (３−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピオニル）−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化７２】 この化合物は、ラセミ（５０.１）をエチル３−ブロモ
プロピオネートと反応させ、そして、Ｈ−Ａｓｐ(ＯtＢ
ｕ)−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ×ＨＣｌとペプチド結合させる前
に、６Ｎ塩酸でエチルエステルを開裂することにより実
施例５０と同様にして製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６６】実施例６５： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェ
ニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−Ｎ−メチル−フェニルグリシン
【化７３】 この化合物は、ラセミ（５０.１）を用い、またＨ−Ａ
ｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ×ＨＣｌの代りにＨ−
Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−（Ｎ−メチル−Ｐｈｇ)−ＯtＢｕ×
ＨＣｌと結合させることにより、実施例６３と同様にし
て得られた。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６６： (Ｒ,Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−（Ｎ−メチルアミノ))−３−フェニルプロピオン酸
【化７４】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５４２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６７】実施例６７： (Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノ−イミノ−
メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ）−２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）プロピオン酸
【化７５】 ジイソプロピルエチルアミン０.２２ml（１.２９ミリモ
ル）およびＮ−（４−トリフルオロメチルベンジルオキ
シカルボニルオキシ）スクシンイミド２０４mg（０.６
４４ミリモル）を(Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−
（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル
−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）アセチルアミノ）−２−アミノプロピオン酸二塩
酸塩（ベンジルオキシカルボニル基の水素化分解による
開裂および６Ｎ塩酸によるｔ−ブチルエステルの開裂に
より、ｔ−ブチル(Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−
（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル
−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）アセチルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロピオネートから製造）３００mg（０.６４
４ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で４時間かく
はんした。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン／
メタノール／酢酸／水（９：１：０.１：０.１）および
メタノールを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処
理した。生成物フラクションを濃縮し、４０％濃度の酢
酸を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理し
た。所望の生成物１４５mg（３７％）が生成物フラクシ
ョンを濃縮した後得られた。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６６９.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６８】実施例６８： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（アミノメチルフェニル）−３−
ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルグリシン
【化７６】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１６.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６９： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−グアニジノメチルフェニル）−３
−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルグリシン
【化７７】 ６９ａ） メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノメチル
フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）アセテート メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセテート（ラセミ（５０.１）から実施
例５０と同様にしてメチル２−ブロモアセテートとの反
応および反応生成物の臭化ベンジルによる変換によって
製造）７.５５ｇ（２０ミリモル）を、エタノールおよ
び５０％濃度の酢酸の混合物８０ml中Ｐｄ／Ｃ １.５ｇ
で７時間３気圧の水素圧で水素添加した。触媒を濾去
し、残渣をジクロロメタン／メタノール（８：２）を用
いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。生成物
フラクションを濃縮して、メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−
アミノメチルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテー
ト７.６ｇ（１００％）を得た。
【０１６９】６９ｂ） ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノメ
チルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノメチルフェニル）−
３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセテート３.７ｇ（９.７ミリモ
ル）を濃塩酸８０ml中で６時間加熱還流した。溶液を真
空濃縮し、残渣を水に溶解し、溶液を濾過し、濾液を凍
結乾燥した。((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノメチルフェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）酢酸２.７９ｇ（７８％）が
得られた。６９ｃ） ((Ｒ,Ｓ)−４−（グアニジノメチ
ルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 無水ＤＭＦ ２０ml中の((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノメ
チルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸８０７mg（２
ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン１.０２ml
（６ミリモル）で、次いで１Ｈ−ピラゾール−１−カル
ボン酸アミド×ＨＣｌ ２２０mg（２ミリモル）で処理
した。反応混合物を５時間５０℃でかくはんし、次に室
温で一夜放置した。ジイソプロピルアミン０.２ml（０.
４ミリモル）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸
アミド×ＨＣｌ ４４mg（０.４ミリモル）を再び加え、
混合物をさらに６時間５０℃でかくはんした。反応混合
物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に２回磨
砕し、ジエチルエーテルをデカンテーションして除き、
残渣を水／ブタノール／酢酸（４３：４.３：３.５）を
用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理した。
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−グアニジノメチルフェニル）−３
−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）酢酸６８２mg（８３％）が得られた。
【０１７０】６９ｄ） ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−グアニジ
ノメチルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン この化合物は、((Ｒ,Ｓ)−４−（４−グアニジノメチル
フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）酢酸とＨ−Ａｓｐ(Ｏt
Ｂｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌとを結合させ、次に
実施例２と同様にしてｔ−ブチルエステルを開裂させる
ことによって製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７１】実施例７０： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノフェニル）−３−ベンジル
−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリ
シン
【化７８】 ７０ａ） （(Ｒ,Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−
３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）酢酸 メタノール１５０ml中の（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−ニトロ
フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（４−シアノフェ
ニルメチルケトンから((Ｒ，Ｓ）−４−（４−シアノ−
フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の合成と同様にし
て４−ニトロフェニルメチルケトンから製造、実施例１
参照；３−ベンジル基の導入については実施例５０を参
照）６.８６ｇ（１７.９ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ
／Ｃで４時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空
濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、次に吸
引濾去した。（(Ｒ,Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）
−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）酢酸３.８２ｇ（６０％）が得ら
れた。 ７０ｂ） ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノフェニル）−３
−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）アセチルＬ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルグリシン この化合物は、((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノフェニル）
−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）酢酸とＨ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐ
ｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌとを結合させ、次に実施例２
と同様にしてｔ−ブチルエステルを開裂し、トリフルオ
ロ酢酸開裂による残渣をジエチルエーテルと共に磨砕
し、吸引濾去し、高真空で乾燥させることによって製造
した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７２】実施例７１： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−グアニジノフェニル）−３−ベン
ジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
グリシン
【化７９】 この化合物は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸イミ
ド×ＨＣｌを用いてアミノ基をグアニジノ基に変換した
後（実施例６９に記載の如く）、次いでＨ−Ａｓｐ(Ｏt
Ｂｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌと結合させ、実施例
２と同様にしてｔ−ブチルエステルを開裂し、トリフル
オロ酢酸開裂による残渣のみをジエチルエーテルと共に
磨砕し、吸引濾去し、高真空で乾燥させることにより、
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノフェニル）−３−ベンジル
−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）酢酸（実施例７０参照）から製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４４.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７３】実施例７２： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノベンジル）−３−ベンジル
−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリ
シン
【化８０】 この化合物は、((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノベンジル）
−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）酢酸（このものは((Ｒ,Ｓ)−４−
（４−ニトロベンジル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸から
実施例７０と同様にして合成され、この後者の酢酸化合
物は４−シアノフェニルメチルケトンから((Ｒ,Ｓ)−４
−（４−シアノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
合成と同様にして製造される。実施例１参照；３−ベン
ジル基の導入については実施例５０参照）とＨ−Ａｓｐ
(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌとを実施例２と
同様にして結合させ、９０％濃度のトリフルオロ酢酸で
ｔ−ブチルエステルを開裂し、水／ブタノール／酢酸
（４３：４.３：３.５）を用いて残渣をSephadex LH20
でクロマトグラフィー処理することによって製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１６.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７４】実施例７３： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−グアニジノベンジル）−３−ベン
ジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
グリシン
【化８１】 この化合物は、アミノ基を１Ｈ−ピラゾール−１−カル
ボン酸アミジン×ＨＣｌによって変換し（実施例６９に
記載）、次にＨ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)
×ＨＣｌと結合させ、そして実施例２と同様にしてｔ−
ブチルエステルを開裂し、トリクロロ酢酸による開裂か
らの残渣を水／ブタノール／酢酸（４３：４.３：３.
５）を用いてSephadex LH20でクロマトグラフィー処理
することにより、((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノベンジ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）酢酸（実施例７２参照）から
製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５３.３（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６７と同様にして、実施例７４および７５の化合
物もまた例えば(Ｓ)−−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ア
ミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチルアミノ）−２−アミノプロピオン酸二塩酸
塩（実施例６７参照）を相当するカルボニルクロリドと
反応させることによって製造した。ｔ−ブチル(Ｓ)−２
−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオ
ネート塩酸塩もまた製造の出発物質として使用できる。
同様に、カルバメート基中のベンジル基上の所望の置換
分を有するその他のベンジルカルバメートも実施例６７
と同様にして製造することができる。
【０１７５】実施例７４： (Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−アミノ−
イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２
−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ）−２−（２
−メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸
【化８２】 実施例７５： (Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−アミノ−
イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２
−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−２−
（２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）
プロピオン酸
【化８３】 実施例７７〜７９の化合物は実施例７６に示す一般的操
作に従った固相合成によって製造した。
【０１７６】実施例７６： 固相合成（一般的操作） 一般 重合体性支持体での合成はスキーム１に示す合成順序に
従って実施した。スキーム１中のＲ51〜Ｒ55は式(Ｉ)に
おける関係する分子中の位置に存在する基の意義を有す
るか、またはこれらの基は保護された形態または前駆体
の形態の官能基を含有していてもよい。Ｒ51は基Ｒ14お
よびＲ15に相当し、ここで、これらの基に存在する官能
基は保護された形態または前駆体の形態で存在していて
もよい。Ｒ52は、この基が結合しているＣＨ基と一緒に
なって、基Ｂに相当する（それで、Ｒ52はＢを示すメチ
レン基上の置換分に相当する）。Ｒ53はＲ13に相当す
る。Ｒ54は基Ｒ1−Ａに相当し、ここでその中に存在す
る官能基は保護された形態または前駆体の形態で存在し
ていてもよく、特に、例えば本事例ではアミド基はシア
ノ前駆体の形態で存在している。Ｒ54aＦ基Ｒ1−Ａに相
当する。Ｒ55は基Ｒ10に相当する。
【０１７７】
【化８４】 さらに規模の大きな中間体の合成は、反応容器の底部に
挿入したフリットを有する特別な反応容器中で実施し
た。式(Ｉ)の化合物の合成はシリンジまたは反応ブロッ
ク中で実施した（Act 496, MultiSyn Tech）。樹脂での
合成はオンビード（on bead）分析（ＡＴＲユニットを
有するＦＴ−ＩＲおよびＭＡＳ−ＮＭＲ）および樹脂か
ら得られる分析用試料の開裂（ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭ
Ｒ）によってモニターした。
【０１７８】アスパラギン酸構成ブロックFmoc Asp(OH)
O Allylの製造 Fmoc Asp(OtBu)O Allyl（４０ｇ、８８.７ミリモル）を
トリフルオロ酢酸２５mlで処理し、混合物を３０分間室
温でかくはんした。溶媒をロータリーエバポレーターで
留去した。残渣を真空で乾燥した。Fmoc Asp(OH)O Ally
lが黄色油として得られた（３３.９ｇ、９７％）。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：３９５.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７９】重合体性支持体への結合（スキーム１の工
程Ａ） Wangポリスチレン樹脂（１.１ミリモル／ｇ；Bachem）
４０ｇを室温で５分間ＤＭＦ ２０mlで予備膨潤させ
た。ＤＭＦ １２０ml中のFmoc Asp(OH)O Allyl ２６.０
ｇ（１.５当量）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ
トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（PyBOP）３４.３ｇ（１.５当量）およびジイソプロ
ピルエチルアミン９.３ml（１.５当量）の溶液を加えた
後、混合物を４０℃で１０時間振とうした。反応終了
後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ（５×２０ml）で
洗浄した。ＤＭＦ ４０ml中の無水酢酸（１０ml）およ
びジイソプロピルエチルアミン（９.３ml、１.５当量）
の溶液を加えた後、混合物を再び室温で３０分間振とう
した。溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノールお
よびジクロロメタン各々４０mlで３回連続して洗浄し
た。次に、樹脂を真空で乾燥した。Fmoc法によるローデ
ィングを測定すると、０.６ミリモル／ｇのローディン
グを示した。 重合体性支持体でのアリル基の開裂（工程Ｂ） 樹脂をアルゴン下ＤＭＦ中で５分間室温で予備膨潤させ
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
およびＮ−メチルピロリジン（１０当量）の添加後、混
合物をアルゴン下に６時間４０℃で振とうした。反応終
了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール、
トルエンおよびジクロロメタンで各々３回連続して洗浄
し、次に乾燥した。
【０１８０】重合体性支持体でのアミノ化合物との結合
（工程Ｃ） 遊離カルボキシ官能基を有するローディングされた樹脂
をＤＭＦ中室温で５分間で予備膨潤した。ＤＭＦ中のＨ
ＯＢｔ（１.２当量）、ＴＯＴＵ（１.２当量）およびジ
イソプロピルエチルアミン（１.２当量）の溶液を加え
た後、混合物を室温で３０分間振とうした。アミノ化合
物（１.２当量）をＤＭＦに溶かして加えた。懸濁液を
反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック）室温で振とう
した。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、
メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで各々３回
連続して洗浄し、次に乾燥した。 Fmoc保護基の開裂（工程Ｄ） Fmoc保護基の開裂のために、樹脂をＤＭＦ中で５分間室
温で予備膨潤した。ＤＭＦ／ピペリジン（１：１）の溶
液を加えた後、混合物を室温で２０分間振とうした。溶
液を吸引濾去し、そしてこのプロセスをくり返した。分
析用試料の開裂により、ＨＰＬＣ／ＭＳ検査に従って反
応の完了が示された。反応完了後、樹脂をジクロロメタ
ンで３回洗浄し、そして直接結合に使用した。 α−ハロカルボン酸との結合（工程Ｅ） ジクロロメタン中のジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ
ＩＣ)(２.４当量）との３０分の反応させることにより
α−ハロカルボン酸（５当量）から対称無水物を形成さ
せた。この次に、ジイソプロピルエチルアミン２当量を
加えた。混合物を樹脂に加え、室温で１２時間振とうし
た。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、ト
ルエンおよびジクロロメタンで各々３回連続して洗浄
し、次いで直ちにさらに反応させた。
【０１８１】ｂ） 酸ハロゲン化物との結合 酸およびＤＩＣの代りに、酸ハロゲン化物を用いて結合
を実施してもよい。このために、樹脂を室温で５分間ジ
クロロメタンで予備膨潤した。α−ハロカルボン酸ハロ
ゲン化物（１.５当量）をジクロロメタンに溶かして加
えた。接触量の４−ジメチルアミノピリジンおよびジイ
ソプロピルエチルアミン（１当量）を加えた後、混合物
を室温で８時間振とうした。反応終了後、溶液を吸引濾
去し、樹脂をＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで
各々３回連続して洗浄し、次いで直ちにさらに反応させ
る。 α−ハロアシル化合物とヒダントインとの結合（工程
Ｆ） ４−シアノフェニルヒダントイン（２当量）をＤＭＦ中
室温でジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ)(２当量）で
活性化された。活性化溶液を１５分後にＤＭＦ中で５分
間予備膨潤した樹脂に加えた。混合物を室温で８時間振
とうした。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭ
Ｆ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで各々
３回連続して洗浄し、次に乾燥した。 重合体性支持体でのヒダントインのＮ−アルキル化（工
程Ｇ） 樹脂をＤＭＦ中室温で５分間予備膨潤させた。炭酸セシ
ウム（３当量）を加えた後、混合物を室温で３０分間振
とうした。アルキル化剤（臭化物またはヨウ化物）を加
えた後、混合物を５０℃で６時間振とうした。反応終了
後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール／水
／ＤＭＦ（１.５：１.５：７）、ＤＭＦ、トルエンおよ
びジクロロメタンで各々３回連続して洗浄し、次に乾燥
した。
【０１８２】炭酸セシウムを用いる代りに、アルキル化
はホスファゼン（phosphazene）を用いて実施してもよ
い。このためには、樹脂をＤＭＦ中室温で５分間予備膨
潤する。Ｎ″′−ｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′,Ｎ″,
Ｎ″−ヘキサメチルホルホルイミド酸トリアミド（ホス
ファゼン塩基Ｐｌ−ｔ−Ｂｕ)(３当量）を加えた後、混
合物を室温で３０分間振とうした。アルキル化剤（臭化
物またはヨウ化物）を加えた後、混合物を室温で４時間
振とうした。反応終了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤ
ＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで各々３回連続し
て洗浄し、次に乾燥した。 重合体性支持体でのシアノ基からアミジノ基の製造（工
程Ｈ） 樹脂を室温で１２時間ピリジン／トリエチルアミン
（２：１）中の硫化水素の飽和溶液と共に振とうした。
溶液を吸引濾去し、樹脂をメタノール、ＤＭＦ、トルエ
ンおよびジクロロメタンで各々３回連続して洗浄した。
アセトン／トルエン（４：１）中のヨウ化メチルの２０
％濃度の溶液を加えた後、これを室温でさらに１２時間
振とうした。溶液を吸引濾去し、樹脂を各々の場合アセ
トン／トルエン（４：１）、ＤＭＦ、メタノールおよび
メタノール／トルエン（４：１）で連続して３回洗浄し
た。メタノール／トルエン／酢酸（８０：１６：４）中
の酢酸アンモニウム（１０当量）を加えた後、混合物を
５０℃で３時間振とうした。反応終了後、溶液を吸引濾
去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジク
ロロメタンで各々３回連続して洗浄し、次に乾燥した。 樹脂からの開裂（工程Ｊ） 樹脂から化合物を除去するために、トリフルオロ酢酸／
ジクロロメタン（１：１）の混合物を樹脂に加えた。懸
濁液を１時間振とうした。樹脂を濾去した。残留溶液を
真空濃縮した。残渣を濾去した。残留溶液を真空濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメ
タンおよび酢酸エチル）で精製した。
【０１８３】実施例７７： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−((２−ナフチル）メチル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン
【化８５】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４５.７（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例７８： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−((２−ナフチル）メチル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−セリンメチルエステル
【化８６】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４７.７（Ｍ＋Ｈ)+ 実施例７９： ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−イソロイシン
【化８７】 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０９.７（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８４】生物活性の調査 ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用における式Ｉの
化合物の活性についての試験方法として、この相互作用
に特異的なアッセイを使用する。細胞結合成分すなわち
ＶＬＡ−４−インテグリンは、白血球グループに属する
ヒトＵ９３７細胞（ATCC CRL 1593）上の表面分子とし
てそれらの天然形態で提供される。 特異的結合成分とし
て、遺伝子工学により調製されそしてヒトＶＣＡＭ−１
の細胞質外領域およびサブクラスＩｇＧ１のヒト免疫グ
ロブリンの定常部からなる組換え体の可溶性融合タンパ
ク質を使用する。 試験方法 ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧへのＵ９３７細胞
（ATCC CRL 1593）の接着を測定するアッセイ １．ヒトＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧおよびヒトＣ
Ｄ４−ＩｇＧの調製 Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Bo
ston, USAから入手したヒト免疫グロブリンＩｇＧ１
（ヒンジ、CH2領域およびCH3領域）のＨ鎖の遺伝子配列
と結合する、ヒトＶＣＡＭ−１の細胞外領域の発現用遺
伝子構築物を用いた。この可溶性融合タンパク質ｈＶＣ
ＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧはヒトＶＣＡＭ−１のアミ
ノ末端細胞外免疫グロブリン様領域３つを含有した（Da
mle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 8
8, 6403）。ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeissl et al., DNA
and Cell Biology 1990, 9, 347）は負の調節用融合タ
ンパク質として利用した。これらの組換えタンパク質
は、標準法（Ausubel et al.,Current protocols in mo
lecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994）に
よりＣＯＳ細胞(ATCC CRL 1651）でのＤＥＡＥ／デキス
トラン媒介によるＤＮＡトランスフェクションの後に可
溶性タンパク質として発現した。
【０１８５】２．ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧへ
のＵ９３７細胞の接着を測定するアッセイ 2.1 ９６ウエルのマイクロタイター試験プレート（Nu
nc Maxisorb社製）を１００μｌ／ウエルのヤギ抗ヒト
ＩｇＧ抗体溶液（50mM Tris中の10μg/ml、 pH9.5）とと
もに室温で１時間インキュベートした。抗体溶液の除去
後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。 2.2 １５０μｌ／ウエルの遮断バッファー（PBS中の
１％ BSA）をプレート上で室温において０.５時間イン
キュベートした。遮断バッファーの除去後に、ＰＢＳで
１回洗浄を実施した。 2.3 １００μｌ／ウエルの、トランスフェクトしたＣ
ＯＳ細胞の細胞培養上澄み液をプレート上で室温におい
て１.５時間インキュベートした。それらのＣＯＳ細胞
を、ＶＣＡＭ−１のＮ−末端免疫グロブリン様領域３つ
をコードするプラスミドでトランスフェクトし、ヒトＩ
ｇＧ1（ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧ）のＦｃ部
分に結合した。ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧの含量
は約０.５−１μｇ／mlである。培養上澄み液の除去後
に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。 2.4 これらのプレートを１００μｌ／ウエルのＦｃ受
容体遮断バッファー（１mg／mlのγ−グロブリン，１０
０mMのＮａＣｌ，１００μＭのＭｇＣｌ2，１００μＭ
のＭｎＣｌ2，１００μＭのＣａＣｌ2，５０mM ＨＥＰ
ＥＳ中のＢＳＡ １mg／ml，pH７.５）で室温において２
０分間インキュベートした。Ｆｃ受容体遮断バッファー
の除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。 2.5 ２０μｌの結合バッファー（１００mMのＮａＣ
ｌ，１００μＭのＭｇＣｌ2，１００μＭのＭｎＣｌ2，
１００μＭのＣａＣｌ2，５０mM ＨＥＰＥＳ中のＢＳＡ
１mg／ml，pH７.５）を最初に導入し、試験すべき物質
を１０μｌの結合バッファー中に加え、その混合物を２
０分間インキュベートした。対照としてＶＣＡＭ−１に
対する抗体（BBT, No. BBA6）およびＶＬＡ−４に対す
る抗体（Immunotech, No. 0764）を使用した。
【０１８６】2.6 Ｕ９３７細胞をＦｃ受容体遮断バッ
ファー中で２０分間インキュベートし、次いで１×１０
6／mlの濃度および１００μｌ／ウエルの量で、ピペッ
トで取った（最終容量 125μｌ／ウエル）。 2.7 これらのプレートを停止バッファー（１００mMの
ＮａＣｌ，１００μＭのＭｇＣｌ2，１００μＭのＭｎ
Ｃｌ2，２５mM Ｔｒｉｓ中の１００μＭのＣａＣｌ2，p
H７.５）中に４５℃の角度で徐々に浸し、次いで震盪し
た。この操作を繰り返した。 2.8 ５０μｌ／ウエルの染料液（１６.７μg／mlのヘ
キスト染料３３２５８，４％ホルムアルデヒド，ＰＢＳ
中の０.５％ Triton X-100）を次にプレート上で１５分
間インキュベートした。 2.9 これらのプレートを震盪し、 停止バッファー（１
００mMのＮａＣｌ，１００μＭのＭｇＣｌ2，１００μ
ＭのＭｎＣｌ2，２５mM Ｔｒｉｓ中の１００μＭのＣａ
Ｃｌ2，pH７.５）中に４５℃の角度で徐々に浸した。こ
の操作を繰り返した。次いでその液体について、細胞蛍
光定量計（Millipore社製）で測定を行った（感度：
５；フィルター：励起波長：３６０nm，発光波長：４６
０nm）。
【０１８７】染色したＵ９３７細胞により発光された光
線の強度が、ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに接着
しそしてプレート上に残留するＵ９３７細胞の数の測定
値であり、すなわちこの接着を阻害し得る添加試験物質
の能力の測定値である。試験物質の種々の濃度での接着
阻害から、５０％接着阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算
した。
【０１８８】得られた試験結果は下記のとおりであっ
た。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ ＡＥＢ ＡＥＢ ＡＥＤ ＡＥＤ 38/00 ＡＢＦ Ｃ０７Ｋ 5/078 ＡＢＧ 5/097 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＦ ＡＣＤ ＡＢＧ Ｃ０７Ｋ 5/078 ＡＢＮ 5/097 ＡＣＤ (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 エカルト・バールトニク ドイツ連邦共和国65205ヴイースバーデン −デルケンハイム．カールスルーアーシユ トラーセ８ (72)発明者 クリストフ・ヒユルス ドイツ連邦共和国55263ヴアケルンハイム. ラインブリク19

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 白血球の接着および／または移動の阻害
    またはＶＬＡ−４受容体の阻害のための医薬を製造する
    ための、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれ
    ら混合物での式Ｉ 【化１】 ［式中、 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであ
    り；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基
    であり；ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基で
    あり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−
    シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニ
    ル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルからなる群
    より選択される２価の基であるか、または１もしくは２
    個の窒素原子を含有することができ、そして（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄に
    よりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和ま
    たは不飽和環の２価の基であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、 フェニレン、
    フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基
    であり、ここでその２価の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基
    は非置換であるかまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
    2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、
    （Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シク
    ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合により置換
    された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、 アリール基が場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ルおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへテ
    ロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる群より選
    択される１個の基により置換されることができ；ＤはＣ
    (Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅは
    テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨ
    Ｓ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0は水素、
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアル
    キル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6
    −Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−
    Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換され
    たヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換
    されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＨ
    Ｏ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−
    シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキ
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−
    ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロア
    ルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）
    −トリシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
    クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−ＣＯ、アリ
    ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換さ
    れたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合に
    より置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−
    Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シ
    クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、
    （Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−
    Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ
    (Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ
    6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロア
    リール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により
    置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；Ｒ1はＸ
    −ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ
    2)pであり、ここでｐは０、１、２または３であり；Ｘ
    は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    キルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルコキシカルボニル、場合により置換され
    た（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ
    カルボニル（これはまたアリール基が置換され得る）、
    (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−
    アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得
    る）、またはアミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有
    するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここ
    でＲ′およびＲ″は互いに独立していてＸの意味を有
    し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル
    であり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基
    が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−
    Ｃ8）−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、
    Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ
    14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15ま
    たはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−
    Ｃ28）−アルキル（これは場合により同一または相異な
    る基Ｒ4′によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる）であり；Ｒ4′はヒドロキシル、ヒドロキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1
    −Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ
    2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
    −Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
    ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基
    が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
    ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
    基Ｒ5であり；Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    １、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の５〜１２員複素環
    式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ
    7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化さ
    れたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基（これらはまたアリール基が置換されそして／また
    はペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして／または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き；Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカ
    ルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    ／またはアリール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる］であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）
    アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリー
    ル基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−
    ＣＨ2−に減成され得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（これはまたアリール基が置換
    され得る）であり；Ｒ9は水素、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ
    8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ルであり；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アル
    コキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル）アミノであり；Ｒ11は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−
    アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはＲ9Ｎ
    ＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリール
    基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ13は
    水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであ
    り；Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル［これ
    は場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、
    アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）
    −アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−
    Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル
    アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基
    が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
    ルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9Ｎ
    ＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)
    −（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメ
    チルおよびＲ5からなる群より選択される同一または相
    異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ
    る］であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまた
    はＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であ
    り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
    れる１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
    ることができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよ
    びオキソからなる群より選択される１個以上の同一また
    は相異なる置換基により置換されることができる６〜２
    ４員の二環または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆ
    は互いに独立していて０または１であるが、全て同時に
    ０であることはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立
    していて０、１、２、３、４、５または６である］で表
    される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の
    使用。
  2. 【請求項２】 式ＩにおいてＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)ま
    たはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；Ｙはカルボニル、チオ
    カルボニルまたはメチレン基であり；ＺはＮ(Ｒ0)、酸
    素、硫黄またはメチレン基であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニ
    レン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキレンフェニル、フェニレン−（Ｃ2−
    Ｃ6）−アルケニルからなる群より選択される２価の基
    であるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する
    ことができ、そして（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二重
    結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され
    得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であ
    り；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−ア
    ルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる
    群より選択される２価の基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、
    Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅはテトラゾリ
    ル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2ま
    たはＲ10ＣＯであり；ＲおよびＲ0は互いに独立してい
    て水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シク
    ロアルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リールまたはアリール基が場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
    Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ
    −(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、１、２または３であ
    り；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカル
    ボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、場合により置換
    された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシカルボニル（これはまたアリール基が置換され得
    る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−
    Ｃ6)−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され
    得る）、またはアミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを
    有するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、こ
    こでＲ′およびＲ″は互いに独立していてＸの意味を有
    し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル
    であり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基
    が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−
    Ｃ8）−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、
    Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ
    14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15ま
    たはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−
    Ｃ28）−アルキル（これは場合により同一または相異な
    る基Ｒ4′によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる）であり；Ｒ4′はヒドロキシル、ヒドロキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1
    −Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ
    2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
    −Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
    ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基
    が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
    ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
    基Ｒ5であり；Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    １、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の５〜１２員複素環
    式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ
    7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化さ
    れたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基（これらはまたアリール基が置換されそして／また
    はペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして／または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き；Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカ
    ルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    ／またはアリール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる］であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）
    アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリー
    ル基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−
    ＣＨ2−に減成され得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（これはまたアリール基が置換
    され得る）であり；Ｒ9は水素、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ
    8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ルであり；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アル
    コキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル）アミノであり；Ｒ11は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−
    アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはＲ9Ｎ
    ＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、 （Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリール
    基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ13は
    水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであ
    り；Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル［これ
    は場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、
    アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）
    −アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−
    Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル
    アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミ
    ノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置
    換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、
    場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
    ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)
    2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）−アル
    キル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＲ
    5からなる群より選択される同一または相異なる基によ
    りモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
    Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であ
    り；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒
    素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個
    の同一または相異なるヘテロ原子を含有することがで
    き、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソか
    らなる群より選択される１個以上の同一または相異なる
    置換基により置換されることができる６〜２４員の二環
    または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独
    立していて０または１であるが、全て同時に０であるこ
    とはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて
    ０、１、２、３、４、５または６である、全ての立体異
    性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１
    に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し
    得る塩の使用。
  3. 【請求項３】 式ＩにおいてＲ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アル
    キル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルであり、好ましくはそれぞれアリール
    基が非置換のまたはモノ置換もしくはポリ置換されてい
    るビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジル
    である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれ
    ら混合物での請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれ
    らの生理学的に許容し得る塩の使用。
  4. 【請求項４】 式Ｉにおいて同時にＷはＲ1−Ａ−ＣＨ
    ＝Ｃ（ここでＡはフェニレン基である）またはＲ1−Ａ
    −Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチ
    レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシ
    レン、フェニレン、フェニレンメチルからなる群より選
    択される２価の基である）であり；Ｂはメチレン、エチ
    レン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェ
    ニレンからなる群より選択される２価の基であるか、ま
    たは置換されたメチレンもしくはエチレンであり；Ｅは
    Ｒ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルま
    たはベンジルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−
    ＮＨ−Ｃ(＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−ＮＨ−ＣＨ2であ
    り；Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ
    カルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルであり；Ｒ
    2は水素または（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ3は
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリール、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
    （Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニ
    ル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ
    ＨＲ14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15およびＣＯＮＨＲ15
    であり；そしてｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて
    ０、１、２または３である、全ての立体異性体およびい
    ずれかの割合のそれら混合物での請求項１および／また
    は３に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
    容し得る塩の使用。
  5. 【請求項５】 式Ｉにおいて、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)
    であり、そしてＲ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリー
    ル基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
    −（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
    アルキルである、全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での請求項１〜４のいずれか１項に記
    載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る
    塩の使用。
  6. 【請求項６】 式Ｉにおいて、Ｒ3は場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ＣＯＯＲ4、Ｒ11ＮＨま
    たはＣＯＮＨＲ14であり、ここで−ＮＨＲ14はα−アミ
    ノ酸、そのω−アミノ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミ
    ド、その（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルエステルまたはその
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエ
    ステルであり、好ましくはα−アミノ酸すなわちバリ
    ン、リシン、フェニルグリシン、フェニルアラニンまた
    はトリプトファンの基、またはそれらの（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキルエステルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステルである、全ての立体異
    性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれら
    の生理学的に許容し得る塩の使用。
  7. 【請求項７】 式ＩにおいてＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)で
    あり；Ｙはカルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；
    Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
    メチレン、シクロヘキシレン、フェニレンまたはフェニ
    レンメチルであり；Ｂは非置換または置換されたメチレ
    ン基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；ＥはＲ10ＣＯで
    あり；Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に水
    素、メチルまたはエチルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により
    置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基
    が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｈ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であ
    り；Ｒ2は水素であり；Ｒ3は基ＣＯＮＨＲ14であり；Ｒ
    10はヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ好ま
    しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであり；Ｒ13は（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルま
    たはベンジル特にメチルであり；Ｒ14はヒドロキシカル
    ボニルにより置換されたメチル、および（Ｃ1−Ｃ4）−
    アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択
    される基、または（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル
    好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより
    置換されたメチル、および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フ
    ェニルおよびベンジルからなる群より選択される基であ
    り；ｂ、ｃおよびｄは１、そしてｅ、fおよびｇは０で
    あり；ｈは１または２好ましくは１である、全ての立体
    異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項
    １および３〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物お
    よびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  8. 【請求項８】 式Ｉにおいて同時にＷはＲ1−Ａ−ＣＨ
    ＝Ｃ（ここでＡはフェニレン基である）またはＲ1−Ａ
    −Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチ
    レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシ
    レン、フェニレン、フェニレンメチルからなる群より選
    択される２価の基である）であり；Ｂはメチレン、エチ
    レン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェ
    ニレンからなる群より選択される２価の基であるか、ま
    たは置換されたメチレンもしくはエチレンであり；Ｅは
    Ｒ10ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
    ルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−ＮＨ−Ｃ
    (＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−ＮＨ−ＣＨ2であり；Ｘは水
    素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカル
    ボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ
    カルボニルまたはヒドロキシルであり；Ｒ2は水素また
    は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ3はＣＯＮＨＲ15
    またはＣＯＮＨＲ14であり、ここでＲ14は非置換または
    １個以上の（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基で置換された
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であり、ここでＲ16は飽
    和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素およ
    び硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または
    相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた
    （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選
    択される１個以上の同一または相異なる置換基により置
    換されることができる７〜１２員の架橋された二環また
    は三環式基であり、そして特にＲ15はアダマンチル基ま
    たはアダマンチルメチル基であり；そしてｅ、ｇおよび
    ｈは互いに独立していて０、１、２または３であり、
    ｂ、ｃおよびｄは１である、全ての立体異性体およびい
    ずれかの割合のそれら混合物での請求項１、３および４
    のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生
    理学的に許容し得る塩の使用。
  9. 【請求項９】 式Ｉにおいて同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ
    13)であり；Ｙはカルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)であ
    り；Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
    ンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレンまたはフ
    ェニレンメチルであり；Ｂは非置換または置換されたメ
    チレン基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；ＥはＲ10Ｃ
    Ｏであり；Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特
    に水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ0は（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ
    (＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ
    2であり；Ｒ2は水素であり；Ｒ3はＣＯＮＨＲ15または
    ＣＯＮＨＲ14であり、ここでＲ14は非置換または１個以
    上の（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基で置換された（Ｃ1−Ｃ
    6）−アルキル基であり；Ｒ10はヒドロキシルまたは
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルコキシであり；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ
    3−Ｃ7）−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルで
    あり；Ｒ15はアダマンチル基またはアダマンチルメチル
    基であり；ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、ｆお
    よびｇは０であり；ｈは１または２好ましくは１であ
    る、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混
    合物での請求項１、３、４、５および８のいずれか１項
    に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し
    得る塩の使用。
  10. 【請求項１０】 式Ｉにおいて同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ
    (Ｒ13)であり；Ｙはカルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)
    であり；Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレ
    ン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレンま
    たはフェニレンメチルであり；Ｂは非置換または置換さ
    れたメチレン基またはエチレン基であり；ＤはＣ(Ｒ2)
    (Ｒ3)であり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素または
    （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に水素、メチルまたはエチ
    ルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｈ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり；Ｒ2は水素であ
    り；Ｒ3は非置換のフェニルまたはナフチル基、（Ｃ1−
    Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロ
    キシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチ
    レンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、アミノカル
    ボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよ
    びベンジルオキシからなる群より選択される１、２また
    は３個の同一または相異なる基により置換されたフェニ
    ル基またはナフチル基、ピリジル基、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルキル基、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル基、（Ｃ2−Ｃ4）
    −アルキニル基または（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル基
    であり、特にＲ3は非置換または置換されたフェニル基
    またはナフチル基であり；Ｒ10はヒドロキシルまたは
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ
    シであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、メトキシ、
    エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群
    より選択される基であり；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
    ル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたはベンジル特に
    メチルであり；ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、
    ｆおよびｇは０であり；ｈは１または２好ましくは１で
    ある、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら
    混合物での請求項１、３、４および５のいずれか１項に
    記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得
    る塩の使用。
  11. 【請求項１１】 式Ｉにおいて同時にＷはＲ1−Ａ−Ｃ
    (Ｒ13)であり；Ｙはカルボニル基であり；ＺはＮ(Ｒ0)
    であり；Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレ
    ン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレンま
    たはフェニレンメチルであり；Ｂは非置換または置換さ
    れたメチレン基またはエチレン基であり；ＤはＣ(Ｒ2)
    (Ｒ3)であり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素または
    （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に水素、メチルまたはエチ
    ルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ルであり；Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｈ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり；Ｒ2は水素であ
    り；Ｒ3はＲ11ＮＨであり；Ｒ10はヒドロキシルまたは
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ
    シであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、メトキシ、
    エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群
    より選択される基であり；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
    ル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルまたはベンジル特に
    メチルであり；ｂ、ｃ、ｄおよびｅは１であり、そして
    ｆおよびｇは０であり；ｈは０である、全ての立体異性
    体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１、
    ３、４および５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物お
    よびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  12. 【請求項１２】 基Ｂを表す置換メチレン基または置換
    エチレン基が、置換基として（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニ
    ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル特に（Ｃ5−Ｃ6）−
    シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ
    1−Ｃ4）−アルキル特に（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル
    −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ
    6−Ｃ10）−アリール、アリール基が場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
    ル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロ
    アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択
    される基を有する、全ての立体異性体およびいずれかの
    割合のそれら混合物での請求項１および３〜１１のいず
    れか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的
    に許容し得る塩の使用。
  13. 【請求項１３】 基Ｂが非置換メチレン基または（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルキル基で置換されたメチレン基である、
    全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物
    での請求項１および３〜１２のいずれか１項に記載の式
    Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使
    用。
  14. 【請求項１４】 炎症抑制用医薬の製造のための請求項
    １〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／
    またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  15. 【請求項１５】 リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全
    身性エリテマトーデスまたは中枢神経系の炎症性疾患の
    治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜１３の
    いずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれ
    らの生理学的に許容し得る塩の使用。
  16. 【請求項１６】 喘息またはアレルギーの治療または予
    防用医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項
    に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的
    に許容し得る塩の使用。
  17. 【請求項１７】 心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄
    または糖尿病の治療または予防用、臓器移植への損傷予
    防用、腫瘍増殖または腫瘍転移阻止用またはマラリア治
    療用の医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれか１
    項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学
    的に許容し得る塩の使用。
  18. 【請求項１８】 白血球の接着および／または移動阻害
    またはＶＬＡ−４受容体の阻害用の請求項１〜１３のい
    ずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれら
    の生理学的に許容し得る塩の使用。
  19. 【請求項１９】 白血球の接着および／または移動が望
    ましくない程広範囲である疾患、またはＶＬＡ−４依存
    性接着過程がある役割を果たす疾患の治療また予防用、
    リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトー
    デス、中枢神経系の炎症性疾患、喘息、アレルギー、心
    臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄または糖尿病の治療
    または予防用、臓器移植への損傷予防用、腫瘍増殖また
    は腫瘍転移阻止用、マラリア治療用、または炎症抑制剤
    としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの
    化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩
    の使用。
  20. 【請求項２０】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ｉｂ 【化２】 ［式中、 ＷはＲ1−Ａ−ＣＨまたはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；Ｙ
    はカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であ
    り；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シ
    クロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニ
    ル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルからなる群
    より選択される２価の基であるか、または１もしくは２
    個の窒素原子を含有することができ、そして（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄に
    よりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和ま
    たは不飽和環の２価の基であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、
    フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基
    であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；Ｅはテトラゾリル、
    (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または
    Ｒ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルであり；Ｒ0は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ
    2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０、
    １、２および３の数のうちの１つであり；Ｘは水素、
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカル
    ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1
    −Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
    （これはまたアリール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
    (Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
    シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、または
    アミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有するかまたは
    Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′および
    Ｒ″は互いに独立していてＸの意味を有し；Ｒ2は水素
    またはフェニルであり；Ｒ3は水素、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ
    (ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4であり；Ｒ4は水素または
    （Ｃ1−Ｃ28）−アルキル（これは場合により同一また
    は相異なる基Ｒ4′によりモノ−またはポリ置換される
    ことができる）であり；Ｒ4′はヒドロキシル、ヒドロ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
    （（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミ
    ノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミ
    ノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
    カルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−
    （Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−ア
    ルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにア
    リール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ
    1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
    ルボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
    アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまた
    は基Ｒ5であり；Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    １、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の５〜１２員複素環
    式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ
    7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化さ
    れたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基（これらはまたアリール基が置換されそして／また
    はペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして／または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き；Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカ
    ルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    ／またはアリール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる］であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）
    アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリー
    ル基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−
    ＣＨ2−に減成され得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（これはまたアリール基が置換
    され得る）であり；Ｒ9は水素、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ
    8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ルであり；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アル
    コキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル）アミノであり；ｂ、ｃおよびｄは互いに独立し
    ていて０または１であるが、全て同時に０であることは
    できない；ｈは０、１、２、３、４、５および６の数の
    うちの１つである］で表される化合物およびその生理学
    的に許容し得る塩。
  21. 【請求項２１】 医薬として使用するための請求項２０
    記載の式Ｉｂの化合物および／またはその生理学的に許
    容し得る塩。
  22. 【請求項２２】 請求項２０記載の式Ｉｂの化合物１種
    以上および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を
    医薬的に無毒の賦形剤および／または添加剤とともに含
    有する製剤。
  23. 【請求項２３】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ｉｃ 【化３】 ［式中、 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカルボニル、チオ
    カルボニルまたはメチレン基であり；Ａはフェニレン基
    であり；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）
    −アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル
    からなる群より選択される２価の基であり；ＤはＣ
    (Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅは
    テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨ
    Ｓ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0はアリール
    基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−Ｃ(＝
    ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、こ
    こでｐは０、１、２または３であり；Ｘは水素、（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    コキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
    （これはまたアリール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
    (Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
    シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、または
    アミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有するかまたは
    Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′および
    Ｒ″は互いに独立していてＸの意味を有し；Ｒ2は水
    素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ
    3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−
    Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2
    −Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アル
    キニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、Ｃ
    ＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨ
    Ｒ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨ
    Ｒ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル
    （これは場合により同一または相異なる基Ｒ4′により
    モノ−またはポリ置換されることができる）であり；Ｒ
    4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アル
    キルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
    ルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1
    −Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
    ルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
    キシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得
    る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合によ
    り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲ
    ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5であり；
    Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族であるか、部
    分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群より選択される１、２または３個の
    同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
    単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または
    基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは
    別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはト
    リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
    相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
    き；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸
    側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
    りＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−
    （（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
    化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらは
    またアリール基が置換されそして／またはペプチド結合
    が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエ
    ステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキ
    シメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在するこ
    とができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で
    慣用の保護基により保護されることができ；Ｒ7は水
    素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニル
    または（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ18）−アル
    キルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合により
    アミノ基で置換されることができ、そして／またはアリ
    ール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
    メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
    によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
    ることができる］であるか、または天然もしくは非天然
    アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
    −（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸また
    はジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそ
    して／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成さ
    れ得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
    たは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；Ｒ
    9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
    アミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノ
    カルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは(Ｃ
    3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；Ｒ10はヒドロキシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリール
    基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ11は
    水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ
    1−Ｃ18）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基
    が置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルまたはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
    キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミ
    ノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル）アミノであり；Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ア
    リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シ
    クロアルキルであり；Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）
    −アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
    （（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミ
    ノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミ
    ノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
    カルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−
    （Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−ア
    ルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにア
    リール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ
    1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカ
    ルボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
    アルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9
    ＮＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
    (Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1
    −Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
    メチルおよびＲ5からなる群より選択される同一または
    相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる］であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルま
    たはＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であ
    り、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
    れる１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有す
    ることができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよ
    びオキソからなる群より選択される１個以上の同一また
    は相異なる置換基により置換されることができる６〜２
    ４員の二環または三環式基であり；ｂ、ｃ、ｄおよびｆ
    は互いに独立していて０または１であるが、全て同時に
    ０であることはできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立
    していて０、１、２、３、４、５または６である］で表
    される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
  24. 【請求項２４】 医薬として使用するための請求項２３
    に記載の式Ｉｃの化合物および／またはその生理学的に
    許容し得る塩。
  25. 【請求項２５】 請求項２３記載の式Ｉｃの化合物１種
    以上および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を
    医薬的に無毒の賦形剤および／または添加剤とともに含
    有する製剤。
  26. 【請求項２６】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ｉｄ 【化４】 ［式中、 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであ
    り；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基
    であり；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    キレン、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレ
    ン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキレンフェニル、フェニレン−（Ｃ2−
    Ｃ6）−アルケニルからなる群より選択される２価の
    基、または１もしくは２個の窒素原子を含有し、そして
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二重結合の酸素または硫
    黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽
    和または不飽和環の２価の基であり；Ｂは２価の（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキレン基［これは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）
    −シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が
    場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
    ールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘ
    テロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる群より
    選択される基により置換されている］であり；ＤはＣ
    (Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅは
    テトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨ
    Ｓ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはア
    リール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0は水素、
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアル
    キル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6
    −Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−
    Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換され
    たヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換
    されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＨ
    Ｏ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−
    シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキ
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−
    ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロア
    ルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）
    −トリシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
    クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−ＣＯ、アリ
    ール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換さ
    れたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合に
    より置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル−ＣＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−
    Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シ
    クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、
    （Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−
    Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ
    (Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ
    6−Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロア
    リール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により
    置換されたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；Ｒ1はＸ
    −ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ
    2)pであり、ここでｐは０、１、２または３であり；Ｘ
    は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    キルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルコキシカルボニル、場合により置換され
    た（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ
    カルボニル（これはまたアリール基が置換され得る）、
    (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−
    アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得
    る）、またはアミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有
    するかまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここ
    でＲ′およびＲ″は互いに独立していてＸの意味を有
    し；Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル
    であり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基
    が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−
    Ｃ8）−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、
    Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ
    14、ＣＳＮＨＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15ま
    たはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−
    Ｃ28）−アルキル（これは場合により同一または相異な
    る基Ｒ4′によりモノ−またはポリ置換されることがで
    きる）であり；Ｒ4′はヒドロキシル、ヒドロキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1
    −Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ
    2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1
    −Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
    ルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基
    が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
    ルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
    基Ｒ5であり；Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、
    そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    １、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含
    有することができる単環または二環の５〜１２員複素環
    式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール
    基およびそれとは別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選
    択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ
    置換されることができ；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ
    7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、
    イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化さ
    れたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチ
    ド基（これらはまたアリール基が置換されそして／また
    はペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）お
    よびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素
    またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わ
    りに存在することができ、そして／または遊離官能基は
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されることがで
    き；Ｒ7は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカ
    ルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基
    は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして
    ／またはアリール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよ
    びトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
    たは相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましく
    はモノ置換されることができる］であるか、または天然
    もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）
    アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリー
    ル基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−
    ＣＨ2−に減成され得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（これはまたアリール基が置換
    され得る）であり；Ｒ9は水素、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ
    8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
    ルであり；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アル
    コキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキル）アミノであり；Ｒ11は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−
    アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−Ｓ(Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはＲ9Ｎ
    ＨＳ(Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキ
    ニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリール
    基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
    −（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ13は
    水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであ
    り；Ｒ14は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル［これ
    は場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、
    アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）
    −アルキル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−
    Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルア
    ミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル
    アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−ア
    ルキルカルボニルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミ
    ノカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール
    基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボ
    ニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル
    キル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｒ9ＮＨ
    Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−
    （Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）
    −アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルお
    よびＲ5からなる群より選択される同一または相異なる
    基によりモノ−またはポリ置換されることができる］で
    あり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＲ16
    であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さら
    に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜
    ４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することが
    でき、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルおよびオキソ
    からなる群より選択される１個以上の同一または相異な
    る置換基により置換されることができる６〜２４員の二
    環または三環式基であり；ｃ、ｄおよびｆは互いに独立
    していて０または１であるが、全て同時に０であること
    はできない；ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、
    １、２、３、４、５または６である］で表される化合物
    およびその生理学的に許容し得る塩。
  27. 【請求項２７】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ｉdにおいて同時に、 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｙはカルボニルであ
    り；ＺはＮ(Ｒ0)であり；Ａは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロア
    ルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニルからなる群
    より選択される２価の基、または１もしくは２個の窒素
    原子を含有し、そして（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二
    重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され
    得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であ
    り；Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基［これは
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、
    （Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロア
    ルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）
    −アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、場合に
    より置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基
    が場合により置換されたヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルキルからなる群より選択される基により置換され
    ている］であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；Ｅはテトラ
    ゾリルまたはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−
    Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−ビ
    シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、(Ｃ6−
    Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシ
    クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合
    により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ル、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロア
    リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＨＯ、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキ
    ル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキ
    ル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロア
    ルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−ＣＯ、アリール基が場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロ
    アリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換さ
    れたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シ
    クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキ
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）
    −ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシク
    ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6
    −Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−
    Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
    −Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ
    (Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換された
    へテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nで
    あり、ここでｎは１または２であり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−
    Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであ
    り、ここでｐは０、１、２または３であり；Ｘは水素、
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカル
    ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1
    −Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
    （これはまたアリール基が置換され得る）、シアノ、ヒ
    ドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ（これは
    またアリール基が置換され得る）、またはアミノであ
    り；Ｘ1はＸの意味の１つを有するかまたはＲ′−ＮＨ
    −Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′およびＲ″は互い
    に独立していてＸの意味を有し；Ｒ2は水素または（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、
    （Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル
    カルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルカルボニル、ピ
    リジル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨ
    Ｒ14、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
    Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族であるか、部
    分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群より選択される１、２または３個の
    同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
    単環または二環の５〜１２員複素環式環、または基Ｒ6
    ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複
    素環式基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオ
    ロメチルからなる群より選択される同一または相異なる
    基によりモノ−またはポリ置換されることができ；Ｒ6
    は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ
    −（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化され
    た）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたア
    リール基が置換され得る）およびそれらのエステルおよ
    びアミドであり、ここで遊離官能基はペプチド化学で慣
    用の保護基により保護されることができ；Ｒ10はヒドロ
    キシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−
    アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリ
    ール基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ6
    −Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしく
    はジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；Ｒ
    11はＲ12ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−
    アリール−Ｓ(Ｏ)2または（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−Ｓ
    (Ｏ)2であり；Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、
    （Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニ
    ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    （Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
    −（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたアリール基が
    置換され得る）または場合により置換された（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリールオキシであり；Ｒ13は水素または（Ｃ1
    −Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ10）−アル
    キル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカ
    ルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ
    1−Ｃ18）−アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニ
    ル（これはさらにアリール基が置換され得る）、（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカル
    ボニル、場合により置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
    ルキル、テトラゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、トリ
    フルオロメチルおよびＲ5からなる群より選択される同
    一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換される
    ことができる］であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不
    飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群よ
    り選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子
    を含有することができ、そしてまた（Ｃ1−Ｃ4）−アル
    キルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の
    同一または相異なる置換基により置換されることができ
    る６〜２４員の二環または三環式基であり；ｃおよびｄ
    は１であり、そしてｆは０であり；ｅおよびｈは互いに
    独立していて０または１であり、そしてｇは０である、
    請求項２６に記載の式Ｉdの化合物またはその生理学的
    に許容し得る塩。
  28. 【請求項２８】 基Ｂが置換される基が（Ｃ1−Ｃ8)−
    アルキル基である、全ての立体異性体およびいずれかの
    割合のそれら混合物での請求項２６および／または２７
    に記載の式Ｉdの化合物またはその生理学的に許容し得
    る塩。
  29. 【請求項２９】 医薬として使用するための請求項２６
    〜２８のいずれか１項に記載の式Ｉｄの化合物および／
    またはその生理学的に許容し得る塩。
  30. 【請求項３０】 請求項２６〜２８のいずれか１項に記
    載の式Ｉｄの化合物１種以上および／またはそれらの生
    理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／
    または添加剤とともに含有する製剤。
  31. 【請求項３１】 全ての立体異性体およびいずれかの割
    合のそれら混合物での式Ｉｅ 【化５】 ［式中、 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであ
    り；Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基
    であり；ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基で
    あり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ7）−
    シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンフェニ
    ル、フェニレン−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルからなる群
    より選択される２価の基、または１もしくは２個の窒素
    原子を含有し、そして（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは二
    重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され
    得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であ
    り；Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−ア
    ルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる
    群より選択される２価の基であり；ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、
    Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；Ｅはテトラゾリ
    ル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2ま
    たはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはアリール基が場合
    により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキルであり；Ｒ0はＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルキル−ＣＯ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｃ
    Ｏ、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−
    ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロア
    ルキル−ＣＯ、（Ｃ6−Ｃ12）−トリシクロアルキル−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−ＣＯ、アリール基が場合に
    より置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロ
    アリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換さ
    れたへテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シ
    クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキ
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）
    −ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−Ｃ12）−ビシク
    ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6
    −Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6−
    Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
    −Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリ
    ール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−
    Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ
    (Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換された
    へテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nで
    あり、ここでｎは１または２であり；Ｒ1はＸ−ＮＨ−
    Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pであ
    り、ここでｐは０、１、２または３であり；Ｘは水素、
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカル
    ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1
    −Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリールカルボニル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
    （これはまたアリール基が置換され得る）、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ
    (Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
    シ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシ（これはまたアリール基が置換され得る）、または
    アミノであり；Ｘ1はＸの意味の１つを有するかまたは
    Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、ここでＲ′および
    Ｒ″は互いに独立していてＸの意味を有し；Ｒ2は水
    素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置
    換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ
    3は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、場合により置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、アリール基が場合によ
    り置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−
    Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ2
    −Ｃ8）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アル
    キニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、Ｃ
    ＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ14、ＣＯＮＨＲ14、ＣＳＮＨ
    Ｒ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨ
    Ｒ15であり；Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル
    （これは場合により同一または相異なる基Ｒ4′により
    モノ−またはポリ置換されることができる）であり；Ｒ
    4′はヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル）アミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アル
    キルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
    ルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1
    −Ｃ3）−アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニ
    ルアミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
    キシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得
    る）、アミノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合によ
    り置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲ
    ン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5であり；
    Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    アリール基が場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、芳香族であるか、部
    分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群より選択される１、２または３個の
    同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる
    単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または
    基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは
    別に複素環式基は（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはト
    リフルオロメチルからなる群より選択される同一または
    相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることがで
    き；Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸
    側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によ
    りＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化されたまたはＮ−
    （（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル
    化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらは
    またアリール基が置換されそして／またはペプチド結合
    が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエ
    ステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキ
    シメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在するこ
    とができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で
    慣用の保護基により保護されることができ；Ｒ7は水
    素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニル
    または（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ18）−アル
    キルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合により
    アミノ基で置換されることができ、そして／またはアリ
    ール基は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロ
    メチルからなる群より選択される同一または相異なる基
    によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換され
    ることができる］であるか、または天然もしくは非天然
    アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1−Ｃ8）−ア
    ルキル化されたまたはＮ−（（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
    −（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル化された）アザアミノ酸また
    はジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそ
    して／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成さ
    れ得る）であり；Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
    たは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；Ｒ
    9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミ
    ノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−
    アリールアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリールま
    たは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ10はヒド
    ロキシル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）
    −アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ（これはまたア
    リール基が置換され得る）、場合により置換された（Ｃ
    6−Ｃ14）−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もし
    くはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）アミノであり；
    Ｒ11は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場
    合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｓ
    (Ｏ)2、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によ
    りアリール基が置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはＲ9ＮＨＳ(Ｏ)2であり；
    Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）
    −アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、場合により
    置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ1−Ｃ18）−
    アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得
    る）、場合により置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール
    オキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（（Ｃ1−Ｃ
    18）−アルキル）アミノであり；Ｒ13は水素、（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキル、アリール基が場合により置換された
    （Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルま
    たは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ14は水素
    または（Ｃ1−Ｃ28）−アルキル［これは場合により、
    ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、モノ−またはジ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル）ア
    ミノカルボニル、アミノ−（Ｃ2−Ｃ18）−アルキルア
    ミノカルボニル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルフェ
    ニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ
    1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ3）
    −アルキルフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルアミノ
    −（Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ6−
    Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニ
    ル（これはさらにアリール基が置換され得る）、アミ
    ノ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ18）−アルコキシカルボニル、場合により置換された
    （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−
    Ｃ3）−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−（Ｃ1−Ｃ3）−ア
    ルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、テ
    トラゾリル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、ニト
    ロ、トリフルオロメチルおよびＲ5からなる群より選択
    される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置
    換されることができる］であり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1−
    Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和または
    部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄か
    らなる群より選択される１〜４個の同一または相異なる
    ヘテロ原子を含有することができ、そしてまた（Ｃ1−
    Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択され
    る１個以上の同一または相異なる置換基により置換され
    ることができる６〜２４員の二環または三環式基であ
    り；ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または
    １であるが、全て同時に０であることはできない；ｅ、
    ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、
    ５または６である］で表される化合物およびその生理学
    的に許容し得る塩。
  32. 【請求項３２】 医薬として使用するための請求項３１
    に記載の式Ｉｅの化合物および／またはその生理学的に
    許容し得る塩。
  33. 【請求項３３】 請求項３１に記載の式Ｉｅの化合物１
    種以上および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩
    を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに
    含有する製剤。
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