TW496874B - 5-Membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists - Google Patents

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Jochen Dr Knolle
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496874 A7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於式I化合物 〇 0 .C、 7 ?一 (B)b— (C)c — (N)d — (CH丄 (C)f y (ch2)0 D- i.r允 (CH2)h·
E 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其係作為白血球黏連和移動之抑制劑，及/或作為屬於整合蛋白 (mtegrin)群之黏連受體％乡4的拮抗劑。本發明係關於式〗化合 物及含有此等化合物之醫藥製劑的用途，其係用於治療與預防由 非希冀程度之白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關者所引起 之疾病，或其中係與以VLA-4受體與其配基作用為根據之細胞 —細胞或細胞一基質間交互作用有關之疾病，例如發炎過程、類 風濕性關節炎或過敏性障礙等，且其亦關於式I化合物用以製造 用於此類疾病之藥劑的用途。而其更進一步關於新穎之式I化合 物0 整合蛋白係一群黏連受體，其在細胞—細胞之結合及細胞一 細胞外基質之結合過程中扮演重要的角色。彼等具有αβ_異二聚 體結構並有廣泛之細胞分布，及高度演化保守性。整合蛋白包括， 譬如’特別是與血纖蛋白原之RGD序列作用之血小板上血纖蛋 白原受體，或特別是與透明質蛋白(vitr〇nectjn)或骨橋蛋白 (osteopontin)之RGD序列作用之破骨細胞上透明質蛋白受體。整 請 先 閲 讀 背 * 之 注 意 (丨）I 再 填 寫 本 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 874 A7 五 發明説明（2 ) 合蛋白可分成三主要群，含有代紐LFA」、^及pi5〇/95 之β2亞家族，其制是在於貞責免疫魏巾細胞_細胞間之交互 作用而亞豕族βΐ及β3之代表則在於，介導細胞黏連至細胞外 基質之成分（魯賴拉提(RU()siahti)，生物辨特(Amiu Rev Biochem·)，麗，57，375)。β1亞家族之整合蛋白，亦即所謂 之VLA蛋自質（非常& (活化）抗原），包括作為配基而與纖連 蛋白(fibronectm)、膠原蛋白及/或層黏連蛋白(laminin)有特定作用 之至少六個受體。於VLA家族中，整合蛋白紅^㈣叫當其 主要受限於淋巴樣及細麟為非典幾，且該等並相應於與 許多其他細胞間之細胞一細胞交互作用。例如，YLA4介導含有 與肝素II結合之人類血漿纖連蛋白(FN)片段之T與b淋巴球之 交互作用。特別是在以與LDVP序列交互作用為根據時，將vlA_4 與含有和肝素II結合之血漿纖連蛋白(FN)片段結合。相反地，對 於血纖蛋白原或透明質蛋白受體而言，YLA4並不是非典型之與 RGD結合之整合蛋白（啟哥爾(Kilger)及霍茲曼___)，分 子方法期刊(J· Mol· Meth·) 1995，73，347)。 — U 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 正常地，於血液中循環之白血球細胞，對排列於血管上之血 管内皮細胞僅具有低親和性。從發炎組織所釋放出之細胞活素， 會致使内皮細胞活化，而因此表現許多細胞表面抗原。此等表面 抗原包括’例如，黏連分子ELAM-1 (内皮細胞黏連分子-1 ,·亦 命名為E-選擇蛋白），其（尤其）會與嗜中性白血球結合，ICAM-1 (細胞間黏連分子-1)，其與位於白血球細胞上之LFA-1 (白血球 細胞作用-相關抗原-丨）交互反應，以及VCAM-1 (血管細胞黏 .1 广 4 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ψ6874 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（3 ) 連分子-1)，其與各種白血球（尤其是淋巴細胞）結合（歐斯本 (Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。VCAM-1，如同 ICAM-1，係免疫球蛋白基因超家族之一員。vcAMq (最先已知 稱為INCAM-110)經鑑定做為一種位於内皮細胞上，受發炎性 細胞活素例如TNF與EL-1，以及脂多醣類(LPS)誘發之黏連分子。 艾里斯(Elices)等人（細胞(Cell) 1990，60，577)表示，VLA-4 與 VCAM-1形成一種受體-配位體配對，其介導淋巴細胞黏著至經 活化内皮細胞之作用。由於VLA-4與RGD序列之交互反應，故 VCAM-1與VLA-4之結合作用不會在此發生；此類序列不包含 於VCAM-1之中（柏格森(Bergelson)等人，當代生物學(Qurent Biology) 1995，5，615)。然而，VLA-4亦發生於其他白血球上， 且其他除淋巴細胞外之白血球的黏連作用，亦經由VCAM-1/VLA-4黏連機制所介導。因此，yla-4代表一種經由配位體 VCAM-1與纖連蛋白，而於細胞_細胞交互反應及於細胞_胞外基 質交互反應中扮演要角之βΐ整合蛋白受體的各別實例。 經細胞活素誘發之黏連分子，於白血球招集進入血管外組織 部位之作用上，扮演重要角色。白血球係受表現於内皮細胞表面 上，且做為對應白血球細胞表面蛋白質或，蛋白質複合物（受體） 之配位體的細胞黏連分子招集，而進入發炎組織中（術語配位體 與爻體亦可反過來使用）。來自血液中之白血球，於其可移動至 滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上。因為VCAMq會與攜 帶VLA-4 (α4β1)之細胞，例如嗜伊紅性粒細胞、τ與b淋巴細胞、 單核白血球亦或嗜中性白血球細胞結合，故其以及VCAM- m _Γ _ m n n n n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 -LT · • If — 1· - - » · 本紙張尺度適财 @ ) Α4^ ΓΙΤΟΧ 297^^7 874 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（么） 1/VLA-4機制具有招集此類型細胞從血流進入至感染與發炎集中 區域之功能（艾里斯(Elices)等人，細胞(Cell) 1990，60，577 ;歐 斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1990，62，3 ;斯赛庫茲(isseutz)等 人，實驗醫學期刊(J· Exp. Med) 1996，183，2175)。 業已發現VCAM-1/VLA-4黏連機制與許多生理及病理學過程 相關。除了經細胞活素誘發之内皮細胞外，VCAM-1又（尤其） 由下列細胞：成肌細胞、淋巴樹枝狀細胞與組織巨噬細胞、風濕 性滑膜、經細胞活素刺激之神經細胞、波曼氏腺之頂端上皮細胞、 腎小管之上皮細胞、於心臟與腎臟移植排斥期間發生炎症之組 織，以及由罹患移植物抗宿主疾病之小腸組織表現。亦發現， VCAM-1經表現於該等對應於兔子模式之早期動脈粥瘤硬化斑， 的動脈内皮細胞組織區域上。此外，VCAM-1經表現於人類淋巴 結之渡泡樹枝狀細胞上，且，例如在老鼠中，經發現於骨聽之基 質細胞上。該項後來之發現指出，VCAM-1於B-細胞發育中的作 用。除了造血來源之細胞外，VLA-4亦經發現，例如，存在於黑 色瘤細胞系上，且VCAM-1/VLA-4黏連機制與此類腫瘤之轉移 有關（萊斯(Rice)等人，科學(Science) 1989，246，1303)。 其中VCAM-1於活體内發生於内皮細胞上，且為活體内佔多 數形式之主要形式，經命名為VCAM-7D，且其攜帶七個免疫球 蛋白功能域。功能域4、5及6之胺基酸序列，係類似於功能域卜 2及3。第四功能域係經由可變剪接作用，而於另一由六個功能 域組成之形式（在此命名為VCKD)肀去除。VCAM-6D亦 -—-__6 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) M規格（2ι〇χ297公餐） >874 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（JT ) 可與表現VLA-4之細胞結合。 對於VLA-4、VCAM_1、整合蛋白及黏連蛋白質之進一步詳 述，係見於，例如，由齊耳格(Kilger)與贺茲曼(H〇lzmann)，J M〇1. Meth. 1995 ’ 73 ’ 347 ;艾里斯(Elices)，人類疾病中之細胞黏連作 用，威利(Wiley)，吉契斯特(Chichester) 1995 ,第79頁；庫吉皮 斯(Kuijpers)，Springer Semin· Immunopathol· 1995，16，379。 由於VCAM-l/VLA-4黏連機制於該等在，例如，感染、炎症 或動脈粥瘤硬化中，具重要性之細胞黏連作用中扮演要角，業已 經由將其介入此等黏連過程之方式，企圖調控疾病，尤其是，例 如炎症（歐斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。一 種進行此項措施之方法，係使用經指示對抗YLA_4之單株抗體。 已知，此類做為VLA-4拮抗劑之單株抗體(mAB)，可阻斷VCAM-1 與VLA·4間之交互反應。因此，舉例而言，抗-VAL-4 mAB HP2/1 與HP1/3可抑制表現vla-4之Ramos細胞(類-B-細胞之細胞）， 黏連至人類臍帶内皮細胞及，黏連至經VCAM-1轉感染之C〇s 細胞。 同樣地’抗-VCAM-1 mAB 4B9可抑制Ramos細胞、Jurkat 細胞(類-T-細胞之細胞)及hl60細胞(類-粒細胞之細胞），黏連至 經使VCAM-6D與VCAM-7D表現之遺傳構築物轉感染的COS 細胞。由經指示對抗VLA-4之α4次單位的，單株抗體所得之活 體外數據顯示，淋巴細胞與滑膜内皮細胞$黏連作用受到阻斷， _ _ 7 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4)96874 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（z) 該黏連作聽姐雕關炎錢（凡、;了邮論核森㈣ssen) 荨人’免疫學期刊(J. Immunol.) 1991，147，4207)。 活體外試驗已顯示，可藉由抗_a4mAB抑制實驗性自體免疫 腦脊髓炎。白血球移動進入發炎集中部位之作用，同樣受對抗 VLA-4之a4鏈的單株抗體阻斷。亦於氣喘模式中進行依 賴性黏連機制受抗體之影響的研究，以探討VLA_4於已發炎肺 組織中，招集白血球上所扮演之角色(USSN07/82i，768 ; EP-A-626 861)。投藥抗vla-4之抗體，可抑制過敏綿羊中之晚階段反應， 以及呼吸道過度反應。 亦於罹患發炎性腸疾病(IBD)之靈長類模式中，進行對vla-4-依賴性細胞黏連機制之研究。於此對應於人類潰瘍性結腸炎之模 式中，投藥抗VLA_4之抗體，可使急性炎症顯著減緩。 然而，可能顯示出，VLA-4-依賴性細胞黏連機制與以下，包 括下列慢性發炎過程之臨床病況有關：風濕性關節炎（柯恩斯坦 (Cronstein)與威斯曼(Weismann)，風濕性關節炎(Arthritis Rheum.) 1993 ’ 36 ’ 147 ;艾里斯(Elices)等人，臨床研究期刊(J. Clin. Invest.) 1994，93，405 )，糖尿病（揚(Yang)等人，Proc· Natl· Acad. Sci. USA 1993 ’ 90，10494)，全身紅斑性狼瘡（竹内(Takeuchi)等人，臨床 研究期刊(J· Clin· Invest·) 1993，92，3008)，遲發型過敏症（第iv 類過敏症）（艾里斯(Elices)等人，臨床實驗風濕病學(Clin. Exp·
Rheumatol.) 1993，11，ρ· 77)，多發性硬耶諾克(Yednock)等 — __8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂 297公釐7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 φ6874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（7 ) 人，自然(Nature) 1992，356，63 )，動脈粥瘤硬化（歐布理恩(Obrien) 等人，臨床研究期刊(j· Clin· Invest·) 1993，92，945)，移植作用 (艾索布(Isobe)等人，移植作用過程1994，26，867-868)，各種 惡性疾病，例如黑色瘤（雷康能(Renk〇nen)等人，美國病理學期 刊(Am· J. Pathol·) 1992 ’ 140 ’ 763) ’ 淋巴癌（費德曼(Freedman) 等人，血液(Blood) 1992，79，206)及其他（艾爾貝達(Albelda) 等人，細胞生物學期刊(J· Cell Biol.) 1991，114 , 1059)。 於是，由適宜拮抗劑所造成之VLA-4阻斷作用提供，特別是， 有效用於，例如，治療各種包括氣喘與EBD之發炎性病況的治療 潛力。關於此點，VLA-4拮抗劑於治療風濕性關節炎之特別關聯 性’係由於該項（如先前所述）來自血液中之白血球，於其可移 動至滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上之事實，以及VLA4 受體介入此項黏連作用中之事實所致。關於VCAM-1受位於内皮 細胞上之發炎性抗原誘發（歐斯本(〇sb〇m)，細胞(Cell) 1990，62， 3 ;史都曼(Stoolman)，細胞(Cell) 1989，56，907)之事實，以及 各類白血球受招集進入感染與發炎集中區域之作用，已於上述中 論及。關於此點，T細胞主要係經由LFA-1/ICAM-1與VLA-4/VCAM-1黏連機制，而黏著至經活化之内皮細胞上（史賓格 (Springer)，細胞(Cell) 1994，76，301)。於大多數滑膜之τ細胞 上’ VLA_4對VCAM-1之結合能力係於風濕性關節炎中增加（波 斯k哥(Postigo)等人’臨床研究期刊(j.ciin. Invest.) 1992，89， 1445)。此外，已觀察到滑膜T細胞對纖連蛋白之經增加的黏連 作用（拉豐(Laffon)等人，臨床研究期刊(j Qin. Invest.) 1991，88， ____________ 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公慶）— ----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（p) 546 ;摩拉里斯(Morales)-得克瑞特(Ducret)等人，免疫學期刊(j. Immunol.) 1992，149，1424) 'VLA-4亦於其表現期間受增量調 節，且與其對風濕性滑膜之T淋巴細胞的作用相關。阻斷vlA-4 與其生理學上配位體VCAM-1及纖連蛋白結合之作用，使能夠有 效預防或舒緩關節炎症之發生過程。此亦由以抗體HP2/1於罹患 佐劑關節炎之路易斯大鼠上所進行之實驗而確定，其中已觀察到 對疾病發生之有效預防（巴貝迪洛(Barbadillo)等人，Springer Semin. Immunopathol· 1995，16，427)。因此，VLA-4 為一種重要的治 療標靶分子。 先前所提及之VLA-4抗體，及抗體做為VLA-4拮抗劑之用 途，經敘述於專利申請案WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、 WO-A-94/16094、WO-A-94/17828 及 WO-A-95/19790 中。於專利 申請案 WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/0058卜 WO-A-96/06108及WO-A-96/20216中，係描述烯類化合物做為 VLA-4拮抗劑。然而，抗體與烯類化合物做為醫藥品之用途，受 困於例如缺乏口服可用性、容易崩解性或缺乏長效使用上之致免 疫作用等缺點，因此有需要具有較佳用於治療及預防之特性概廓 的VLA-4拮抗劑。 WO-A-94/21607及WO-A-95/14008係敘述經取代之5員雜 環，而£?攻-449 079、£卩-八-530 505 (1；8各5 389 614)、貿〇-八- 93Λ8057、EP-A-566 919 (US-A-5 397 796)、EP-A-580 008 (US-A- 5 424 293)及 EP-A-584 694 (US-A-5 5 554 5%)係敘述具有血小板 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：Z97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496874 A7 B7 五 、發明説明（f) 聚集_抑制活性之尿囊素衍生物；但並未發現任何有關這些化合物 之VLA-4拮抗作用。令人驚訝地，本案發現這些化合物亦可抑 制白血球黏連且為VLA-4拮抗劑。 0 本發明因此係關於式I化合物之用途 0
Q ^ ^ (C)〇 — (N)d — (CH2)e 2--Y (C)f
(CH2)g ~ D— (CH2)h— E 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 式中 w 為 Ri-A-C(R13)或 rla-cik; γ為羰基、硫羰基或亞甲基； z為N(R0)、氧、硫、或亞曱基； A為選自下列之二價基團：Ci 6伸烷基、C3 7伸環烷基、伸苯基、 伸苯基_CV6伸烷基、cv6伸烷基苯基、伸苯基c2_6烯基，或一 5或6員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有i或2個氮 原子且可經CK6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：伸烷基、C2_6伸烯基、伸苯基、 伸苯基-Cm烷基、Cl〇伸烷基苯基，其中該二價之Ci 6伸烷基 可未經取代或經選自下列之基取代：Ci 8烷基、c2-8烯基、C2_ 8炔基、Cw環烷基、C：3心環烷基-c1-6烷基、選擇地經取代之 Q-μ芳基、選擇地於芳基上經取代之c&14芳基-c1-6烷基、選 擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基 6烷基； “ D 為 C(R2)(R3)、n(R3)或 CH=C(R3); r:
(I)
— j--------^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496874 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（/〇 E 為四唑基、（R80)2P(0)、H0S(0)2、R^SCOX 或 R10CO; R為氫、cv8烷基、c3_8環烷基、選擇地經取代之c6-14芳基或選 擇地於芳基上經取代之c6.14芳基-cv8烷基； RG為氫、CV8烷基、（：3-12環烷基、C3-12環烷基CN8烷基、C⑽雙 環烷基、匕12雙環烷基-CK8烷基、CW2三環烷基、CW2三環 烷基烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上 經取代之C^4芳基-C^烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-CV8烷基、CHO、CV8烷基-C0、 c3_12環烷基-CO、C3」2環烷基c!.8烷基-CO、C6.12雙環烷基_〇)、 C6-i2雙環烧基-CK8烧基-C0、（^12三環烧基-C0、c6_12三環烧 基烷基-C0、選擇地經取代之(：6^芳基-C0、選擇地於芳 基上經取代之务基-C1-8烧基-C0、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基<18烧基-C0、q 8 烧基-S(0)n，、Cm 環烷基-s(0)n，、Cw 環烷基 cv8 烷基-s(0)n，、 Cw雙環烷基-S(0)n，、匕12雙環烷基<V8烷基-s(0)n,、（：6.12三 環烷基_S(0)n,、心2三環烷基-Cw烷基-s(0)n,、選擇地經取代 之芳基-s(0)n’、選擇地於芳基上經取代之C614芳基义8 烧基-S(0)n，、選擇地經取代之雜芳基_s(〇)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜务基-C〗·8炫基-S(0)n,、其中η為1或2; R1 為 X-NH-C(=NHMCH2)P 或 X1-NH-(CH2)P，其中 p 為 〇、i、2 或3 ; X為氫、C1-6烷基、CV6烧叛基、CV6烷氧羰基、C1-18烷羰基氧 lewm .―取代之。芳紐基、選擇地經 取代之C6.14芳氧基叛基、芳基可經取^芳基-C“烧氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ··
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 A7 B7 7、發明説明（"） 基羰基、（R8〇)2P(〇)、氰基、羥基、匕6烷氧基、芳基可經取 代之C6_14芳基-Cm烷氧基，或胺基； <具有X之意義或為R’-NH-C(=N-R”），其中R’及R”獨立地具 有X之意義； #為氫、Cy烷基、選擇地經取代之C6_14芳基、芳基上選擇地 經取代之CW4芳基-CV8烷基或C3_8環烷基； R3為氫、Cm烷基、選擇地經取代之C^14芳基、芳基上選擇地 經取代之C6_14芳基-匕8烧基、C3-8環烷基、C2-8婦基、C2.8炔 基、C2-8烯基羰基、C2_8炔基羰基、吡啶基、RUNH、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或Cw烷基，其可經相同或相異之基團R4’單或多次取 代； R4’為羥基、羥基羰基、胺羰基、單或二-(Cl l8烷基)胺基叛基、 胺基烧胺基叛基、胺基-Cu院基苯基-Cu烧胺基擬基、 CMS烧基叛基胺基-C!.3烧基笨基-CV3烧胺基欺基、C1-18院基 氣基胺基-Qw烧胺基叛基、芳基部份可經取代之q μ芳基嘯 Q-8烷氧基羰基、胺基、氫硫基、Ci 18烷氧基、烷氧基羰 基、選擇地經取代之C3·8環烷基、齒素、硝基、三氟曱基或 基團R5; R5為選擇地經取代之Qm芳基、於芳基部分選擇地經取代之 μ芳基-Cm烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧在硫，基團r6或基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（/1) R6CO-，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：（^18烷基、〇^18烷氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟曱基； R6為R7R8N、R70或R7S或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經N-CV8烷基化或N-(CW4芳基-Cl 8烷 基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或 輕曱基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、C148烷基、芳基烷基、C1-18烷基叛基、Cl l8 烧氧基羰基、¢^4芳基羰基、匕14芳基-Cl8烷基叛基或c6i4 ^基-C^8烧氧基裁基，其中該院基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）·· C“8烷基、c1-8烷氧基、函素、硝基、胺基及 三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-Q·8烷基化或N-Cq4芳基-C1-8烷基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為小旧― CHr； R8為氫、C1-1S烷基、選擇地經取代之C6 i4芳基或芳基（μ 烷基，其芳基可經取代； R9為氫、胺基数基、烷胺基羰基、C38環烧胺基羰基、選擇 地經取代之c0]4芳基胺基羰基、Cii8烷基、選擇地經取代之 C6-14芳基或C3_8環烧基； R1。為輕基、Cw烧氧基、於芳基上可經科代之芳基&烷 14 本紙張尺度適财關家鮮（CNS ) A4規格（210X297公釐^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 496874 Α7 Β7 五、發明説明（6) 氧基、選擇地經取代之C^4芳氧基、胺基或單或二(c^烧 基)胺基； I18 70 R11為氫、CU18烷基、R12CO、選擇地經取代之c614芳基-S(〇)、
Cw烷基-s(o)2、於芳基上選擇地經取代之c6i4芳基义8烧 基、或 R^NHSCOh ; 18 凡 R為致、C^8院基、C；2·8稀基、C；2·8块基、選擇地經取代之q μ 芳基、C^8烷氧基、於芳基上可經選擇地取代之q w芳基< 8烷氧基、選擇地經取代之CU芳氧基、胺基或單或二瓜: 烧基)胺基； R13為氫、Cw烷基、於芳基上選擇地經取代之cw4芳基_Ci8烷 基或C3_8環烷基； μ RM為氫或C“2S烧基，其可選擇地經相同或相異且選自下列之取 代基行單或多次取代：羥基、羥羰基、胺羰基、單或二-(c^8 烷基)-胺羰基、胺基烷胺基羰基、胺基-Ci3烷基苯基 3烷胺基羰基、Cw8烷基羰基-胺基<13烷基苯基烷胺基叛 基、Cw烷基羰基-胺基<2·18烷胺基擬基、於芳基上可經取代 之C6-14芳基_Cu烧氧基羧基、胺基、氫硫基、Cii8烧氧基、 烷氧基羰基、選擇地經取代之C38環烷基、H0S(0)2-Cw烷基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烧基、(R8〇)2p(〇)_Ci 3烧基、四唑基3烷基、 鹵素、确基、三氟甲基及R5; R15 為 R16-CV6 烷基或 R16; R16為一 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子··氮、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相馬士選自c"烧基及氧 本紙張尺度適财關？:辟（cns ) 496874 A7 B7 五、發明説明（/W ) 基之取代基取代； b，c，d及f分別獨立地為〇或卜但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為 其係以其铸社體異_纽其贿_之齡物，以及以立 =上:財受之鹽類形式’用於製造抑制白血球黏連及/或白血 球移動，或抑制VLA-4受體之醫藥製劑，亦即製造治療或預防 其中白血球黏連及/或白姆㈣具有非希冀程度之疾病，或盆中 與VLA-4-依賴型黏連過程相關之疾病，例如發炎性病症之醫藥 製劑’以及式I化合物用於治療或預防此類型疾病之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J 批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烧基可為直贼支鏈。制於此，其亦可攜帶取代基，或做 為其他自由基之取代基，例如存於烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中。 此應用於伸烷基亦然。適宜(C^-C：28)-烷基之實例為：甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一基、十二基、 十二基、十五基、十六基、十七基、十九基、二十基、二十二基、 一十二基、一十五基、二十六基、二十七基、二十八基、異丙基、 異丁基、異戊基、正戊基、異己基、3-甲基戊基、2,3,5-三甲基己 基、第二-丁基、第三-丁基、第三-戊基。較佳之恢基為甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基與第三-丁基。伸 烷基之實例為：亞甲基、伸乙基、三-、四-與六-亞甲基或經烷基 取代之亞甲基，例如經甲基、乙基、異丙基、異丁基或第三-丁基 取代之亞曱基。 烯基與晞二基以及炔基亦可為直鏈或支鏈。烯基之實例為乙 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 、發明説明（/Γ ) Τ基、1-丙稀基、稀丙基、丁稀基、3-甲基1 丁稀基，烯二基之 實例為乙烯二基或丙烯二基，而炔基之實例為乙絲、丨_丙炔基、 炔丙基。 環，基自由基為，制是，環丙基、環了基、環絲、環己 基、％庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環卜基與環十二基， 二而其亦可經例如(C卜C4)_烧基取代。可提及之經取代環烧基 自由基實例為4·Μ環己基與2,3_二甲基環戊基。此應用於伸環 燒基亦然。 ^6至24-員雙ί衣與二環環烧基自由基尺丨6係經由，將氫原子從 雙^或三環系置換出，而正式地獲得。做為基底之該等雙環系 與三環$，可僅含有碳原子做為環成Μ，即，彼等可能為雙環烧 類或一環烧類’然而其亦可含有—至四個相同或相異選自氣、氧 及瓜之雜原子，即，彼等可能為氮·、氧·與硫雙環u衰烧類。 若其含有雜原子時，驗佳地含有―或二個雜原子，特別是氣或 氧原子。麵子可位於雙·或三職構巾任何所輕之位置上；其 亦可位於橋鍵巾，或於氮原子之個針，亦可位於橋_部。雙 環-與三環_，及其雜環類似物，皆可為完全飽和或，可含有一 f個雙鍵/其較佳地含有_或二個雙鍵或，尤其，為完全飽和。 雙壞-與二魏酿其轉齡物，以及該軸 ，例，可為未經取代或，於任何所希望之適宜位置上和經一^ 夕個乳基及/或-或多個(C卜叫絲，例如f基或異丙基，較佳 為〒基取代。雙㈣三環自由基之自峨：可位於分子中任何所 本纸張尺度適用中國國家格（210xl^J7
五 、發明説明（β Α7 Β7 於橋 $之適合位置上，·因此該自由基可經由橋鍵頭部原子或位 之原子鍵、、、°。自由鍵亦可位於任何所希望之立體化學位置 ，例如位於向外或向内位置上。 n、，生得雙環自由基之雙環系，其母構實例為去甲 了雙％[2·2·1]庚烷），雙環[2·2·2]辛烷及雙環[3·21]辛烷，不飽 ^經取代錢，或含有騎子系統之實例為樟腦(=1，7,7-三甲 基氧雙環[2·2·1]庚烷）。 訂 從、可衍生得二環自由基之系統的實例為異三環癸烷(=三環 [^).〇3’8]魏)，金概(=三環[3 3丨丨3,7]魏)，去甲金剛烧卜 -環[^.3.1.〇3,7]壬院），三環[221〇26]庚炫’三環[532〇4,9]十二 烧’二環[5.4划2,9]十-烧或三卵5丨om]十三烧。 較佳地，雙環-或三環自由基係衍生自橋鍵之雙環系或三環
I 系’即’衍生自其中該等環共有二或多於二個原子。此外，以具 有6至18個環成員之雙環_或三環自由基為較佳，尤其較佳地， 其具有7至12個環成員。 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 特別尤其較佳之雙環_或三環自由基係2_去甲葙基，其可具有 位於向外位置上之自由鍵，亦可具有位於向内位置上之自由鍵、 2_雙環[3·2·1]辛基、！_金剛絲、2_金剛烧基與去曱金剛烧基，例 如3-去甲金剛燒基。以1-及2-金剛烷基為更佳。 ^尺度適用中國國家X二公缝 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) (CyCi4)-芳基為，例如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基或第基， 而以1-萘基、2-萘基，且尤其以苯基為較佳。芳基，特別是笨基， 可經相同或相異選自（Ci-Cs)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基、(CK：8>· 烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基、鹵素如氟、氣與溴、硝基、胺 基、三氟甲基、經基、亞曱二氧基、氰基、經Μ基、胺幾基、(C卜c4> 烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、（R8〇)2p(〇>、 (R8〇)2P(〇)-〇-、四唑基之取代基一或多取代，較佳地經一、二 或三取代。同樣應用於，例如，諸如芳烷基或芳羰基之自由基亦 然。芳烷基為，尤其是，苄基以及1-與2-萘甲基、2-、3-與4-聯 苯曱基、及9_苐曱基，其亦可經取代。經取代之芳烷基為，例如， 於芳基部份上經一或多個(Ci-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烧基取代 之苄基及萘曱基，例如2-、3-與4-甲基苄基、4-異丁基苄基、4_ 第三-丁基苄基、4-辛基苄基、3,5-二曱基苄基、五曱基苄基、2-、 3-、4-、5-、6-、7-與 8-曱-1-萘曱基、1-、3-、4-、5- ' 6-、7-與 8- 甲-2-萘甲基，或於芳基部份上經一或多個(d-Cg)-烧氧基，特別 是(C1-C4)-烷氧基取代之苄基及萘甲基，例如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3,5-二曱氧基苄基、3,4-亞曱二氧基苄基、2,3，‘ 二曱氧基卞基’及其他2-、3-與4-石肖基卞基、鹵千基，例如2-、 3-與4-氣-及2-、3-與4-氟苄基、3,4-二氣苄基、五氟苄基、三氟 甲基苄基，例如3-與4-三氟曱基苄基或3,5·雙(三氟曱基)苄基。 然而，經取代之芳烷基亦可具有不同取代基。毗啶基之實例為厶 时b咬基、3-4咬基與4-otfc咬基。 於經單取代之苯基中，取代基可位於2二、3-或4-位置上，而 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 五、發明説明（ΛΓ) 以3-及4-位置為較佳。若苯基經二取代，則取代基可位於相對於 另一個之1，2-、1,3-或1，4-位置上。因此，經二取代之苯基可於相 對於鍵聯部位之2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位 置或3,5-位置上經取代。較佳地，於經二取代之苯基自由基中， 該二個自由基係排列於相對於鍵聯部位之3-及4_位置上。同樣應 用於（例如）可以1，4-伸苯基或1，3_伸苯基之伸苯基中亦然。 特定而言，伸苯基烷基為伸苯基甲基及伸苯基乙基。 特定而言，伸苯基-CK6烯基為伸苯基乙烯基及伸苯基丙烯基。 單或二環系之5至12員雜環為例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、毗唑基、鳄唑基、異鳄唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑 基、吡啶基、赴讲基、嘧啶基、蚓哚基、異蚓哚基、吲唑基、呔 畊基、喹啉基、異喹啉基、喳崎啉基、喹唑啉基、噌啉基、或是 這些基團之苯并縮合之、環戊并_、環己并·或環庚并_縮合之衍生 物0 若未另外敘述，這些雜環可於氮原子上經Cl 7烷基（如甲基 或乙基）、本基或本基-Cle4燒基（如节基）取代，及/或於一或多 個碳原子上經烷基、_素、羥基、烷氧基（例如甲氧基）、 苯基烷氧基（例如笨甲氧基）、或氧基取代，且可為芳族或 部份或完全地飽和。氮雜環亦可氧化物型式存在。 芳族雜環之基團（例如雜芳基）宜包括具有一'二、三或四 ------- 20
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 公E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Φ 496874
五、 發明説明（/戶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 個（特別是一或二個）相同或相異且選自氮、氧及硫之5員雜環 或6員雜環，其亦可經縮合（例如）苯并縮合，且其可經一或多 個（例如一、二、三或四個）相同或相異之取代基取代；適合之 取代基為，例如，烷基(特別烷基）、Ci8烷氧基(特別是 Cw烷氧基）、齒素、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、亞甲二氧基、 伸乙二氧基、氰基、輕基羰基、胺羰基、（^烷氧叛基、苯基、 笨氧基、苄基、苄氧基、（R8〇)2P⑼、（R8〇)2P(〇>〇_或四唑基。 雜玉衣基之例為：2-或各基、苯基洛基，例如4-或5-苯 基-2-毗咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-味唑 基、曱基味σ坐基，例如1-曱基_2-、-4-或-5-味吐基、1，3-喧峰-2-基、 2-对b唆基、3-晚咬基、4-此咬基、2-、3-或4-赴唆基-Ν·氧化物、 2-毗畊基、2-、4-或5·嘧啶基、2-、3-或5-崎哚基、經取代之2-蚓哚基，例如1-曱基-、5-曱基-、5-甲氧基-、5-苄氧基-、5-氣或 4, 5-二甲基-2-咄哚基、μ苄基：或-3-翎哚基、4,5,6,7-四氫-2-σ弓丨 啼基、環庚烧并嘻基、2-、3-或4-峻琳基、1-、3-或4-異 啥琳基、1-氧-1，2-二氩-異唆琳基、2-啥崎琳基、2-苯并吹喃基、2· 苯并噻吩基、2-笨并鍔唑基或苯并噻唑基或，呈經部份氫化或完 全氫化之雜環，例如二氩0Λ淀基、0Λ洛咬基’例如2-或3-(Ν·甲 基洛咬^基）、六鼠0it唆基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、四氮癌^吩* 基、苯并二鳄烷戊烷基。 鹵素為敗、氣、漠或蛾，尤其是氟或氣。 21 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·
、1T 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 若為對掌形式時，則天然或非天然之胺基酸可以D·或L-形式 存在。以α-胺基酸為較佳。可提及之實例為（參照，胡本-威利 (Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methodenderorganischen 〇^11如），卷}(¥/1與2,喬治提姆出版(〇6〇砠11^1116¥61>地），斯 圖加特(Stuttgart)，1974):
Aad、Abu、yAbu、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、 Aib、βΑΛ、Ala、PAla、AAla、Alg、M、Ama、Amt、Ape、Apm、 Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、 Cys、（Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、 Dpa、Dtc、Fel、Gin、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、 hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、 Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、 Oly、Om、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡγο、Pse、Pya、 Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βΤΜ、Thr、Thy、 Thx、na、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、第三-丁基甘胺酸(Tbg)、 新戊基甘胺酸(Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、 2-噻吩基丙胺酸(Thia)、2,2-二苯胺基乙酸、2-(對-曱苯基)-2-苯胺 基乙酸、2-(對-氣苯基)胺基乙酸。 胺基酸側鏈經瞭解定義為天然或非天然胺基酸之側鏈。疊氮 胺基酸為其中，該中心單位 __________22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 496874 A7 B7 五、發明説明（1/ Η ^±31ΜΑι ο 係被 ο 所置換之天然或非天然胺基酸類。亞胺基酸之適宜自由基為，尤其，選自下列之自由基： =咬錢酸；六氫餘2_魏；u，认四氮異務3_舰； =異啥琳顿酸；八氫俩錢酸；十氣餘2顧；八氫 =戍烧并[b]蛛2-誠·，2·氮雙環[2.2 2]辛炫·3_叛酸；2_氮雙環 [=]庚燒领酸；2擔環[310]己燒錢酸；2氣螺[44]壬院 ; 2-氮螺[4·5]癸&3.;螺(雙環[2·21]庚烧·2,3·轉咬_ ^酸嘴雙與2.2.2]银2,3·财咬錢酸;2氮三環[43〇 禮-3-羧酸；十氫環庚烷并问吡咯錢酸；十氩環辛烷并咖 咯-2-羧酸；八氫環戊烷并[c]地咯·2·羧酸；八氫異崎啼小敌酸； 2,3’3a，4’6a-六氫環戊烧并[bH‘2_魏；2 3,3a，4,5 7a·六氣俩_ 2-缓酸；四氩雀吐_4_羧酸；異巧唑咬_3·缓酸；咖坐唆·3儀酸:、 基吡咯啶-2-羧酸，其皆可視需要經取代（參見下列分子式）·" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LW0 : —- - - · 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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J· 496874 Α7 Β7 五、發明説明（之1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨士 Ή » * !
24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------0^ 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 上述自由基所引為基底之雜環類，經揭示於，例如，1^-八-4,344,949 ； US-A-4,374,847 ； US-A-4,350,704 ； EP-A 29,488 ； EP-A 31,741 ； EP-A 46,953 ； EP-A 49,605 ； EP-A 49,658 ； EP-A 50,800 ； EP-A51,020 ； EP-A 52,870 ； EP-A 79,022 ； EP-A 84,164 ； EP-A 89,637 ； EP-A 90,341 ； EP-A 90,362 ； EP-A 105,102 ； EP-A 109,020 ； EP-A 111，873 ; ΕΡ·Α 271，865 及 EP-A 344,682。 二肽類可含有天然或非天然胺基酸、亞胺基酸以及疊氮胺基 酸做為結構單位。該等天然或非天然胺基酸、亞胺基酸、疊氮胺 基酸及二肽類，亦可進一步表現為酯類或醯胺類，例如，甲基酯、 乙基酯、異丙基酯、異丁基酯、第三·丁基酯、苯曱基酯、乙基醯 胺、半卡肼或τπ-胺基-(C2_Cs)-烷基醯胺。 胺基酸、亞胺基酸及二肽類之官能基可以受保護之形式表現。 適宜之保護基，例如，曱烏拉坦保護基、羧基保護基與側鏈保護 基，經敘述於胡布赫(Hubbuch)，聯繫(Kontakte)(默克(Merck)) 1979，第3號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈(Biillesbach)， 聯繫（默克），第1號，第23至35頁。特別可提及者如下：Aloe、 Pyoc、Fmoc、Toboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、 Z(N〇2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、第三-丁 基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Mob、Pic、Trt〇 式I化合物之生理上可耐受鹽類為，特別是，醫藥上可使用 或無毒性之鹽類。 _ 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（冰） 此等鹽類係從，例如，含有酸性基團例如羧基之式I化合物， 與驗金屬或鹼土金屬，例如，Na、K、Mg及Ca，以及與生理上 可耐受之有機胺類，例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羥乙基)胺形成。 s有驗性基團例如胺基、脉基或脈基之式I化合物，則與無 機酸’例如，氫氣酸、硫酸、磷酸，以及與有機羧酸或磺酸，例 如’醋酸、檸檬酸、苯曱酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、 甲磺酸或對-曱笨磺酸形成鹽類。 鹽類可藉由習於該項技藝人士所熟知之方法，例如藉由與有 機或無機酸或鹼類，於溶劑或分散劑中組合而由式I化合物得到， 或可供選擇地藉由陰離子交換或陽離子交換作用，而由其他鹽類 獲得。 式I化合物可以立體異構形式表現。若式〗化合物含有一或 多個不對稱中心，則此等獨立地可具有s組態或R組態。本發明 包括所有可能之立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物， 及含一或多種立體異構形式之混合物，例如由鏡像異構物及/或非 鏡像異構物’以所有比例存在之混合物。因此，本發明關於以左 旋及右旋對映體存在之純鏡像異構形式，呈消旋混合物形式，以 及含兩種以所有比例存在之，鏡像異構物混合物形式存在的鏡像 異構物。若存在順/反異構物型時，本發明關於順形與反形異構物， 以及此等形式的混合物。 _ 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —·-------------、玎------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 __________ B7 五、發明説明（ζΤ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明之式I化合物又可含有不穩定之氫原子，即，可 以各種互變異構形式存在。本發明亦關於此等互變異構物。本發 明進步包括式I化合物之所有溶劑合物，例如水合物或與醇類 之加成產物，以及式I化合物之衍生物，例如作用類似式I化合 物之酯類、前藥及代謝物。 於式I中之各結構代號宜具有下列之意義： W 宜為 Ri-A-CXR13)。 A宜為亞曱基、伸乙基、三亞曱基、四亞曱基、五亞甲基、伸 ί衣己基、伸苯基、伸苯基曱基或伸苯基乙基。 Υ宜為羰基。 Ζ 宜為 N(RG)e B宜為亞曱基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、伸乙烯基、伸 苯基、一選自下列之二價基·· cv6伸烷基、C2-6伸烯基、伸苯 基或經取代之亞曱基、伸乙基。B特別地宜為一二價之亞甲 基或伸乙基（=1，2-伸乙基），其中各基可未經取代或經取代， 特別是未經取代或經取代之亞曱基，此二基尤其特別宜為經 取代者；若代表B之二價亞甲基或伸乙基（=1，2-伸乙基）係 經取代，則其宜經選自下列之取代基取代：cv8烷基、C2_6烯 基、q·6块基、C3-8環烷基（尤其是C5-6環烷基）、C3_8環烧基-cv6 烧基（尤其是C5_6環烷基-CM烷基）、選擇地經取代之C6_1Q 芳基、選擇地於芳基上經取代之C6^芳基-Cm烷基、選擇地 經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-CM烷 _________ 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
、1T 496874 A7 B7 五、發明説明（尨） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基，且其宜經烷基取代，例如經直鏈或分支狀且具有卜 2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烧基取代。 D 宜為 C(R2)(R3)。 E 宜為 R1GCO。 R宜為氫、烷基或苄基，尤其是氩、甲基或乙基。 R0宜為Cu烧基、Cw環烧基、Cw環烧基烧基、選擇地經 取代之Qm芳基、選擇地於芳基上經取代之Cw4芳基义_8烷 基。RG尤其宜為L烧基、C3-8環烷基、選擇地經取代之C6 i4 芳基或選擇地於芳基上經取代之CW4芳基-c^烷基，尤其特 別宜為選擇地經取代之Cw芳基或選擇地於芳基上經取代之 CVM芳基基’更宜為芳基上經取代之芳基烧 基；特定較佳地，若R0為聯苯基甲基、萘甲基或苄基，各基 為未經取代或於芳基上經單或多次取代者。 R1 宜為 X-NH_C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH 或 X-NH-CH2。 X與X1宜為氩、CV0烧叛基、Cl-6烷氧羰基、cK8烷羰基氧基-Ci 6 院氧獄基或C^4芳基-C^烧氧基叛基、輕基，χΐ亦宜為r，_ NH-C(=N-R”），其中R’及R”分別獨立地具有X之較佳意義。 R2宜為氫或CV8烧基。 R3宜為Cu烧基、選擇地經取代之Cw芳基、芳基上選擇地經 取代之^14方基-C〗.8烧基、〇3·8環烧基、C2_8稀基、C2.8炔基、 毗啶基、R1 丨见!、R4CO、COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOH15、 CON(CH3)R15或CONHR15，尤其宜為選擇地經取代之c614芳 基、RUNH、CON(CH3)R14 或 CONHR14。 R4及R14宜為Cw烷基，其可選擇地經如^r44Ri4之定義中所 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -t 496874 A7 B7 五、發明説明（9 述之方式取代。 宜為氫，特別是烧基、c38環烧基或节 之烷基尤其特別宜為曱基。 ，、中代表R 宜為R'C!·3烧基或特別地宜為Rl、Ci燒基或R10。再者 當R3為COOR15，RB宜為外1去甲福基、内^去甲福基或 雙環[3·2·1]辛基，且當以c〇NHRl5，Rl5宜為外士去甲箱 基、内-2-去甲福基、3-原金鋼烧基，且特別是^金鋼烧基、 金鋼烧基、1-金鋼烧基甲基或2-金鋼烧基甲基。 宜為7至12員之二或三環系基團，其係飽和土或部分未飽和* 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經一或多個相同或相異之選自烷基及氧 基之取代基取代。 M ^ b，c，d及f分別獨立地為1。 e，g及h分別獨立地為〇、1、2或3。
R
R
R ^^裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 適合用於本發明之化合物為該等於式I中各結構代號同時具 有下列之意義者： W 為 W-A-CXR13)或 RLA-CHsC; Y為羰基、硫羰基或亞甲基； Z 為N(RG)、氧、硫、或亞甲基； A為選自下列之二價基團：C1-0伸烧基、C3.7伸環烧基、伸苯基、 伸苯基-CV6伸烷基、伸烷基苯基、伸笨基c26烯基，或一 5或6員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮 原子且可經Cp6炫基或雙鍵結之氧或硫了或二次取代； 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) Β為^一選自下列之一仏基· C1-6伸烧基、C26伸稀基、伸苯基、 伸苯基-Cw烷基、C1〇伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R8〇)2P(〇)、H0S(0)2、或 R10CO; R及RG分別獨立地為氫、CV8烷基、C3_8環烷基、選擇地經取代 之CW4芳基或選擇地於芳基上經取代之c6_14芳基-〇γ8烷基； R1 為 X-NH-C(=NH)-(CH2)P 或 ΧΙΝΗ-ΚΗΑ，其中 p 為 0、1、2 或3 ; X為氩、烷基、CV6院擬基、CV6烷氧羰基、c^18烷羰基氧 基-CV6烷氧羰基、選擇地經取代之<^14芳基羰基、選擇地經 取代之CVM芳氧基羰基、芳基可經取代之c6-14芳基-Cm烷氧 基羰基、（R8〇)2P(〇)、氰基、羥基、CU6烷氧基、芳基可經取 代之C6-M芳基-C^烷氧基，或胺基； X1具有X之意義或為R’-NH-C(=N-R”），其中R，及R，，獨立地具 有X之意義； R2為氫、Cm烷基、選擇地經取代之c^14芳基、芳基上選擇地 經取代之Cw芳基-CU8烷基或C3.8環烷基； R3為氩、烷基、選擇地經取代之cW4芳基、芳基上選擇地 經取代之C6-14芳基_ L烧基、C3-8環烧基、C2-8稀基、c2 8炔 基、C2-8烯基羰基、C2.8炔基数基、呲啶基、RiiNH、R4C〇、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或Cm烷基，其可經相同或相異之基團R4’單或多次取 代； ，· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） L,-------------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β ) R4為輕基、輕基叛基、胺叛基、單或二_(CM8烧基)胺基叛基、 胺基-Cm烷胺基羰基、胺基-Cw烷基苯基-CN3烷胺基歡基、 Cw烧基叛基胺基-C!·3烧基苯基_C10烧胺基叛基、（^18烧基 叛基胺基-C^8烧胺基数基、芳基部份可經取代之q 14芳基_ Cu烧氧基叛基、胺基、氩硫基、c^8烧氧基、cK18烧氧基羰 基、選擇地經取代之C：3·8環烧基、鹵素、硝基、三氟曱基或 基團R5; R為選擇地經取代之C0-14方基、於芳基部分選擇地經取代之Q μ芳基-Cy烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 R6CO-，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：CM8烷基、<^-18烷氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R0為R7R8N、R7〇或r7s或一胺基酸支鍵、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經N-cv8烷基化或队((^14芳基<8烷 基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH_CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或 羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、CK18燒基、c6“4芳基《18烧基、Ci i8烧基歎基、Cw ^氧基羧基、C6-h芳基擬基、C6.14芳基-C1-8院基叛基或cW4 芳基-C1-1S烧氧基歡基，其中該烧基可選擇地經胺基取代及，或 其中該芳基可經相fS]或城之選自下狀紐軍或彡次取 本紙張尺度適财國國^i^TcNS 公董)----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ►線 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3〇) (且經單取代）：Cu烧基、cK8烧氧基、鹵素、石肖基、胺基及 三氟曱基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-Q·8烷基化或N-C6_14芳基-CV8烷基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為^^一 CHr ; R8為氩、烷基、選擇地經取代之c&m芳基或c6 l4芳基_Ci 8 烷基，其芳基可經取代； R9為氫、胺基羰基、CN18烷胺基叛基、c3-8環烧胺基羰基、選擇 地經取代之C0]4芳基胺基叛基、Cl i8烷基、選擇地經取代之 C6-14芳基或C3_8環烧基；
Rl0為羥基、Ci-丨8烷氧基、於芳基上可經取代之<^6_14芳基-CK8烷 氧基、選擇地經取代之CW4芳氧基、胺基或單或二·((：118烷 基)胺基； R11為氩、CK18烷基、R12c〇、選擇地經取代之c6 i4芳基-S(〇)2、
Cw烷基-S(0)2、於芳基上選擇地經取代之芳基义8烷 基、或 ; R12為氫、Cw烷基、CM烯基、c：2·8炔基、選擇地經取代之 芳基、烧氧基、於芳基上可經選擇地取代之Cw芳基·q 8烷氧基、選擇地經取代之C^14芳氧基、胺基或單或ϋ “ 烷基)胺基； 1-18 R13為氫、Cm烷基、於芳基上選擇地經取代之芳基_C18烷 基或c3.8環烷基； “8 70 R1為氫或C〗·28烧基’其可選擇地經相同或相異且選自下列之取 代基行單或多次取代：羥基、麵基、胺叛基、單或二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格丁29?公釐 ΙΓ-------0·^------1T-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 A7 __B7 五、發明説明（W ) 烷基>胺羰基、胺基-Cw烷胺基羰基、胺基-Ci 3烷基苯基 3烧胺基基、Cw烧基叛基·胺基烧基苯基院胺基裁 基、Cw烧基基-胺基-Cm烧胺基歡基、於芳基上可經取代 之C6.14^基-Q.8烧氧基叛基、胺基、氫硫基、Cg烧氧基、Cn8 烧氧基擬基、選擇地經取代之Cw環烷基、H0S(0)rClo烧基、 K^NHSCOX-C丨-3 烧基、(Κ8〇)2ρ(〇)_(^ 3 烧基、四峰基<13 烧基、 鹵素、硝基、三氟甲基及R5; R15 為 R16-CV6烷基或 R16; 以為- 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經一或多個相同或相異之選自Cm烷基及氧 基之取代基取代； b，c，d及f分別獨立地為〇或1，但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 、 特別佳之式I化合物為該等式中同時地 W為R -A-CH-C且其中a為伸苯基，或w為且其 中A為-選自下列之二價鍵：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、 四亞甲基、五亞甲基、伸環絲、伸苯基、伸苯基甲基； B為-選自下列之二價鍵：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞 甲基、伸乙稀基、伸笨基，或經取代之亞甲基或伸乙基； E 為 R10CO; R為氫、CV6烷基或苄基； L 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 A7 B7 五、發明説明（31) R〇為烷基、環烷基、選擇地經取代之c6-14芳基或選擇 地於芳基上經取代之cW4芳基-cv8烷基； R1 為 X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH 或 X-NH-CH2 ; X為氫、Q-6烧叛基、cv6烷氧羰基、cv8烷氧擬基氧基-CN6烷 氧羰基或（^14芳基-cU6烷氧基羰基或羥基； R2為氫或CV8烷基； R3為Q-8烷基、選擇地經取代之c6-14芳基、c614芳基-Ci 8烷基、 C3-8環烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、毗啶基、RUNH、R4CO、 COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15 或 CONHR15 ; 且e、g及h分別獨立地為數目〇、1、2或3 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 尤其特別佳之式I化合物為該等式中R3為選擇地經取代之 c6.14 芳基、COOR4、RUNH 或 CONHR14，其中-NHR14 為 α -胺基 酸之基團、其ω-胺基-C2_8烷醯胺、其CU8烷基酯或其c6.14-芳基-Cw烧基酯，以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物 存在，及其生理上可忍受之鹽類。該α-胺基酸-NHR14之基團通 常係藉由胺基酸之胺基中去除一氫原子之方式獲得。於此系列中 尤其佳者為當R3為CONHR14，其中_NHR14為下列胺基酸之基 團··纈胺酸、離胺酸、苯基甘胺酸、苯基丙胺酸或色胺酸或其C1-8 烷基S旨或C^14芳基-CM烷基酯類。 於本系列中更佳之式I化合物為該等式十同時地 '% 34
496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) w 為 Ri-A-CXR13); y為羰基； Ζ 為 N(R〇); A為伸乙基、三亞曱基、四亞曱基、五亞曱基、伸環己基、伸 笨基或伸苯基曱基； B為一未經取代或經取代之亞曱基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1GCO ; R為氩烷基，尤其是氩、曱基或乙基； RQ為烷基、Cw環烷基、選擇地經取代之c^4芳基或選擇 地於芳基上經取代之C&14芳基-Cw烷基； R1 為 NH2-C(=NH)、NHrC(=NH)-NH 或 NH2-CH2 ; R2為氫； R3 為基團 CONHR14 ; R1()為羥基或Cle8烷氧基，宜為Cw烷氧基； R13為cK6烷基、c3-7環烷基或苄基，特別是甲基； R14為曱基，其係經羥羰基及選自下列之基取代：烷基、苯基 及苄基，或為甲基，其係經CV8烷氧羰基（宜經烷氧叛 基）及選自下列之基取代：CM烷基、苯基及苄基； b、c及d為1，且e、f及g為0; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 35 1·-------•裝------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
496874 A7 B7 五、發明説明（) 當-NHR14為一胺基酸之Cl8烷基酯或!^含有一烷氧裁基時， 宜為甲酯、乙酯、異丙酯、異丁酯或第三-丁酯；當-NHR14為一 胺基酸之C^4芳基_(：1-8烷基酯時，宜為苄基酯。 其他系列之特別佳式I化合物為該等式中同時地 W為RLA-CH=C且其中A為伸苯基，或w為Ri-A-CCR13)且其 中A為選自下列之二價基：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四 亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基或伸苯基甲基； B為選自下列之二價基：亞曱基、伸乙基、三亞曱基 、四亞甲 基、伸乙烯基、伸苯基或經取代之亞曱基或伸乙基； E 為 R1GCO ; R為氫或Cle6烷基； RG為烷基、（：只環烷基、選擇地經取代之c6-14芳基或選擇 1地於芳基上經取代之C6ei4芳基_Ci8烷基； R1 為 X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NH)-NH 或 X-NH-CH2 ; x為氫、c^6院叛基、Ci6烷氧羰基、Ci 8烷数基氧基^^烷氧 羰基或c0]4芳基-C16烷氧基徵基或羥基； R2為氫或CU8燒基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _.-------^ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 R3為CONHRU或c〇nhrm，其中R,4為Ci 8燒基，其係未經取 代或經一或多個Cq4芳基取代； R15為R'C!.,燒基或Rl6，其中以16為7至12員橋接之二或三環 系基團，其雜和或部分未飽和的且其可含有—至四相同或 相異之選自下列之雜原子··氮、氧及硫，且其亦可經一或多 個相同或相異之選自烧基及氧基之取代基取代，以及特 木紙張尺舰财_ X 297公釐）
496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^__ 五、發明説明（sr) 定而言，R15為一金鋼烷基或金鋼烷甲基； 6 1及11分別獨立地為數目〇、；1、2或3,且1)、(：及(1為1; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 於此系列中更佳之式I化合物為該等式中同時地 W 為 Ri-A-CXR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸 苯基或伸苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞曱基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R10CO ; R為風或CM烧基’尤其是氮、甲基或乙基； RG為Cy院基、C3·8環烧基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇 地於芳基上經取代之CW4芳基（μ烷基； R1 為 NHrC(=NH)、NH2-C(=NH)-NH 或 NH2-CH2 ; R2為氫； R3為CONHR15或CONHR14，其中Ri4為Cl_6烷基，其係未經取 代或經一或多個C6_10芳基取代； R1G為輕基或C1-8烧氧基，宜為烧氧基； R13為CV6烷基、c3-7環烷基或苄基，特別是甲基； R15為金鋼烷基或金鋼烷曱基； 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 496874 經濟部中夾樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（¥ ) b、c及d為1，且e、f及g為〇; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 再者，一系列之特別佳式I化合物為該等式中同時地 W 為 Ri-A-qR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸 苯基或伸苯基曱基； B為一未經取代或經取代之亞曱基或伸乙基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1GCO ; R為氫或烷基，尤其是氫、曱基或乙基； R0為CKS烧基、C^8環烧基、選擇地經取代之c^4芳基或選擇 地於芳基上經取代之CW4芳基-CV8烷基；
Ri 為 NH2-C(=NH)、NHrC(=NH)-NH 或 NH2_CH2 ; R2為氫； R3為未經取代之苯基或萘基，經一、二或三個相同或相異且 自下列之基團取代之苯基或萘基：CM烷基、cM燒氧A、、 基、鹵素、三氟甲基、硝基、亞甲二氧基、伸乙_ : ^ t 一'乳暴、輕 铵基、烷氧基羰基、胺羰基、氰基、笨基、笨氧美、苄美 及苄氧基、毗啶基、CM烷基、Cw烯秦、炔基或&環土 ___ _38 本紙張尺度適用中國（CNS ) A4規格（21〇^297公^ '〜«*-««« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 經濟部中央標準局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明（J7) 烷基，以及特別地R3為未經取代或經取代之苯基或萘基； R10為羥基或Cm烧氧基，特別是烷氧基，宜為選自下列之 基：羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； R13為C1-6烧基、C：3·7環烧基或苄基，特別是甲基； b、c及d為卜且e、f及g為〇; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 最後地，一系列之尤其特別佳式I化合物為該等式中同時地 W 為 Ri-A-CXR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞曱基、五亞甲基、伸環己基、伸 苯基或伸苯基曱基； B為一未經取代或經取代之亞甲基或伸乙基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1gCO ; R為氫或Cm烷基，尤其是氫、甲基或乙基； 為Cm烷基、CM環烷基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇 地於芳基上經取代之CW4芳基-Cm烷基； R1 為 NHrC(=NH)、NH2-C(=NH)-NH 或 NHrCH2 ; R2為氫； R3 為 RUNH ; —,#衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 五、發明説明（ R1G為羥基或Cm烷氧基，特別是(：“4烷氧基，宜為選自下列之 基：羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； RU為cU0烷基、C3_7環烷基或苄基，特別是甲基； b、c、d及e為卜且f及g為〇; h為〇 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽類。 非常特別較佳之式I化合物為該等，其中代表基團B之經取 代亞曱基或伸乙基自由基，帶有選自(CpC：8)-烷基、(C2-C6)-烯基、 (C2-C6)-炔基、（c3-c8)-環烷基，尤其是(C5-C6)-環烷基、（c3_c8)-環烧基-(Ci-C4)_烧基，尤其是(CyC6)·環烧基烧基、視需 要經取代之(CyClO)-芳基、視需要於芳基上經取代之(c6-c10>芳 基-(C1-C4)-烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要於雜芳基上經 取代之雜芳基-(C1-C4)-烷基之自由基做為取代基者，以其全部的 立體異構形式與其任何比例之混合物，以及其生理學上可耐受之 鹽類。甚至更特別較佳之式I化合物為該等，其中B為未經取代 之亞曱基，或為經(Ci-Cs)·烷基，特別是(crc6)_烷基取代之亞甲 基者’以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物，以及其 生理學上可耐受之鹽類。 通常，以於對稱中心上，例如於代表D之不對稱碳原子上， 及於式I中5-員環雜環中之中心w上，具有均一組態的式I化合 物為較佳。 - —40 ^紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 B7 五、發明説明（”） 式I化合物可，例如，藉由將式II化合物 0II 人 W Ν- (B)b
G (II)
Z-Y 與式III化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D·
(CH2)h 一 E J) 1¾ S —
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H — (N)d — (CH2)· — (C)f — (CH2)fl - 其中^¥、丫、2、；6、0、£、11與卜(1、6、:^羟及11係如上述所\ 定義，且G為羥羰基、（CrC6)-烷氧羰基、經活化之羧酸衍生物 例如酸氣化物或活性酯類，或異氰酸根，進行片段縮合作用而製 備得。 對於將式II化合物與式III化合物縮合之作用，係有利地使 用块婦化學本身已知之偶合方法（參見，例如胡本-威利(Houben-
Weyl)，有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 15/1 與 15/2,喬治提姆出版(GeorgThiemeVerlag)，斯圖加特(Stuttgart)， 1974)。為達此目的，照例係需要於縮合期間藉由可逆性保護基， 將存在之非反應胺基保護。相同情形亦應用於未參與該反應之叛 基’較佳地使用(Cl-C6)-烷基、苄基或第-汀基酯類。若^產生 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（么Ο 之胺基仍以硝基或氰基表現，而僅於偶合作用後藉由氫化作用形 成時，則毋需胺基保護作用。經偶合作用後，將存在之保護基以 適宜方式去除。例如，Ν〇2基（胍基保護基）、苄氧羰基與苄基 酯類，可藉由氫化作用去除。第三_丁基類型之保護基，係於酸性 條件下裂解，而9-第基甲氧羰基自由基係藉由第二級胺類去除。 式I化合物亦可，例如，藉由將化合物於固相上，根據習用方法 (以下述之實施例做為說明）逐步合成而製備得。 其中W為R1-A-(R13)，Υ為羰基且ζ為N(R〇)之式I化合物 可，例如，藉由首先將式IV化合物 ，__ 〇 丨Ψ烈人 " R1-A ‘ • R13 (IV)Wa 於布契爾(Bucherer)反應中進行反應，而得到式V化合物， R13 Ο N 一Η 〇 (V) -------—^^批衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V,，· tCl 二: 其中，如同式IV中，Rl、1〇3與八係如上述所定義（HT•布契爾(Bucherer) ’ ν·Α·里柏(Lieb)，J. Prakt· Chem· 141(1934)，5)。然 後可藉由首先將式V化合物，例如與可將自由基七_〇導入分子 中之烷化劑反應，而得到式VI化合物 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐 Α7五、發明説明（分） Β7 R1_ R13 0 ·Α·
Ο
Ν—Β-G d_i: — 1·' ί?- (vi)丨牛# 朵理Ito 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' a ' b與g係、如上述所定義。式％化合物與具式峨娜，細為 _甘、 離基例如齒素，尤其是氣或漠、（C1-C4)- 1 ^視需要經取代之苯氧基或雜環類脫離基，例如味β坐基， 社…i相對應之式Η化合物。此等反應可以類似於習於該項 技^ 士所熟知之方法完成。是各別個案喊，在此於合成式！ 之所有步财，暫_可級使狀絲非所希望反應之 吕能基’藉由習於該項技藝人士所已知應用於解決合成問題，之 保護基策略進行阻斷，可能係適當的。 若w為R1_A-CH==C，則此結構元件可，例如，藉由將麵 與含有亞曱基之5-員環雜環，於對應於基團〜之位置上，以類 似已知之方法進行縮合，而將其導入。 班其中該員環雜環為經二氧基-或硫氧基-氧基-取代之咪唑啶 %，其中W為Rl-A-(R13)之式][化合物，亦可如下所述獲得·· 藉由將α_絲酸祕N•取狀①絲酸或錄地其賴，例如甲 基、乙基 '第三-丁基或苄基酯類，例如具式仰之化合物 I:--------0^------1T------0— (請先閱讀背面之注意事項*填寫本頁) 43 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4^ qx297公產 4^6874 A7 B7 五 、發明説明Uz) R1-A-C(R13).COOCH3
R°NH (VII) ，中R〇、Rl、R13與A係如上述所定義，與例如具式谓之異 氰酸醋或異硫氰酸酿 Ο
R
ΟII 人j (B)b (C)c~(N)d~(CH2)e~(C)f-(CH2)g^. D_ (CH2)h-E _)其中B、D、E及R與卜(：、(11、£1及11係如上述所定義，且u為異氰酸根或異硫氰酸根，而得到例如具式汉之脲或硫脲薄面 衍生物 Ο 請 閲 讀 背 ιέ 意 事 項 再▲ 4 為裝 本衣 頁 訂 Η /M—(B)b— (C)c— (N)d — (CH2)e_v=c R0^N—C(r13)_a_r1 CO〇CH3
〇 t- II 〇 (C)f ^ (CH2)g-D--E (IX)
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於其定義係應用如上所指示之定義，且其中从為氧或硫，並藉由其與酸加熱所伴隨酯官能基之水解作用，將其環化而得式^化 合物 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 外6874 A7 B7 1、發明説明（幻
0II
Q R r 二、 II I || __^ (B)b (6)c (N)(j (CH2)e-(C)f-(CH2)g- -D- j^O—N--kNv -(ch2v
•E 一⑽）. 丨㈣ 其中V為氧或硫，w為RLA-(R13)且，其他定義係應用如上所指g^ 不之定義。式IX化合物成為式Ia化合物之環化作用，亦可藉由^ 將其於惰性溶劑中，崎類進行處理，例如於非質子性溶劑如二—^一 甲基甲醯胺中，以氫化鈉進行處理而完成。 於環化期間，可將胍基以保護基，例如N〇2阻斷。胺基可以受保 護形式存在，或仍呈N〇2或氱基官能性，而於稍後還原成胺基或， 於氰基之個案中，亦經轉化成為曱脒基。 其中該5-員環雜環為經二氧基_或硫氧基-氧基-取代之咪唑啶 % ’其中W為Rl-A-(R13)且c為1之式I化合物，亦可藉由將式 VII化合物與具式X之異氰酸酯或異硫氰酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
U —(B)b—C —Q (X) 其中B、U與b係如上述針對式VIII所定;立Q為烷氧基， 例如(Ci-CW·烧氧基如曱氧基、乙氧基或第三-丁氧基、（C6-C14)_ 芳氧基如苯氧基、或(Cs-Cm)-芳基-(Ci-C4)-烷氧基如苄氧基，反 應而獲得。於此個案中，係得到式XI化合物 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（妒） A7 B7 Η 〇
,N^(B)b——C——Q
C R〇-
N C(R13) —A—-Ri COOCH,
1 rJii .二i 1 M CO其中 A、B、V、Q、Q之定義，然後將其於^、R1、Rl3與b係如上述針對式IX及X之作用下，進行環^、如上述用於將式κ化合物環化之酸或鹼 衣化成為式XII化合物 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R°
V 訂 ν、中Β、Q V W、R〇與b係如上述針對式以及乂所定義。然 後二該式XII化合物，藉由將基團。叫水解成鏡c〇〇H,並 接著以如上述用於將式π與ΠΙ化合物偶合之方法，與式m化合 物偶合而獲得式la化合物。在此亦然，於環化期間，官能基可以 受保護形式或以前驅物之形式存在，例如胍基可WN〇2阻斷，或 者胺基可以受保護形式存在，或仍呈NO〗或氰基官能性，而於稍 後還原成胺基或，於氰基之個案中，亦經轉化成為曱脒基。 另一用以製備式I化合物之方法係，例如，將式XIII化合物， 46 本紙張尺度適財國醇標準（cNS ) A4規格（21QX297公廣） -1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 A7 B7 五、發明説明（W") 0 0
R 0 • C,
W (B)b—(C)c —机 R°-N^ H H
(CH丄——(C)f —(CH2)g —D—(CH2)h —E 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ΧΠΙ) 其中W為Rl-A-(Rl3)且，其他定義係應用如上所指示之定義， 與光氣、三光氣或相對應之相等物（類似於S·歌得使密特 (Goldschmidt)與 M·維克(Wick)，Liebigs Ann· Chem· 575 (1952) 217-231 及 C·托普(Tropp)，Chem· Ber. 61 (1928)，1431-1439) 進行反應。 將胺基官能性轉化為胍基官能性之作用，可使用下列試劑完 成·· 1· 〇·甲基異脲（S·懷斯(Weiss)與H·庫莫(Krommer)，化學通報 (Chemiker Zeitung) 98 (1974) » 617-618) 2· S-曱基異硫膽(RJF·波恩(Borne)，ML·佛瑞斯特(Forrester)與I.W. 瓦特斯(Waters)，醫藥化學期刊(j. Med. Chem .)20(1977)，771-776) 3.确基-S-曱基異硫脲（L.S·哈芬勒(Hafher)與RJE·伊凡斯 (Evans)，有機化學期刊(j.Org.chem·)24(1959)，57) 4·甲酿胺基續酸（Κ·奇姆(Kim)，Υ·_Τ·林(Lin)與H.S·摩歇爾 (Mosher)，四面體快訊(Tetrah· Lett) 29 (1988)，3183-3186) 5. 3,5-二曱基小吡唑基曱酿錄硝酸鹽（RL·史考特(Sc〇tt)，d g. 歐杜諾凡(0’D〇novan)與J·萊力(Reiiiy)，美國化學協會期刊(J.心沈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 Α7 Β7 五、發明説明（私）
Chem· Soc·) 75 (1953)，4053-4054) 6· Ν,Ν’-工第三丁氧羰基-S-甲基異硫脲（R· j·柏格龍(Berger〇n) 與J.S·麥克曼尼斯(McManis)，有機化學期刊(j. 〇rg. Chem.) η (1987)，1700-1703) 7· N-烧氧裁基·、Ν,Ν’-工烧氧幾基-、队燒幾基-與n，N，-二烧幾 基-S_曱基異硫脲（H·沃爾緯柏(Wollweber)，H·庫林格(Killing)， Ε·尼莫耳(Niemer)，Α·威迪格(Widdig)，Ρ·安得魯斯(Andrews) , Η·-Ρ· 舒爾茲(Schulz)與 Η·湯馬斯(Thomas)，Arzneim· Forsch·/藥物研究 34(1984)，531-542)。 脒類可藉由相對應之氰基化合物藉添加醇類(如曱醇或乙醇） 於酸性無水之介質中(如二崎烷、甲醇或乙醇），及隨後予以胺解， 例如以氨氣於醇中(如異丙醇、曱醇或乙醇)處理(G Wagner，p.
Pichter and Ch· Garbe，Pharmazie 29 (1974)，12·55)。其他製備脒類 之方法為將H2S加至氰基，接著曱基化該生成之硫代醯胺及隨後 與氨氣反應(GDR專利號235 866)。 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於式I化合物之製備，併入下列文件之全文，以作為參考 文獻：WO-A-95/14008、德國專利申請案19635522.2與其相關之 專利申請案，例如歐洲專利申請案97 103712.2與美國專利申請 案 〇8/821，253，以及 WO-A-96/33976。 式Ϊ化合物為黏連受體VLA-4之拮抗劑。彼等具有抑制細胞 —細胞或細胞一基質間交互作用過程（其中孫與VLA-4受體與 CNS ) Α4^(·210χ42897^7 496874 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 其配基間之交互反應相關）之能力。式I化合物之活性可，例如， 於一項其中係針對含有VLA-4受體之細胞（例如白血球），與此 觉體之配位體（例如與VCAM-1，為此目的其亦可有利地經由遺 傳工程製備付）結合的作用進行測量之分析中獲得證實。此類分 析之細節，係經描述於下文。尤其，式合物能夠抑制白血球 之黏連和移動，例如將白血球黏連至内皮細胞之作用（如上所解 釋）’經由VCAM_1/VLA_4-黏連機制控制。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此，式I化合物及其生理上可耐受鹽類，適用於治療與預 防以VLA-4受體與其配基間之交互反應為主，或因抑制此交互 反應而受影響之疾病，且尤其彼等適用於治療與預防至少部份係 由非希冀程度之白血球黏連及/或白血球移動所引起，或與其相關 之疾病，且對於其偷、舒緩或絲而言，麟低自血球之黏連 作用及/或移動。因此彼等於具有非常不同病因之發炎性徵候群 中，可使用，例如，作為消炎藥劑。根據本發明之式！化合物係 用於，例如，治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病（潰廣性結 腸炎）、全身紅斑性狼瘡，或用於治療或預防中㈣經系統之炎 性病症，例如多發性硬化，朗於治療或預防氣喘或過敏症，例 如遲發型職症（第IV _難），収又詩治療或預防心血 管病症、動脈粥瘤硬化，用於治療或預防糖尿病，用於預防器官 移植之損害，騰抑制於各種惡性疾病中之腫瘤生長或腫瘤轉 移’用於絲赫、，以及其餘其巾崎整合素且/或影 ^血球活性，而可適域_防、舒緩或治狀疾病。式^匕 合物及其鹽類，可進-步用於診斷之目的’例如活體外之診斷， 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規i721〇x^^- 496874 A7 B7 五、發明説明（從） 以及做為研究其中涉及VLA4阻斷或影響細胞—細胞或細胞一 基質間交互作用之生物化學的工具。 1 丁 式Ϊ化合物及其生理上可耐受鹽類，可根據本發明投藥予動 ，，較佳為哺乳動物，且尤其是人類，做為用於治療或預防之醫 藥试劑。其可獨自呈醫藥品、互相混合成藥品或以可經内服或非 經腸道投藥，且做為除了習用之醫藥上無毒賦形劑與添加劑外， 尚a有有效劑量之至少一種式ϊ化合物及/或其生理學上可财受鹽 類的活性組成之醫藥製劑形式。本發明亦關於含有一或多種式工 化合物或其生理學上可耐受鹽類，用於式〗化合物如上所提及之 研究用途。該等製劑-般含有大約〇·5至9〇%(以重量計)之治療 上具’舌性式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類。 該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經薄膜塗覆之片劑、糖 包覆片劑、粒劑、硬與軟明轉囊、溶液、糖浆、乳液或懸浮液 =形式經Π服投藥。然而，亦可例如以栓劑之形式經直腸完成投 藥，或例如以注射或注入溶液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道地 投藥，或例如以軟膏或_之形式經皮膚投藥，或例如 霧劑之形式經鼻部投藥。 根據本發明所制之賴製劑，細本扣知之方法，除了 式！化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，尚使用醫藥上為 性之無機及/或有賊糊喊麟。對於城 ^ 劑與硬明轉囊之觀，可_，修.，膽、玉麵;^片 I___________ 50 本纸張尺度制 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（么；） 二=I月石硬月曰酸或其鹽類等。用於軟明膠膠囊與栓劑之賦 Γ :質、咖、半固態與液態多醇類、天然或經硬 :之油類專。適用於製備溶液與糖聚之賦形劑 =轉，糖、_糖、多_等。_於製造靖雜之賦形劑 iL 類'植物油等°適合微踢囊、植入劑或 樂棒之賦形劑為經乙酸與乳酸之共聚物。 除了活性化合物與賦形劑之外，醫藥製劑亦可額外含有添加 劑，例如，填充劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、渔潤劑、安定劑、 乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、 稀釋劑、緩衝物質、及其他溶劑或助溶劑或用於達到儲存功效之 試劑’以及用於改變滲透壓之鹽類、塗義或抗氧化劑。彼等亦 可含有二或多種式I化合物或其生理上可耐受鹽類^除了至少一 種式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，其又可含有一或 多種其他治療上具活性之物質，例如具有消炎活性之物質。 劑量可於廣之關《有化，錢合鱗各別麵 案例之各別狀況而I通常’於經口服投藥之個案中，每日劑量 為大約0.01至100毫克/公斤，較佳係〇」至10毫克/公斤，尤其 是0.3至2毫克/公斤(體重）’以達到有效之結果。於靜脈内投藥 之個案中’每日劑量-般為大約0.01至5〇毫克/公斤，較佳係_ 至10毫克/公斤(體重）。尤其在相對大量投藥之情形下，可將每 日劑量劃分成多於-次，例如2、3或4部分投藥。若適當，可 能需要（視個人之習慣而定）從所指示之每,日劑量增加或減少。 ---------------IT-----φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 496874 A7 _______B7 五、發明説明（作） 醫藥製劑一般含有每劑量大約0·2至500毫克，較佳為1至1〇〇 毫克之式I活性化合物及/或其生理學上可耐受鹽類。 某些式I化合物仍未經揭示於先前技藝中，本發明亦關於這 些新I員之化合物本身。 本發明因此一方面亦關於式lb化合物本身 0 〇
R .裝· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
WX、N (B)b— (C)c —(N)d ——D—(CH2)h Έ R0 ί M、 .1-i ίφ τ·Ί： 丨皙代ί —丨 (lb) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 式中 W 為 Ri-A-CH 或 Ri-A-CHC; γ為羰基、硫羧基或亞曱基； A為選自下列之二價基團：(:“伸烷基、Cp伸環烷基、伸苯基、 伸苯基乂:^伸烷基、CV6伸烷基苯基、伸苯基c2_6烯基，或一 5或6員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮 原子且可經CV6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：〇^6伸烷基、C2.6伸烯基、伸苯基、 伸苯基_CK3烷基、CU3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3); E 為四唑基、（R80)2P(0)、H0S(0)2、R^SCOh 或 R10CO; R為氫、CK8烷基、C3_8環烷基、選擇地經取代之CW4芳基或選 iL· cr Λ 'Λ Τ3?ι ^ ϊλ 52
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V0 IN 公 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ ) 擇地於芳基上經取代之C6-14芳基-CU8烷基； R0為Cm烷基、Cm環烷基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇 地於芳基上經取代之CV14芳基-Cw烷基； R1 為 X-NH-C(=NHMCH2)P 或 XLMHCHJp，其中 p 為 〇、1、2 或3 ; X為氫、Ci·6烷基、院裁基、Q·6烷氧羰基、Cl 18烷羰基氧 基-c^6烷氧羰基、選擇地經取代之cvl4#基羰基、選擇地經 取代之Qm芳氧基羰基、芳基可經取代之c6-14芳基-Cl 6烧氧 基獄基、（R8〇)2P(〇)、氰基、輕基、(^烧氧基、芳基可經取 代之c&14芳基-cv6烷氧基，或胺基； X1具有X之意義或為R’-NH-C(=N-R”），其中R，及R，，獨立地具 有X之意義； R2為氫或苯基； R3 為氫、COOR4、CON(CH3)R4 或 CONHR4 ; R4為氫或CV28烷基，其可經相同或相異之基團R4’單或多次取 代； R4’為羥基、羥基羰基、胺羰基、單或二-(CV18烷基)胺基擬基、 胺基-C2_18烷胺基羰基、胺基-CK3烷基苯基_cv3烷胺基叛基、 CV18烧基k基胺基-Cu烧基苯基-^㈠烧胺基叛基、c^18烧基 羰基胺基-C2-18烷胺基叛基、芳基部份可經取代之c&14芳基· c1-8烷氧基羰基、胺基、氫硫基、CN18烷氧基、（^18烷氧基羰 基、選擇地經取代之c3-8環烷基、齒素、硝基、三氟甲基或 基團R5; R5為選擇地經取代之C6-14芳基、於芳基部分選擇地經取代之c& 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X^97公釐） I-------^装------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 B7 經濟部中央標準局工消費合作社印製 五、發明説明（广1) Μ务基、烧基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氩化的或完全地經氫化蚊可含有―、二或三個相 同6或相異且選自下狀雜原子：I、氧及硫，細R6或基團 R6CO-，其巾該絲及轉基目可分腦立地軸同或相異 之選自下列之基團單或多次取代·· Ci i8絲、Gw烧氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R6為R7R8N、R7〇或R7s或一絲酸支鏈、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經N-Q.8烧基化或N-(C6-14芳基-CM烷 基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或 羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、118烧基、cW4芳基.Ci8烧基、Cii8烧基叛基、 烧氧基叛基、C6.14芳基羰基、c6-14芳基紐基或c6_14 芳基-Qm烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）·· Ci·8烷基、cv8烷氧基、齒素、硝基、胺基及 二氟曱基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-Cu院基化或N-Cg芳基-(^烧基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH· CHr ； R8為氫、烷基、選擇地經取代之c6 i4芳基或^芳基8 烷基，其芳基可經取代； R9為氫 '胺基羰基、C1-1S烷胺基羰基、c3_8環烷胺基羰基、選擇 ---批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 、1· it 54 496874 A7 B7 經濟部中央標準局t貝工消費合作社印製 五、發明説明（B ) 地經取代之C6_M芳基胺基羰基、c Q芳基或Q環故 ⑷烧基、選擇地經取代之 R10為絲、Cw烧氧基、於芳基上可經取代之 氧基、選擇地經取代之^芳氧基、胺基或“ 1元 基)胺基； M8 · b, c及d分別獨立地為〇或1，但不可同時為〇 · h 為〇、卜 2、3、4、5 或6; 以其所有的立體異構物型式及其任何_之混合物存在，及直生 理上可忍受之鹽類。 〃 所有上述之有關式I化合物的解釋，例如關於烧基、芳基等， 亦適用於式lb化合物，上述較佳之意義亦適用於此處。 上述針對式I化合物之製備，及其用途之解釋，亦同樣地應 用於式lb化合物。當然，此等化合物亦為白血球黏連作用抑制劑， 及/或作為VLA-4受體之拮抗劑，且適用於治療或預防由非希冀 程度之白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關，或係WVLA-4支體與其配基作用為根據，而於細胞一細胞或細胞_基質間交 互作用扮>秀部份角色’例如發炎過程所引起之疾病。本發明進一 步關於使用做為醫藥品之式lb化合物，及關於除了醫藥上無毒賦 形劑與/或添加劑外，尚含有一或多種式历化合物及/或其生理學 上可耐受鹽類之醫藥製劑，以上之解釋亦適用至這些醫藥製劑。 某些式I化合物並未明確地揭示於先前技藝中，因此係代表 55 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） L-------Φ衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨·· 496874 A7 B7 五、發明説明（汉） WO-A-95/14008所涵蓋之化合物的選擇地性發明，本發明亦關於 這些新顆之化合物本身，因此本發明另一方面亦關於式k化人物 本身 σ 〇 工、 W Ν· I I Ν——Υ (B)b
I (N)d — (Cl^), (Or (cH2)g — 〇 一 (CH2)h 一 ε ⑽ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 W 為 RlA-CXR13); Y為羰基、硫羰基或亞曱基； Α為伸苯基； B為一選自下列之二價基：Q·6伸烧基、C2-6伸稀基、伸苯基、 伸苯基烷基、CV3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R80)2P(0)、H0S(0)2、R^NHS(0)2 或 Ri〇CO; R為鼠、Cu烧基、Cw環烧基、選擇地經取代之c614芳基或選 擇地於芳基上經取代之cW4芳基-CU8烷基； rg為選擇地於芳基上經取代之CV14芳基_CN8烷基； R1 為 X-NH-C(=NH)-(CH2)P 或 XLNH^CHDp，其中 p 為 0、1 或3 ; X為氫、CU6烧基、C1-6烧羧基、（^6烧氧羰基、CVu燒叛基氧 基-Q_6烷氧羰基、選擇地經取代之(^614芳基羰基、選擇地經 取代之Qm芳氧基羰基、芳基可經取代之C6 i4芳基-Ci*烷氧 基羰基、（R80)2P(0)、氣基、輕基、Cii6就氧基、芳基可經取 .· · · · ，▼二厂，，· · 2 l·-------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) 代之Q_14芳基-〇V6烷氧基，或胺基； X1具有X之意義或為R’-nh-c(=n-r”），其中r’及r，，獨立地具 有X之意義； R2為氫、CVs烷基、選擇地經取代之c&14芳基、芳基上選擇地 經取代之<：6_14芳基·&·8烷基或C3-8環烷基； R3為氫、烷基、選擇地經取代之C6-14芳基、芳基上選擇地 經取代之芳基-C〗·8烷基、c3.8環烷基、c2_8烯基、C2-8炔 基、C2-8稀基叛基、C2.8块基叛基、唆基、RUNH、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或C^28烷基，其可經相同或相異之基團R4,單或多次取 代； R4’為羥基、羥基談基、胺羰基、單或：(Cm8烧基)胺鎌基、 胺基-C^8烷胺基羰基、胺基-CU3烷基苯基烷胺基数基、 烷基羰基胺基-Q·3烷基苯基_ci〇烷胺基羰基、ci48烷基 叛基胺基-Cm烧胺基羰基、芳基部份可經取代之Cw芳基_
Cm烧氧基叛基、絲、氫硫基、Cii々氧基、Cii8烧氧基羰 基、選擇地經取代之c>8環烧基、齒素、硝基、三氟甲基或 基團R5; 〆 R5為選擇地經取代之Cw芳基、於芳基部分選擇地經取代之& 14芳基·α.8絲、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同6或相異JJI自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 RCO- ’其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 本紙張尺度適财關家縣（CNS) a蝴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝
、1T 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（^ 之選自下列之基團單或多次取代：C^8烷基、（：1-18烷氧基、 鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R為R7R8N、R70或R7s或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經N-CVs烷基化或N-(C6-14芳基_Cl 8烧 基化之)氣雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或 羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R為氫、CM8烧基、c6“4芳基-CK8烧基、CV18：^基羰基、cul8 烧氧基擬基、C^4芳基羰基、C6-14芳基-CK8烧基叛基或 芳基（i-i8烧氧基叛基，其中該烧基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：Cm烷基、CV8烧氧基、鹵素、硝基、胺基及 三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-Cu烷基化或芳基-Cm烷基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為—Nj^ CHr ； R8為氫、CMS烷基、選擇地經取代之芳基或c6 i4芳基_Ci 8 烷基’其芳基可經取代； R9為氫、胺基羰基、CMS烷胺基羰基、c38環烷胺基羰基、選擇 地經取代之C^4芳基胺基羰基、c1-18烷基、選擇地經取代之 C6-14芳基或c3_8環烷基； RH)為羥基、ciw烷氧基、於芳基上可經取代之CV14芳基-(:㈡烷 氧基、選擇地經取代之C6_14芳氧基、胺基或單或二-(c⑽烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寶裝- 訂
496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（▽) 基)胺基； R11為氫、Cw烷基、R12CO、選擇地經取代之（：6_14芳基名(〇)2、 Cw烷基-s(o)2、於芳基上選擇地經取代之c6i4芳基_Ci8烷 基、或 1^3(0)2 ; R12為氫、Qw烷基、Cw烯基、c2_8炔基、選擇地經取代之c6.14 芳基、CMS烧氧基、於芳基上可經選擇地取代之c6-14芳基 8烷氧基、選擇地經取代之c6-14芳氧基、胺基或單或二-(Cii8 烷基)胺基； R13為烷基、於芳基上選擇地經取代之c6-14芳基_c1-8烷基或 C3_8環烷基； R14為氫或C^28烧基，其可選擇地經相同或相異且選自下列之取 代基行單或多次取代：羥基、羥羰基、胺羰基、單或二-(Cm8 烷基)-胺羰基、胺基-C2_18烷胺基裁基、胺基-clo烷基苯基 3烷胺基羰基、C“ls烷基羰基-胺基-cl 3烷基苯基<13烷胺基羰 基、C^8烧基羰基-胺基-〇2·18烧胺基叛基、於芳基上可經取代 之C6_14芳基-Cm烧氧基擬基、胺基、氫硫基、Ci 〖8院氧基、 烧氧基羰基、選擇地經取代之(：3·8環烷基、烷基、 烷基、(R8〇)2p(〇)-cl〇 烷基、四唑基_cl〇 院基、 鹵素、硝基、三氟甲基及R5; R15為烷基或Ri R16為一 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子··氮、 氧及硫，且其可經一或多個相同或相異之選自（^以烷基及氧 基之取代基取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（Γί) 一 -- b’ c，d及f分別獨立地為〇或卜但不可 · e，g及h分別獨立地為〇、卜2、3、4、5或6 . ’ 以其所有的立體異構物默及其任何_之齡神在，及里生 理上可忍受之鹽類。 、所有上述之有關式丨化合物的轉，例如關於絲、芳基等， 亦適用於式Ic化合物，上述較佳之意義亦適用於此處。再者，於 式Ic中特別佳者為分別獨立地b為卜c為i，d為i，f為〇且g 為〇 ’ e及h特別地宜分翻立地為〇或卜亦特別佳者為式Ic 化合物中之γ羰基時。 上述針對式I化合物之製備，及其用途之解釋，亦同樣地應 用於式Ic化合物。當然，此等化合物亦為白血球黏連作用抑制劑， 及/或作為VLA-4受體之拮抗劑，且適用於治療或預防由非希冀 程度之白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關，或係WVLA-4受體與其配基作用為根據，而於細胞一細胞或細胞_基質間交 互作用扮演部份角色，例如發炎過程所引起之疾病。本發明進一 步關於使用做為醫藥品之式Ic化合物，及關於除了醫藥上無毒賦 形劑與/或添加劑外，尚含有一或多種式化化合物及/或其生理學 上可耐受鹽類之醫藥製劑，以上之解釋亦適用至這些醫藥製劑。 再者，某些式I化合物(其中b為1且B為經取代之伸烷基） 並未明確地揭示於先前技藝中，因此本發明亦關於這些新穎之化 合物本身 _ ___ _60 本紙張尺度適用中關家標準（⑽）A4規格（2lQx 297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、發明説明（θ) Ο ο w 1 2
B 一 (C)c — (N)d — (CH2)e — (C)f— (CH2)g — D— (CH2)h— E 齊.茚 It ^丨曾代丨 肆现I r i (Id) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 W 為 RLA-qR13)或 RlA-CENH; Y為羰基、硫叛基或亞甲基； z 為 n(r〇); A為為選自下列之二價基團·· cv6伸烷基、c37伸環烧基、伸苯 基、伸苯基-CV6伸烷基、q_6伸烷基苯基、伸苯基c26烯基， 或一 5或6員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2 個氮原子且可經CN6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為經選自下列之基取代匕6伸烷基：cK8烷基、c28烯基、c28 块基、C34G環烧基、C3_1()環烧基-CV6烧基、選擇地經取代之 C&U芳基、選擇地於芳基上經取代之匕14芳基-〇ν6烷基、選 擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基·Ci_ 6烷基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R8〇)2P(〇)、H0S(0)2、RQNHSPX 或 R1GCO; R為氩、烧基、〇^8環烧基、選擇地經取代之c6-14芳基或選 擇地於芳基上經取代之CW4芳基-Cm烷基； RG為氩、烷基、c3_12環烷基、CM2環烷基CV8烷基、c6-12雙 環烧基、匕12雙環烧基-Cy烧基、匕12三環院基、C6.12三環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（釦） 烷基-C!·8烷基、選擇地經取代之CW4芳基、選擇地於芳基上 經取代之Q·!4芳基-C!·8烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-C1-8烷基、CHO、(^烷基-C0、 C^2環烷基-CO、C3_12環烷基CN8烷基-0>(：6_12雙環烷基-C0、 〇6·ΐ2雙環烧基-Cu烧基-C0、C卜12三環烧基-C0、c6.12三環烧 基-Cw烷基-C0、選擇地經取代之Qm芳基-C0、選擇地於芳 基上經取代之方基-C1-8烧基-C0、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_ci 8烷基-C〇、q 8 烧基-S(0)n，、c3_12 環院基-S(0)n，、c3_12 環烧基 c!.8 烧基_S(0)n,、 C6-12雙彡衣烧基-S(0)n，、（^12雙壤烧基-Cu烧基-S(0)n，、C6.p三 環烷基-S(0)n，、（：6]2三環烷基-CV8烷基-S(0)n，、選擇地經取代 之C6_M芳基-S(0)n，、選擇地於芳基上經取代之c6-i4芳基-C18 烷基-s(0)n，、選擇地經取代之雜芳基-S(0)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜方基-CU8烧基-S(0)n,、其中η為1或2; R1 為 Χ-ΝΗ-0：(=ΝΗ)-(αί2)Ρ或 XLNHKCHJp，其中 ρ 為 ο、1、2 或3 ; X為氫、CV6烷基、CV6烧裁基、ci-6烷氧羰基、c1-18烷裁基氧 基_(^6烷氧羰基、選擇地經取代之(^14芳基数基、選擇地經 取代之cvM芳氧基羰基、芳基可經取代之qi4芳基烷氧 基裁基、（R80)2P(0)、氛基、輕基、Ci 6烧氧基、芳基可經取 代之Cq4方基-CU6烧氧基，或胺基； X1具有X之意義或為R’-NH-C(=N-R”），其中R’及R，，獨立地具 有X之意義； R2為氫、&烧基、選擇地經取㈣芳基、芳基上選擇地 ____一__62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X29*7公釐） L.-------------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 經取代之C6-14芳基-Cm烷基或C3.8環烷基； R3為氫、cv8烷基、選擇地經取代之c614芳基、芳基上選擇地 經取代之C6-14芳基-C!-8烷基、C3_8環烷基、c2_8烯基、C2-8炔 基、c2.8烯基羰基、c2.8炔基羰基、毗啶基、RUNH、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氩或(^_28烷基，其可經相同或相異之基團r4’單或多次取 代； R4’為羥基、羥基羰基、胺羰基、單或二-(Cl_18烷基)胺基数基、 胺基-C2-18烷胺基羰基、胺基-〇ν3烷基苯基-CV3烷胺基獄基、 C!-18烷基羰基胺基-CV3烷基苯基-(^.3烷胺基羰基、cM8烷基 羰基胺基-c2_18烷胺基叛基、芳基部份可經取代之cv14芳基-cu8烷氧基羰基、胺基、氫硫基、Cws烷氧基、(^_18烷氧基叛 基、選擇地經取代之c3-8環烷基、齒素、硝基、三氟甲基或 基團R5; R5為選擇地經取代之CM4芳基、於芳基部分選擇地經取代之C& Η芳基-C1-8烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 R6ca，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：cv18烷基、(^以烷氧基、 齒素、硝基、胺基及三氟甲基； R6為R7R8N、R70或R7s或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺 基酸、亞胺酸、選擇地經N-CVs烷基化或N-(C6-14芳基-CK8烷 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —l·-------^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 A7 ----------— _ B7 五、發明説明（<厶） 基化之)氮雜絲酸或-二肽基，其絲可_代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其醋類及酿胺類，其中氫或 羥甲基可選擇地置換游離之官能基及戌其中游離之;^能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； 土 R為，、cv18烧基、Cq4芳基-c“8烧基、q]8烧基叛基、Ci i8 ，氧基絲、c6.14芳級基、Qi4芳基.Ci 8絲絲或。 芳基烧氧級基，纟中該絲可選擇地經胺基取代及域 其中該芳基可經姻或相異之選自下狀基行料多次取代 (宜經單取代）：CV8絲、q.8絲基、岐、魏、胺基及 二氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-Cy烷基化或N-CVM芳基烷基化之氮雜胺基酸或一 二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為—NH-CHr ； R8為氫、CM8烷基、選擇地經取代之C614芳基或c6 ^芳基 烷基，其芳基可經取代； — R為氫、胺基叛基、CMS烷胺基數基、c3_8環烷胺基擬基、選擇 地經取代之Qm芳基胺基羰基、Ci i8烷基、選擇地經取代之 c6_14芳基或<：3_8環烷基； R10為羥基、CV1S烷氧基、於芳基上可經取代之c6 i4芳基烷 氧基、選擇地經取代之(：ό·14芳氧基、胺基或單或二_((：1_18烷 基)胺基； R11為氫、Cw烧基、R12CO、選擇地經取代之cW4芳基_s(〇)2、 Cw烷基-S(0)2、於芳基上選擇地經取代之C614芳基义8烷 基、或; … (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 五、發明説明) R12為氫、cv18烷基、c2-8烯基、c2_8炔基、選擇地經取代之c6i4 芳基、c1-18烷氧基、於芳基上可經選擇地取代之(：6_14芳基_Ci_ 8烷氧基、選擇地經取代之c6_14芳氧基、胺基或單或二_(Cl 18 烷基)胺基； R13為氫、Cw烷基、於芳基上選擇地經取代之C6_14芳基乂^8烧 基或c3_8環烷基； R14為氫或Cm烧基，其可選擇地經相同或相異且選自下列之取 代基行單或多次取代：羥基、羥羰基、胺羰基、單或二-(Ci_i8 烷基>胺羰基、胺基_C2-18烷胺基羰基、胺基-C10烷基苯基 3烷胺基叛基、cvls烷基擬基-胺基_c10烷基苯基-Cm貌胺基裁 基、Cw烷基羰基-胺基-Cw烧胺基羰基、於芳基上可經取代 之C6-14芳基-Cu烧氧基数基、胺基、氫硫基、C118烧氧基、cM8 烷氧基羰基、選擇地經取代之(：3·8環烷基、1103(0)2-0^3烷基、 燒基、(R8〇)2p(〇)-Ci 3 烷基、四唑基<13 烷基、 鹵素、硝基、三氟曱基及R5; R15 為 R16-CV6 烷基或 R16; R16為一 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子··氮、 氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自烧基及氧 基之取代基取代； b，c，d及f分別獨立地為〇或i，但不可同時為〇 ; 18及11分別獨立地為0、1、2、3、4、5戋6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例^混合物存在，及其生 理上可忍受之鹽餹。 本紙張尺度適用中國國家 l·--------裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製
五、發明説明UO 所有上述針對式I，例如關於烷基、芳基等之解釋，亦相對地 應用於式id化合物。在此對等地應用上述較佳之定義。此外，尤 其較佳地，於式Id化合物中，各自獨立地，b為1，c為卜4為 1 ’ f為0且g為〇。尤其較佳地，e及h各自獨立地為〇或卜關 於基團B，亦將下列定義應用於式记化合物。 於式Id化合物中，代表基團b之伸烷基自由基，較 佳為(CrC4)_伸烷基自由基，尤其較佳為亞曱基或伸乙基自由基 (一 伸乙基）’而非常尤其較佳地為亞曱基。一方面，位於基團 B上取代基，若係選自（C3-C10)_環烷基、（c3_c10)-環烧基 烧基、視需要經取代之(C6-C10)-芳基、視需要於芳基上經取代之 (C6_C10)_芳基-(Ci-C：4)-烷基、視需要經取代之雜芳基及，於雜芳 基上視需要經取代之雜芳基-(Cl-C4)-烧基的取代基時，則可含有 環系。此等環狀取代基各可含有2、3、4、5、6、7或8個破原 子，或於飽和烷基之個案中，亦可含有丨個碳原子。於烯基與炔 基之個案中，該雙鍵或三鍵可位於任一所希望之位置上，而於雙 鍵之個案中，可能具有順式組態或反式組態。如上所解釋，此等 烧基、烯基與炔基可為直鏈或支鏈。 以下所提及之取代基，可做為代表基團B之(Ci-C^)-伸烧基 自由基所攜帶的取代基實例：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正 戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、異戊基、異 己基、第二·丁基、第三-丁基、第三_戊基、新戊基、新己基、3- l·-------------、玎------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 A7 B7 五、發明説明（έΓ) 甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、 3-甲基-2·丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯 基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-聯苯甲基、環丙基、 環丙甲基、環戊基、環己基、環己甲基、2-環己乙基、3-環辛丙 基、2-地唆基、3-喊唆基、4_ntb咬基、4_〇tb淀甲基、2_(4-批唆基） 乙基、2-呋喃甲基、2-噻吩甲基、3-噻吩曱基或2-(3-蚓哚基)乙基。 較佳之式Id化合物為該等式中同時地 W 為 Ri-A-QR13); Y為羰基； Z 為 N(R〇); A為選自下列之二價基團·· C3-7伸環烷基、伸苯基、伸苯基-(^.6 伸烧基、Ci_6伸烧基本基、伸本基C24稀基’或一 5或6員之 飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子且可經 C1-6烧基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為二價之亞曱基或伸乙基，其係經選自下列之基取代：q 8烧 基、c2-8烯基、c2.8块基、c3.8環烷基、c3.8環烧基-〇ν6烷基、 選擇地經取代之芳基、選擇地於芳基上經取代之C6_14芳 基烷基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經 取代之雜芳基-(^6烷基； D 為 C(R2)(R3); E為四峰基或R^CO; R為氩或Cm烷基； R0為氫、CU8烷基、c3-12環烷基、Cw2環疼基q 8烷基、C6 i2雙 —一_________67 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 環烧基、CM2雙環烧基-Q·8烧基、Cw三環烧基、C6_12三環 烧基-(^8烧基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上 經取代之CV〗4芳基-Cw烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-CU8烷基、CHO、C1-8烷基-C0、 C3_12環烧基-C0、〇^12環烧基C1-8烧基-C0、C6-12雙環烧基-C0、 C6-12雙環烧基（1·8烧基-C0、匕12三環烧基-C0、C6_12三環燒 基-Cu烧基-C0、選擇地經取代之C0·!4芳基-C0、選擇地於芳 基上經取代之C；644芳基-C〗·8烧基-C0、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-cl 8烷基-co、c 1· 8 烷基-s(o)n，、c3.12 環烷基-S(0)n，、C3_12 環烷基 CV8 烷基-s(0)n,、 Q-丨2雙環烷基-s(o)n,、匕12雙環烷基-cv8烷基-s(o)n,、〇:6.12三 玉衣烧基-S(〇)n’、C6.12二環烧基-Cy烧基-S(0)n，、選擇地經取代 之C^4芳基-S(0)n，、選擇地於芳基上經取代之c6-14芳基 烷基-S(0)n，、選擇地經取代之雜芳基-s(0)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜芳基-CV8烷基-S(0)n，、其中n為1或2; R1 為 X-NH-C(=NH)-(CH2)P或 W-NHKCHyp，其中 ρ 為 ο、1 或3; X為氫、Q·6烷基、q·6烧数基、c1-6烷氧羰基、CV18烷羰基氧 基烷氧羰基、選擇地經取代之(^^芳基羰基、選擇地經 取代之C^4芳氧基幾基、芳基可經取代之c^芳基6炫氧 基羰基、氰基、羥基、C!-6烧氧基、芳基可經取代之c6-14芳 基-cN6烷氧基，或胺基； X1具有X之意義或為R’-NH-epN-R”），其中R，及R”獨立地具 有X之意義； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
496874 A7 B7 五、發明説明（^?) R2為氫或（^_8烧基； R3為氫、Cm烷基、選擇地經取代之Cw芳基、芳基上選擇地 經取代之Cw芳基-CVs烷基、c3-8環烷基、c2-8烯基、c2 8炔 基、c2.8烯基羰基、c2.8炔基羰基、毗啶基、RUNH、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CON(CH3)R15 或 CONHR15; R5為選擇地經取代之Qm芳基、於芳基部分選擇地經取代之q U芳基-C^烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 R6co-，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：Q·8烷基、Cm烷氧基、鹵 素、硝基、胺基及三氟甲基； R6為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經n-cv8烷基 化或n-(cvm芳基-c“8烷基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其 芳基可經取代及/或其中之肽鍵可經還原為-NH_CHr ,以及其 酯類及醯胺類，其中氫或羥甲基可選擇地置換游離之官能基 及/或其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保 護； /、 翅濟部中央榡準局員工消費合作、钍印製 L--------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R為羥基、cVb烷氧基、於芳基上可經取代之芳基（μ烷 氧基、選擇地經取代之。4芳氧基、胺基或單或二-((^烷 基)胺基； =為R12CO、選擇地經取代之‘芳基_3(〇)2或Ci i8烧基_s(〇)2; R 2為氫、Cw烧基、稀基、c2_8块基、選擇地經取代之C614 芳基、烧氧基、於芳基上可經選擇地取代之c⑽芳基_C1_
A7 B7 五、發明説明（从） 8烷氧基或選擇地經取代之c R13為氫或cM烷基； ^暴’ R14為〇ν10烧基，其可選擇地經相 行單或多次取代：羥基、雜基、Ί其且、自下列之取代基 胺羰A、於芸其μ 胺叛基、單或二-(Cy烷基)- 胺叛基於方基上可經取代之Gw芳 炫童其、P P 备：1-8 ν-Ί-8 =基:為基奴基、選擇地經取代 峡 基-CM烷基、三氟甲基及R5; R5為RW-Ck烧基或r16; 員S之一或二%系基團’其係飽和或部分未飽和的 至四個相同或相異之選自下列之雜原子:氮、 基及氧 C及d為1，且f為〇 ; e及h分別獨立地為〇或丨，且g為〇 ; 以其所有的立體異騎型式及其购_之龄帅在，及其生 理上可忍受之鹽類。 特別佳之式Id化合物為該等式中取代基B係經& 8烧基取代 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 L-------會II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 者以其立體異猶型纽其购_之齡齡在，及其生理上 可忍受之鹽類。 上述之有默I化合物及其崎的轉囉地亦_於式Id 化口物胃然’此荨化合物亦為白血球黏連作用抑制劑，及/或作 為VLA-4受體之括抗劑，且適用於治方由非希冀程度之
496874 A7 B7 五、發明説明（ 白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關，或係以几入_4受體 與其配基作用為根據，而於細胞一細胞或細胞—基質間交互作用 扮演部份角色，例如發炎過程所引起之疾病。本發明進一步關於 使用做為錢品之式Id化合物，及關於除了 f藥上無毒賦形劑與 /或添加劑外，尚含有一或多種式Id化合物及/或其生理學上可耐 受鹽類之醫藥製劑，以上之解釋亦適用至這些醫藥製劑。 於先前技藝中，並未揭示式I中R0為醯基、磺醯基或亞磺醯 基之化合物，因此本發明亦關於式Ie化合物本身 0 〇 (請先閱讀北a面之注意事項再填寫本頁}
w N— (B)b— (C)c Z——Y (N)d — (CH2)e — (C)f一 (CH2)g一 D一（CH2)h-mm
E •訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 式中 W 為 W-A-CXR13)或 Ri-A-CHsC; Y為羰基、硫羰基或亞甲基； 為N(RG)、氧、硫、或亞甲基； 為選自下列之二價基團：Cw伸烷基、C3-7伸環烷基、伸苯基、 伸苯基-Cw伸烧基、C!·6伸烧基苯基、伸苯基c26烯基，或一 5或6員之飽和或未飽和環之二價基’其可含有1或2個氮 原子且可經Cm烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：伸烷基、C2_6伸烯基、伸苯基、 伸苯基-CV3烷基、Cl-3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、风圮)或 CH=：C(R3); - · 〇e)
z A 71
本紙浪尺度適用巾關家標準（CNS ) A4^ ( 21Gx297M i# 496874 A7 B7 五、發明説明（γ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ε 為四唑基、（R80)2P(0)、H0S(0)2、R^SCO):或 R1GCO; R為風、Cu烧基、CM環烧基 '選擇地經取代之c6-14芳基或選 擇地於芳基上經取代之cW4芳基_(^.8烷基； R0為CHO、Cw烷基-CO、c3.12環烷基-CO、C3.12環烧基（^8烷 基-C0、q_12雙環烷基-C0、（：&12雙環烷基<V8烷基-C0、c6.12 二玉衣燒基-CO、C6」2二ί哀烧基-Cu烧基-CQ、選擇地經取代之 C^4芳基-C0、選擇地於芳基上經取代之cW4芳基-CN8烷基-C0、選擇地經取代之雜芳基-C0、選擇地於雜芳基上經取代 之雜芳基·〇ν8烷基-C0、CV8烷基-s(0)n,、c3-12環烧基-s(o)n,、 C3-12環烧基CN8烷基-s(0)n,、Cw雙環烧基_s(0)n,、c6-12雙環 烧基-Cm烷基-S(0)n，、c&12三環烷基-s(0)n,、匕12三環烧基_CK8 烷基-S(0)n，、選擇地經取代之C⑽芳基-s(0)n,、選擇地於芳 基上經取代之C(M4 ♦基-CN8烧基-S(0)n，、選擇地經取代之雜 芳基-S(0)n，、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基烷基-s(〇)n，、其中η為1或2; R1 為 Χ-ΝΗ-(：(=ΝΗ：Κ(：Η2)Ρ或 XLNI^CHA，其中 Ρ 為 ο、1、2 或3 ; X為氫、Q·6烷基、C〗·6院叛基、Cm烷氧羰基、(^烷羰基氧 基燒氧羰基、選擇地經取代之(^14芳基羰基、選擇地經 取代之C6_M芳氧基羰基、芳基可經取代之C614芳基_CM烷氧 基裁基、（R80)2P(0)、氰基、羥基、Ci 6烧氧基、芳基可經取 代之Q-w芳基-CV6^氧基，或胺基； X1具有X之意義或為R，-NH-C(=N-R”），其中R，及R，，獨立地具 有X之意義； (請先閱讀背面之注意事 4 項再填. 裝— :寫本頁) 訂 # 72 496874 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7/ ) R為氮、Cu院基、選擇地經取代之C6-14芳基、芳基上選擇地 經取代之c6-14芳基-cv8烷基或c3_8環烷基； R3為氫、Cm烷基、選擇地經取代之cW4芳基、芳基上選擇地 經取代之Q-h芳基· CV8烷基、c3_8環烷基、C2-8烯基、C2-8炔 基、C2-8稀基叛基、C2-8炔基裁基、赴咬基、runh、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或Cw烧基，其可經相同或相異之基團R4’單或多次取 代； R4’為羥基、羥基羰基、胺羰基、單或二-(Cl l8烷基)胺基擬基、 胺基-C2_18烷胺基羰基、胺基<1〇烷基苯基-Cn3烷胺基羰基、 Ci-18烧基^51基胺基基苯基-C1<>3^胺基叛基、Cus院基 基胺基-C2-18烧胺基叛基、芳基部份可經取代之c614芳基-C〗-8烷氧基羰基、胺基、氫硫基、CN18烷氧基、(^.18烷氧基叛 基、選擇地經取代之c3-8環烷基、i素、硝基、三氟曱基或 基團R5; R5為選擇地經取代之C6-14芳基、於芳基部分選擇地經取代之c6-M芳基-C1-8烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、 選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相 同或相異且選自下列之雜原子··氮、氧及硫，基團R6或基團 R6CO-，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異 之選自下列之基團單或多次取代：c1-18烧基、c1-18烧氧基、 齒素'硝基、胺基及三氟甲基； R6為R7R8N、R7〇或R7S或一胺基酸支鏈^天然或非天然之胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Φ' --；------- 73 本紙張尺度適用巾Hg家縣（CNS) (2!()>< 297公慶） 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/工） 基酸、亞胺酸、選擇地經N-Cu烷基化或Ν-((：6·14芳基·Ci8烧 基化之)氣雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之 肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或 輕曱基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、(^.18烷基、C&14芳基烷基、C1-18烧基叛基、Ci i8 烷氧基羰基、CM4芳基羰基、c^4芳基-Cm烷基羰基或 芳基-CN18烧氧基叛基，其中該烧基可選擇地經胺基取代及/或 其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）· 烧基、Cu烧氧基、齒素、硝基、胺基及 三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地 經N-CM烧基化或N-Cw芳基-Cu院基化之氮雜胺基酸或一 一肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為_nh_ ch2-； R8為氫、CVu烷基、選擇地經取代之c6-14芳基或c6-14芳基-Ci 8 烷基，其芳基可經取代； R為氫、胺基叛基、院胺基数基、心環烧胺基擬基、選擇 地經取代之c^4芳基胺基羰基、C118烷基、選擇地經取代之 c6-14芳基或〇;3_8環烧基； R1G為羥基、Qm烷氧基、於芳基上可經取代之Q m芳基烷 氧基、選擇地經取代之CW4芳氧基、胺基或單或二_(CVi8烷 基)胺基； R11為氫、CVu烷基、R12C0、選擇地經取代之cW4芳基_s(〇)2、 Cws烧基-S(0)2、於芳基上選擇地經取代之芳基^ 8烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂
496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/j 基、或 R^SCOh ; R12為氫、烷基、CM烯基、CM炔基、選擇地經取代之c 芳基、ci-i8烧氧基、於芳基上可經選擇地取代之仏μ芳美c 8烧氧基、選擇地經取代之C^M芳氧基、胺基或單或二 烷基)胺基； “18 R13為氫、C!.6烧基、於芳基上選擇地經取代之芳美c产 基或C3.8環烧基， R14為氫或C^28烷基，其可選擇地經相同或相異且選自下列之取 代基行單或多次取代：羥基、羥羰基、胺羰基、單或二—(A u 烷基)-胺羰基、胺基-c：2·!8烷胺基羰基、胺基（μ烷基苯基_^8 3烧胺基数基、（^8燒基羰基-胺基-Ci 3烷基苯基^3烷胺基羧 基、cvls烷基羰基-胺基-Cw烷胺基羰基、於芳基上可經取代 之C6]4芳基-C“8炫氧基羰基、胺基、氫硫基、Ci u烧氧基、c"8 烧氧基叛基、選擇地經取代之Cw環烷基、H〇S(〇)rCM烧基、 烧基、（Κ8〇)2ρ(〇)_(^ 3 烧基、四 σ坐基4 3 烧基、 鹵素、硝基、三氟曱基及R5; R15 為 R16-CV6 烷基或 R16; R10為- 6至24員之三或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的 且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、 氧及硫，且其可經一或多個相同或相異之選自烧基及氧 基之取代基取代； b，c，d及f分別獨立地為〇或1，但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為0、1、2、3、4、5戍6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ΰϊ^297公釐y U.-------------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 理上可忍受之鹽類。 所有上述之有關式I化合物的解釋，例如關於烷基 '芳基等， 亦適用於式Ie化合物，上述較佳之意義亦適用於此處。 上述針對式I化合物之製備，及其用途之解釋，亦同樣地應 用於式Ie化合物。當然，此等化合物亦為白血球黏連作用抑制劑， 及/或作為VLA-4受體之拮抗劑，且適用於治療或預防由非希冀 程度之白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關，或係aVLA· 4受體與其配基作用為根據，而於細胞_細胞或細胞—基質間交 互作用扮演部份角色，例如發炎過程所引起之疾病。本發明進一 步關於使用做為醫藥品之式Ie化合物，及關於除了醫藥上無毒賦 形劑與/或添加劑外，尚含有一或多種式16化合物及/或其生理學 上了耐受鹽類之醫藥製劑，以上之解釋亦適用至這些醫藥製劑。 實施例 產物係藉由質譜(MS)及/或NMR光譜之方式鑑定。經由使用 含有，例如，醋酸或三氟乙酸之溶析劑的層析術所純化得，然後 再經冷凍乾燥之化合物，仍部分含有（視該冷凍乾燥程序而定） 該溶析劑所含之酸類，且因此部分或完全以所使用酸之鹽類形 式，例如呈醋酸鹽或三氟乙酸鹽之形式獲得。 縮语具有下列意義： _ 76 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'χ297公缝） ^^衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填窩本頁) 496874 A7 B7 五、發明説明（λΓ) DMF N，N-二曱基甲醯胺 THF 四氫岐喊 DCC N，N’-二環己羰二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 HOOBt 3-羥基斗氧代-3,4-二氫·1，2,3-苯并三讲 實例1 : ((R，S)-4- (4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪咕 唆-1-基）乙酿基門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
^ro
OH 訂 !· la) (R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑咬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將20克(138毫莫耳)對-乙醯基苯甲腈、ι15· 6克碳酸錢(1· 21莫 耳)及11.6克氰化鉀(178毫莫耳)溶於600毫升之50%乙醇與50% 水的混合物中，令此混合物於55°C授拌5小時並於室溫靜置過 夜；以6N HC1將此溶液調至ρΗ6·3，接著於室溫下攪拌2小時， 以吸引法濾出沉澱物、以水洗滌並以五氧化磷於高度真空中乾 燥，產量·· 22· 33 克(75%)。FAB-MS : 216.1(Μ+Η) + 77 本紙張尺舰财 _ ^^(CNS)A7ii(21〇x 297^)' 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（γ) lb) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)—4-甲基—2,5-二氧代咪唑咬-1—基）乙 酸曱酯 於氮氣下將1.068克之鈉⑽· 47毫莫耳)溶於11()毫升絕對曱醇 中’以10克((R，S)-4-(4-氰基苯基)—4—曱基—2,5_二氧代咪唑咬 (46· 47毫莫耳)處理該澄清溶液並於迴流下熱沸該混合物2小時， 加入7· 75克(46· 68毫莫耳)之碘化鉀並於一小時内逐滴添加4.犯 毫升氣乙酸曱酿（51·3毫莫耳)於5毫升曱醇中形成之溶液，將此 混合物加熱至沸騰歷時6小時，令其於室溫下靜置過夜並予以濃 縮；於石夕膠上使用二氣甲烧/乙酸乙醋（9 : 1}將油狀殘餘物層析， 產量:8·81 克(66%)。 FAB-MS: 288 (Μ+Η)+ lc) ((R，S)-4-(4-（乙氧基-亞胺基-曱基)苯基)一4一甲基一2,5-二氧 代咪σ圭啶一 1-基）乙酸甲酯鹽酸鹽 將4克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代口米峰唆一;[一基) 乙酸甲酯（13· 92毫莫耳)於60毫升絕對乙醇中形成之懸浮液冷卻 至0°C，將無水HC1氣通入該懸浮液中，讓溫度一直保持低於 10 C，直至猜帶不再存在於該ir光譜中，令乙醇系溶液以2〇〇 毫升二乙醚處理並於真空中靜置。 產量：3· 96 克(77%) FAB-MS : 334 (M+H). _____ __78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） U--------^裳------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 496874 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 B7 -----------——-- ' -----------五、發明説明（β ) ld) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-4-曱基一2,5-二氧代 咪唑啶-1-基）乙酸曱酯鹽酸鹽 將3.96克((R，S)-4-(4-(乙氧基-亞胺基-甲基)笨基)-4-甲基一 2, 5_二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯鹽酸鹽（10· 7毫莫耳)懸浮於4〇 毫升異丙醇中並以11· 9毫升2N之氨氣異丙醇溶液處理之，令此 反應混合物於5(TC下攪拌2小時，並予以冷卻接著以2〇〇毫升 二乙_處理，以吸引法濾、出沉澱物並於高度真空中乾燥，產量： 3· 27 克(89°/〇)。 FAB-MS ·· 305 (M+H). le) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-4-甲基一2,5-二氧代 咪唑啶-1-基）乙酸鹽酸鹽 將3· 27克((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)_4-甲基一2, 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯鹽酸鹽(9. 6毫莫耳)溶於50毫升濃 鹽酸中，將該溶液熱沸6小時接著濃縮，產量·· 2.73克(87%) FAB-MS: 291.2 (M+H) + 1〇(況8)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)笨基)-4-甲基一2,5-二氧代 味σ金咬-1—基）乙酿基門冬胺醢基-L-笨基甘胺酸-二-第三丁基 酯鹽酸鹽 ι 於〇°C下將673毫克DCC(3.06毫莫耳)加至一由1克((民幻一4一 _____ 79 ^紙張尺度適用中國國家CNS ) M規格（21〇χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 4 A 7 _B7 五、發明説明（7Γ ) (4- (胺基-亞胺基-甲基)苯基)-4-甲基-2,5-二氧代味唑唆一 1 一基） 乙酸鹽酸鹽(3.06毫莫耳）、1.27克1^印((^1^>*2-〇1^鹽^鹽 (3· 06毫莫耳)及413毫克HOBt於10毫升二甲基甲酿胺中形成之 溶液’於0°C下攪拌此混合物一小時並於室溫下授拌*小時；然 後令其於一冰冷之貯存播中靜置過週末，以吸引法將沉澱物濾出 並濃縮其濾液。純化時，令其於矽膠上使用二氣甲烧/曱醇/冰醋 酸/水(8· 5:1· 5:0· 15: 0· 15)層析，產量：920毫克油（仍含於乙 酸中）。 FAB-MS: 651.3 (M+H) + lg) ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)一4—曱基一2,5一二氧代 咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L_笨基甘胺酸 將920毫克（(R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)一4一甲基一 2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基—l-苯基甘胺酸一二 -第三丁基酯鹽酸鹽溶於5· 4毫升三氟乙酸、〇·6毫升水及〇· 6毫 升二氫硫基乙烧之混合物中，令此混合物於室溫下靜置一小時並 於水噴式真空中濃縮。純化時，於SephadexLH20上使用冰醋酸、 正丁醇及水之混合物層析，將含有純物質之析出物濃縮，將殘餘 物溶於水中且予以冷凍乾燥，產量：390毫克。 [a]D=+1.3°(c=l，於曱醇中，25。〇 FAB-MS: 539.2 (M+H) + 實例2: 496874 A7 B7 五、發明説明（β ) ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3, 4-二甲基-2, 5-二氧 代味σ坐咬_ι-基）乙酿基-L-門冬胺酿基苯基甘胺酸 ΗΝ
L--------0^.—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標_局員工消費合作社印製 2a) (R, S)-4-(4-氰基苯基)-3,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基） 乙酸甲酯 於氬氣下，將3克(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪 峻啶-1-基）乙酸曱酯（10·4毫莫耳)溶於15毫升無水之二曱基甲 酿胺中，於一氬氣逆流中添加275· 5毫克氫化鈉於礦油中之分散 液(11· 4毫莫耳），於室溫下攪拌該混合物15分鐘，然後以721 微升甲基峨(11· 4毫莫耳)處理之；令此混合物於室溫下授拌4小 時並接著於室溫下靜置過夜。將此溶液濃縮，純化時，於發膠上 利用二氣甲烷/乙酸乙酯（9·5:〇·5)層析該物質，濃縮含有純物質 之析出物，產量：2· 14克油狀物(68%)。FAB-MS : 302·2(Μ+Η) + 2b) ((R，S)-4-(4-（乙氧基-亞胺基一甲基)苯基)-3,4-二甲基〜2,5— 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯鹽酸鹽 … ， 81 本紙張尺度巾⑽）A4l^T^.x撕公釐） 訂 it 496874 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印象 五、發明説明（押） 將2· 56克((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3,4-二甲基—2 5一二最枚畔峰 啶基）乙.酸甲酯(8· 5毫莫耳)於40毫升絕對乙醇中形成之溶液 冷卻至(TC，將無水HC1氣通入該溶液中，讓溫度一直保持低於 =C，直至腈帶不再存在於該ir光譜中，將乙醇系溶液濃縮至扨 毫升並以200毫升二乙醚處理，濃縮此懸浮液並於真空中乾燥。 產量：2· 27 克(76%) FAB-MS : 348· 1 _+ 2c) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)一3,4-二曱基-2, 5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯鹽酸鹽 將2.26克((R，S)-4-(4-（乙氧基-亞胺基-曱基)苯基)-3,4-二甲基 -2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯鹽酸鹽(6· 4毫莫耳)懸浮於25 毫升異丙醇中並以7.2毫升2N之氨氣異丙醇溶液處理之，令此 反應混合物於50eC下攪拌2· 5小時，並予以冷卻接著以200毫 升二乙醚處理，以吸引法濾出沉澱物並於高度真空中乾燥，產量： 1· 03 克(45%)。 FAB-MS ： 319.4 (M+H) + 2d) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3,4-二曱基-2, 5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙酸鹽酸鹽 將1克((R,S)-4 - (4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)- Μ-二曱基-2,5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^--------------IT------φ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（<?/) 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯鹽酸鹽(2· 8毫莫耳)溶於2〇毫升濃 鹽酸中，將該溶液熱沸6小時接著濃縮，產量：wo毫克⑻%) FAB-MS: 305 (M+H)+ 2e) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)一3,4一二甲基一2,5一二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸—二—第三 丁基酯鹽酸鹽 於〇 C下將220毫克DCC(1毫莫耳)加至一由340毫克（(r，s)-(4- (胺基-亞胺基-曱基)苯基)一3,4-二曱基-2,5-二氧代。米唑咬一 基）乙酸鹽酸鹽(1毫莫耳）、415毫克H-AspCOBiO-Phg-Obut鹽酸 鹽（1毫莫耳)及135毫克HOBt於7毫升二甲基甲醯胺中形成之溶 液’添加0· 13毫升N-乙基嗎琳直至pH達5· 0，於〇°C下授拌此 混合物一小時並於室溫下攪拌2小時；然後令其於一冰冷之貯存 櫃中靜置過週末，以吸引法將沉澱物濾出並濃縮其濾液。純化時， 令其於SephadexLH20上使用冰醋酸、正丁醇及水之混合物層析， 將含有純物質之析出物濃縮，將殘餘物溶於水中並予以冷凍乾 燥’產量：377毫克(57%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f請先閲讀背面之注意事項再填、#本頁} FAB-MS： 665.2 (M+H) + 2〇(〇^)-4〜(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3,4-二甲基-2,5-二 氧代味σ全咬—丨―基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 將370毫克（(r，s)一4一(4一（胺基一亞胺基一曱基)苯基)一3,4-二甲基 _______ 83 本紙張尺度適财關家縣（CNS) A4規格（2lQx 297公幻 496874 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ -2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L_門冬胺醯基-l_苯基甘胺酸-二-第三丁基酯鹽酸鹽（0· 53毫莫耳)溶於3· 6毫升三氟乙酸、〇· 4 毫升水及0.4毫升二氫硫基乙烧之混合物中，令此混合物於室溫 下靜置一小時並於水喷式真空中濃縮。純化時，於Sepha(jexLl}2〇 上使用冰醋酸、正丁醇及水之混合物層析，將含有純物質之析出 物濃縮，將殘餘物溶於水中且予以冷;東乾燥，產量·· 21〇毫克白 色固體(72%)。 [oc]D=-2.8°(c=l，於曱醇中，23°C) FAB-MS: 553.2 (M+H) + 實例3至7之化合物係以類似實例2之方式製得。 實例3 : ((R，S) - 4- (4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-乙基-2,5-二氧代^米〇金 咬-1-基）乙酿基-L-門冬胺酿基-L-苯基甘胺酸
OH :::專: 丨丨 Pd
OH FAB-MS: 567.2 (M+H) + 實例4 : 84 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀北Η面、芡注意事XI再填寫本頁j
496874 A7 B7 五、發明説明（打 ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-节基-4-甲基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸
0H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 * 實例5 : ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-(4-第三丁基-苄基)-4-曱基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘 胺酸 FAB-MS: 685.4 (M+H)+ 實例6 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-(2,3,4, 5, 6-五氟苄 基)-4_曱基-2,5_二氧代咪唑啶-1_基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯 基甘胺酸 FAB-MS: 719.3 (M+H)+ 實例7 : ((R, S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3·-(4-頌基V基)-4-甲基 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496874 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（’） 一2 5-二氧代。米0全咬—1 一基）乙醢基—L一門冬胺酿基-L-苯基甘胺酸 FAB-MS: 674.3 (M+H)+ 實例8 : ((R，S) -4- (4-（胺基—亞胺基一曱基)苯基)一 3一 (3,5-二甲基苄基)-4-曱基—2, 5-二氧代味11 坐淀—I-基）乙醢基門冬胺酿基-L-苯基甘胺 酸 FAB-MS: 657.3 (M+H)+ 實例9 : ((R，S) - 4- (4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)- 3-((2-萘基）曱基)-4-甲 基-2, 5-二氧代味σ全咬-1-基）乙酿基-L-門冬胺酿基-L-苯基甘胺酸 FAB-MS: 679.2 (Μ+Η)+ 實例10 : ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)_3-((2-(苯續酿基甲基)-苄基)_4_甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1_基）乙醯基—L-門冬胺醯基一 L-苯基甘胺酸 FAB-MS: 783.2 (Μ+Η)+ 實例11 : ((R，S)—4一(4一（胺基一亞胺基-甲基)苯基)-3-((2-聯苯基）甲基)-4-第二丁基〜苄基)—4—甲基一 2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬 胺酿基笨基甘胺酸 — 本紙張尺度賴中® ® $樣♦ ( CNS ) Α4規格（2似297公餐） (請先閱讀背面之注意事 1· 項再填 裝-- 寫本頁) 訂 4 五 、發明説明（<)
pAB-MS ·· 705·2 (Μ+Η)」 Α7 Β7 實例12 : ((R，S)〜4〜(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-(4-曱基-苄基)-4-曱 基〜2,5〜二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 FAB-MS: 643.3 (M+H)+ 實例13 ·· S)一4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-((1-萘基）甲基)-4-甲 2 γ二氧代全咬-1-基）乙酿基-L-門冬胺醢基-L-苯基甘胺酸 *；MS： 679.3 (M+H)+ f 例 14 · D ς)-4-(4_(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-((4-聯苯基）甲基)-4-((K，D/ ^ 5一二氧代咪σ全咬—1—基）乙醯基"門冬胺醢基-L-苯基甘胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ϊτ'ά 疲 705.3 (M+H)+ i# 經.濟部中央播^扃負乂消費合作社印餐 賞例15 · ((R，s尸4- (4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)- 3- (4-三I甲基-苄基)-心中基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醢基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘 胺酸 F,MS: _ _)+ 87 國家榡準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（％ ) 實例16 : ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)节 基)-4-曱基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-l-笨 基甘胺酸 FAB-MS: 765·2 (M+H)+ 實例17 : ((R，S)-4-(4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-(五曱基苄基)一 4-甲基 -2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 FAB-MS: 699.3 (M+H)+ 實例18 : ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-((4_聯苯基）曱基)-4_ 曱基-2,5-二氧代咪唑啶_1_基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺 酸
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18a) ((S)-3-卞氧基叛基-5-氧代-1，3-碍峻咬基）乙酸辛酿 —-----88 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 ______B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將3· 57克L-N-苄氧基羰基門冬胺酸β—苄酯（1〇毫莫耳)溶於3〇〇 毫升之無水甲苯中，添加4· 5克三α等烧(50毫莫耳）、5· γ毫克對 -曱苯確酸(0.03毫莫耳)及3Α分子篩，於迴流下加熱該混合物至 沸騰歷時30分鐘，接著於真空中濃縮；純化時，於矽膠上利用 曱苯/乙酸乙酯（3:2)層析該物質，產量：2·94克(80%)。 FAB-MS : 370·2(Μ+Η). 18b) L-N-苄氧基羰基|甲基門冬胺酸β一节酯 將886毫克((S)-3-苄氧基数基-5-氧代-1,3-畤唑啶-4-基）乙酸苄 酯（2· 4毫莫耳)溶於25毫升之1:1二氣甲烷及三乙基矽烷混合物 中’添加3人分子篩，接著逐分添加2毫升三氟化硼醚化物，於 室溫下攪拌該反應混合物2小時，以二氣甲烷稀釋該反應溶液並 藉與含水碳酸氩鈉一起搖蕩之方式萃取其有機相，將其有機相濃 縮並於真空中乾燥，產量:820毫克(92%)。 FAB-MS: 394. 3 (M+N a)+ 18c) L-N-f氧基羰基-N-甲基門冬胺酿(β-节基醋)一l一苯基甘胺 酸第三丁酯 於〇C將197毫克L-N-苄氧基叛基-Ν-曱基門冬胺酸β-苄酯（0.5 毫莫耳）、122毫克H-Phg-OBut鹽酸鹽(〇·5毫莫耳）、164毫克(0.5 毫莫耳)T0TU (0~((氰基（乙氧基羰基)亞曱基)胺基)_ν,ν,ν，，ν，-四曱基脲四氟硼酸鹽）及225微升二異丙基乙基胺(L 5毫莫耳）溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i* _____89 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNs ) a4規格（210X29*7公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（(Γ<Γ) 於3毫升無水之二曱基甲醯胺中，並令該混合物於0°c攪拌10分 鐘且於室溫下攪拌1· 5小時，然後將此反應溶液濃縮。將其殘餘 物分溶於乙酸乙酯及1000毫升_4/K2S〇4溶液(50克_4及1 〇〇 克K2S04於1000毫升水中）之中，令其有機相經碳酸氫鈉溶液、 水及飽和之氣化鈉溶液洗滌三次，以硫酸納乾燥且於真空中濃 縮，純化時，於矽膠上使用甲苯/乙酸乙酯（1〇:1)層析該物質， 產量:214毫克(76%)。 FAB-MS： 561.3 (M+H) + 18d)L-N-甲基-門冬胺醯基苯基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽 將2· 98克L-N-千氧基叛基-N-甲基門冬胺醢(β-节基醋)—L-苯基 甘胺酸第三丁酯（5· 32毫莫耳)溶於300毫升甲醇中並以Pd/活性 碳於ρΗ6·5下於添加2N HC1曱醇溶液之自動滴定管中氫化，以 吸引法經由矽藻土濾出催化劑並濃縮其濾液，令殘餘物以二乙喊 碾製、以吸引法過濾並予以乾燥，產量·· 1.623克(82%)。 FAB-MS ： 337. 3 (Μ+Η)+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Jm 18e) ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基_曱基)苯基)-3-((4-聯苯基）曱 基)-4-曱基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-N-曱基-門冬胺酿基 - L-苯基甘胺酸第三丁酯 於〇°C下將55毫克DDCOL25毫莫耳)加至一由123毫克((R，S)〜 4-(4 -(胺基-亞胺基-甲基)苯基)一 3- ((4一聯，苯基）甲基)一4-甲基〜 _____90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 2,5-二氧代味♦啶+基）乙酸鹽酸鹽(〇· 25毫莫耳）、84毫克H—(N_ 甲基-AspH^hg-OBut鹽酸鹽(〇·25毫莫耳)及33.8HOBt(0.25毫莫 耳)於5耄升二曱基甲酿胺中形成之溶液中，令此混合物於〇°C下 授拌一小時並於室溫下攪拌4小時，然後令其於室溫下靜置過夜， 以吸引法濾出沉澱物並濃縮其濾液，產量：270毫克粗產物。 FAB-MS: 775.2 _+ 18f) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)一3一((4一聯苯基）曱 基）4-甲基-2,5-二氧代。米σ全唆一 1 一基）乙酿基一l-n一甲基-門冬胺酿 基-L-苯基甘胺酸 將270毫克((R，s)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)一3-((4-聯苯 基）甲基)-4-甲基-2,5-二氧代十坐啶-1-基）乙醯基，n-甲基-門冬 胺醯基-L-苯基甘胺酸第三丁基酯溶於2· 7毫升三氟乙酸及〇. 3 毫升水之混合物中，令此混合物於室溫下靜置一小時並於水噴式 真空中濃縮。純化時，於Sephadex LH20上使用冰醋酸、正丁醇 及水之混合物層析，將含有純物質之析出物濃縮，將殘餘物溶於 水中且予以冷凍乾燥，產量：30毫克白色固體(15%)。 FAB-MS: 719.0 (M+H)+ 實例19: ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-千基-4-甲基-2,5-二 氧代咪唑咬-1-基）乙醢基-L-N-甲基-門冬胺醢基苯基甘胺酸 實例19之化合物係以類似實例18之方式製得。 ____ 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 496874 A7 B7 五、發明説明（％ FAB-MS: 643· 2 (M+H)— 實例20至25之化合物係以類似實例2之方式製得 實例20: ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3,4-二苄基-2, 5-二氧代 咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ ：τ ^ Ν η Μ
V---J FAB-MS: 705.2 (M+H)^ 實例21: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((R, S) -4 - (4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-卞基-4-甲基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-纈胺酸
HN
Τη 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 496874 A7 B7五、發明説明（外） FAB-MS: 595.2 (M+H)+ 實例22: ((艮3)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)_3-苄基-4-甲基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基_L-白胺酸 Η
ο·: ΗΝ Ηο ό ΗΝ ο ---------^一衣------IT'·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FAB-MS: 609.3 (M+H)+ 實例23: ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-千基-4-甲基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-絲胺酸 93_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874
0H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（W
丨中钌 I 曰： _理; FAB-MS: 583.2 (M+H)+ 實例24·. ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基_曱基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2, 5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基丙胺酸
〇 FAB-MS: 643.3 (M+H)+ 實例25: ((R，S)-4- (4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3 -苄基-4-曱基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸曱酯 FAB-MS: 643.2 (M+H)+ 94 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、 \Ί Β7 發明説明（θ) 實例26: ((R，S)〜4- (4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5--氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-(2-金鋼烷醯胺）
S*8 丨中d 噹代1 師入
FAB-MS: 629.5 (M+H)J 實例27: ((R，S) - 4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5--氧代味°全咬-1-基）乙酿基-Lr門冬胺酿基-(1-金鋼烧酿胺） --------•装------1T------0 (讀先閱讀背面之注意事項存填莴本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
FAB-MS: 629.3 (腿)+實例28: 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496874 B7
HN
五、發明説明（水） ((R，S) -4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)一3 一苄基一4一甲基一 2,5-二 氧代咪竣咬-1-基）乙酿基-L-門冬胺酿基-((1—金鋼烧曱基)酿胺） 0 實例29及30之化合物為非對映異構物，實例29及30化合物之 一於咪唑啶環之C-4上的不對稱中心具有(S)構型，另一則具有(R) 構型，這些化合物係由實例4化合物藉製備HPLC(乙醯腈/水/乙 酸錢(17··83:0.1)而製得。
實例29:非對映異構物I ((S或R)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，卜 二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基_L-笨基甘胺酸 FAB-MS·· 628.3 (M+H)+ 實例30:非對映異構物π ((R或S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-曱基-2,5- 一氧代11米峻咬-1 -基）乙醯基-Lr門冬胺醯基-Lr笨基甘胺酸 FAB-MS: 628.3 (M+H)+ 96 --------•衣------1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 未紙張尺度適用中國國定Μ准L、Δ4祁故f 公格、 496874 \Ί Β7 五、發明説明（ 實例31: ((R，S)-3-(((R，S)-4- (4-（胺基-亞胺基-曱基）苯基)-3,4-二甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)_3-苯基丙酸鹽酸鹽
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Η ο ¾.二卞,^1¾.丨飾.一 I--------—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 FAB-MS: 452 (M+H)+ 實例32: ((R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-乙基-4-甲 基-2,5-二氧代米峻咬-1-基）乙醯基胺基)-3-苯基丙酸鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
97__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（泠） FAB-MS: 466 (M+H)+ 實例33: ((R，S)-3-(((R, S)-4-(4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-节基-4-甲 基-2, 5-二氧代味σ坐唆-1-基）乙酿基胺基)-3-苯基丙酸鹽酸鹽
OH
l#,_rr,^JLJ:J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB-MS: 528.3 (M+H)+ 實例34: 3-(((R, S)-4_(4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)- 3-千基-4--甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-3-苯基丙酸鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
比N
.0H 0 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) FAB-MS: 452.3 (M+H)+ 實例35: ((S)-4-(3-胺基丙基)-3-乙基-2, 5-二氧代ϋ米σ全咬-1-基）乙酿基-L-門冬胺醢基-L-苯基甘胺酸
ν OH 〇 丨蔡； |Lr 1 ? 曾Ί I 1^1 ^ 此化合物係以類似實例36之步驟a)至e)而製得，且對應至實 例36e)化合物之第三丁基酯係利用三氟乙酸予以裂解。 FAB-MS: 492.6 (M+H)+ 實例36: ((S)_4_(3-胍基丙基)-3-乙基-2,5_二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺酿基-D"苯基甘胺酸
OH _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 496874 Α7 Β7 五、發明説明 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 36a)(⑻-4-(3-千氧基数基氨基丙基)一2,5一三氧代味 卜 乙酸乙酯 & 將已之以服了毫莫耳乐加⑵销^乳巧毫升⑽^毫莫 耳)乙基嗎福啉溶於500毫升DMF中且冷卻該溶液至〇。。，然後於 娜中逐《加23.77毫升(185.7毫莫耳祕紅酸乙醋，、 並令此混合物暖至室溫過夜；收集時，於真空中去除撇並將殘 餘物溶於500毫升乙酸乙醋中。以水洗蘇其乙酸乙醋溶液數次， 冷卻其乙酸乙酯相至〇°C過夜且濾出沉澱之產物，接著由乙酸乙 酯中再結晶出來，產量:55.4克(79%)CI-MS: 378 (M+H) + 36b) ((S)-4-(3-苄氧基羰基氨基丙基)_3_乙基-2,5-二氧代咪唑 咬-1-基）乙酸乙s旨 令6· 74克(17· 8毫莫耳）（(S)-4_(3-苄氧基羰基氨基丙基)-2,5- 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸乙酯於4〇毫升·中冷卻至〇°c ,接著 逐份添加0·49克(20毫莫耳）氫化鈉，然後以2· 18克(2〇毫莫耳） 乙基溴化物處理該混合物並令其回至室溫遇夜。反應完全後，於 100 本紙張尺度適用1?7囤圏冢標準（0奶）六4規格（21〇><297公菱） L ； ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 訂 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 真空中去除溶劑，並藉層析法於矽膠上利用二氣甲烷/曱醇/乙酸 /水管99:1:0.1:0.1)分離其粗產物，產量:5.4克(75%)。 ES-MS: 406(M+H)+ 36c) ((S)-4-(3- V氧基叛基氣基丙基)-3_乙基-2,5-二氧代味α全 啶-1-基）乙酸 將2· 025克(5毫莫耳）36b) ((S)+(3-节氧基羰基氨基丙基)一3-乙基-2,5-二氧代味♦咬-1-基）乙酸乙酯溶於15毫升乙醇中並以 50毫升之0· IN LiOH溶液處理之，於室溫下攪拌該混合物4天， 反應完全後，以200毫升水處理之並以檸檬酸調至pH3 ;以乙酸 乙酯萃取其水相並以水洗務其有機相數次並予以濃縮，於石夕膠上 利用二氣曱烷/曱醇(8:3)層析其殘餘物，產量:81〇毫克(4〇%) ES-MS: 406(M+H) + 36d)(⑸-4-(3-千氧基叛基氨基丙基)—3-乙基-2,5-二氧代咪唑 啶-1_基）乙醯基-L-門冬胺醯基苯基甘胺酸二-第三丁醋 令810毫克(2· 15毫莫耳)((S)-4-(3-苄氧基羰基氨基丙基)一3-乙 基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸於1〇毫升勝中以87毫克(2· 36 毫莫耳)DCC及890毫克(2· 15毫莫耳)H〇Bt處理，並攪拌該混合 物30分鐘。然後添加928毫克(2· 15毫莫耳^-AspCOBuD-D-Phg-Obu1及280微升(2· 15毫莫耳).乙基嗎福琳，接著令該混合物反 應過夜，反應完全後，於真空中去除溶劑，為殘餘物溶於二氯甲 ___________ —___101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ7Τΐ7χ297公釐） 卜-------费---i——IT------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 五、發明説明（/Μ ) 烧中並遽出沉澱之二環己脲，濃縮其溶液並於石夕膠上利用二氣甲 烧/甲醇/乙酸/水(97:3:0· 1:〇·1)層析其殘餘物，產量：1· 5克 (94%)。 ES-MS: 738.4(Μ+Η) + 36e) ((S)-4-(3-氣基丙基)_3-乙基-2,5-二氧代喃σ全唆-1-基）乙 醢基-L-門冬胺酿基苯基甘胺酸二-第三丁酯 將1· 5克(2· 03毫莫耳)(⑸-4-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-3-乙基 -2,5-二氧代咪唑啶_1 -基）乙醯基-L-門冬胺醯基苯基甘胺酸二 -第三丁酯溶於70毫升甲醇中，以〇·5克10%強度之鈀/活性碳催 化劑處理之且予以氫化，反應完全後，以吸引法濾出催化劑，濃 縮其濾液並於真空中乾燥其殘餘物，產量：1·2克(92°/〇)。 ES-MS: 604·3(Μ+Η) + 36f) ((S)-4-(3-脈基丙基)-3-乙基-2,5-二氧代1^米π全唆-i-基）乙 醢基-L-門冬胺醯基—D-苯基甘胺酸二—第三丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 --------嚷II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1克(1,56毫莫耳)((8)-4-(3-氨基丙基)-3_乙基-2,5-二氧代 味峰咬-丨―基)乙醯基門冬胺醯基苯基甘胺酸二-第三丁酯 溶於17毫升DMF中，添加〇· 228克(1· 56毫莫耳)1H-吡唑-1-碳 化脒鹽酸鹽及〇· 8毫升(4· 68毫莫耳)二異丙基乙基胺至該溶液 中，並令其反應過夜。反應完全後，於真空中去除溶劑並於矽膠 上利用二氣曱烷/曱醇/乙酸/水(95··5··0·5··0“5)層析其殘餘物，產 本紙張尺度適用中國國家轉（CNS) Α4規格（21QX297公羡） 496874 A7 B7 五、發明説明（/V) 量:0· 68 克(68%)。 ES-MS: 646.4(M+H) + 36g) ((S)-4-(3-脈基丙基)-3-乙基-2,5-二氧代味σ全咬-1_基）乙 醯基_L-門冬胺醯基-D~苯基甘胺酸 將0.68克(1.05毫莫耳)(⑸-4-(3-胍基丙基)-3-乙基-2,5-二氧 代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基_D-苯基甘胺酸二_第三丁 酯溶於10毫升之三氟乙酸與水(95··5)的混合物中，經30分鐘後， 於真空中濃縮該反應溶液和將其殘餘物溶於1〇〇毫升水中，然後 利用AmberliteIRA93/45將其轉化為乙酸鹽，並藉層析法於… Sephadex G25上利用1M乙酸純化之，產量〇· 181克(32%)。、 FAB-MS: 534.3 (M+H) + 〇 〇 實例37: ((S)-4_(3-胺基丙基)-3-苄基-2,5 -二氧代咪唑咬—卜基） L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 土 醯基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、π 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝
H2N
OH w.tir& I適一从 1 么·· 496874 A7 B7 五、發明説明（/。二) 實例37化合物係以類似實例35之方法製得。 FAB-MS: 553·6’(Μ+Η) + 實例38至40之化合物係以類似實例36之方法製得。 實例38: ((S)-4-(3-胍基丙基)-3-苄基-2,5_二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基苯基甘胺酸
HN
OH FAB-MS: 596.4 (M+H) + ---------9II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例39: ((S) - 4-(3-脈基丙基)-3-千基-2,5-二氧代味σ全咬-*1-基）乙酿基-D-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸-L-酪胺酸鹽酸鹽 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
496874 A7 B7 五、發明説明（/6) η2ν ΗΝ HCI ) FAB-MS: 792.4 (M+H) + 實例4(h ((S)-4-(3-胍基丙基)-3-苄基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-D-麩胺醯基-L-苯基甘胺酸-L-酪胺酸鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
FAB-MS: 806.4 (M+H) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例41: ((S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3- ((2-萘基）甲基)-4-甲基 -2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（/〇q
_〇Η _ 塞 ό !τ η 两入i 此化合物係藉MPLC於矽膠上分離((R, s)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲 基)苯基)-3 - ((2-萘基）曱基)一4-甲基-2,5 -二氧代咪唑啶-1-基）乙 醢基-L-門冬胺醯基—l-苯基甘胺酸(參見實例9)而製得。 ES(+)-MS: 679.3 (M+H) + 實例42: (R，S)-3-(((R，S) - 4-(4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3 -苄基-4-甲 基-2,5-二氧代咪唑啶-丨—基）乙醯基胺基)—2—(4-甲氧基苄基）丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 〇 〇H ηb° ES⑴-MS: 572· 3 (M+H) J·. 106 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
0H 496874 A7 B7 五、發明説明（/<) 實例43: (R，S)-3-(((R，S) - 4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-专基-4-甲 基-2, 5-二氧代垒唆_1-基）乙酿基胺基)-2-苯基丙酸 I iit1 ES(+)-MS: 528.3 (M+H) + 實例44: (R，S)-3_(((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基-4-甲 基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2-((1-萘基）甲基）丙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
丨卞：. 歸 ES⑴-MS: 592.4 (M+H) + 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） / Μ 五、 發明説明（Λ^) Β7
3 實例45: $s)+(((r，s)+(4_(胺基 -亞胺基-甲基)苯基)-3 -苄基-4-甲 二氧代咪唑啶一卜基）乙醯基胺基)—2-(4_第三丁基一苄基） 丙酸
^(+)^: 598.4 (M+H)+ 實例46: (R，S) 一3—(((R，S) - 4- (4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-苄基-4-甲 基-2,5-二氧代咪唑啶—丨_基）乙醯基胺基)—2-苄氧基叛基胺基丙 酸 衣 , 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
496874 \Ί Β7 五、發明説明（/〇7) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 46a) (S)-3-胺基-2-苄氧基羰基胺基丙酸第三丁酯 令1〇克(42毫莫耳)(S)-3-胺基-2-苄氧基羰基胺基丙酸於一壓熱 器中於20atm之氮氣壓力下於1〇〇毫升二噚烷、1〇〇毫升異丁稀 及8毫升濃硫酸之混合物中搖蕩3天，吹出過量之異丁稀並將Go 毫升一乙鱗及150毫升飽和之NaHC03溶液力π至剩餘之溶液中；分 離各相並分別以100毫升的水洗滌其合併之有機相二次，並以 NasSO4乾燥之。於真空中去除溶劑後，獲得9· 58克(78%)淡黃色 油狀產物。 46b) (S)-3-(((R,S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基一4- 甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2-苄氧基叛基胺基 丙酸第三丁酯 將208毫克(0· 5毫莫耳)((R,S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基）苯 基)-3-苄基甲基-2, 5-二氧代咪唑啶—1—基）乙酸鹽酸鹽(利用节 基溴化物取代曱基化物以類似實例2a之方式以及隨後之實例2b-2d的反應而製得)及81· 5毫克(0· 5毫莫耳)H〇〇Bt懸浮於5毫升DMF 中，並於0°C下以110毫克(〇· 55毫莫耳)dcc處理之；令此混合 物於0°C下攪拌1小時並於室溫下攪拌丨小時，接著添加147毫 克(0.5毫莫耳)(S)-3-胺基-2_苄氧基羰基τ胺基丙酸第三丁酯， 109 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度通用肀國國豕標準（〇奶）六4規格（210'；<297公餐） 496874 A7 B7 五、發明説明（ 並於室溫下攪拌該混合物2小時。於真空下去除溶劑，並於石夕膠 上利用二氣甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9: h0· 1 ··0· 1)層析其殘餘物， 經濃縮及冷凍乾燥後，獲得225毫克(69%)無色固態之(s)-3-(((R，S)_4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)_3-苄基-4-甲基-2,5~二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)_2-苄氧基羰基胺基丙酸第三丁 46c) (S)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)—3-苄基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2-苄氧基叛基胺基 丙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令220毫克(0.33毫莫耳）（S)_3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-卡基-4 -甲基-2,5-二氧代咪σ全咬-1 一基）乙酿基胺 基)-2-苄氧基羰基胺基丙酸第三丁酯於5毫升90%強度之三氟乙 酸中於室溫下靜置1小時，於真空中濃縮後，於矽膠上利用二氯 甲烷/甲醇/冰醋酸/水(8:2: 0· 2: 0· 2)層析其殘餘物，於濃縮其產 物析出物及冷凍乾燥後，獲得155毫克(78%)無色固態之(S)-3-(((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-千基-4-曱基-2, 5~二 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2-苄氧基裁基胺基丙酸。 ^FAB-MS: 601.3(M+pi 實例47: (R) - 3- (((R，S) - 4-(4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-((2-萘基）曱 基)-4-曱基-2,5_二氧代咪唑啶-1-基）乙酿基胺基)- 2-苄氧基羰基 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7
HN \〇 496874 五、發明説明…^ 胺基丙酸
蔡專. 丨中利1 珂 其製備係以類似實例46之方式利用（R)-3-胺基-2-苄氧基叛基胺 基丙酸第三丁酯取代該(S)異構物，並以2-溴甲基萘取代苄基溴 化物而進行。 ES⑴-MS: 651.3 _ + 實例48: (S)-3- (((R，s)-4-(4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-苄基-4-甲基- 2,5-二氧代咪唑啶-1—基）乙醯基—N—甲胺基)-2-苄氧基叛基胺基丙 酸 L--------衣------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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496874 A7 B7 五、發明説明（仰） 其製備係以類似實例46之方式採用（S)-2-苄氧基擬基胺基-3-(N-甲胺基）丙酸第三丁酯（由(S)-3-胺基-2-千氧基羰基胺基丙酸第 三丁酯以類似 S. C. Miller, T. S. Scanlan，J· Am· Chem· Soc. 1997, 119, 2301之方式製得）而進行。 ES(+)-MS: 615.3 (M+H) + 實例49: (R, S) -4- (4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)- 3-苄基-4-曱基-2,5-二氧 代咪唑啶基）乙醯基-L-門冬胺酸
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OH ㈢丨 ;3…i ：rr?： (〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ES(+)-MS： 496.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例50: ((R，S)-2-(⑻-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基一 2,5-一氧代味σ全唆-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙酿基-L-門冬胺酿一 l— 苯基甘胺酸 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496874 A7 _________B7 五、發明説明（"/ )
ΏΗ ____ ίΓ 丨常_ 0 序Η ：# ^ 50&)〇4-(4-氰基苯基)-4-曱基-2,5-二氧代_座淀（50·1) 令6克(22· 2毫莫耳XS)-4-(4-漠苯基)-4-甲基一2,5一二氧代♦垒 啶及9克（1〇〇· 2毫莫耳）氰化銅（I)於57毫升圖^中在迴流了加 熱5小時，於室溫下冷卻後，以水及乙酸乙酯處理該混合物並利 用2Ν鹽酸在冰浴冷卻下將pH調至2，經過濾後，以乙酸乙酯萃 取其水相二次，以水及飽和之氣化納溶液洗滌其合併之有機相’ 以硫酸鈉乾燥並於過濾後於真空中濃縮，於矽膠上利用二氣曱烷 /甲醇(95:5)層析其粗產物；經濃縮其產物析出物後，獲得2.74 克(57%)化合物（50.1)。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 50b) (R，S)-2-((S)-4-(4-氣基苯基)-4-曱基-2,5-二氧代咪 σ坐咬-1-基)-4-曱基戊酸第三丁酯（50· 2) 於鼠氣下’將128毫克(5· 35毫莫耳）風化納加至一由1克（4 64 毫莫耳)化合物(50.1)於絕對腿F中生成之篇液中，於室溫下授 _ 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（//上） 拌該混合物2小時，添加1· 23克(4· 9毫莫耳)D，L-2〜漠-4-甲美 戊酸第三丁酯（50.7)(製備參見50f)，並於室溫下授掉4小時: 於添加40毫克氫化鈉後，令該混合物於室溫下靜置3天，於真 空中去除溶劑並將其殘餘物分溶於乙酸乙酯及水中，利用飽和之 KHSO/ISO4溶液將pH調至4，分離各相並利用乙酸乙醋萃取其 水相二次，將合併之有機相以硫酸納乾燥，濾出乾燥劑並於真空 中濃縮其濾液；利用庚院/乙酸乙酯（2:1，然後1:2)經由石夕膠過 濾其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，獲得666毫克(37%)化合 物(50.2)。 σ 50c) (R，S)-2-((S)-4-(4-氣基苯基)-3-专基-4-甲基-2,5_二氧代 咪唑啶-1-基)-4-甲基戊酸第三丁酯（50.3) 於氬氣及0°C下添加74毫克(3· 07毫莫耳）氫化鈉至一由99〇毫 克(2· 56毫莫耳)化合物(50.2)於絕對DMF中形成之溶液中，於室 溫下攪拌該混合物1小時，添加334微升(2· 81毫莫耳）节基漠化 物並於室溫下授拌該混合物1· 5小時。於真空中去除溶劑，將其 殘餘物分溶於水及乙酸乙酯中，並於相分離後，以乙酸乙酯萃取 其水相；以硫酸納乾燥其合併之有機相，濾出乾燥劑並於真空中 濃縮其濾液，獲得1.22克(100°/。)化合物(50· 3)。 5〇d) (R，S)-2-((⑻-4-(4-(胺基-輕亞胺基-曱基)苯基)1-千基一 4-甲基-2,5-二氧代咪唑淀一 1-基)-4-甲基戊酸第三丁酯（5〇. 4) ---；--- -114 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公楚） L--------------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - —-_—_ —_Β7 五、發明説明（"j ) 一 ，353毫克(6.〇8毫莫耳)氣化羥基錢及1〇5毫升(7.62毫莫耳） 三胺添加至一由1.21克(2· 54毫莫耳)化合物(5〇· 3)於30毫升 乙醇中形成之溶液中，並於迴流下加熱該混合物2小時。於真空 中去除其溶劑’將其殘餘物溶取於水/乙酸乙酯中，並於相分離 後以乙酸乙醋萃取其水相二次，以硫酸納乾燥其合併之有機相， 濾出乾燥劑並於真空中去除其溶劑，獲得116克〇〇幻化合物 (50· 4)。 50e) (R，S)-2-((S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)一3-苄基一4- 曱基-2,5-二氧代咪唑啶一卜基)一4一甲基戊酸鹽酸鹽 以阮來鎳氫化一由850毫克(1.67毫莫耳)化合物(50.4)於50毫 升乙酸中形成之溶液，濾出催化劑，於真空中濃縮其濾液，將其 殘餘物溶於10%強度之乙酸中，將此溶液冷凍乾燥並將其殘餘物 溶於10毫升90%強度之三氟乙酸中；於室溫經15分鐘後，在真 空中去除其二氣乙酸’並以甲苯卒取其殘餘物二次，以Q.別鹽 酸處理之並予以冷凍乾燥，獲得700毫克(87%)化合物(50.5)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 50f) (R，S)-2-((S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基）苯基)一3-苄基一4-曱基-2, 5-二氧代♦全啶-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙酿基)-L-門冬 胺醢-L-苯基甘胺酸（50.6) 將138毫克(0.422毫莫耳)T0TU(0-[氰基（乙氧基羰基)亞甲基一胺 基]1，1，3, 3-四曱基脲四氟硼酸鹽)及216微升（1· 26毫莫耳)二異 ________115 ^^尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X 297公釐） 496874 A7 _____ B7 五、發明説明（/W) 丙基乙基胺添加至一由2〇〇毫克(0.422毫莫耳)化合物(50·5)及 175毫克(0· 422毫莫耳)H—Asp(〇tBu)-Phg-〇tBu鹽酸鹽於2〇毫升 絕對DMF中形成之溶液中，於室溫下攪拌2小時後，在真空中濃 縮該反應混合物，將其殘餘物溶取於乙酸乙酯中並以飽和之 NaHC〇3溶液及水洗滌二次；以硫酸鈉乾燥後，過濾之並於真空中 漢縮其濾液，獲得320鎂之粗產物，令其於矽膠上利用二氣甲烷 /甲醇/冰醋酸/水(9:1:0· 1:01)層析。經濃縮其產物析出物後， 將其殘餘物溶於5毫升90%強度之三氟乙酸中，於室溫下經15分 鐘後’於真空中去除三氟乙酸，如此獲得之殘餘物以曱苯萃取二 次’最後將殘餘物溶於20%強度之乙酸中並予以冷凍乾燥，獲得 32毫克(46%)化合物(5〇· 6)。 ES⑴-MS: 685.4 (M+H) + 50g) D，L-2-溴-4-甲基戊酸第三丁酯之製備 將1· 96毫升濃硫酸及〇. 515毫升發煙硫酸(2〇%強度）添加至一由 2.5克(12· 8毫莫耳)D,L-2-溴-4-甲基-戊酸於80毫升氣仿及80 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升乙酸第三丁酯中形成之溶液中，並於室溫下撥拌該混合物3 小時，藉由添加10%強度之NaHC03溶液將pH調至4;分離出水相 並以二氣甲烷萃取二次，以硫酸納乾燥合併之有機相，經過濾且 於真空中濃縮其濾液後，獲致2.62克(82%)化合物(50.7)。 __________ 内…如〜〆...办·〜〜，广,「 實例51及52: 實例51及52化合物為非對映異構物，其係藉由製備hplC(RP-18 ; _________116 _ 本紙張尺度適用^^標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） -----— --- 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Μ 五、發明説明（〆〇 流洗劑Α/_:40 ; >水/〇. 1%三氟乙酸；請％乙猜施水/u% 三氟乙酸)將實例50化合物(5G. 6)之鱗映異構物混合物分離而 獲得，實例51並2化合物中之-在2-(2-甲基丙基）乙醯基單元 中之不對稱中心具有(R)構型，而另一係具有(S)構型。 實例51: ((R或S)-2-((S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)一3-苄基-4-曱 基一2,5-二氧代—咪唑啶-1-基)_2-(2-甲基丙基）乙醯基)—l—門冬胺 醯基-L-苯基甘胺酸 ESC+VMS: 685.4 (M+H) + 實例52: ((S或R)-2-(⑸_4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-曱 基-2,5-二氧代-咪σ坐变-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙酿基)-L-門冬胺 醯基苯基甘胺酸 ES(+)-MS: 685.4 (M+H) + 實例53: (R，S)-3-((R, S)-2_(⑸-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基 - 4 -甲基-2,5-二氧代味攻淀-1-基)-2 - (2-甲基丙基）乙酿基胺基)一 3 - (2,4-二甲氧基苯基）丙酸 117_ "^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規^ U10X297公^7 衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（以）
此化合物係藉偶合((R，S)-2-((S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基）苯 基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪σ坐咬一 1 一基)- 4-甲基戊酸鹽酸鹽 (50· 5)與(R, S)-3-胺基-3-(2,4-二曱氧基苯基）丙酸第三丁酯鹽酸 鹽，且隨後以實例50之方式裂解其第三丁酯而製得。 ES(+)-MS: 644.4 (M+H) + 3-經取代之β-胺基酸及β-胺基酸酯類(如同實例53及其他實例 中所採用者)係根據下列之供製備3-經取代之β-胺基酸及β-胺 基酸酯類之概括性合成步驟而製得。 消旋之3-經取代之β-胺基酸係以類似W. M. Radionow，Ε. Α. Postovskaya, J. Am. Chem. Scdc. 1929, 51, 841 之方式製得（亦 可參見 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[有機化 學之方法]，Volume Xl/2, GeorgThiemeVerlag, Stuttgart, 1958, p· 497)，其曱酯或乙酯係由這些酸藉由文獻資料中已知之方法 製得，而3-經取代之β-胺基酸之第三丁酯係藉由這些酸先轉化 為β-苄氧基羰基胺基酸而製得，該第三丁酯類接著由這些根據下 列之概括性合成步驟而製得··將1.5毫莫耳草醯氣加至含有1毫 莫耳β-苄氧基羰基胺基羧酸之13毫升絕對二氣曱烷中，於室溫 下挽拌4小時後，濃縮該反應混合物並添加6· 5毫升第三丁醇於 其殘餘物中，令該反應混合物於室溫下授拌1小時並於真空中濃 __ 118 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（//;?) 縮，將殘餘物溶取於乙酸乙酯中並以飽和之NaHC03溶液及水萃取 二次，令其有機相以硫酸鈉乾燥，經過濾後，於真空中去除溶劑。 製備β-胺基酸第三丁酯鹽酸鹽時，接著藉l〇%Pd/C於甲醇/HC1 中利用氫解作用將苄氧基羰基移除。 純對映異構之3_經取代之β-胺基酸酯類係以類似s. G. Davis，0. Ichihara, Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2, 183; S. G. Davis, N. M. Garrido, 0. Ichihara, I.A.S. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1153; S. G. Davis, L A. S. Walters, J. Chem· Soc·，Perkin Trans· 1，1994, 1129 之方式製得。 實例54 : (R，S)-3-((R，S)-2-((S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)一3一节基 -4-甲基-2,5-二氧代♦坐啶-1-基)-2 - (2-甲基丙基）乙醯基胺基)一 3-(3,4-亞甲二氧基苯基）丙酸
此化合物係藉化合物(50· 5)與(R，S)-3-胺基-3-(3,4-亞甲二氧基 119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------IITAw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 A7 B7 五、發明説明（"(Γ) 苯基）丙酸第三丁酯鹽酸鹽反應且隨後以實例50之方式裂解第三 丁酯而製得。 ES(+)-MS: 628.4 (M+H) + 實例55至60係以類似實例54之方式製得。 實例55 : (R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基-4-曱 基-2,5-二氧代咪唑啶_1-基）乙醯基胺基)_3-(1_萘基）丙酸
丨中4 丨曾4 丨津，专 ES(+)-MS: 578. 3 (M+H) + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例56 : (R, S)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲 基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)丁酸 _120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7
五、發明説明（"P
ES(+)-MS: 466.2 (M+H) + 實例57 : (R，S)-3-(((R, S)-4-(4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲 基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基) 丙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ES(+)-MS: 588.3 (M+H) + 實例58 : (R，S)-3-(((R，S)-4- (4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)- 3-苄基-4-甲 基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-3-(3,4-伸乙二氧基苯 基）丙酸 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明 (ΛΧ(7 )
丨中，.1 'iro — 4 *彐 ~ ES(+)-MS: 586.2 (M+H) 實例59 : (R，S)_3一 (((R，S)+(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-千基-4-甲 基一2, 5一二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-3-(3, 5_二甲氧基苯基） 丙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
；5$3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ES(+)-MS: 588.2 (M+H) 實例60 (R，S) - 3- (((R，s) - 4- (4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3- f基一 4一甲 基-2,5-二氡代咪唑啶―丨—基）乙醯基胺基)-3—(3 一甲氧基苯基）丙酸 122
0H 496874 A7 B7 五、發明説明（/V ) m 丨宁把i 曾代! 肆：/ 3 ES(+)-MS: 558.2 (M+H) 實例61 : (R,S)-3-(((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基-4-甲 基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-3-(2-曱氧基苯基）丙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ES⑴-MS: 558.2 (_ + 實例62 : ((R，S)-2-((R，S) - 4-(4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-苄基-4-甲 基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基)-2_甲基乙醯基)-1^門冬胺醯基-1-苯 基甘胺酸 … 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 496874 Μ Β7 五、發明説明（Θθ
OH 棻, 此化合物係以類似實例50之方式藉消旋物(50.1)與(R,s)-2-演 丙酸乙酯反應，且於肽與H-AspCOtBuVPhg-〇%χΗ(：1偶合之前， 以6N鹽酸裂解其乙酯而製得。ES⑴-MS: 643.3 (M+H) + 實例63 ·· ((S) - 4- (4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-予基-4-曱基-2,5-二氧 代味σ全咬-1-基）乙酿基)-L-門冬胺酿基-L-苯基甘胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HN
V0 OH ΌΗ 〇 蔡顧 中妇 津理 此化合物係以類似實例50之方式藉消旋物(50· u與2-溴乙酸乙 酯反應，且於肽與H-AspCOtBtO-Phg-OtBuxHCl偶合之前，以6Ν鹽 124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公变） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
u 496874 A7 ___ __B7 五、發明説明（/>3 ) 酸裂解其乙酯而製得。 ES(+)-MS: 629.3 (M+H) + 實例64 : (3-((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)一 3-节基一4一甲基一2, ^ 二氧代咪峰咬-1-基）丙醯基)-L-門冬胺醯基—L-苯基甘胺酸
0=0=0
NH 此化合物係以類似實例50之方式藉消旋物(50· ^與3_演丙酸乙 酯反應，且於肽與H-Asp(〇tBu)-Phg-〇tBuxHCl偶合之前，以6N鹽 酸裂解其乙醋而製得。 ES(+)-MS: 643.3 (M+H) + 實例65 : ((R，S)~*4-(4-（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-予基一4-甲基一2 5一一 氧代咪唑啶-1-基）乙醯基)-L_門冬胺醯基曱基-苯基甘胺酸 J--------------IT------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
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OH ^ :¾氏 :皆理1 a! ；-^ν| 此化合物係以類似實例63之方式，採用消旋物(50· 1)且與Η— AspCi^BuHN- 甲基-Phg)-0% X HC1 (取代 Η-AspCOtBu)-Phg-O% χ HC1)偶合而製得。 ES(+)-MS: 643.3 (M+H) + 五、發明説明（/>Κ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例66: (R，S)-3 - (((R，S) - 4- (4 -（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-f基-4-甲 基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-(N-甲基胺基))- 3-笨基丙酸
0H
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ES⑴-MS: 542· 3 (M+H) + 實例67: (S)-3-(((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2 - (4τ三氟曱基苄氧基一羰 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Η-^Οδ/4 五、發明説明 Α7 Β7 (/>Γ)
F 基胺基）丙酸 _ 丨中㈣ 丨曾叫 丨璋理1 丨矸、I 將〇·22毫升(1·29毫莫耳)二異丙基乙基胺及204毫克(0.644毫 、）一氣甲基卞乳基擬基氧基)破拍醢亞胺加至300毫克 (0.^44毫莫耳攸一3—(((R，s)+(4—(胺基一亞胺基—甲基)苯基)一 V基4甲基〜2,5-二氧代π米σ全唆-1-基）乙醯基胺基)一2-胺基丙 ^鹽酸鹽（由⑹-3-(((R，S) -4- (4-（胺基-亞胺基-f基)苯基)- 3 -予基-4-甲基—2,5_二氧代咪唑啶一 1-基）乙醯基胺基)-2-苄氧基 叛基胺基丙酸第三丁酯利用6N鹽酸裂解第三丁酯而製得)之溶液 中’並於室溫下攪拌此混合物4小時；於真空中去除溶劑，並於 石夕膠上採用二氣曱烷/甲醇/乙酸/水(9··1··0·1:0·1)及曱醇層析其 殘餘物；漢縮其產物析出物並於Sephadex LH20上利用40%強度 之乙酸層析，於濃縮產物析出物後獲得145毫克(37%)所需之產 物。 ES(+)-MS: 669·3 (M+H) + 實例68: ((R，S)-4 - (4-(胺基甲基苯基)-3 -苄基-4 -甲基-2,5-二氧代咪唑啶 127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） U--------------1T------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 A7 B7 五、發明説明（/% ) -1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸
,· Η 〇 ΌΗ ,ΟΗ ES(+)-MS: 616.3 (M+H) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例69: ((R, S)-4-(4-（胍基甲基苯基)-3 -苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑咬 -1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸
69&)((艮8)-4-(4-胺基曱基苯基)-3-节基-4-曱基-2,5-二氧代味 唑啶-1-基）乙酸甲酯 ^ 128 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明w) 令7· 55克(20毫莫耳)((R，S)-4-(4_氰基苯基)-3-苄基-4-甲基- 2,5-二氧代味σ坐咬-1 一基）乙酸甲g旨（由消旋之5〇· 1與2一漠乙酸曱 酯反應並利用苄基溴以類似實例50之方式轉化其反應產物而製 得)於3atm之氫氣壓下，利用1· 5克Pd/C於80毫升乙醇與50% 強度之乙酸之混合物中氫化7小時，濾出催化劑並於矽膠上利用 二亂甲烧/甲醇(8:2)層析其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，獲 得7· 6克(100%) ((R，S)-4-(4-胺基甲基苯基)-3-节基-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯。 6此）（(民8)-4-(4-胺基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪 σ全咬-1-基）乙酸 令3.7克(9·7毫莫耳）（(R,S)-4-(4-胺基曱基苯基)-3-苄基-4- 甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1 一基）乙酸甲酯於8〇毫升濃鹽酸中在迴 流下加熱6小時，於真空中濃縮此溶液，將殘餘物溶取於水中， 過濾此溶液並冷凍乾燥其濾液；獲得2.79克(78%)((R, S)-4-(4-胺基甲基苯基)- 3-苄基-4 -甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸。 69c) ((R，S)+(4-胍基曱基苯基)-3-千基-4-甲基-2,5-二氧代咪 口坐°定-1-基）乙酸 令807毫克(2毫莫耳)((R，S)一4—(4-胺基曱基笨基)一3一苄基一4一甲 基-2,5-二氧代咪唑啶-1—基）乙酸於2〇毫升絕對副^中以1〇2毫 129 本紙張尺度適用宁國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐 ---------管衣------1Τ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 ΑΊ _________Β7 五、發明説明（/β ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升(6毫莫耳)二異丙基乙基胺處理，且接著以220毫克(2毫莫 耳)im峻-1-裁基脒xHCl處理，於5(Tc攪拌此混合物6小時， 於真空中濃縮此反應混合物，以二乙醚碾製其殘餘物二次，潷析 去除二乙醚並於Sephadex LH 20上利用水/丁醇/乙酸(43:4.3:3.5) 層析其殘餘物，獲得682毫克(83%)((R,S)-4-(4-((R,S)-4-(4-胍 基甲基苯基)- 3- f基-4 -甲基-2,5-二氧代口米σ坐咬-1-基）乙酸。 69d) ((R，S)-4-(4-脈基甲基苯基)-3-节基-4-甲基-2,5-二氧代味 ϋ全咬-1-基）乙酿基-L-門冬胺酿基苯基甘胺酸 此化合物係藉((R, S) - 4- (4-胍基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5« 二氧代咪°坐淀-1-基）乙酸與H-AspiX^BiO-Phg-COtBu) X HC1偶合 且隨後以類似實例2之方式裂解其第三丁酯而製得。 ES⑴-MS: 658·3侧）+ 實例70 : ((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶—卜基) 乙酿基門冬胺酿基-L_苯基甘胺酸
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經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 7〇a) ((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基一4一曱基一2,5-二氧代咪唑啶 -基）乙酸 令一由6.86克(17.9毫莫耳)((民3)-4-(4-硝基苯基)-3-苄基-4- 甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸（由4一硝基苯基曱基酮以類似 ((R，S)-4-(4-氣基苯基)-3-节基一4-甲基—2,5-二氧代咪唑啶一一基) 乙酸由4_氰基苯基曱基酮之合成方法製得—參見實例丨；3-予基 之引入參見實例50)於150毫升甲醇中形成之溶液利用i〇%Pd/c 氫化4小時，濾出催化劑，於真空中濃縮其濾液並以二乙醚碾製 其殘餘物，接著以吸引法濾出，獲得3.82克(60%)((R,S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸。 70b) ((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑咬 -1-基）乙醯基門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 此化合物係藉((R, S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基-4 -甲基-2,5-二氧 代咪峰咬-卜基）乙酸與H-AspCOtBiO-Phg-(0加）X HC1偶合且隨 後以類似實例2之方式裂解其第三丁酯而製得，其由三氟乙酸裂 解之殘餘物係以二乙趟礙製，以吸引法過濾並於高度真空中乾 燥。 ES(+)-MS: 602.3 (M+H) + 實例71 : 一 ___ 131_ I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐7 L--------衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 496874 A7 B7 五、發明説明（/知） ((R，S) -4- (4-胍基苯基)-3-苄基-4-曱基〜2,5〜二氧代咪唑啶一；μ基) 乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 此化合物係由（(R，S) -4- (4-胺基苯基)-3-千基-4-甲基-2,5-二氧 代咪唑啶-1-基）乙酸(參見實例70)於利用iH-otb唑-1-羰基脒χ HC1將胺基轉化為脈基(如實例69中所說明者)及隨後與η一 AspCOtBiO-Phg-O^Bu) X HC1偶合，且以類似實例2之方式裂解 其第三丁酯之後而獲得，其三氟乙酸裂解之殘餘物只以二乙喊礙 製，以吸引法濾出和並於高度真空中乾燥。 ES(+)-MS: 644.3 (M+H) + 實例72: ((R，S) - 4- (4-胺基f基)-3-节基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑咬一 1-基) 乙酿基HLr門冬胺酿基-Lr苯基甘胺酸 132 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 496874 A7 B7 五、發明説明（θ/ ) η2ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化合物係藉((R，s) -4- (4-胺基苄基)一3一苄基-4-甲基一 2,5-二氧 代11 米σ全唆-1-基）乙酸[此化合物係以類似實例70之方式由（(R，s)〜 4 - (4-硝基苄基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸 (由4-硝基苄基甲基酮以類似((R,S)-4-(4-氰基苯基)—3-苄基一4-甲基-2,5-二氧代咪σ全受一 1-基）乙酸由4-氰基苯基曱基酮之合成 方法製得一參見實例1 ; 3-苄基之引入參見實例50)]與Η-AsP(〇tBu)〜Phg_(〇tBu) X HC1以類似實例2之方式偶合，且於利 用90%強度之三氟乙酸裂解其第三丁酯之後，於Sephadex LH 20 上利用水/ 丁醇/乙酸(43:4.3:3.5)層析其殘餘物而獲得。 ES(+)-MS： 616.3 (M+H) + 實例73 : ((R，S)〜4、(4〜胍基节基)一3一 f基+甲基-2,5 -二氧代咪吐咬-1-基） & 門冬胺醯基七苯基甘胺酸 ΗΝη2ν^Ά^\ 為 ο V .¢1 ,ΟΗ 'rt： ---------1丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 0 本紙張尺度適财CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐） 0
r〇H 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（/i>) 此化合物係由（(R, S)-4- (4-胺基苄基)-3-苄基-4-曱基-2,5-二氧 代咪唑啶-1-基）乙酸(參見實例72)於利用1H-呲唑-1-羰基脒X HC1將胺基轉化為胍基(如實例69中所說明者)及隨後與Η-Asp(〇tBu)-Phg-(0¾) X HC1偶合，且以類似實例2之方式裂解 其第三丁酯之後而獲得，其三氟乙酸裂解之殘餘物係於Sephadex LH 20上利用水/丁醇/乙酸(43:4 3:3.5)層析。 ES⑴-MS: 658.3 (M+H) + 類似實例67，實例74至75之化合物亦可藉例如下列方式製得： 令(S)-3-(((r，s) - 4-(4 -（胺基亞胺基-甲基)苯基)-3-节基-4-甲基 -2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)—2_胺基丙酸鹽酸鹽（參見 實例67)與相對應之羰基氣化物反應，（s)-2-胺基-3-第三丁氧基 羰基胺基丙酸丁酯鹽酸鹽亦可作為其製備之起始物質，相同地， 其他在苯環上具有所需之取代基之胺基曱酸苄酯亦可藉類似實例 67之方式製得。 實例74 : (S) - 3-((R，S)-2 - ((S)-4- (4-胺基-亞胺基-甲基）苯基)-3_ 苄基-4 -甲基-2,5-二氧代咪唑啶4 一基)一2一(2-甲基丙基）乙醯基胺基)一2-(2-甲基丙基氧基羰基胺基）丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）M規格（2ΐ〇χ297&^ ) U--------·1------、訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 496874 Α7 Β7 五、發明説明（你） Ν
οΝΛ, Ύο h ο ο 實例75: (S)-3-((R, S)-2-((S) - 4- (4-胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3 -苄基-4-甲基-2,二氧代咪峻咬-1-基)-2-(2-甲基丙基）乙酿基胺基)- 2-(2,2-二甲基丙基氧基叛基胺基)丙酸 η
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例77至79之化合物係藉固相合成方法根據實例76之概括性 步驟製得。 實例76·· 固相合成方法(概括性步驟） 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公袭7 496874 ΑΊ ____ Β7 五、發明説明（/化） 概括性步驟 於聚合之支撐體上之合成係根據反應式1所示之合成序列進行， 反應式1中之基團R51至R55具有式I中相關位置之取代基之定義， 或可含有經保護型式或前驅物型式之官能基；RS1對應至基團rH 及R15 ’其中存在於這些基團中之官能基可以經保護之型式或以前 驅物型式存在；R52與此基團鍵接之CH基一起對應至基團B(R52因 此對應至代表B之亞甲基上之一取代基）；R53對應至Ri3 ; R54對爽 至基團RLA，其中存在於這些基團中之官能基可以經保護之型式 或以前驅物赋存在，制_如在此案巾，脒基細氣基前驅 物型式存在；R54對應至基團Ri-A ; R55對應至R〇。 ,--------•衣------1T------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 一適 I度 尺 一張 率 標 家 36 I釐 公 7 9 2 496874 Μ Β7 五、發明説明（βΓ] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
、1T 496874 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/乂） 以大規模合成中間物之作用，係於具有插置於反應容器底部 之玻璃原料的特殊反應容器中完成；式I化合物之合成作用，係 於注射器或反應裝置（Act496，MultiSynTech)中完成。經由於 珠上之分析（具有ATR單位之FI-IR及MAS-NMR)，以及分析 樣本從該樹脂之裂解作用（HPLC、MS、NMR)，而進行偵測於 樹脂上所進行之合成作用。 門冬胺酸組裝單位FmocAsp(OH)OAllyl之製備 將FmocAsp(OtBu)OAllyl (40克，88·7毫莫耳)以25毫升三氟乙 酸處理，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。將溶劑於旋蒸發器 上抽除。將殘餘物於真空中乾燥。得到呈黃色油之 FmocAsp(OH)OAllyl(33.9 克，97%)。 ES(+)-MS ： 395.2 (M+H)+ 鍵聯至聚合支撐體上（流程圖1之步驟A) 將40克Wang聚苯乙烯樹脂(1.1毫莫耳/克；Bachem)預先於 室溫下以20毫升DMF潤漲5分鐘。於將26.0克(L5當量數)之 FmocAsp(OH)OAllyl與34·3克(1.5當量數）六氣填酸1-苯并三唑 氧基三呲咯啶基鱗溶於(PyBOP)之溶液，及9.3毫升(1.5當量數） 存於120毫升DMF之二異丙基乙胺加入之後，將混合物於40°C 下搖晃10小時。待反應達完全後，將溶液以抽氣濾出，並將樹 脂以DMF (5X20毫升)漂洗。於將醋酸酐溶液(10毫升），及存於 40毫升DMF之二異丙基乙胺(9.3毫升，1.5當量數)加入之後， 將混合物再次於室溫下搖晃30分鐘。將溶液以抽氣濾出，並將 --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·· _138 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（⑹） 樹脂依序以各40毫升之DMF、曱醇及二氣曱烷漂洗三次。然後 將樹脂於真突中乾燥。以Fmoc方法進行之加樣測定，顯示其加 樣值為0.6毫莫耳/克。 位於聚合支撐體上之烯丙基的裂解（步驟B) 於氬氣下，將該樹脂預先於室溫下於DMF中潤漲5分鐘。 於將四(苯基膦)把與N-甲基吡咯啶(10當量數）之後，於氬氣下 將混合物於40°C下搖晃6小時。待反應達完全後，將溶液以抽氣 濾出，並將樹脂依序各以DMF、甲醇、甲苯及二氣甲烷漂洗三 次，然後將其乾燥。 於聚合支撐體上與胺基化合物之偶合作用（步驟C) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將該經自由態羧基官能性加樣之樹脂，預先於室溫下於DMF 中潤漲5分鐘。於將HOBt(1.2當量數量）、TOTU(1.2當量數)及 二異丙基乙胺(1.2當量數)溶於DMF之溶液加入之後，將混合物 於室溫下搖晃30分鐘。將溶解於DMF中之胺基化合物(1.2當量 數)加入。將懸浮液於室溫下搖晃，直到反應達完全為止(以HPLC 檢查）。待反應達完全後，將溶液以抽氣濾出，並將樹脂依序各以 DMF、甲醇、曱苯及二氣曱烷漂洗三次，然後將其乾燥。
Fmoc保護基之裂解（步驟D) 為進行Fmoc保護基之裂解作用，係將樹脂預先於室溫下於 DMF中潤漲5分鐘。將DMF/六氫毗淀(1:1)加入之後，將混合物 於室溫下搖晃20分鐘。將溶液以抽氣濾出★，並重複該方法。根 ------- 139 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公楚） 496874 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（/β ) 據HPLC/MS研究，分析樣本之裂解作用顯示反應達完全。待反 應達完全後，將樹脂以二氣曱烷漂洗三次，並直接用於偶合作用。 與α-蟲羧酸類之偶合作用（步驟ε) 令對稱性酸酐由基羧酸(5當量數)藉由與二異丙基碳化二 醯亞胺(DIC)(2.4當量數)於二氣甲烷中反應而形成，然後添加2 當量數之二異丙基乙胺，將此混合物加至該樹脂並於室溫下搖晃 12小時。待反應達完全後，將溶液以抽氣濾出，並將樹脂依序各 以DMF、甲苯及二氣曱烧漂洗三次，然後令其立即進行下一反 應。 b)與酸齒化物偶合 取代酸及DIC之使用，偶合作用亦可利用酸函化物進行，為此， 樹脂係於室溫下利用二氣曱烷預膨潤5分鐘，將(X-鹵基羧酸鹵化 物（1· 5當量數)添加溶至二氣曱烷中，於添加催化量之4-二曱胺 基呲啶及二異丙基乙基胺（1當量數)後，於室溫下搖蕩該混合物 8小時，當反應完全後，以吸引法過濾該溶液並依序分別以DMF、 甲苯及二氣甲烧洗條該樹脂三次，接著立刻進行進一步之反應。 α-鹵醯基化合物與尿囊素之偶合作用（步驟F) 將4-氰基苯基尿囊素(2當量數)於室溫下於DMF中，以重氮 雙環十一烯(DBU) (2當量數)活化。將經活化之溶液於15分鐘後， 加至預先於DMF中潤漲5分鐘之樹脂。將混合物於室溫下搖晃 8小時。待反應達完全後，將溶液以抽氣濾出，並將樹脂依序各 140 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 訂 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β/) 以DMF、曱醇、甲苯及二氣甲烧漂洗三次，然後將其乾燥。 聚合之支撐體上的尿囊素之Ν-烷基化作用（步驟G) 樹脂係於室溫下利用DMF預膨潤5分鐘，於添加碳酸铯(3當 量數)之後，於室溫下搖蕩該混合物30分鐘；於另烧基化試劑（漠 化物或械化物)後，於50°C下搖蕩6小時，當反應完全後，以吸 引法過濾該溶液並依序分別以DMF、曱醇/水/dmf(15:l5:7)、 DMF、曱苯及二氣甲院洗滌該樹脂三次，接著乾燥之。 取代使用碳酸铯，該烷化作用亦可利用phosphazenes進行， 為此，將樹脂預先於室溫下於DMF中潤漲：5分鐘。於將N"’-第 三-丁基-N，N，N\N’，N"，N”-六甲基胺基鱗酸酿胺(phosphazene驗P1-t-Bu) (3當量)加入之後，將混合物於室溫下搖晃30分鐘。於將烷 化劑(溴化物或蛾化物)加入之後，將混合物於室溫下搖晃4小時。 待反應達完全後，將溶液以抽氣濾出，並將樹脂依序各以DMF、 甲苯及二氣甲烷漂洗三次，然後將其乾燥。 於聚合之支撐體上由氰基製備脒基(步驟H) 令樹脂於室溫下與硫化氫之毗啶/三乙胺(2:1)飽和溶液一起 搖蕩12小時，以吸引法過濾該溶液並依序分別以曱醇、DMF、甲 苯及二氣甲烷洗滌該樹脂三次，當添加20%強度甲基蛾化物之丙 酮/甲苯(4:1)溶液後，於室溫下搖蕩12小時；以吸引法過濾該 溶液並依序分別以丙酮/甲苯(4:1)、DMF、甲醇及曱醇/甲苯(4:1) 洗滌該樹脂三次，經添加乙酸銨(10當量數)於甲醇/甲苯/乙酸 141 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝-
、1T 496874 A7 B7 五、發明説明（/^) (80:16:4)中形成之溶液後，於50°C下搖蕩該混合物3小時，當 添加完全後，以吸引法過濾該溶液，並依序分別以DMF、甲醇、 曱苯及二氯甲烷洗滌該樹脂三次，接著乾燥之。 從該樹脂之裂解作用（步驟J) 為進行化合物從該樹脂之裂解作用，係將三氟乙酸/二氯甲烷 (1:1)之混合物加入該樹脂。將懸浮液搖晃1小時。將樹脂過濾出。 將剩餘之溶液於真空中濃縮。將殘餘物經由矽石凝膠層析術（二 氣甲烧與乙酸乙酯）純化。 實例77 : ((R，S) - 4- (4-胺基-亞胺基-甲基)苯基)- 3-((2-萘基）甲基)-4-曱 基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-纈胺酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η
*.JiT^^^ ES(+)-MS: 645.7 (M+H) + 實例78 : _ 142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496874 A7 B7 五、發明説明（心） ((R，S)-4- (4-胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-((2-萘基）甲基)-4-曱 基-2,5_二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-絲胺酸甲酯
ES(+)-MS: 647.7 (M+H) + 實例79 : ((R, S)-4-(4-胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3 -苄基-4-曱基-2,5-二氧 代咪唑啶-1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-異白胺酸 il η Μ i ί ES(+)-MS: 609.7 (M+H) + 143 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） --------— 镄衣------1T------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
0H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496874 Α7 Β7 五、發明説明（，位) 生物活性之研究 為測試式I化合物對於VCAM-1與VLA-4之間交互作用之活 性，遂使用特異於此項交互作用之分析，做為試驗方法。細胞結 合組成物（即’ VLA-4-整合蛋白）係以其做為位於人類U937細 胞(ATCCCRL 1593)(其屬於白血球細胞族群）上之表面分子的 自然形式提供《使用藉由遺傳工程製備得，且係由人類VCAMq 胞質外區域及人類IgGl次類免疫球蛋白之恆定區所組成的，重 組型可溶性融合蛋白質做為特異性結合組成物。 试驗方法 為測量 U937 細胞(ATCC CRL 1593)黏連至 hVCAM-l(l-3)_IgG 之 作用所進行之分析 1·人類VCAM-l(l_3)-IgG與人類CD4-IgG之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用表現人類VCAM-1胞外區域之基因構築，將其與得自布萊恩 喜得(Brian Seed)博士，麻州公立醫院，波士噸，USA之人類免疫 球蛋白IgGl重鏈之，基因序列(樞紐、CH2與CH3)結合。該可 溶性融合蛋白質hVCAM-l(l-3)-IgG含有，三個人類VCAM-1之 胺基末端胞外類-免疫球蛋白區域（戴樂與艾洛夫
(Arnffo)，Pr〇c· Natl· Acad. Sci· USA 199卜 88，6403)。CD4-IgG (柴特麥斯(Zettlmeissl)等人，DNA與細胞生物學φΝΑ — Cell 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格ϋ〇χ：297公楚） 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（/<6 )
Biology) 1990，9，347)係做為陰性對照組之融合蛋白質。經於 COS細胞(ATCCCRL 1651)中所進行之DEAE/糊精-介導的DNA- 轉感染作用後’根據標準程序（奥斯柏(Ausubel)等人，分子生物 學之現今策略’約翰威利父子(John Wiley & Sons)，股份有限公 司，1994)，將該等重組型蛋白質表現做為可溶性蛋白質。 2·為測量U937細胞黏連至hVCAM-l(l-3)-IgG之作用所進行之 分析 2.1將96-槽微滴定測試平盤(NuncMaxisorb)於室溫下，與100微 升/槽之山羊-抗-人類IgG抗體溶液(1〇微克/毫升存於50 mM Tris，pH 9.5)培育1小時。將抗體溶液移除之後，以pBS完成一 次漂洗。 2·2將150微升/槽之阻斷緩衝液(1%BSA存於PBS)置於該平盤 上，於室溫下培育〇·5小時。待將阻斷緩衝液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2·3將每槽1〇〇微升之經轉感染c〇s細胞的細胞培養物上清液置 於該平盤上，於室溫下培育1·5小時。C〇s細胞係以編碼與人類 IgGi之Fc部分偶合之，vcAM-1的三個胺基末端胞外類-免疫球 蛋白區域(hVCAM-l(l-3)_IgG)之質體轉感染。hVCAM-l(l-3)-IgG 之含量為約0.5-1微克/毫升。待將培養物上清液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 本紙張尺度適用^iii^iT^iT2i〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本夏) 訂 496874 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明 2·4將該平盤於室溫下，與1〇〇微升/槽之Fc受體阻斷緩衝液(1 毫克/毫升之γ-球蛋白、lOOmMNaCn、100pMMgCl2、1〇〇μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50 mM HEPES，pH 7·5)培育20分鐘。待將Fc受體阻斷緩衝液移除之後，以PBS完 成一次漂洗。 2·5首先將20微升結合緩衝液(1〇〇 mM Nad、100 μΜ MgCl2、100 pMMnCl2、l〇〇pMCaCl2、l 毫克/毫升BSA存於50mMHEPES， pH 7·5)導入，然後將存於10微升結合緩衝液中之受測試物質加 入，並將混合物培育20分鐘。使用對抗VCCAM-1之抗體(ΒΒΤ， No. ΒΒΑ6)及對抗 VLA-4 之抗體（Immunotech，No· 0764)做為對 照組。 2·6將U937細胞置於Fc受體阻斷緩衝液中培育20分鐘，然後 以定量吸管，以1X106/毫升且，以每槽1〇〇微升之總量吸取(最 終體積125微升/槽)加至平盤中。 2.7將平盤以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇 x^MNaCl、 100 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、1〇〇 μΜ CaCl2 存於 25 mM Tris， pH 7·5)中，並甩乾。重複該程序。 2·8然後將50微升/槽之染料溶液(16.7微克/毫升Hoechst染料 33258、0.5%三通X-100存於PBS)置於該平盤上培育15分鐘。 _146 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
496874 A7 B7 五、發明説明（ΜΓ)
2·9將平盤甩乾並以45〇之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇mM
Naa、100 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、1〇〇 μΜ CaCl2 存於 25 mM
Tris，ρΗ7·5)中。重複該程序。然後，將該液體於細胞螢光計數 器(Milipore)(敏感度：5 ;濾器：激活波長：36〇nm，發射波長： 460 nm)中進行測量。 由經染色U937細胞所發射之光強度，係測量黏連至hvCAM_ l(l-3)-IgG及，殘餘在平盤上之仍^細胞數目，因此而測得所 添加之測試物質，抑制此黏連作用的能力。由各種漢度之測試物 質對黏連作用的該抑制作用，計算得濃度㈣值，其係導致篇 黏連作用的抑制作用。 得到以下測試結果： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 U937/VCAM-1細胞黏連作用 Ι〇5〇(μΜ) 1 140 2 15 冢* 4 4 1.1 5 ur · >ι 15 ui!/丨.弋; 6 65 r^r ^ ! 7 25 8 9 3.5 0.5 ，， 10 47 147 本紙張尺度賴巾關家縣（⑽）赠格（·χ297讀 496874 A7 B7 五、發明説明（/<^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3456 7890534567890167892379013 1 1 1 1 111223^333334^-455 5 6 6 6 6 7^/7 622.73.70.253230790.09S2.02245175250250200458270.286.817.52527.50.370.222.2S4.533.25125 .537 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 春衣- 訂 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 496874 A8 B8 |?利申請案第86116879號 申請專利範圍
    修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese- Enel.I (90年9月矿曰 送呈） (Submitted on September J , 2001) 一種用於抑制白血球黏連及/或移行作用或用於抑制 VLA-4受體之醫藥組成物，其包含式I’化合物 R1- ,αΧ丨 々一(CH2)e —〒卜 R R3 H—(CH2)~C一R1 Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 RQ為氫、（crc6)-烷基、萘甲基、聯苯基曱基或苄基， 其可經鹵素、硝基、（CrC4)-烷基、三氟甲基或苯磺驢 基曱基取代； A為（CVC6)-伸烷基、伸苯基或伸苯-(CrC2)-烷基； R為H2N-C(=NH)_、胺基、脈基或胺基-(C1-C4)-院基; R 為鼠、（Ci_C6)_烧基或辛基； B為（C1-C2)-伸烧基；R’為氫或(crc6)-烷基；R為氫或(crc6)-烷基； R3為氫、（cvc6)-烷基、苯基(其可經(crc4)-烷氧基、 (q-C4)-烷基或(crc3)-伸烷二氧基取代）、萘基、苄基 (其可經(C1-C4)-烧氧基或(CVC4)-烧基取代）、萘甲基、 RllNH-(其中R11為（Cl-C6)-烷氧基羰基或苄氧基羰 基’其可經(Ci-CJ-烷基或三氟曱基取代）、-COOH、 152 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ四7公釐） 訂---------線！·-· 、申睛專利範圍 (Ci-C4)-烷氧基羰基、_C0NHRi5(其中r1S為金鋼烷基 或金鋼烧_(Ci-C2)-烧基）、或下式之基： ^N— °\H R" 其中R11為苯基、苄基、（CVC6)·烷基或(Cl_c4)_羥烷 基，R為羥羰基、（Ci-C4)-烷氧基羰基或 ΓΥ0Η n^^cooh Η 2. 3. 且R為氯或甲基； Rl()為經基； e及h分別獨立地為〇、1或2 ; 以其立體㈣物料及其任何比狀混合物型式存 在’以及其生理上可忍受之鹽類作為活性成份。 如申請專利範圍第！項之醫藥組成物，1中 之B為亞甲基且R為氫。 ' 如申請專利範圍第1或2項之醫華έ A 抑制炎症。 之@餘成物，其係用」 I______ 153 本紙張尺度刺巾關家鮮（cns)A4規格咖χ挪公爱y --1----------- -------訂---------線--AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fV6874 申請專利範圍 4. 5. 6. 如申請專利範圍第丨 ^ ^ ^ 月爻谱樂組成物，其係用;^ 狼瘡，哎用於、Λ志士 人丨生腸疾病、全身紅斑# 如㈣：3? 杓區神經系統之炎性病症。 月J靶圍弟i或2項之醫藥組成物 治療或預防氣喘或過敏症。 〒用於 it範圍第1或2項之醫藥組成物，其係用於 =療或預防心血管病症、動脈粥瘤硬化、再狹窄或糖 iU於預防^官移植之損害，用於抑制腫瘤生長 或腫瘤轉移或用於治療瘧疾。 一種式I’之化合物
    用 適 度 尺 張 紙 __I本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 為萘甲基、聯苯基甲基或苄基，其可經鹵素、硝基、 (ci_C4)-烷基、三氟甲基或苯磺醯基甲基取代； A為伸苯基； R為H2N-C(=NH)-、胺基、胍基或胺基_(Ci_c4)_烷基; Rl3為（cvc6)-烷基或苄基； B為（C1-C2)-伸烧基； 154 國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    496874 A8 B8 C8 D8 申明專利範圍 R’為氫或(crc6)-烷基； R為氫或(crc6)-烷基； R3為氫、（crC6)-烷基、苯基（其可經(Cl_c4)_烷氧基、 (CrC4)-烷基或(crc3)-伸烷二氧基取代）、萘基、苄基 (其可經(CrC4)-烷氧基或((VC4)-烷基取代）、萘甲基、 RnNH-(其中R11為(Cl_c6)-烷氧基羰基或苄氧基羰 基’其可經(CrC4)-烧基或三氟曱基取代）、、 (CrQ)-烷氧基羰基、-C0NHRl5(其中為金鋼烷基 或金鋼烧-(CrC2)-烧基）、或下式之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » 0II •N—CH^ V11 其中R11為苯基、苄基、（Cl<：6)_烷基或(CrC4)_羥烷 基，R111為羥羰基、（CVC士烷氧基羰基或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 jPTg Η今人^/C、H冬 C〇〇H 且R為氣或曱基； Rl()為經基； e及h分別獨立地為〇 或2 OH 訂---------線1· 155 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i、立體異構物型式及其任何比例之混合物型式存 ，或其生理上可忍受之鹽類。 ^申請專利範圍第7項之式I，化合物，其中B為亞甲 基且R為氫。 τ Πϊ專利範圍第7或8項之式r化合物，其係用於 ^制白血球黏連及/或移行作用或祕抑制VLA-4受 ==利範圍第7或8項之式Γ化合物，其係用於 如申請專利範圍第7或8項之 防風濕性關節炎、炎性腸疾二全身= 如申往：Γ,:治療或預防中樞神經系統之炎性病症。 治療或預防：項之式Γ化合物’其係用於 tl請專利範圍第7或8項之式！，化合物，.盆係用於 =或血管病症、動脈粥瘤硬化、再狹窄或糖 或腫瘤轉移或用於治療瘧疾。 长
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU3246600A (en) 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
IL146312A0 (en) * 1999-05-07 2002-07-25 Texas Biotechnology Corp Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
KR100720907B1 (ko) 1999-08-13 2007-05-25 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP2003519697A (ja) 1999-12-28 2003-06-24 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
CA2413418A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
JP2004505110A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2494870A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US9403908B2 (en) 2003-09-29 2016-08-02 The Regents Of The University Of California Method for altering hematopoietic progenitor cell adhesion, differentiation, and migration
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
EP2510941A3 (en) 2007-02-20 2013-01-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
EP2860260A1 (en) 2008-04-11 2015-04-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
EP2341776A4 (en) * 2008-09-19 2012-05-30 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING IMIDAZOL AND TRIAZOL DERIVATIVES
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
EP2467159A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
EA027324B1 (ru) 2011-11-11 2017-07-31 Пфайзер Инк. 2-тиопиримидиноны
PE20180503A1 (es) 2015-05-05 2018-03-09 Pfizer 2-tiopirimidinonas
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU693143B2 (en) * 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0796855B1 (de) * 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111877A1 (de) * 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

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