CZ293351B6 - Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje - Google Patents

Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ293351B6
CZ293351B6 CZ19973599A CZ359997A CZ293351B6 CZ 293351 B6 CZ293351 B6 CZ 293351B6 CZ 19973599 A CZ19973599 A CZ 19973599A CZ 359997 A CZ359997 A CZ 359997A CZ 293351 B6 CZ293351 B6 CZ 293351B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ19973599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ359997A3 (cs
Inventor
Hans Ulrich Dr. Stilz
Volkmar Dr. Wehner
Jochen Dr. Knolle
Eckart Dr. Bartnik
Christoph Dr. Hüls
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ359997A3 publication Critical patent/CZ359997A3/cs
Publication of CZ293351B6 publication Critical patent/CZ293351B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají symboly B, D, E, R, W, Y, Z, b, c, d, e, f, g a h specifické významy, jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptoru VLA-4, který patří do skupiny integrinů. Popisuje se použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění. Dále se popisují nové sloučeniny obecného vzorce I jako takové a farmaceutické přípravky, které tyto nové sloučeniny obsahují.ŕ

Description

Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
I j i í
W N— (B)b— (C)c — (N)d — (CH2)e ---(C),-- (CH2)o-- D--- (CH2)h-- E
Z---Y (I) ve kterém mají jednotlivé obecné systémy níže uvedený význam, jako inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptorů VLA—4 patřícího do skupiny integrinů. Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují, k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 sjejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních. Dále se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou skupinou adhezních receptorů, které hrají podstatnou roli při vazebných procesech buňka-buňka a buňka-extracelulámí matrix. Obsahující heterodimemí strukturu αβ, vykazují široké rozšíření v buňkách a jsou ve velké míře zachovávány během evoluce. K integrinům patří například receptor fibrinogenu na trombocytech, který integruje především s RGD-sekvencí figrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje především s RGDsekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do tří velkých skupin: podrodiny β2, jejímiž zástupci jsou LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovědní zejména za interakce buňkabuňka v imunitním systému, a podrodiny βι a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulámí matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Mezi integriny podrodiny βι, zvané rovněž proteiny VLA (velmi pozdní (aktivační) antigeny; very latě (activation) antigen) patří nejméně šest receptorů, které specificky interagují s fibronektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. V rámci rodiny VLA je v této věci netypický integrin VLA-4 (α4β1), jelikož ten je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a je u nich zodpovědný za interakce buňka-buňka s řadou jiných buněk. VLA—4 zprostředkovává například interakce T- a B-lymfocytů s fragmentem vázajícím heparin II lidského plazmafíbronektinu (FN). Vazba VLA-4 s fragmentem vázajícím heparin II lidského plazmafíbronektinu je založena především na interakci s LDVP-sekvencí. Na rozdíl od receptorů fibrinogenu nebo vitronektinu není VLA-4 typickým integrinem vázajícím RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73,347).
Leukocyty cirkulující v krvi normálně vykazují pouze malou afinitu k vaskulámím endoteliálním buňkám, tvořícím výstelku krevních cév. Cytokiny, které jsou vylučovány zanícenými tkáněmi, způsobující aktivitu endoteliálních buněk, a tím expresi řady antigenů na buněčných površích. Patří sem například adhezní molekuly ELAM-1 (endoteliální buněčná adhezní molekula 1; endothelial cell adhesion molecule-1; rovněž označovaná jako E-selektin), která váže mimo jiné
-1 CZ 293351 B6 neutrofily, ICAM-1 (intercelulární adhezní molekula 1; intercellular adhesion molecule-1), která interaguje s LFA-1 (s leukocytovou funkcí související antigen 1, leucocyte function-associated antigen 1) na leukocytech a VCAM-1 (vaskulámí buněčná adhezní molekula 1; vascular celle addhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, mimo jiné lymfocyty (Osbom a kol., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, stejně jako ICAM-1, členy superrodiny imunoglobulinových genů. VCAM-1 (dříve známý jako INCAM-110) je charakterizován jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL—1, lipopolysacharidy (LPS). Elices a kol. (Cell 1990, 60, 577) zjistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, zprostředkující přichycení lymfocytů na aktivovaný endotel. K vazbě VCAM-1 a VLA-4 přitom nedochází pomocí interakce VLA-4 s RGD-sekvencí, jelikož taková sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se však vyskytuje i na jiných leukocytech, a pomocí adhezního mechanismu VCAM-1/VLA-4 je zprostředkováno přichycení i jiných leukocytů než lymfocytů. VLA-4 tak představuje ojedinělý příklad receptoru βΐ-integrinu, který pomocí ligandů VCAM-1 popřípadě fibronektinu hraje podstatnou roli jak při interakcích buňka-buňka tak rovněž při interakcích buňka-extracelulámí matrix.
Cytokiny indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při odvádění leukocytů do extravaskulámích oblastí tkáně. Leukocyty jsou odváděny do zanícených oblastí tkáně pomocí buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a slouží jako ligandy pro proteiny nebo proteinové komplexy na površích leukocytů (receptory) (pojmy ligand a receptor lze použít rovněž vice versa). Leukocyty z krve se musí nejprve přichytit na endoteliální buňky, a potom mohou přejít do synovia. Protože se VCAM-1 váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako eosinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty nebo rovněž netrofíly, přísluší mu a mechanismu VCAM-l/VLA-4 funkce odvádění těchto buněk z krevního řečiště do infikovaných oblastí a zánětlivých ložisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, 577; Osbom, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
Adhezní mechanismus VCAM-1/VLA4 byl uveden do souvislosti s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-1 je kromě cytokiny indukovaných endotelem exprimován mimo jiné následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami a tkáňovými makrofágy, revmatický synoviem, cytokiny stimulovanými nervovými buňkami, parietálními epitelovými buňkami Bowmanova pouzdra, renálním tubulámím epitelem, zanícenou tkání při odmítnutí transplatovaného srdce a ledviny a střední tkání při nemoci „štěp versus hostitel“. VCAM-1 je exprimován rovněž na takových tkáňových oblastech arteriálního endotelu, které odpovídají časným arteriosklerotickým plakům v modelu na králících. Dále je VCAM-1 exprimován na folikulámích dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na stromatických buňkách kostní dřeně, například u myší. Poslední výzkumy naznačují, že VCAM-1 má funkci ve vývoji B-buněk. VLA-4, kromě toho, že se nachází na buňkách hematopoetického původu, se nachází rovněž například na melanomových buněčných liniích, a adhezní mechanismus VCAMl/VLA-4 byl uveden do souvislosti s metastázováním takových nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246,1303).
Hlavní forma, ve které se VCAM-1 in vivo vyskytuje na endoteliálních buňkách a která je dominantní formou in vivo, byla označena jako VCAM-7D a obsahuje sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se svojí aminokyselinovou sekvencí podobají doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je v případě další formy tvořené šesti doménami, označované zde jako VCAM6D, odstraněna alternativním sestřihem (splicingem). VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.
Další údaje o VLA-4, VCAM-1, integrinem a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích, které uveřejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
-2CZ 293351 B6
Na základě rolí, které hraje mechanismus VCAM-l/VLA-4 při procesech buněčné adheze, a které mají význam například při infekcích, zánětech nebo ateroskleróze, byly činěny pokusy potírat pomocí zásahů do těchto adhezních procesů nemoci, zejména například záněty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). Jednou z takových metod je použití monoklonálních protilátek proti VLA-4. Takové monoklonální protilátky, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA-4, jsou známé. Tak například monoklonální protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibují přichycení Ramos-buněk exprimujících VLA-4 (buněk podobných B-buňkám) na lidské endoteliální buňky pupeční šňůry a na COS-buňky transfektované VCAM-1.
Právě tak inhibuje monoklonální protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhezi Ramos-buněk, Jurkatbuněk (buněk podobných T-buňkám) a buněk HL60 (buněk podobných granulocytům) na COSbuňky transfektované genetickými konstrukty, které způsobují, že tyto buňky exprimují VCAM6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testů s protilátkami proti a4-podjednotce VLA-4 svědčí o tom, že je blokováno přichycení lymfocytů na synoviální endotelové buňky, což je adheze, která hraje roli při revmatické artritidě (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
In vivo pokusy bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována monoklonálními protilátkami proti a4. Migrace leukocytů do zánětlivého ložiska je rovněž blokována monoklonálními protilátkami proti a4-řetězci VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4 pomocí protilátek bylo zkoumáno rovněž na modelu astmatu, pro zjištění role VLA-4 při odvádění leukocytů do zanícené plicní tkáně (USSN 07/821 768; EP-A-626 861). Dávka protilátek proti VLA-4 inhibovala reakci pozdních fází a přílišnou reakci dýchacích cest v alergických případech.
Buněčný adhezní mechanismus závislý na VLA-4 byl zkoumán rovněž v modelu zánětlivého onemocnění střev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátech. V tomto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u člověka, způsobovala dávka protilátek proti VLA-4 podstatné snížení akutního zánětu.
Kromě toho bylo možné prokázat, že buněčná adheze závislá na VLA-4 hraje roli při následujících klinických stavech včetně následujících chronických zánětlivých procesů; revmatické artritidě (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovém lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiích zpožděného typu (alergiích typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), roztroušené skleróze (Yednock a kol., Nátuře 1992, 356, 63), malárii (Oskenhouse a kol., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioskleróze (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantacích (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 až 868), různých maligních nádorech, například melanomu (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfomu (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a jiný (Albelda a kol., J. Cell. Biol. 1991, 114, 1059).
Blokování VLA-4 pomocí vhodných antagonistů tedy nabízí účinné terapeutické možnosti, zejména například k léčení různých zánětlivých stavů včetně astmatu a zánětlivého onemocnění střev. Zvláštní význam antagonistů VLA-4 pro léčení revmatické artritidy přitom vychází, jak již bylo uvedeno, ze skutečnosti, že leukocyty se předtím než mohou migrovat do synovia musí nejprve z krve přichytit na endoteliální buňky, přičemž při tomto přichycení hraje roli receptoru VLA-4. Již výše bylo uvedeno, že pomocí látek produkovaných v zánětech je na endoteliálních buňkách indukován VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a že dohází k odvádění různých leukocytů do oblastí infekcí a zánětlivých ložisek. T-buňky přitom adherují na aktivovaný endotel hlavně pomocí adhezních mechanismů LFA-l/ICAm-1 a VLA—4/VCAM-4 (Springer, Cell 1994, 76, 301). U většiny synoviálních T-buněk je při revmatické artritidě zvýšena vazebná kapacita VLA-4 pro VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Kromě toho bylo pozorováno zesílené přichycování synoviálních T-buněk na fíbronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak pokud jde o jeho expresi
-3CZ 293351 B6 tak rovněž pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatické synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivní bránění artikulámím zánětlivým procesům nebo jejich zmírnění. To bylo potvrzeno rovněž pomocí pokusů s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) s adjuvantem vyvolanou artritidou, kdy byla pozorována účinná prevence onemocnění (Barbedillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.
Výše uvedené protilátky proti VLA-4 a použití protilátek jako antagonistů VLA-4 je popsáno v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou jako antagonisté VLA-4 popsány peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv je však spojeno s nevýhodami, například nedostatečnou orální dostupností, snadnou odbouratelností nebo imunogením působením při dlouhodobějším použití, a přetrvává tedy potřeba nalezení antagonistů VLA-4 s vhodnými vlastnostmi pro použití v terapii a profylaxi.
Ve WO-A-94/21607 a WO-A-95/14008 jsou popsány substituované pětičlenné heterocyklické sloučeniny, a v EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US 5 389 614), WO-A-18057, EP-A-566 919 (US 5 397 796), EP-A-580 008 (US 5 424 293) a EP-A-584 694 (US 5 554 594) jsou popsány deriváty hydantoinu, které vykazují inhibiční působení na agregaci trombocytů. Antagonismus těchto sloučenin vůči VLA-4 tam však není nijak naznačován. S překvapením bylo nyní zjištěno, že tyto sloučeniny rovněž inhibují adhezi leukocytů a jsou antagonisty VLA-4.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká použití sloučenin obecného vzorce I ϊ Γ 1
W N~ (B)b— (C)c — (N)d — (CK2). --(C), — (CH2)a — D-- (CH2)h_ E
---Y (D, ve kterém
W představuje skupinu R-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
-4CZ 293351 B6
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X’-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R'' nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, vaiylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
R4 přestavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑώ, Ala, pAla, AAla,
-5CZ 293351 B6
Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm. Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab. Dadd. Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, 3Hyp, Ile Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sam, Ser, Thi, βΤΙιί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
R11 znamená skupinu R12CO,
R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R’,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migraci leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4, rovněž léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a
-6CZ 293351 B6 migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy nezávislé na VLA-4, například zánětlivých onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k léčení a profylaxi takových onemocnění.
Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí rovněž v případě, že tyto alkylové zbytky nesou substituenty nebojsou přítomny jako substituenty jiných zbytků, například v případě alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zbytků. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Mezi příklady vhodných alkylových zbytků s 1 až 18 atomy uhlíku patří: methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, izopropylová, izobutylová, izopentylová, neopentylová, izohexylová, 3-methylpentylová, 2,3,5-trimethylhexylová, sekbutylová, Zerc-butylová a íerc-pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, seA-butylová a tercbutylová skupina. Mezi příklady alkylenových zbytků patří methylenová, ethylenová, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou, ethylovou, izopropylovou, izobutylovou nebo terc-butylovou skupinou.
Rovněž alkenylové a alkenylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Mezi příklady alkenylových zbytků patří vinylová, 1-propenylová, 2-propenylová (allylová), butenylová a 3-methyl-2-butenylová skupina, mezi příklady alkenylenových zbytků patří vinylenová nebo propenylová skupina.
Cykloalkylovými zbytky jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, přičemž tyto skupiny však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady substituovaných cykloalkylových zbytků patří 4-methylcyklohexylová a 2,3-dimethylcyklopentylová skupina.
Šesti- až dvacetičtyřčlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu symbolu R16 se formálně získají odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklů popřípadě tricyklů. Bicykly a tricykly, které tvoří základ těchto zbytků, mohou jako kruhové členy obsahovat pouze atomy uhlíku, a může se tedy jednat o bicykloalkany nebo tricykloalkany, mohou však rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a může se tedy jednat o aza-, oxa- a thiabicyklo- a -tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodně přítomen jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo kyslíku. Heteroatomy mohou být v libovolných polohách v bi- popřípadě tricyklické kostře, mohou se nacházet v můstcích nebo v případě atomů dusíku rovněž na styku kruhů. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy mohou být plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy a jak nasycení tak rovněž nenasycení zástupci těchto bi- a tricyklů mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo více oxoskupinami nebo/a jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo izopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán rovněž přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.
Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů, od kterých lze odvodit bicyklický zbytek, lze uvést norboman (= bicyklo[2,2,l]heptan), bicyklo[2,2,2]oktan abicyklo[3,2,l]oktan, mezi příklady systémů obsahujících heteroatomy, nenasycených nebo substituovaných systémů patří 7-azabicyklo[2,2,l]heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1 jheptan).
-7CZ 293351 B6
Jako příklady systémů, od kterých lze odvodit tricyklický zbytek, lze uvést twistan (= tricyklo(4,4,0,03’8]dekan), adamantan (= tricyklo[3,3,l,l3’7]dekan), noradamantan (= tricyklo[3,3,l,03’7]nonan), tricyklo[2,2,l,02’6]heptan, tricyklo[5,3,2,04’9]dodekan, tricyklo[5,4,0,0,2’9]undekan nebo tricyklo[5,5,1,03,11 jtridekan.
Výhodně jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky odvozeny od bicyklů popřípadě tricyklů s mastky, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy dva nebo více než dva atomy společné. Výhodné jsou dále rovněž bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.
Konkrétními obzvláště výhodným bi- a tricyklickými zbytky jsou 2-norbomylový zbytek, jak s volnou vazbou v exo-poloze tak rovněž s volnou vazbou v endo-poloze, 2-bicyklo[3,2,l]oktylový zbytek, 1-adamantylový zbytek, 2-adamantylový zbytek a noradamantylový zbytek, například 3-noradamantylový zbytek. Ještě výhodnější je 1- a 2-adamantylový zbytek.
Arylovými skupinami se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž výhodná je 1-naftylová, 2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu. Odpovídajícím způsobem to platí například pro zbytky jako aralkylové skupiny. Aralkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naftylmethylová skupina, 2-, 3a 4-bifenylmethylová skupina a 9-fluorenylmethylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být rovněž substituovány. Substituovanými aralkylovými zbytky jsou například benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-, 3- a 4methylbenzylová, 4-izobutylbenzylová, 4-terc.butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-l-naftylmethylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, benzylová a nafitylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkoxylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimethoxybenzylová, 3,4methylendioxybenzylová a 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, dále 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogenbezylové skupiny, například 2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4-fluorbenzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina a pentafluorbenzylová skupina a trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zbytky mohou však rovněž obsahovat rozdílné substituenty. Mezi příklady pyridylových skupin patří 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4pyridylová skupina.
V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodné jsou polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2, 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny mohou být tedy vzhledem k místu navázání substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. V případě dvakrát substituovaných fenylových zbytků jsou oba substituenty výhodně umístěny v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro fenylové zbytky, kterými může být například 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenylenová skupina.
-8CZ 293351 B6
Fenylenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou zejména fenylenmethylová skupina a fenylenethylová skupina. Fenylenalkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části jsou zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.
Mezi příklady zbytků monocyklických pěti- až šestičlenných heterocyklických kruhů patří pyrrolylová, furylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, thiazolylová, izothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová nebo pyrimidinylová skupina.
Tyto heterocyklické zbytky mohou být, pokud není uvedeno jinak, substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, nebo/a na jednom nebo více atomech uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, nebo benzyloxyskupinou. Heterocykly obsahující dusík mohou být rovněž ve formě N-oxidů.
Zbytky aromatických heterocyklů, tedy heteroarylové zbytky, obsahují výhodně pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma, stejnými nebo rozdílnými heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být substituován jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi, stejnými nebo rozdílnými substituenty. Jako substituenty přicházejí v úvahu například alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina a benzyloxyskupina.
Mezi příklady heterocyklických zbytků patří 2- nebo 3-pyrrolylová, fenylpyrrolylová, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-furylová, 3-furylová, 2-thienylová, 3-thienylová,
4- imidazolylová, methylimidazolová, například l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolylová, l,3-thiazol-2-ylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-, 3- nebo 4—pyridyl-Noxidová, 2-pyryzinnylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například 1-methyl, 5-methyl, 5-methoxy, 5-benzyloxy-
5- chlor nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- nebo -3-indolylová nebo 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová skupina.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny mohou být v případě, že jsou chirální, v D- nebo L-formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny a β-aminokyseliny. Jako příklady lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAIa, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bei, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sam, Ser, Thi, PThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, /erc-butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu.
Pod pojmem „postranní řetězec aminokyseliny“ se rozumí postranní řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin.
-9CZ 293351 B6
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé kyseliny, například karboxylové skupiny, tvořeny s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako například triethylaminem, ethanolaminem nebo tris—(2— hydroxyethyl)aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které odpovídají bazické skupiny, například aminoskupiny nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.
Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat pomocí obvyklých postupů, které jsou odborníkovi známé, například uvedením do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo rovněž výměnou aniontů nebo výměnou kationtů zjiných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve stereoizomemích formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, mohou tato centra být nezávisle na sobě v S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, například enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomemích forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomer, ve všech poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v enantiomemě čisté formě, jak jako levotočivé, tak jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů, ve všech poměrech. Pokud dochází k cis/trans-izomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma, tak rovněž trans-forma, a směsi těchto forem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomemích formách. Všechny takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu. Vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, profarmaka a metabolity, které působí jako sloučeniny obecného vzorce I.
Jednotlivé obecné symboly v obecném vzorci I mají výhodně následující významy.
W výhodně představuje skupinu R*-A-C(R13).
A výhodně znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou nebo fenylenethylovou skupinu.
Y výhodně představuje karbonylovou skupinu.
Z výhodně znamená skupinu N(R°).
B výhodně představuje methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu nebo substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu. Zvláště výhodně B představuje dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek), přičemž každý z těchto zbytků může být nesubstituovaný nebo substituovaný, zejména nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek. Obzvláště výhodně jsou oba tyto zbytky substituovány. Pokud je dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2
-10CZ 293351 B6 ethylenový zbytek) ve významu symbolu B substituován, je substituován výhodně zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, tedy přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku.
D výhodně představuje skupinu C(R2)(RJ).
E výhodně znamená skupinu Rl0CO.
R výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.
R° výhodně znamená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v aiylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části. Zvláště výhodně R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, a ještě výhodněji znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Zejména výhodné je, pokud R° znamená nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu.
R1 výhodně představuje skupinu X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX) nebo X-NH-CH2.
Symboly X a X1 výhodně znamenají vždy atom vodíku. X1 může výhodně znamenat rovněž skupinu R’-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy výhodně významy symbolu X.
R2 výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
R3 výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R”NH, COOR4, CONfCCřyR14, CONHR14 nebo CONHR15, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RnNH, CON(CH3)R14 nebo CONHR14.
Symboly R4 a R14 výhodně představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jak je uvedeno v definici symbolu R4 popřípadě R14.
R13 výhodně představuje atom vodíku a zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodným alkylovým zbytkem ve významu symbolu R13 je methylová skupina.
R15 výhodně znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16, zvláště výhodně skupinu R16-alkyl s 1 atomem uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16. Ještě výhodněji v případě, že R3 představuje skupinu CONHR15, R15 ještě výhodněji znamená exo-2-norbomylový zbytek, endo-2-norbomylový zbytek, 3-noradamantylový zbytek, a zejména 1-adamantylový zbytek, 2-adamantylový zbytek, 1-adamantylmethylový zbytek nebo 2adamantylmethylový zbytek.
- 11 CZ 293351 B6
R16 výhodně představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu.
Symboly b, c a d nezávisle na sobě mají výhodně vždy hodnotu 1.
Symboly e, g a h nezávisle na sobě mají výhodně vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3.
Pro použití podle vynálezu jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I takové sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R'-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alky lenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X’-NH-(CH2)P, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
-12CZ 293351 B6
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku valkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CHs)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΙπ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2—(p— tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
R11 znamená skupinu R12CO,
R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové Části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé
-13CZ 293351 B6 alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku valkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomům atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R’-A-C(R13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou a fenylenmethylovou skupinu,
-14CZ 293351 B6
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
E znamená skupinu Rl0CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH nebo X-NH-CH2,
X znamená atom vodíku,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CONHR14 nebo CONHR15, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1,2 nebo 3, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
W představuje skupinu R*-A-C(R13), a
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Jednu skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých R3 představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR4, skupinu RnNH nebo skupinu CONHR14, přičemž zbytek -NHR14 znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména zbytek a-aminokyseliny
-15CZ 293351 B6 valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v a alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R’-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu CONHR14,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
R14 představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylenovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1,
-16CZ 293351 B6 přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R’-A-C(R13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, nebo znamená alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
E znamená skupinu Rl0CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH nebo X-NH-CH2,
X znamená atom vodíku,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu CONHR1’ nebo CONHR14, přičemž R14 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R15 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16, přičemž R16 představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R15 zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0,1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1,
-17CZ 293351 B6 přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R'-A-C(R'3),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu Rl0CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH) nebo H2N-CH2,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu CONHR15 nebo CONHR14, přičemž R14 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
R15 znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1,
-18CZ 293351 B6 symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R*-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu Rl0CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R* představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo nafitylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyl
-19CZ 293351 B6 oxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména R3 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R‘-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou aryl
-20CZ 293351 B6 alkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH}-NH nebo H2N-CH2,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu RnNH,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Speciálně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují na centrech chirality, například na chirálním atomu uhlíku v symbolu D a na centru W v pětičlenném heterocyklů v obecném vzorci I, jednotnou konfiguraci.
-21 CZ 293351 B6
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II
O
II cl
W N (Β)κG
I l
ZY se sloučeninou obecného vzorce III
H— (N)d — (CHJ. --(C),— (CH2)fl-- D-- (CH2)h— E (II) (III), kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h výše definované významy a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny nebo aktivní ester, nebo izokyanatoskupinu.
Ke kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají o sobě známé kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Hoben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla nutné během kondenzace chránit přítomné aminoskupiny neúčastnicí se reakce pomocí odstranitelných chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny neúčastnící se reakce, které jsou výhodně chráněny ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo terc.butylesteru. Chránění aminoskupin se lze vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, ještě ve formě nitroskupin nebo kyanoskupin, a vytvoří se teprve po kondenzaci například hydrogenací. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinové chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenací. Chránící skupiny typu terc.butylové skupiny se odštěpí působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárních aminů. Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například rovněž tak, že se tyto sloučeniny pomocí obvyklých způsobů postupně sestaví na pevné fázi, příklady čehož jsou uvedeny níže.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W představuje skupinu R’-A-C(R13), Y znamená karbonylovou skupinu s Z představuje skupinu NR°, lze připravit například tak, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV
O
-22CZ 293351 B6 (V),
Buchererovou reakcí přemění na sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém mají, stejně jako v obecném vzorci IV, symboly R1, R13 a A výše definované významy (Η. T. Bucherer, V. A., Lieb, J. Prakt. Chem. 141, (1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)Z ve kterém mají symboly R1, R13, A, B a g výše definované významy, lze poté získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce V například nejprve podrobí reakci s alkylačním činidlem, které do molekuly zavede zbytek -B-G. Reakcí sloučenin obecného vzorce VI s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°-LG, které má R° výše definovaný význam a LG znamená nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, například atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo heterocyklickou odstupující skupinu, jako například imidazolylovou skupinu, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce lze provést analogicky se známými způsoby, které jsou pro odborníka běžné. Podle konkrétního případu zde může být vhodné, stejně jako ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I, pomocí chránících skupin vhodných pro danou syntézu dočasně blokovat funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším reakcím nebo nežádoucím reakcím, jak je odborníkovi známo.
Pokud W představuje skupinu R’-A-CH=C, lze tento strukturní prvek zavést například tak, že se analogicky ke známým způsobům kondenzuje aldehyd s pětičlenným heterocyklem, který obsahuje v poloze odpovídající skupině W methylenovou skupinu.
Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných α-aminokyselin nebo výhodně jejich esteru, například methyl-, ethyl-, /erc-butyl- nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII r1-A-C(R13)-COOCH3
R°NH (VII),
-23CZ 293351 B6 ve kterém mají symboly R°, R1, R13 a A výše definované významy, s izokyanátem nebo izothiokyanátem například obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém mají symboly B, D, E a R, jakož i b, c, d, e, f, g a h výše definované významy a U představuje izokyanatoskupinu nebo izothiokyanatoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například obecného vzorce IX
H l Γ
N—(B)b— (Č)c— (N)d — (CH2)e
V=C r0)n—C(R13)— A —R1 cooch3 ve kterém mají jednotlivé obecné symboly výše definované významy a V představuje atom kyslíku nebo atom síry, a tyto sloučeniny se zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce cyklizují na sloučeniny obecného vzorce Ia f
W N—(B)b— (C)c— (N)d— (CH2)e--(C)f—(CK2)g--D--(CH2)h—E rO-n--V (Ia), ve kterém V představuje atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu R'-A-C(R13) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy. Cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia lze provést rovněž reakcí s bázemi v inertních rozpouštědlech, například reakcí s natriumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Během cyklizace lze guanidinoskupiny blokovat pomocí chránících skupin, například nitroskupiny. Aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R’-A-C(R13) a c má hodnotu 1, lze získat rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci s izokyanátem nebo izothiokyanátem obecného vzorce X
C)
U — (B)b— c — Q (X),
-24CZ 293351 B6 ve kterém mají symboly B, U a b významy definované výše v případě obecného vzorce Vlil a Q představuje alkoxyskupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo /erc-butoxyskupina, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, například fenoxyskupinu, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI
Η I
N—(B)b— C—Q / v=c \
N — C(R13) — A —R1 RoX^ |
COOCH3 (XI), ve kterém mají symboly A, B, V, W, R°, R1, R13 a b významy definované výše v případě obecných vzorců IX a X, a tato sloučenina se poté cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII
(XII), ve kterém mají symboly B, Q, V, W, R° a b významy definované výše v případě obecných vzorců Ia a X. Ze sloučenin obecného vzorce XII se poté hydrolýzou skupinu CO-Q na karboxylovou skupinu COOH a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak je popsáno výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce Ia. Rovněž v tomto případě mohou být během cyklizace funkční skupiny například guanidinoskupiny mohou blokovány pomocí nitroskupiny nebo aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo jí lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.
Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce laje například reakce sloučenin obecného vzorce XIII s í r __ _E w' 'N—(B)b—(C)c — (N)d—(CH2), (C),—(CH2)b D (CH2)h E i i
R°-N. H (XIII),
H ve kterém W představuje skupinu R-A-C(R13) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy, s fosgenem, thiofosgenem nebo jejich odpovídajícími ekvivalenty (analogicky jak
-25CZ 293351 B6 popsali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 aC. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431 - 1439).
Převedení aminové funkce na guanidinovou funkci lze provést pomocí následujících reakčních činidel:
1. O-methylizomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618),
2. S-methylizothiomočoviny (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 -776),
3. nitro-S-methylizothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959), 57),
4. formamidinosulfonové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186),
5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidium-nitrátu (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053 - 4054),
6. N,N'-diterc.butyloxykarbonyl-S-methylizothiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J Org. Chem. 52 (1987), 1700 - 1703),
7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl-, Ν-alkylkarbonyl-, N,N'-dialkylkarbonyl-Smethylizothiomočoviny (H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 - 542).
Amidiny lze připravit z odpovídajících kyanosloučenin adicí alkoholů (například methanolu nebo ethanolu) v kyselém bezvodém prostředí (například dioxanu, methanolu nebo ethanolu) a následnou aminolýzou, například reakcí s amoniakem, v alkoholech, jako například izopropanolu, methanolu nebo ethanolu (G. Wagner, P. Richter a Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12 - 55). Dalším způsobem přípravy amidinů je adice sulfanu na kyanoskupinu, následovaná methylací vzniklého thioamidu, a poté reakcí s amoniakem (patent NDR 235 866).
Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze se dále plně odolat na následující dokumenty: WO-A-94/21607, WO-A-95/14008, EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US 5 389 614), WO-A-93/18057, EP-A-566 919 (US 5 397 796), EP-A-580 008 (US 5 424 293) a EP-A-584 694 (US 5 554 594), jakož i WO-A-96/33976.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty adhezního receptoru VLA-4. Tyto sloučeniny vykazují schopnost inhibovat adhezní receptor VLA-4 a inhibovat interakční procesy buňkabuňka a buňka-matrix, při kterých hrají roli vzájemná působení mezi VLA-4 a jeho ligandy. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v testu, při kterém se měří vazba buněk, které vykazují receptor VLA-4, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který lze pro tento účel výhodně připravit rovněž pomocí genového inženýrství. Podrobnosti takového testu jsou popsány níže. Sloučeniny obecného vzorce I zejména umožňují inhibici adheze a migrace leukocytů, snad přichycení leukocytů na endoteliální buňky, které je - jak je vysvětleno výše - řízeno pomocí adhezního mechanismu VCAMl/VLA-4.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tedy vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo která lze ovlivnit inhibici tohoto vzájemného působení, a zejména jsou vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, a k jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení má být
-26CZ 293351 B6 snížena adheze nebo/a migrace leukocytů. Lze je tudíž použít například jako látky inhibující záněty při zánětlivých stavech nejrůznějších příčin. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nacházejí použití například k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev (ulcerativní kolitidy), systémového lupus eythematosus nebo k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako například roztroušené sklerózy, k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpožděného typu (alergií typu IV), dále k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenos, k léčení nebo profylaxi diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů při různých maligních nádorech, k terapii malárie, jakož i dalších onemocnění, pro jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení se považuje za vhodné blokování integrinu VLA—4 nebo/a ovlivnění aktivity leukocytů. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze dále použít pro diagnostické účely, například při diagnózách in vitro, a jako pomocná činidla při biochemických výzkumech, kdy je žádoucí blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí buňka-buňka nebo buňka-matrix.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podle vynálezu použít jako terapeutické nebo profylaktické léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pro enterální nebo parenterální aplikaci, které kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jako účinnou složku obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Předmětem vynálezu je rovněž použití farmaceutických přípravků, které obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, pro výše uvedená použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Farmaceutické přípravky obsahují normálně zhruba 0,5 až 90 hmotnostních % terapeuticky účinných sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Tato léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě nosního spraye nebo aerosolových směsí.
Příprava farmaceutických přípravků používaných podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se kromě sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné například směsné polymerizáty z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické přípravky mohou kromě účinných a nosných látek obsahovat ještě pomocné látky jako například plnidla, bubřidla, pojidla, kluzné prostředky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, chuťové nebo aromatické přísady, zahušťovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady nebo činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto přípravky kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli obsahovat ještě jednu nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek působících inhibičně na záněty.
-27CZ 293351 B6
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit konkrétním okolnostem. Obecně se při orálním podání k dosažení účinných výsledků podává denní dávka zhruba 0,01 až lOOmg/kg, výhodně 0,1 až lOmg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Při intravenosní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zejména při aplikaci větších množství, rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř, dílčích dávek. Popřípadě může být třeba odchýlit se od výše uvedených denních dávek nahoru nebo dolů, vždy podle individuálního stavu. Farmaceutické preparáty obvykle obsahují 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v jedné dávce.
Určité sloučeniny obecného vzorce I nebylo dosud popsány v dosavadním stavu techniky. Předmětem vynálezu jsou rovněž tyto nové sloučeniny jako takové.
Vynález se tedy týká rovněž sloučenin obecného vzorce Ib
(Ib), ve kterém
W představuje skupinu R*-A-CH,
Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R° znamená alkylovou skupinu se 7 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X'-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-28CZ 293351 B6
X1 má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
R2 představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, skupinu COOR4, CON(CH3)R4 nebo CONHR4,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΗ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(ptolylj-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, symboly b, c a d nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 0,1,2, 3,4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu,
-29CZ 293351 B6 ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jako takových.
Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Rovněž všechny výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Ib.
Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Ib pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické preparáty, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž také pro tylo farmaceutické preparáty opět platí výše uvedená vysvětlení.
Určité sloučeniny obecného vzorce I nejsou v dosavadním stavu techniky výslovně popsány a představují výběr z širokého rozsahu sloučenin zahrnutých ve WO-A-95/14008. Předmětem vynálezu jsou rovněž tyto nové sloučeniny jako takové. Vynález se tedy týká rovněž sloučenin obecného vzorce Ic
II
W'CN— (B)b— (C)c — (Ň)d —(CHj).--{C)ř~ (CH2)fl— D--(CH2)h— E
N---Y
(Ic), ve kterém
W znamená skupinu R’-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
A znamená fenylenový zbytek,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R° znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
-30CZ 293351 B6
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X-NH-fCFbjp, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylové skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CONfCHsjR1 , CONHR14 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4 ,
R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, PThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(ptolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
-31 CZ 293351 B6
R znamená skupinu RI2CO,
R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytek R5,
R15 znamená skupinu RI6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky nezávisle jednu či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jako takových.
Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Ic. Rovněž výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Ic. Mimoto ve sloučeninách obecného vzorce Ic obzvláště výhodně nezávisle na sobě má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h mají nezávisle na sobě obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y ve sloučeninách obecného vzorce Ic znamená karbonylovou skupinu.
Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Ic. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi
-32CZ 293351 B6 onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Ic pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické preparáty, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Ic nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž také pro tyto farmaceutické preparáty opět platí výše uvedená vysvětlení.
Dále nejsou v dosavadním stavu techniky výslovně popsány rovněž žádné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém b má hodnotu 1 a B představuje substituovaný alky lenový zbytek. Předmětem vynálezu jsou tedy rovněž sloučeniny obecného vzorce Id
ve kterém
W znamená skupinu R*-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
B znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž heteroarylovou skupinou je zbytek pěti až šestičlenného aromatického kruhu, který může zahrnovat jeden či dva stejné či rozdílné heteroatomy zvolené ze souboru zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X*-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
-33CZ 293351 B6
X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylové skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑώ, Ala, PAla, AAla, Alg, AU, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΤιΐ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Tria, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
R11 znamená skupinu R12CO,
-34CZ 293351 B6
R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytek R5,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroaiylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, jako takové.
Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Id. Rovněž výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Id. Mimoto ve sloučeninách obecného vzorce Id obzvláště výhodně nezávisle na sobě má c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h mají nezávisle na sobě obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Kromě toho platí v případě sloučenin obecného vzorce Id, pokud jde o skupinu B, následující:
Alkylenovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu skupinu B je ve sloučeninách obecného vzorce Id výhodně alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména výhodně methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek), obzvláště výhodně methylenový zbytek. Substituent skupiny B může být acyklický, přičemž jde o substituent vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. Tyto acyklické
-35CZ 293351 B6 substituenty mohou obsahovat vždy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku. Jak je uvedeno výše, mohou být tyto alkylové zbytky s přímým řetězcem nebo rozvětvené.
Jako příklady substituentů, které může nést alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu B, lze uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, nhexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, izopropylovou, izobutylovou, izopentylovou, izohexylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, terc.pentylovou, neopentylovou, neohexylovou, 3-methylpentylovou nebo 2-ethylbutylovou skupinu.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterých současně
W znamená skupinu R’-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
B znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R’°CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž heteroarylovou skupinou je zbytek pěti až šestičlenného aromatického kruhu, který může zahrnovat jeden či dva stejné či rozdílné heteroatomy zvolené ze souboru zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,
R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X*-NH-(CH2)P, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylové skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové
-36CZ 293351 B6 části, pyridylovou skupinu, skupinu RhNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR'5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, PThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(ptolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
R11 znamená skupinu R12CO,
R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R14 představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoa di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové části s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylovou skupinu a zbytek R5,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly c, ad mají vždy hodnotu 1, f má hodnotu 0,
-37CZ 293351 B6 symboly e a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a g má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Id. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Id pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické preparáty, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Id nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž také pro tyto farmaceutické preparáty opět platí výše uvedená vysvětlení.
Příklady provedení vynálezu
Produkty se identifikují pomocí hmotových spekter nebo/a NMR-spekter. Sloučeniny, které se chromatograficky čistí za použití elučního činidla, které se chromatograficky čistí za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a poté se suší vymražením, obsahují vždy po provedení vysušení vymražením zčásti ještě kyselinu pocházející z elučního činidla, a získají se tedy zčásti nebo zcela ve formě soli s použitou kyselinou, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo soli s kyselinou trifluoroctovou.
Příklad 1 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
-38CZ 293351 B6
HN n YT
BÁ 0 V °
OH
a) (R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6g (1,21 mol) uhličitanu amonného a ll,6g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi obsahující 50% ethanolu a 50% vody. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. pH rozsahu se upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6.3 a poté se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 22,33 g (75 %).
Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 216,1 (M+H)-
b) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
1,068 g (46,47 mmol) sodíku se v atmosféře dusíku rozpustí ve 110 ml absolutního methanolu. K čirému roztoku se přidá 10 g (46,47 mmol) (R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidá se 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a v průběhu jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml (51,3 mmol) 20 methylesteru chloroctové kyseliny v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 8,81 g (66 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 288 (M+H)+ lc) Hydroxychlorid methylesteru ((R,S)-4-(4-ethoxyiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
Suspenze 4g (13,92 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny v 60 ml absolutního ethanolu se ochladí na teplotu 0 °C. Do této suspenze se zavádí suchý plynný chlorovodík, přičemž se teplota udržuje stále pod 10 °C, až se pomocí infračervené spektrometrie již nezjistí přítomnost nitrilového pásu. Poté se k ethanolickému roztoku přidá 200 ml diethyletheru a směs se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C.
Sraženina se odsaje a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek činí 3,96 g (77 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 334 (M+H)+ ld) Hydrochlorid methylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxo40 imidazolidin-l-yl)octové kyseliny
3,96 g (10,7 mmol) hydrochloridu methylesteru ((R,S)-4-(4-(ethoxyiminomethyl)fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se suspenduje ve 40 ml izopropanolu a přidá se 11,9 ml 2N roztoku amoniaku v izopropanolu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin
-39CZ 293351 B6 při teplotě 50 °C, poté se ochladí a přidá se 200 ml diethyletheru. Sraženina se odsaje a vysuší se ve vysokém vakuu. Výtěžek činí 3,27 g (89 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 305 (M+H)+ le) Hydrochlorid ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)octové kyseliny
3,27 g (9,6 mmol) hydrochloridu methylesteru ((R,S)-4-(4-(aniinoiminomethyl)fenyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahřívá po dobu 6 hodin k varu a poté se zahustí. Výtěžek činí 2,73 g (87 %).
Hmotové spektrometrie (FAB): 291,2 (M+H)+ lf) Hydrochlorid diterc.butylesteru ((R,S}-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
K roztoku 1 g (3,06 mmol) hydrochloridu ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, 1,27 g (3,06 mmol) H-Asp(OBu')-Phg-OButhydrochloridu a 413 mg 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 673 mg (3,06 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes víkend v chladničce, sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Látka se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15 jako elučního činidla. Výtěžek činí 920 mg oleje, který obsahuje ještě kyselinu octovou.
Hmotová spektrometrie (FAB): 651,3 (M+H)+ lg) ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
920 mg hydrochloridu diterc.butylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 5,4 ml kyseliny trifluoroctové, 0,6 ml vody a 0,6 ml dimerkaptoethanu. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Látka se chromatograficky vyčistí na sloupci Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší vymražením. Výtěžek činí 390 mg.
[a]D = +1,3° (c = 1, v methanolu, při teplotě 25 °C)
Hmotová spektrometrie (FAB): 539,2 (M+H)+
-40CZ 293351 B6
Příklad 2 ((R,S)—4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
OH
2a) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
3g (10,4 mmol methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí v 15 ml bezvodého dimethylformamidu. V protiproudu argonu se přidá 275,5 mg (11,4 mmol) disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti a poté se přidá 721 μΐ (11,4 mmol) methyljodidu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí. Látka se chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,5 : 0,5 jako elučního činidla. Frakce obsahující čistou sloučeninu se zahustí. Výtěžek činí 2,14 g (68 %) oleje.
Hmotová spektrometrie (FAB): 302,2 (M+H)+
2b) Hydrochlorid methylesteru ((R,S)-4-(4-(ethoxyiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
Roztok 2,56 g (8,5 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(kyanfenyl)-3,4—dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 40 ml absolutního ethanolu se ochladí na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku se zavádí suchý plynný chlorovodík, přičemž se teplota udržuje stále pod 10 °C, až se pomocí infračervené spektrometrie již nezjistí přítomnost nitrilového pásu. Poté se ethanolický rozsah zahustí na 20 ml a přidá se 200 ml diethyletheru. Suspenze se zahustí a vysuší ve vysokém vakuu. Výtěžek činí 2,27 g (76 %).
2c) Hydrochlorid methylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
2,26 g (6,4 mmol) hydrochloridu methylesteru ((R,S)-4-(4-(ethoxyiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se suspenduje ve 25 ml izopropanolu a přidá se 7,2 ml 2N roztoku amoniaku v izopropanolu. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 50 °C, poté se ochladí a přidá se 200 ml diethyletheru. Sraženina se odsaje a vysuší se ve vysokém vakuu. Výtěžek činí 1,03 g (45 %).
Hmotová spektromerie (FAB): 319,4 (M+H)+
-41 CZ 293351 B6
2d) Hydrochlorid ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny g (2,8 mmol) hydrochloridu methylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se rozpustí ve 20 ml koncentrované kyseliy chlorovodíkové. Roztok se zahřívá po dobu 6 hodin k varu a poté se zahustí. Výtěžek činí 770 mg (81 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 305 (M+H)+
2e) Hydrochlorid Jz/erc-butylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
K. roztoku 340 mg (1 mmol) hydrochloridu ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, 415 mg (1 mmol) H-Asp(OBu‘)-PhgOBu-hydrochloridu a 135 mg 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 7 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 220 mg (1 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Přidá se 0,13 ml N-ethylmorfolinu, čímž se dosáhne pH 5,0, a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes víkend v chladničce, sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Látka se chromatograficky vyčistí na sloupci Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody jako elučního činidla. Frakce obsahující čistou sloučeninu se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se vymražením. Výtěžek činí 377 mg (57 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 665,2 (M+H)+
2f) ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylL-aspartyl-L-fenylglycin
370 mg hydrochloridu J/7erc-butylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 3,6 kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,4 dimerkaptoethanolu. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Látka se chromatograficky vyčistí na sloupci Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší vymražením. Výtěžek činí 210 mg (72 %) bílé pevné látky.
[a]D = -2,8° (c = 1, v methanolu, při teplotě 23 °C)
Hmotová spektrometrie (FAB): 553,2 (M+H)+
Sloučeniny z příkladů 3 až 17 se připraví analogicky jako v příkladu 2.
Příklad 3 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylL-aspartyl-L-fenylglycin
-42CZ 293351 B6
Příklad 4 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-ly l)acety 1-L-asparty 1-L-feny lglyc in
OH
Hmotová spektrometrie (FAB): 629,0 (M+H)+
Příklad 5 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)feny])-3-(4-terc.butylbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 685,4 (M+H)+
Příklad 6 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 719,3 (M+H)+
-43CZ 293351 B6
Příklad 7 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(4-nitrobenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acety 1-L-asparty 1-L-fenylglyc in
Hmotová spektrometrie (FAB): 674,3 (M+H)+
Příklad 8 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(3,5-dimethylbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-asparty!-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 657,3 (M+H)+
Příklad 9 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-{(3-naftyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 679,2 (M+H)+
Příklad 10 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-(fenylsulfonylmethyl))benzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 783,2 (M+H)+
Příklad 11 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-bifenylyl)methyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 705,2 (M+H)+
Příklad 12 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(4-methylbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 643,3 (M+H)+
Příklad 13 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((l-naftyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 679,3 (M+H)+
-44CZ 293351 B6
Příklad 14 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((4-bifenylyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazol id in-1 -y l)acety 1-L-asparty 1-L-feny lglyc in
Hmotová spektrometrie (FAB): 705,3 (M+H)+
Příklad 15 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(4-trifluormethylbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 697,3 (M+H)+
Příklad 16 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 765,2 (M+H)+
Příklad 17 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(pentamethylbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 699,3 (M+H)+
Příklad 18 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((4-bifenylyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-N-methylaspartyl-L-fenylglycin
18a) Benzylester ((S)-3-benzyloxykarbonyl-5-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)octové kyseliny
3,57g (10 mmol) β-benzylesteru L-N-benzyloxykarbonylasparagové kyseliny se rozpustí ve 300 ml bezvodého toluenu. Přidá se 4,5 g (50 mmol) trioxanu, 5,7 mg (0,03 mmol) p-toluensulfonové kyseliny jakož i molekulární síto (3x10'10 m). Směs se zahřívá kvaru pod zpětným
-45CZ 293351 B6 chladičem po dobu 30 minut a poté se zahustí ve vakuu. Produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,94 g (80 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 370,2 (M+H)+
18b) β-benzylester L-N-benzyloxykarbonyl-N-methylasparagové kyseliny
886 mg (2,4 mmol) benzylesteru ((S)-3-benzyloxykarbonyl-5-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)octové kyseliny se rozpustí ve 25 ml směsi methylenchloridu a triethylsilanu v poměru 1:1. Přidá se molekulární síto (3x10'10 m) a poté se po částech přidají 2 ml bortrifluoridetherátu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se naředí methylenchloridem a organická fáze se poté roztřepe svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a vysuší ve vakuu. Výtěžek činí 820 mg (92 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 394,3 (M+Na)+
18c) 7erc-butylester L-N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-([3-benzyl)aspartyl-L-fenylglycinu
197 mg (0,5 mmol) β-benzylesteru L-N-benzyloxykarbonyl-N-methylasparagové kyseliny 122 mg (0,5 mmol) H-Phg-OBu-hydrochloridu, 164 mg (0,5 mmol) TOTu (O-((kyanethoxykarbonylmethylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu) a 225 μΐ (1,5 mmol) diizopropylethylaminu se při teplotě 0 °C rozpustí ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a nakonec se reakční roztok odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1000 ml roztoku hydrogensíranu draselného a síranu draselného (50 g hydrogensíranu draselného a 100 g síranu draselného v 1000 ml vody). Organická fáze se třikrát promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 10:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 214 mg (76 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 561,3 (M+H)+
18d) Hydrochlorid terc-butylesteru L-N-methylaspartyl-L-fenylglycinu
2,98 g (5,32 mmol) terc.butylesteru L-N-benzyloxykarbonyl-N-methyl(p-benzyl)aspartyl-Lfenylglycinu se rozpustí ve 300 ml methanolu a za přidání 2N methanolické kyseliny chlorovodíkové se při pH 6,5 katalyticky hydrogenuje v automatické byretě za použití palladia na aktivního uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odsaje na vrstvě křemeliny a filtrát se zahustí, zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a vysuší. Výtěžek činí 1,623 g (82 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 337,3 (M+H)+
18e) 7erc-butylester ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((4-bifenylyl)methyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-N-methylaspartyl-L-fenylglycinu
K roztoku 123 mg (0,25 mmol) hydrochloridu ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((4-bifenyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, 84 mg (0,25 mmol) H(N-methyl-Aspj-Phg-OBu-hydrochloridu a 33,8 mg (0,25 ml) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 55 mg (0,2 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Výtěžek činí 270 mg surového produktu.
-46CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (FAB): 775,2 (M+H)+
18f) ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((4-bifenylyl)methyl)-4-methyl-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-N-methylaspartyl-L-fenylglycin
270 mg terc-butylesteru ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((4-bifenylyl)methyl)—4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-N-methylaspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 2,7 ml kyseliny trifluoroctové a 0,3 ml vody. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Látka se chromatografícky vyčistí na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody. Frakce obsahující čistou látku se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se vymražením. Výtěžek činí 30 mg (15 %) bílé pevné látky.
Hmotové spektrometrie (FAB): 719,0 (M+H)+
Příklad 19 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-N-methylaspartyl-L-fenylglycin
Sloučenina z příkladu 19 se připraví analogicky jako v příkladu 18.
Hmotová spektrometrie (FAB): 643,2 (M+H)+
Sloučeniny z příkladů 20 až 25 se připraví analogicky jako v příkladu 2.
Příklad 20 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dibenzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
HN
Hmotová spektrometrie (FAB): 705,2 (M+H)+
-47CZ 293351 B6
Příklad 21 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl—l-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-valin
Hmotová spektrometrie (FAB): 595,2 (M+H)+
Příklad 22 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-ly l)acety 1-L-aspartyl-L-leuc in
OH
Hmotová spektrometrie (FAB): 609,3 (M+H)+
Příklad 23 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-serin
-48CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (FAB): 583,2 (M+H)+
Příklad 24 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin
io Hmotová spektrometrie (FAB): 643,3 (M+H)+
Příklad 25
Methylester ((R,S)-4-(4-(aminoimmomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
Hmotová spektrometrie (FAB): 643,2 (M+H)+
-49CZ 293351 B6
Příklad 26 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-(2-adamantylamid)
Hmotová spektrometrie (FAB): 629,5 (M+H)+
Příklad 27 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-( 1-adamantylamid)
Hmotová spektrometrie (FAB): 629,3 (M+H)+
Příklad 28 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-asparty l-(( 1 -adamantylmethyl)amid)
-50CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (FAB): 643,4 (M+H)+
Sloučeniny z příkladů 29 a 30 jsou diastereomery. Jedna ze sloučenin z příkladů 29 a 30 vykazuje na centru chirality na 4. uhlíku v imidazolidinovém kruhu (S)-konfiguraci, druhá (R)-konfiguraci. Tyto sloučeniny se získají ze sloučenin z příkladu 4 pomocí rozštěpení preparativní HPLC (vysokotlakou kapalinovou chromatografií) za použití směsi acetonitrilu, vody a octanu amonného v poměru 17 : 83 : 01 jako elučního činidla.
Příklad 29
Diastereomer I ((S nebo R)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 628,3 (M+H)+
Příklad 30
Diastereomer II (R nebo S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 628,3 (M+H)+
Příklad 31
Hydrochlorid (R,S)-3-((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-fenylpropionové kyseliny
-51 CZ 293351 B6
OH
Hmotová spektrometrie (FAB): 452 (M+H)+
Příklad 32
Hydrochlorid (R,S)-3-((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-fenylpropionové kyseliny
OH
Hmotová spektrometrie (FAB): 466 (M+H)+
Příklad 33
Hydrochlorid (R,S)-3-((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino}-3-fenylpropionové kyseliny
OH
Hmotová spektrometrie (FAB): 528,3 (M+H)+
-52CZ 293351 B6
Příklad 34
Hydrochlorid 3-(((R,S)-A-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl—4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)propionové kyseliny
Hmotová spektrometrie (FAB): 452,3 (M+H)+
Příklad 35 ((S)-4-(3-aminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-l-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky jako ve stupních a) až e) příklad 36 a Zerc-butylester odpovídající sloučenině z příkladu 36e) se rozštěpí kyselinou trifluoroctovou.
Hmotová spektrometrie (FAB): 492,6 (M+H)+
Příklad 36 ((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-D-fenylglycin
-53 CZ 293351 B6
OH
36a)Ethylester ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-2,5-dioxoiniidazolidin-l-yl)octové kyseliny g (185,7 mmol) H-Om(Z)-OCH3 (Z = benzyloxykarbonyl) a 24,15 ml (185,7 mmol) ethylmorfolino se rozpustí v 500 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Poté se za míchání přikape 23,77 ml (185,7 mmol) ethylesteru izokyanatooctové kyseliny a teplota se nechá přes noc vystoupit na teplotu místnosti. Zpracování se provede tak, že se N,N-dimethylformamid odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se několikrát promyje vodou, ethylacetátová fáze se chladí přes noc na teplotu 0 °C a vysrážený produkt se odfiltruje. Poté se produkt znovu překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 55,4 g (79 %).
Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 378 (M+H)+
36b)Ethylester ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)octové kyseliny
6,74 g (17,8 mmol) ethylesteru ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu ochladí na teplotu 0 °C. Poté se po částech přidá 0,49 g (20 mmol) natriumhydridu. Nakonec se přidá 2,18 g (20 mmol) ethylbromidu a teplota se nechá přes noc vystoupit na teplotu místnosti. Po skončení reakce se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 99 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 5,4 g (75 %).
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES): 406 (M+H)+
36c) ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina
2,025 g (5 mmol) ethylesteru ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se rozpustí v 15 ml ethanolu a přidá se 50 ml 0,lN roztoku hydroxidu lithného. Směs se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Po skončení rekce se přidá 200 ml vody a pH se kyselinou citrónovou upraví na hodnotu 3. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se několikrát promyje vodou a zahustí. Zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 8 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 810 mg (40 %).
Hmotová spektrometrie (ES): 378,3 (M+H)+
-54CZ 293351 B6
36d)Z)z7erc-butylester ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-D-fenylglycinu
K 810 mg (2,15 mmol) ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 87 mg (2,36 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 290 mg (2,15 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a směs se míchá po dobu 30 minut. Poté se přidá 928 mg (2,15 mmol) H-AspíOBu^D-Phg-OBu* a 280 μΐ (2,15 mmol) N-ethylmorfolinu. Směs se nechá reagovat přes noc. Po skončení reakce se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem a vyrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Roztok se zahustí a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 97 : 3 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,5 g (94 %).
Hmotová spektrometrie (ES): 738,4 (M+H)+
36e)Z)z7erc-butylester ((S)-4-(3-aminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-D-fenylglycinu
1,5 g (2,03 mmol) r/z7erc-butylesteru ((S)-4-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-ethyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-D-fenylglycinu se rozpustí v 70 ml methanolu, přidá se 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a provádí se hydrogenace. Po skončení reakce se katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se vysuší ve vakuu. Výtěžek činí 1,2 g (92 %).
Hmotová spektrometrie: 604,3 (M+H)+
36f) Dz7erc-butylester ((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylL-aspartyl-D-fenylglycinu g (1,56 mmol) í/z7erc-butylesteru ((S)-4-(3-aminopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetyl-L-aspartyl-D-fenylglycinu se rozpustí v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 0,228 g (1,56 mmol) lH-pyrazol-l-karboxamidin-hydrochloridu a 0,8 ml (4,68 mmol) diizopropylethylaminu a směs se nechá reagovat přes noc. Po skončení reakce se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 95 : 5 :0,5 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,68 g (68 %).
Hmotová spektrometrie (ES): 646,4 (M+H)+
36g)((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-Dfenylglycin
0,68 g (1,05 mmol) z/z7erc-butylesteru ((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-D-fenylglycinu se rozpustí v 10 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody v poměru 95 : 5. Po uplynutí 30 minut se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme 100 ml vody. Poté se látka za použití Alberlitu IRA 93/45 přemění na sůl s kyselinou octovou a produkt se chromatograficky vyčistí na Sephadexu G25 za použití 1M kyseliny octové jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,181 g (32 %).
Hmotová spektrometrie (FAB): 534,3 (M+H)+
-55CZ 293351 B6
Příklad 37 ((S)-4-(3-aminopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspanyl-L-fenylglycin
Sloučenina z příkladu 37 se připraví analogicky jako v příkladu 35.
Hmotová spektrometrie (FAB): 553,6 (M+H)+ io Sloučeniny z příkladů 38 až 40 se připraví analogicky jako v příkladu 36.
Příklad 38 ((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (FAB): 596,4 (M+H)+
-56CZ 293351 B6
Příklad 39
Hydrochlorid ((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Daspartyl-L-fenylglycyl-L-tyrosinu
Hmotová spektrometrie (FAB): 792,4 (M+H)+
Příklad 40
Hydrochlorid ((S)-4-(3-guanidinopropyl)-3-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Dglutamyl-L-fenylglycyl-L-tyrosinu
Hmotová spektrometrie (FAB): 806,4 (M+H)+
Příklad 41 ((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-naftyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- l-yl)acetyl-l-aspartyl-L-fenylglycin
-57CZ 293351 B6
OH
Tato sloučenina se připraví rozštěpením ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-naftyl)methyl)-4-methyl-2,5-<Íioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (viz příklad 9) pomocí středotlaké kapalinové chromatografie (MPLC) na silikagelu.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 679,3 (M+H)+
Příklad 42 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin1 -yl)acetylamino)-2-(4-methoxybenzyl)propionová kysel ina
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 572,3 (M+H)+
Příklad 43 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)-2-fenylpropionová kyselina
-58CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 528,3 (M+H)+
Příklad 44 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)-2-((l-naftyl)methyl)propionová kyselina
io Hmotová spektrometrie (ES(+)): 592,4 (M+H)+
Příklad 45 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)-2-(4-terc.butylbenzyl)propionová kyselina
-59CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 598,4 (M+H)+
Příklad 46 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina
46a) 7erc-butylester (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny g (42 mmol) (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny se ve směsi 100 ml dioxanu, 100 ml izobutylenu a 8 ml koncentrované kyseliny sírové třepe po dobu 3 dnů při tlaku dusíku 2 MPa v autokíávu. Nadbytečný izobutylen se vyfouká a ke zbývajícímu roztoku se přidá 150 ml diethyletheru a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyletheru. Smíchané organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 9,58 g (78 %) produktu ve formě světle žlutého oleje.
46b) 7erc-buty lester (S)-3-(((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny
208 mg (0,5 mmol) hydrochloridu ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připraveného analogicky jako v příkladu 2a za použití benzylbromidu místo methyljodidu a následujícími reakcemi, viz příklad 2b - 2d) a 81,5 mg (0,5 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazinu (HOOBt) se
-60CZ 293351 B6 suspenduje v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přidá 110 mg (0,55 mmol) Ν,Ν'-dicykIohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a o dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se přidá 147 mg (0,5 mmol) terc-butylesteru (S)—3—((R,S)— 4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyW-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-
2-benzyloxykarbonylaminopropionové ky seliny ve formě bezbarvé pevné látky.
46c)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina
220 mg (0,33 mmol) terc-butylesteru (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny nechá stát v 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění ve vakuu se zbytek chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 8 : 2 : 0,2 : 0,2 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt a vysušení vymražením se získá 155 mg (78 %) (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
Hmotová spektrometrie (FAB): 601,3 (M+H)+
Příklad 47 (R)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-naftyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 46 za použití Zerc-butylesteru (R)-3-amino-2benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny místo (S)-izomeru a 2-brommethylnaftalenu místo benzylbromidu.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 651,3 (M+H)+
-61 CZ 293351 B6
Příklad 48 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoiniidazolidin-lyl)acetyl-N-methylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 46 za použití terc-butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(N-methylamino)propionové kyseliny (připraveného z íerc-butylesteru (S)-3-amin(>-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny analogickým postupem jako popsali S. C. Miller, T. S. Scanlan, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301).
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 615,3 (M+H)+
Příklad 49 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspargová kyselina
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 491,6 (M+H)+
-62CZ 293351 B6
Příklad 50 ((R,S)-2-((S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
50a)(S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin (sloučenina 50.1)
6g (22,2 mmol) (S)-4-(4-bromfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a 9g (100,2 mmol) kyanidu měďného se v 57 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po vychlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá voda a ethylacetát a za chlazení ledem se 2N kyselinou chlorovodíkovou pH upraví na hodnotu 2. Po filtraci se vodná fáze dvakrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se získá 2,74 g (57 %) sloučeniny 50.1.
50b)7erc-butylester (R,S)-2-((S)-4-(4-kyanfenyl)—4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4methylpentanové kyseliny (sloučenina 50.2)
K. roztoku 1 g (4,64 mmol) sloučeniny 50.1 v 15 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 128 mg (5,35 mmol) natriumhydridu, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přidá se 1,23 g (4,9 mmol) terc.butylesteru D,L-2-brom-4-methylpentanové kyseliny (sloučeniny 50.7; příprava viz příklad 50g) a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po přidání dalších 40 g natriumhydridu se směs nechá stát 3 dny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. pH se upraví pomocí nasyceného roztoku směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného na hodnotu 4, fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným, vysoušeči činidlo se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zfíltruje přes silikagel za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 a poté 1 : 2 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se získá 666 mg (37 %) sloučeniny 50.2
50c) 7erc-butylester (R,S)-2-(((S)-4-(4-kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 50.3)
K roztoku 990 mg (2,56 mmol) sloučeniny 50.2 v absolutním Ν,Ν-dimethylformamidu se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá 74 mg (3,07 mmol) natriumhydridu, směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 334 μΐ (2,81 mmol) benzylbromidu a směs se znovu míchá po dobu 1,5 hodiny při teplot místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje ethylacetátem.
-63CZ 293351 B6
Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným, vysoušeči činidlo se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 1,22 g (100 %) sloučenina 50.3
50d)7erc-butylester (R,S)-2-((S)-4-(4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 50.4)
K roztoku 1,21 g (2,54 mmol) sloučeniny 50.3 ve 30 ml ethanolu se přidá 353 mg (6,08 mmol) hydroxylamoniumchloridu a 1,05 ml (7,62 mmol) triethylaminu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme směsí vody a ethylacetátu a po rozdělení fází se vodná fáze dvakrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným, vysoušeči činidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 1,16 g (90 %) sloučeniny 50.4.
50e)Hydrochlorid (R,S}-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 50.5)
Roztok 850 mg (1,67 mmol) sloučeniny 50.4 v 50 ml kyseliny octové se hydrogenuje za použití Raney-niklu jako katalyzátoru. Po 2 hodinách se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 10% kyselině octové, tento roztok se vysuší vymražením a zbytek se rozpustí v 10 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 15 minutách při teplotě místnosti se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu, zbytek se dvakrát odpaří s toluenem, zpracuje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se vymražením. Získá se 700 mg (87 %) sloučeniny 50.5.
50f) ((R,S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin (sloučenina 50.6)
K roztoku 200 mg (0,422 mmol) sloučeniny 50,5 a 175 mg (0,422 mmol) H-AspíC/Buj-Phg0‘Bu-hydrochloridu ve 20 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 138 mg. (0,422 mmol) TOTU (O-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborátu) a 216 μΐ (1,26 mmol) diizopropylethylaminu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ethylacetátem a organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu ve vakuu se získá 320 mg surového produktu, která se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se zbytek rozpustí v 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové, po 15 minutách při teplotě místnosti se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu, takto získaný zbytek se dvakrát odpaří s toluenem a výsledný zbytek se rozpustí ve 20% kyselině octové a vysuší se vymražením. Získá se 132 mg (46 %) sloučeniny 50.6.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 685,4 (M+H)+
50g)Syntéza Zerc-butylesteru D,L-2-brom-4-methylpentantové kyseliny
K roztoku 2,5 g (12,8 mmol) D,L-2-brom-4-methylpentanové kyseliny v 80 ml chloroformu a 80 ml terc.butylacetátu se přidá 1,96 ml koncentrované kyseliny sírové a 0,515 ml 20% kyseliny sírové a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH upraví na hodnotu 4. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění filtrátu ve vakuu se získá 2,62 g (82 %) sloučeniny 50.7
-64CZ 293351 B6
Příklady 51 a 52
Sloučeniny z příkladů 51 a 52 jsou diastereomery. Získají se rozštěpením diastereomemí směsi (50.6) z příkladu 50 pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi na Cl8-silikagelu za použití směsi elučních činidel A a B v poměru 60 : 40 (činidla A: voda s 0,1 0 kyseliny trifluoroctové; činidlo B: směs 80% acetonitrilu a 20% vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Jedna ze sloučenin z příkladů 51 a 52 vykazuje na centru chirality v 2-(2-methylpropyl)acetylové jednotce (R)-konfiguraci, a druhá (S)-konfiguraci.
Příklad 51 ((R nebo S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 685,4 (M+H)+
Příklad 52 ((S nebo R)-2-((S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 685,4 (M+H)+
Příklad 53 (R,S)-3-((R,S)-2-((S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová kyselina
Tato sloučenina se připraví reakcí hydrochloridu (R,S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-
3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 50.5) a hydrochloridu /erc-butylesteru (R,S)-3-amino-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny a následným rozštěpením terc.butylesteru jak je popsáno v příkladu 50.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 644,4 (M+H)+
3-substituované β-aminokyseliny a estery β-aminokyselin, jak se používají v příkladu 53 a dalších příkladech, se získají podle následujícího obecného postupu syntézy pro přípravu 3-substituovaných β-aminokyselin a esterů β-aminokyselin:
-65CZ 293351 B6
Racemické 3-substituované β-aminokyseliny se získají analogickým postupem jako popsali W. M. Radionov, E. A. Postovskaya, J. Am. Chem. Soc. 1929, 51, 841 (viz rovněž Wouben-Wyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958, str. 497). Z těchto kyselin se pomocí postupů známých z literatury připraví methylestery popřípadě ethylestery. Terc.butylester 3-substituovaný β-aminokyselin se z těchto kyselin připraví tak, že se nejprve převedou na β-benzyloxykarbonylaminokyseliny. Z nichž se podle následujícího obecného postupu syntézy' připraví terc-butylestery: K 1 mmol β-benzyloxykarbonylaminokarbonylové kyseliny ve 13 ml absolutního dichlormethanu se přidá 1,5 mmol oxalylchloridu. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a ke zbytku se přidá 6,5 ml terc.butanolu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a reakční směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a dvakrát se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem s vodným a po filtraci se ve vakuu odstraní rozpouštědlo. K přípravě hydrochloridu terc.butylesteru β-aminokyseliny se nakonec hydrogenolyticky odštěpí benzyloxykarbonylová skupina za použití 10% palladia na uhlí v methanolické kyselině chlorovodíkové.
Enantiomemě čisté 3-substituované estery β-aminokyselin se připraví analogicky jako popsali S. g. Davis, O. Ichihara, Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2, 183; S. G. Davis, N. M. Garrido, O. Ichihara, I. A. S. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1153; a S. G. Davis, I. A. S. Walters, J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994. 1129.
Příklad 54 (R,S)-3-((R,S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová kyselina
OH
Tato sloučenina se připraví reakcí sloučeniny 50,5 a hydrochloridu /erc-butylesteru (R,S)-3amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionové kyseliny a následným rozštěpením terc.butylesteru jak je popsáno v příkladu 50.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 628,4 (M+H)+
Analogicky jako v příkladu 54 se připraví sloučeniny z příkladů 55 až 60.
-66CZ 293351 B6
Příklad 55 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetylamino)-3-(l-naftyl)propionová kyselina
Hmotová spektrometrii (ES(+)): 578,3 (M+H)+
Příklad 56 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl}-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)máselná kyselina
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 466,2 (M+H)+
Příklad 57 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyM-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová kyselina
-67CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 588,3 (M+H)+
Příklad 58 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionová kyselina
ío Hmotová spektrometrie (ES(+)): 586,2 (M+H)+
Příklad 59 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-y!)acetylamino)-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propionová kyselina
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 588,2 (M+H)+
-68CZ 293351 B6
Příklad 60 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionová kyselina
OH
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 558,2 (M+H)+
Příklad 61 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionová kyselina
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 558,2 (M+H)+
Příklad 62 (R,S)-2-((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-methylacetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
-69CZ 293351 B6
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 50, přičemž se racemická sloučenina 50.1 podrobí reakci s ethylesterem (R,S)-2-brompropionové kyseliny a před spojením pomocí peptidové vazby s H-Asp(O’Bu)-Phg-OtBu-hydrochloridem se ethylester rozštěpí 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 643,3 (M+H)+
Příklad 63 ((S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl—4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylL-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 50, přičemž se sloučenina 50.1 podrobí reakci s ethylesterem 2-bromoctové kyseliny a před spojením pomocí peptidové vazby s H-Asp(O,Bu)-Phg-OtBu-hydrochloridem se ethylester rozštěpí 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 629,3 (M+H)+
-70CZ 293351 B6
Příklad 64 (3-((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)propionyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 50, přičemž se racemická sloučenina 50.1 podrobí reakci s ethylesterem 3-brompropionové kyseliny a před spojením pomocí peptidové vazby s H-Asp(O,Bu)-Phg-OtBu-hydrochloridem se ethylester rozštěpí 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 643,3 (M+H)+
Příklad 65 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-N-methylfenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 63, přičemž se použije racemická sloučenina 50.1 a místo s H-AspíO^uj-Phg-O^u-hydrochloridem se podrobí reakci s H-Asp(O*Bu)(N-methyl-Phgj-0'Bu-hydrochloridem.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 643,3 (M+H)+
-71 CZ 293351 B6
Příklad 66 (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)acetyl-(N-methylamino))-3-fenylpropionová kyselina
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 642,3 (M+H)+
Příklad 67 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetylamino)-2-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)propionová kyselina
K roztoku 300 mg (0,644 mmol) dihydrochloridu (S)-3-((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-aminopropionové kyseliny (připraveného z terc-butylesteru (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny hydrogenolytickým odštěpením benzyloxykarbonylové skupiny a rozštěpením tórc-butylesteru 6N kyselinou chlorovodíkovou) se přidá 0,22 ml (1,29 mmol) diizopropylethylaminu a 204 mg (0,644 mmol) N-(4-trifluoromethylbenzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografícky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 :0,1 a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí a chromatografícky se zpracují na Sephadexu LH20 za použití 40% kyseliny octové jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt a vysušení vymražením se získá 145 mg (37 %) požadovaného produktu.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 669,3 (M+H)+
-72CZ 293351 B6
Příklad 68 ((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2.5-dioxoimidazolidin-l-y])acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
OH
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 616,3 (M+H)+
Příklad 69 ((R,S)-4-(4-guanidinomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
69a)Methylester ((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)octové kyseliny
7,55 g (20 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připraveného z racemické sloučeniny 50.1 reakcí s methylesterem 2-bromoctové kyseliny a podrobením produktu této reakce reakci s benzylbromidem analogicky jako v příkladu 50) se v 80 ml směsi ethanolu a 50% kyseliny octové po dobu 7 hodin hydrogenuje za použití 1,5 g palladia na uhlí za tlaku vodíku 0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 8:2 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se získá 7,6 g (100%) methylesteru ((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)octové kyseliny.
-73CZ 293351 B6
69b)((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina
3,7 g (9,7 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dÍoxo5 imidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme vodou, zfíltruje se a filtrát se vysuší vymražením. Získá se 2,79 g (78 %) ((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny.
i o 69c) ((R,S)-4-(4-guanidinomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina
K 807 mg (2 mmol) ((R,S)-4-(4-aminomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 20 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,02 ml 15 (6 mmol) diizopropylethylaminu a poté 220 mg (2 mmol) 1-H-pyrazol-l-karboxamidin-hydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,2 ml (0,4 mmol) diizopropylethylaminu a 44 mg (0,4 mmol) 1-H-pyrazol-l-karboxamidin-hydrochloridu a směs se míchá po dobu dalších 6 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se dvakrát rozetře s diethyl20 etherem, diethylether se oddekantuje a zbytek se chromatograficky zpracuje na Sephadexu LH20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla. Získá se 682 mg (83 %) ((R,S)-4-(4-guanidinomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny.
69d)((R,S)-4-(4-guanidinomethylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Sloučenina uvedená v názvu se získá rekcí ((R,S)-4-(4-guanidinomethylfenyl)-3-benzyl-4— methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny s H-Asp(O'Bu)-Phg-(O'Bu)-hydro30 chloridem a následným rozštěpením terc.butylesteru analogicky jako je popsáno v příkladu 2.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 658,3 (M+H)+
Příklad 70 ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartylL-fenylglycin
-74CZ 293351 B6
70a)((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina
Roztok 6,86 g (17,9 mmol) ((R,S)-4-(4-nitrofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připravené ze 4-nitrofenylmethylketonu analogicky jako se synte5 tizuje ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3-benzyM-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina ze 4-kyanfenylmethylketonu, srov. příklad 1; zavedení 3-benzylové skupiny viz příklad 50) ve
150 ml methanolu se po dobu 4 hodin hydrogenuje za použití 10% palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozetře s diethyletherem a nakonec se odsaje. Získá se 3,82 g (60 %) ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-lio yl)octové kyseliny.
70b)(R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl^4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
Sloučenina uvedená v názvu se získá reakcí ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny s H-AspíO^uj-Phg-fCBuj-hydrochloridem a následným rozštěpením terc.butylesteru analogicky jako je popsáno v příkladu 2, přičemž zbytek po štěpením kyselinou trifluoroctovou se rozetře s diethyletherem, odsaje a vysuší ve vysokém vakuu.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 602,3 (M+H)+
Příklad 71 ((R,S)-4-(4-guanidinofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Lasparty 1-L-feny lglyc in
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ((R,S)-4-(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-di30 oxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (viz příklad 70) po převedení aminokyseliny na guanidinoskupinu pomocí 1-H-pyrazol-l-karboxamidin-hydrochloridu (jak je popsáno v příkladu 69) následnou reakcí s H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)-hydrochloridem a rozštěpením rerc-butylesteru analogicky jako je popřáno v příkladu 2, přičemž zbytek po štěpení kyselinou trifluoroctovou pouze rozetře s diethyletherem, odsaje a vysuší ve vysokém vakuu.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 644,3 (M+H)+
-75CZ 293351 B6
Příklad 72 ((R,S)-4-(4-aminobenzyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartylL-fenylglycin
OH
Sloučenina uvedená v názvu se připraví tak, že se ((R,S)-4-(4-aminobenzyl)-3-benzyl-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina, syntetizovaná analogicky jako je popsáno v příkladu 70 z ((R,S)-4-(4-nitrobenzyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připravené ze 4-nitrobenzylmethylketonu analogicky jako se syntetizuje ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina ze 4kyanfenylmethylketonu, srov. příklad 1; zavedení 3-benzylové skupiny viz příklad 50), podrobí reakci s H-AspíO^uj-Phg-TO^uj-hydrochloridem analogicky jako je popsáno v příkladu 2, a po rozštěpení terc.butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou se zbytek chromatograficky zpracuje na Sephadexu LH 20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 616,3 (M+H)+
Příklad 73 ((R,S)-4-(4~guanidinobenzyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Laspartyl-1-fenylglycin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ((R,S)-4~(4-aminobenzyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (viz příklad 72) převedením aminoskupiny na guanidinoskupinu pomocí 1-H-pyrazol-l-karboxamidin-hydrochloridu (jak je popsáno v příkladu 69),
-76CZ 293351 B6 následnou reakcí s H-AspíďBuj-Phg-CďBuj-hydrochloridem a rozštěpením terc.butylesteru analogicky jako je popsáno v příkladu 2, přičemž zbytek po štěpení kyselinou trifluoroctovou se chromatograficky zpracuje na Sephadexu LH 20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 658,3 (M+H)+
Analogicky jako v příkladu 67 lze připravit rovněž sloučeniny z příkladů 74 a 75, přičemž se například dihydrochlorid (S)-3-(((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-aminopropionové kyseliny (viz příkladu 67) podrobí reakci s odpovídajícími karbonylchloridy. Vyjít lze rovněž z hydrochloridu terc.butylesteru (S)-2-amino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny. Analogicky jako v příkladu 67 lze připravit rovněž jiné benzylkarbamáty s libovolnými substituenty na benzylovém kruhu v karbamátovém seskupení.
Příklad 74 (S)-3-((R,S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-2-(2-methylpropyloxykarbonylamino)propionová kyselina
Příklad 75 (S)-3-((R,S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyM-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-2-(2,2-dimethyIpropyloxykarbonylamino)propionová kyselina
-77CZ 293351 B6
Sloučenina z příkladů 77 až 79 se připraví pomocí syntézy na pevné fázi podle obecného postupu uvedeného v příkladu 76.
Příklad 76
Syntéza na pevné fázi (obecný postup)
Obecně
Syntézy na polymemích nosičích se provádí pomocí syntetického postupu, který je znázorněn ve schématu 1. Zbytek R51 až R55 ve schématu 1 mají význam zbytků, které se nacházejí v obecném vzorci I v příslušné poloze v molekule, nebo mohou obsahovat funkční skupiny v chráněné 15 formě nebo ve formě prekurzorů. R’1 odpovídá zbytkům R14 a R15, přičemž funkční skupiny přítomné v těchto zbytcích mohou být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů. R52 odpovídá spolku se skupinou CHO, na kterou je navázán, skupině B (R52 tedy odpovídá substituentu na methylenové skupině ve významu symbolu B). R53 odpovídá symbolu R13. R54 odpovídá skupině R1—A, přičemž funkční skupiny přítomné v tomto zbytku mohou být v chráněné formě nebo ve 20 formě prekurzorů, zejména například v tomto případě může být amidinoskupina přítomná ve formě kyanoskupiny jako prekurzorů. R54a odpovídá skupině R’-A. R55 odpovídá skupině R°.
-78CZ 293351 B6
Syntéza meziproduktů ve větším měřítku se provádí ve zvláštních reakčních nádobách se zabudovanými fritami na dně reakční nádoby, syntéza sloučenin obecného vzorce se provádí na
-79CZ 293351 B6 jehlách nebo v reakčních blocích (Act 496, MultiSynTech). Syntézy na pryskyřici se sledují pomocí analytických metod prováděných na kuličkách (FT-IR (infračervená spektrometrie využívající Furierovy transformace) s ATR-jednotkou a MAS-NMR) a po odštěpení analytického vzorku z pryskyřice (pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, HPLC, hmotové spektrometrie, MS, a nukleární magnetické rezonance, NMR).
Příprava stavebního kamene na bázi kyseliny asparagové FmocAsp(OH)Oallyl
Ke 40 g (88,7 mmol) FmocAsp(OtBu)Oallyl [Fmoc = 9-fluorenylmethoxykarbonyl] se přidá 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se FmocAsp(OH)Oallyl ve formě žlutého oleje v množství 33,9 g (97 %).
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 395,2 (M+H)+
Navázání na polymemí nosič (stupeň A ve schématu 1) g Wang-polystyrenové pryskyřice se nechá při teplotě místnosti předbobtnat ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) FmocAsp(OH)Oallyl, 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBOP) a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diizopropylethylaminu ve 120 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se směs třepe po dobu 10 hodin při teplotě 40 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se pětkrát promyje vždy 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po přidání roztoku 10 ml acetanhydridu a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diizopropylethylaminu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se směs znovu třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a piyskyřice se postupně promyje vždy třikrát 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, methanolu a dichlormethanu. Poté se pryskyřice vysuší ve vakuu. Fmoc-metodou se zjistí navázání v množství 0,6 mmol/g.
Odštěpení allylové skupiny na polymerním nosiči (stupeň B)
Pryskyřice se nechá v atmosféře argonu při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání tetrakis(trifenylfosfin)palladia a N-methylpyrrolidinu (10 ekvivalentů) se směs třepe v atmosféře argonu po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.
Reakce s aminosloučeninami na polymerním nosiči (stupeň C)
Pryskyřice s navázanými sloučeninami s volnou karboxylovou skupinou se nechá předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Po přidání roztoku 1,2 ekvivalentů 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt), 1,2 ekvivalentu TOTU (O-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu) a 1,2-ekvivalentu diizopropylethylaminu v Ν,Ν-dimethylformamidu se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1,2 ekvivalentu aminosloučeniny rozpuštěné v Ν,Ν-dimethylformamidu. Suspenze se třepe při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce za kontroly vysokotlakou kapalinovou chromatografíí (HPLC). Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.
Odštěpení chránění skupiny Fmoc (9-fluorenylmethoxykarbonylové skupiny) (stupeň D)
Pro odštěpení 9-fluorenylmethoxykarbonylové (Fmoc) chránící skupiny se pryskyřice po dobu minut nechá při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu. Po přidání roztoku
Ν,Ν-dimethylformamidu a piperidinu v poměru 1:1 se směs třepe po dobu 20 minut při teplotě
-80CZ 293351 B6 místnosti. Roztok se odsaje a postup se opakuje. Po odštěpení analytického vzorku se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a hmotové spektrometrie zjistí, že došlo k úplnému proběhnutí reakce, po kterém se pryskyřice třikrát promyje dichlormethanem a přímo se podrobí další reakci.
Reakce s α-halogenkarboxylovými kyselinami (stupeň E)
Z 5 ekvivalentů α-halogenkarboxylových kyselin se třicetiminutovou reakcí s 2,4 ekvivalenty diizopropylkarbodiimidu (DIC) v dichlormethanu vytvoří symetrické anhydridy. Po uplynutí této doby se přidají 2 ekvivalenty diizopropylethylaminu. Směs se přidá k výše uvedené pryskyřici a po dobu 12 hodin při teplotě místnosti se třepe. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se ihned podrobí další reakci.
Místo použití kyselin a diizopropylkarbodiimidu lze reakci provést rovněž s halogenidy kyselin. Přitom se pryskyřice nechá při teplotě místnosti předbobtnat v dichlormethanu po dobu 5 minut. Přidá se 1,5 ekvivalentu halogenidu α-halogenkarboxylové kyseliny rozpuštěného v dichlormethanu. Po přidání katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a 1 ekvivalentu diizopropylethylaminu se směs třepe po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se ihned podrobí další reakci.
Reakce α-halogenacylových sloučenin s hydantoiny (stupeň F) ekvivalenty 4-kyanfenylhydantoinu se v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti aktivuje 2 ekvivalenty diazabicykloundecenu (DBU). Aktivovaný roztok se po 15 minutách přidá k pryskyřici, předbobtnané po dobu 5 minut v Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se třepe po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.
N-alkylace hydantoinu na polymemím nosiči (stupeň G)
Pryskyřice se nechá předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu minut. Po přidání 3 ekvivalentů uhličitanu česného se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá alkylační činidlo (bromid nebo jodid) a směs se znovu třepe po dobu hodin při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, směsí methanolu, vody a Ν,Ν-dimethylformamidu v poměru 1,5 : 1,5 : 7, Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.
Místo použití uhličitanu česného lze alkylaci provést rovněž pomocí fosfacenů. Přitom se pryskyřice nechá při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání triamidu N'-terc.butyl-N,N,N',N',N,N-hexamethyifosforimidové kyseliny (fosfacenové báze Pl-t-Bu) v množství 3 ekvivalentů se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá alkylační činidlo (bromid nebo jodid) a směs se znovu třepe po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.
Vytvoření amidinového seskupení z kyanoskupiny na polymemím nosiči (stupeň H)
Pryskyřice se třepe s nasyceným roztokem sulfanu ve směsi pyridinu a triethylaminu v poměru 2 : 1 po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát methanolem, Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem. Po přidání 20% roztoku methyljodidu ve směsi acetonu a toluenu v poměru 4 : 1 se směs třepe po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a pryskyřice se postupně promyje vždy
-81 CZ 293351 B6 třikrát směsí acetonu a toluenu v poměru 4:1, Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem a směsí methanolu a toluenu v poměru 4: 1. Po přidání 10 ekvivalentů octanu amonného ve směsi methanolu, toluenu a kyseliny octové v poměru 80 : 16 :4 se směs třepe po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.
Odštěpení z pryskyřice (stupeň J)
Pro odštěpení sloučeniny z pryskyřice se k prysky řici přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1:1. Suspenze se třepe po dobu 1 hodiny a poté se pryskyřice odfiltruje. Zbylý roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla.
Příklad 77 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-naftyl)methyl)-4-methyI-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-valin
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 645,7 (M+H)
Příklad 78
Methylester ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-((2-naftyl)methyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-serinu
-82CZ 293351 B6
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 647,7 (M+H)+
Příklad 79 ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-izoleucin
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 609,7 (M+H)+
Zkoumání biologické aktivity
Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce I na interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 se použije test, který je pro tuto interakci specifický. Buněční vazební partneři, tedy integriny VLA—4, se použijí v jejich přirozené formě jako povrchové molekuly na lidských buňkách U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí rekombinantní rozpustné fůzní proteiny připravené pomocí genového inženýrství, složené z extracytoplazmatické domény lidského VCAM-1 a konstantní oblasti lidského imunoglobulinu podskupiny IgGl.
Testovací metoda:
Test pro měření adheze buněk U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593) na lidský VCAM-1 (l-3)-IgG (hVCAM-l(l-3)-IgG)
1. Příprava lidského VCAM-1 (13)-IgG a lidského CD4-IgG
K expresi extracelulámí domény lidského VCAM-1 se použije genetický konstrukt, spojený s genovou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IbGl (oblasti Hinge, CH2 a CH3), kterou dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts Generál Hospital, Boston, USA. Rozpustný fůzní protein v VCAM-1 (1-3)-IgG obsahuje tři N-koncové extracelulámí imunoglobulinům podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Acad. Scid. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) slouží jako fůzní protein pro negativní kontroly. Tyto rekombinantní proteiny se exprimují jako rozpustné proteiny v COSbuňkách (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekci zprostředkované DEAE/dextranem pomocí standardních postupů (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biologcy, John Wiley and Sons, lne., 1994).
-83CZ 293351 B6
2. Test pro měření adheze buněk U937 na hVCAM-l(l-3)-IgG
2.1 Mikrotitrační desky s 96 jamkami (Nunc Mixisorb) se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátek proti lidskému IgG (10 pg/ml v 50 mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku protilátek se desky jednou omyjí PBS (fosfátem pufrovaným roztoku chloridu sodného).
2.2 Desky se inkubují po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti se 150 μΐ/jamku blokovacího pufru (1% BSA (albumin hovězího séra) v PBS). Po odstranění blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.
2.3 Desky se inkubují po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku média z buněčné kultury transfektovaných COS-buněk. COS-buňky byly transfektovány plazmidem, který kóduje tři N-koncové imunoglobulinům podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-část lidského IgGi (hVCAM-l(l-3)-IgG). Obsah hVCAM-l(l-3)-IgG činí zhruba 0,5 až 1 pg/ml. Po odstranění kultivačního média se desky jednou omyjí PBS.
2.4 Desky se inkubují po dobu 20 minut při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacího pufru (1 mg/ml γ-globulinu, 100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové kyselině), pH 7,5). Po odstranění Fcreceptorového blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.
2.5 Do jamek se vnese 20 μΐ pufru pro vazebný test (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5), přidají se látky, které mají být testovány, v 10 μΐ pufru pro vazebný test, a provádí se inkubace po dobu 20 minut. Jako kontroly slouží protilátky proti VCAM-1 (BBT, č. BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764).
2.6 Buňky U937 se inkubují po dobu 20 minut v Fc-receptorovém blokovacím pufru a poté se připipetují v koncentraci lxl06/ml a v množství 100 μΐ do každé jamky. Konečný objem činí 125 μΐ/jamku.
2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25 mM Tris, pH 7,5) a protřepou se. Tento postup se opakuje.
2.8 Poté se desky inkubují po dobu 15 minut s barvicím roztokem (16,7 pg/ml barviva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množství 50 μΐ/jamku.
2.9 Desky se protřepou a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, ph 7,5). Tento postup se opakuje. Poté se v kapalině provede měření cytofluorimetrem (Millipore; citlivost: 5, filtr: iniciační vlnová délka: 360 nm, emitovaná vlnová délka: 460 nm).
Intenzita světla emitovaného obarvenými buněčnými U937 je měřítkem počtu buněk U937 adherovaných na hVCAM-l(l-3)-IgG, které zůstaly na desce, a tedy měřítkem schopnosti přidané testované látky inhibovat tuto adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočítá koncentrace IC50, která vede k inhibici adheze o 50 %.
-84CZ 293351 B6
Získají se následující výsledky:
sloučenina z příkladu IC5o (μΜ) v testu buněčné adheze U937/VCAM-1
1 140
2 15
4 1,1
5 15
6 65
7 25
8 3,5
9 0,5
10 47
11 62
12 2,7
13 3,7
14 0,25
15 32
16 30
17 79
18 0,09
19 0,2
20 2,0
25 22
33 45
34 175
35 250
36 250
37 200
38 45
39 8
40 27
41 0,28
46 6,8
57 17,5
58 25
59 27,5
62 0,37
63 0,22
67 2,25
69 4,5
70 3
71 3,25
73 125
-85CZ 293351 B6

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I .1. ! r í
    W N~ (B)b— (C)c — (N)d — (CH2), ---(C),-- (CH2)g-- D--- (CH2)ft-- E
    Z---Y (I), ve kterém
    W představuje skupinu R*-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
    B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu Rl0CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X'-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde
    -86CZ 293351 B6 symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
    R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
    R4 přestavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
    R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku valkoxylové části, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
    R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž aiylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen Phe Phg, Pie, Pro, APro pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sam, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2—<p—tolyl)—2— fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
    R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
    R11 znamená skupinu R12CO,
    R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
    -87CZ 293351 B6
    R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku valkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
    R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
    R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  2. 2. Použití podle nároku 1 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    W představuje skupinu R’-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
    B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    -88CZ 293351 B6
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu R10CO,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující I až 8 uhlíkových atomů,
    R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X’-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
    R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
    R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
    R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku valkoxylové části, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
    R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit,
    -89CZ 293351 B6
    Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sam, Ser, Thi, βΤΙιϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2fenylaminooctovou kyselinu a 2-{p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
    R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
    R11 znamená skupinu R12CO,
    R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
    R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
    R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
    R1S znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
    R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migraci leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
    -90CZ 293351 B6
  3. 3. Použití podle nároku 1 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA—4.
  4. 4. Použití podle nároků 1 nebo/a 3 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém současně
    W představuje skupinu R'-A-C(R13), ve kterém A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou a fenylenmethylovou skupinu,
    B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH), -X-NH-C-(=NX)-NH nebo X-NH-CH2,
    X znamená atom vodíku,
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CONHR14 nebo CONHR15, ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3, a
    -91 CZ 293351 B6 symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, přičemž pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejným či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu,nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  5. 5. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 pětičlenný heterocyklický sloučenin obecného vzorce I ve kterém
    W představuje skupinu R'-A-C(R13), a
    R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelný solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  6. 6. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém R3 představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR4, skupinu RnNH nebo CONHR14, přičemž zbytek -NHR14 znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména zbytek a-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 2 až 5, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  7. 7. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém současně
    W představuje skupinu R’-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
    -92CZ 293351 B6
    B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový zbytek,
    D představuje skupinu C(R2)(RJ),
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R2 představuje atom vodíku,
    R3 znamená skupinu CONHR14,
    R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
    R14 představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alky lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylenovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě kinhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
    -93CZ 293351 B6
  8. 8. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1, 3 a 4 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém současně
    W představuje skupinu R’-A-C(R13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou a fenylenmethylovou skupinu,
    B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH nebo X-NH-CH2,
    X znamená atom vodíku,
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R3 znamená CONHR15 nebo CONHR14, přičemž R14 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R15 znamená skupinu R,6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16, přičemž R16 představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R15 zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1,3 respektive 4, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0,1,2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu,
    -94CZ 293351 B6 ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  9. 9. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5 a 8 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém současně
    W představuje skupinu R*-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
    B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový zbytek,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R2 představuje atom vodíku,
    R3 znamená skupinu CONHR15 nebo CONHR14, přičemž R14 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
    R15 znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1,3,4, 5 respektive 8, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1,
    -95CZ 293351 B6 přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky' a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptorů VLA-4.
  10. 10. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém současně
    W představuje skupinu R'-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
    B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový zbytek,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    R2 představuje atom vodíku,
    R3 znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména R3 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
    -96CZ 293351 B6
    R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
    R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptorů VLA-4.
  11. 11. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5 pětiČlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém současně
    W představuje skupinu R1-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou nebo fenylenmethylovou skupinu,
    B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu RI0CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH nebo H2N-CH2,
    -97CZ 293351 B6
    R2 představuje atom vodíku,
    R3 znamená skupinu RnNH,
    R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,
    R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  12. 12. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 až 11 pětičlenný heterocyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  13. 13. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 až 12 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  14. 14. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici zánětů.
  15. 15. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus nebo zánětlivých onemocnění centrálního nerovového systému.
    -98CZ 293351 B6
  16. 16. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií.
  17. 17. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenos nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů nebo k terapii malárie.
  18. 18. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
  19. 19. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4, k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus eiythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenos nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k terapii malárie nebo k inhibici zánětů.
  20. 20. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib
    W N— (B)b—(C)c—(N)d--D (CH2)h E i l
    N---Y /
    R° (Ib).
    ve kterém
    W představuje skupinu R’-A-CH,
    Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
    A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
    B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 7 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou
    -99CZ 293351 B6 arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku varylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X'-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0,1, 2 nebo 3,
    X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
    R2 představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
    R3 znamená atom vodíku, skupinu COOR4, CON(CHj)R4 nebo CONHR4,
    R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
    R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
    R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΊΤιϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tiy, Trp, Trta, Tyr, Val, fórc-butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2—(p— tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
    R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, symboly b, c a d nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symbol h má nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6,
    -100CZ 293351 B6 přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  21. 21. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 20 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  22. 22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 20 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
  23. 23. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ic
    W'C'N— (B)b— (C)c — (N)d — (CHj),--(C), ~ (CH2)8--D---(CH2)h E
    N--Y (Ic), ve kterém
    W znamená skupinu R'-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
    A znamená fenylenový zbytek,
    B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu Rl0CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R° znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X’-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0,1, 2 nebo 3,
    -101 CZ 293351 B6
    X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
    R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylové skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
    R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
    R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
    R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΙιί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2—(p—tolyl)—2— fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
    R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
    R11 znamená skupinu R12CO,
    R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové
    -102CZ 293351 B6 části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
    R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytek R5,
    R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
    R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky nezávisle jednu či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  24. 24. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ic podle nároku 23 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  25. 25. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ic podle nároku 23 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
    -103CZ 293351 B6
  26. 26. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id i ϊ r ϊ
    W' N— B — (C)e — (N)4 — (CH2).--(C)r~ (CH2)g — D-- (CH2)„— E i i
    Z---Y (Id), ve kterém
    W znamená skupinu R*-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,
    B znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž heteroarylovou skupinou je zbytek pěti až šestičlenného aromatického kruhu, který může zahrnovat jeden či dva stejné či rozdílné heteroatomy zvolené ze souboru zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X‘-NH-(CH2)p, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
    R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    -104CZ 293351 B6
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylové skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
    R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky R4,
    R4 znamená hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxyíové části, atomy halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R5,
    R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)—2fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
    R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
    R11 znamená skupinu R12CO,
    R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxyíové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
    R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylo
    -105CZ 293351 B6 vou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
    R15 znamená skupinu R,6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
    R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovaný, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  27. 27. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 26 obecného vzorce Id, ve kterém současně
    W představuje skupinu R’-A-C(R13),
    Y znamená karbonylovou skupinu,
    Z představuje skupinu N(R°),
    A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části,
    B znamená dvouvazný methylenový nebo ethylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
    D představuje skupinu C(R2)(R3),
    E znamená skupinu R10CO,
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
    -106CZ 293351 B6 popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž heteroarylovou skupinou je zbytek pěti až šestičlenného aromatického kruhu, který může zahrnovat jeden či dva stejné či rozdílné heteroatomy zvolené ze souboru zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,
    R1 představuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)p nebo X’-NH-(CH2)P, kde p má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    XI má jeden z významů symbolu X nebo znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), kde symboly R' a R nezávisle na sobě mají vždy významy symbolu X,
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylové skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RnNH, CON(CH3)R14, CONHR14 nebo CONHR15,
    R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo znamená zbytek R6CO-, přičemž arylový zbytek a heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R6 představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny zvolené ze skupiny zahrnující AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Org, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Sr, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin, tj. Tbg, neopentylglycin, tj. Npg, cyklohexylglycin, tj. Chg, cyklohexylalanin, tj. Cha, 2-thienylalanin, tj. Thia, 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl}-2fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu,
    R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,
    R11 znamená skupinu R12CO,
    R12 představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
    - 107CZ 293351 B6
    R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ru představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahmu5 jícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoa di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové části s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylovou skupinu a zbytek R5, ío R15 znamená skupinu RI6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
    R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž 15 substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly c a d mají vždy hodnotu 1,
    20 f má hodnotu 0, symboly e a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a g má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, amino30 skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu,
    35 ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  28. 28. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 26 až 27 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  29. 29. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 26 až 27 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
CZ19973599A 1996-11-15 1997-11-13 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje CZ293351B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647380A DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1996-11-15 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ359997A3 CZ359997A3 (cs) 1998-06-17
CZ293351B6 true CZ293351B6 (cs) 2004-04-14

Family

ID=7811830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973599A CZ293351B6 (cs) 1996-11-15 1997-11-13 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20040220148A1 (cs)
EP (1) EP0842943B1 (cs)
JP (1) JPH10147573A (cs)
KR (1) KR19980042457A (cs)
CN (1) CN1135236C (cs)
AR (1) AR010067A1 (cs)
AT (1) ATE233276T1 (cs)
AU (1) AU747789B2 (cs)
BR (1) BR9705727A (cs)
CA (1) CA2220784A1 (cs)
CZ (1) CZ293351B6 (cs)
DE (2) DE19647380A1 (cs)
DK (1) DK0842943T3 (cs)
ES (1) ES2190503T3 (cs)
HR (1) HRP970605B1 (cs)
HU (1) HUP9702035A3 (cs)
ID (1) ID19010A (cs)
IL (1) IL122188A0 (cs)
MX (1) MX9708782A (cs)
MY (1) MY119617A (cs)
NO (1) NO317241B1 (cs)
NZ (1) NZ329178A (cs)
PL (1) PL323128A1 (cs)
PT (1) PT842943E (cs)
RU (1) RU2229296C2 (cs)
SI (1) SI0842943T1 (cs)
SK (1) SK284377B6 (cs)
TR (1) TR199701354A2 (cs)
TW (1) TW496874B (cs)
ZA (1) ZA9710244B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2361162A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7-receptor antagonists
RO121640B1 (ro) * 1999-05-07 2008-01-30 Texas Biotechnology Corporation Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare a acesteia
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CZ2002518A3 (cs) 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2002356180A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-10 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
EP1685236A4 (en) 2003-09-29 2008-01-23 Univ California METHOD FOR CHANGING ADHESION, DIFFERENTIATION AND MIGRATION OF HEMATOPOIDIC PRECURSOR CELLS
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US20120258093A1 (en) 2009-08-20 2012-10-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU693143B2 (en) * 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0796855B1 (de) * 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111877A1 (de) * 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980042457A (ko) 1998-08-17
ZA9710244B (en) 1998-05-15
AR010067A1 (es) 2000-05-17
TR199701354A3 (tr) 1998-06-22
RU2229296C2 (ru) 2004-05-27
JPH10147573A (ja) 1998-06-02
MY119617A (en) 2005-06-30
CN1187490A (zh) 1998-07-15
TR199701354A2 (xx) 1998-06-22
DE59709383D1 (de) 2003-04-03
IL122188A0 (en) 1998-04-05
DK0842943T3 (da) 2003-06-02
HRP970605A2 (en) 1998-08-31
MX9708782A (es) 1998-05-31
DE19647380A1 (de) 1998-05-20
HUP9702035A3 (en) 1998-12-28
SI0842943T1 (en) 2003-08-31
EP0842943B1 (de) 2003-02-26
ES2190503T3 (es) 2003-08-01
US20040220148A1 (en) 2004-11-04
EP0842943A3 (de) 1999-02-24
NO975244L (no) 1998-05-18
SK284377B6 (sk) 2005-02-04
PT842943E (pt) 2003-07-31
ATE233276T1 (de) 2003-03-15
NO317241B1 (no) 2004-09-27
PL323128A1 (en) 1998-05-25
BR9705727A (pt) 2000-03-21
ID19010A (id) 1998-06-04
HU9702035D0 (en) 1998-01-28
AU747789B2 (en) 2002-05-23
CZ359997A3 (cs) 1998-06-17
EP0842943A2 (de) 1998-05-20
HUP9702035A2 (hu) 1998-07-28
TW496874B (en) 2002-08-01
CN1135236C (zh) 2004-01-21
SK152697A3 (en) 1998-06-03
NO975244D0 (no) 1997-11-14
CA2220784A1 (en) 1998-05-15
NZ329178A (en) 2001-01-26
HRP970605B1 (en) 2003-08-31
AU4515997A (en) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293351B6 (cs) Pětičlenné heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
CZ292521B6 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
JP4101914B2 (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
CZ297564B6 (cs) Substituované imidazolidinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutické prostredky, které je obsahují
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
US6034238A (en) Heterocyclic compounds, their preparation and their use as leucocyte adhesion inhibitors and VLA-4-antagonists
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007565A (en) New derivatives of imidazolidine, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
KR19980042458A (ko) 백혈구 부착의 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061113