JPH10114747A - ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 - Google Patents
ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法Info
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- JPH10114747A JPH10114747A JP9240436A JP24043697A JPH10114747A JP H10114747 A JPH10114747 A JP H10114747A JP 9240436 A JP9240436 A JP 9240436A JP 24043697 A JP24043697 A JP 24043697A JP H10114747 A JPH10114747 A JP H10114747A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 2−[N−(ビフェニル−4−イル)メチ
ル]アルキルアミド−3−ニトロピリジンを、効率良
く、高収率で製造できる方法を提供すること。 【解決手段】 第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニ
ウム塩またはピリジミウム塩とアルカリの存在下、溶媒
中で2−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体を
活性ビフェニル誘導体と反応させる。
ル]アルキルアミド−3−ニトロピリジンを、効率良
く、高収率で製造できる方法を提供すること。 【解決手段】 第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニ
ウム塩またはピリジミウム塩とアルカリの存在下、溶媒
中で2−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体を
活性ビフェニル誘導体と反応させる。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は2−[N−(ビフェ
ニル−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロ
ピリジンの製造法に関する。
ニル−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロ
ピリジンの製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】2−[N−(ビフェニル−4−イル)メ
チル]アルキルアミド−3−ニトロピリジンなどのアミ
ノピリジン誘導体はアンギオテンシンII受容体拮抗剤等
の医薬中間体として重要であり、その効率的製造法が望
まれている。例えば、カリウム・t−ブトキシドのテト
ラヒドロフラン溶液に、2−シクロプロパンカルボキサ
ミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジンを
加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である2−
(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メチルを加え
て反応させる方法が提案されている(特開平7−619
84号公報)。又活性ビフェニル誘導体として2−
(4’−ブロモメチルフェニル)ベンゾニトリルを用い
た例も提案されている(特開平6−234765号公
報)。更に同様な反応として、水素化ナトリウムのジメ
チルスルホキシド懸濁液に、2−シクロプロパンカルボ
キサミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジ
ンを加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である
4’−ブロモメチル−2−シアノビフェニルを加えて反
応させる方法が提案されている(特開平3−18807
6号公報)。
チル]アルキルアミド−3−ニトロピリジンなどのアミ
ノピリジン誘導体はアンギオテンシンII受容体拮抗剤等
の医薬中間体として重要であり、その効率的製造法が望
まれている。例えば、カリウム・t−ブトキシドのテト
ラヒドロフラン溶液に、2−シクロプロパンカルボキサ
ミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジンを
加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である2−
(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メチルを加え
て反応させる方法が提案されている(特開平7−619
84号公報)。又活性ビフェニル誘導体として2−
(4’−ブロモメチルフェニル)ベンゾニトリルを用い
た例も提案されている(特開平6−234765号公
報)。更に同様な反応として、水素化ナトリウムのジメ
チルスルホキシド懸濁液に、2−シクロプロパンカルボ
キサミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジ
ンを加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である
4’−ブロモメチル−2−シアノビフェニルを加えて反
応させる方法が提案されている(特開平3−18807
6号公報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら特開平7
−61984号公報、特開平6−234765号公報、
特開平3−188076号公報開示技術では、反応の
際、強い塩基を用い、又反応温度が高いため活性ビフェ
ニル誘導体の分解が起こり、低収率となる傾向があっ
た。
−61984号公報、特開平6−234765号公報、
特開平3−188076号公報開示技術では、反応の
際、強い塩基を用い、又反応温度が高いため活性ビフェ
ニル誘導体の分解が起こり、低収率となる傾向があっ
た。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、第4級アンモ
ニウム塩、第4級ホスホニウム塩またはピリジミウム塩
とアルカリの存在下、溶媒中で下記一般式(I)で表さ
れる2−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体を
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、第4級アンモ
ニウム塩、第4級ホスホニウム塩またはピリジミウム塩
とアルカリの存在下、溶媒中で下記一般式(I)で表さ
れる2−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体を
【化5】 [式中R1は水素原子またはハロゲン原子を意味し、さ
らにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味す
る。R2は水素原子またはメチル基を、R3はシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。]下記一般式(II)で表される活性ビフェニル誘
導体
らにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味す
る。R2は水素原子またはメチル基を、R3はシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。]下記一般式(II)で表される活性ビフェニル誘
導体
【化6】 [式中Yは水酸基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、R4はシアノ基又は−COOR5(式中R5は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ト
リアルキルシリル基のいずれかを意味する。)または下
記一般式で表される基を意味する。]
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、R4はシアノ基又は−COOR5(式中R5は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ト
リアルキルシリル基のいずれかを意味する。)または下
記一般式で表される基を意味する。]
【化7】 と反応させると反応温度が低くても反応が進行するた
め、活性ビフェニル誘導体の分解が少なく、それゆえ収
率が良くなるという事実を見出し、本発明を完成した。
め、活性ビフェニル誘導体の分解が少なく、それゆえ収
率が良くなるという事実を見出し、本発明を完成した。
【0005】
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明で原料となる2−アルキルアミド−3−ニトロピリ
ジン誘導体は下記一般式(I)で表される。
発明で原料となる2−アルキルアミド−3−ニトロピリ
ジン誘導体は下記一般式(I)で表される。
【化8】 式中R1は水素原子又はハロゲン原子を意味し、更にハ
ロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味する。R
2は水素原子又はメチル基を、R3はシクロアルキル基、
低級アルキル基又は低級アルコキシル基を意味する。さ
らに具体的には、例えば下記化合物を挙げることができ
るが、本発明にかかる2−アルキルアミド−3−ニトロ
ピリジン誘導体(I)はこれらに限定されない。
ロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味する。R
2は水素原子又はメチル基を、R3はシクロアルキル基、
低級アルキル基又は低級アルコキシル基を意味する。さ
らに具体的には、例えば下記化合物を挙げることができ
るが、本発明にかかる2−アルキルアミド−3−ニトロ
ピリジン誘導体(I)はこれらに限定されない。
【0006】(1)2−シクロプロパンカルボキサミド
−4−メチル−3−ニトロピリジン (2)2−シクロプロパンカルボキサミド−4,6−ジ
メチル−3−ニトロピリジン (3)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ
−4−メチル−3−ニトロピリジン (4)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ
−4−メチル−3−ニトロピリジン (5)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ
−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (6)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ
−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (7)2−ブチリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピ
リジン (8)2−ブチリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニ
トロピリジン (9)2−ブチリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (10)2−ブチリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (11)2−バレリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピ
リジン (12)2−バレリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニ
トロピリジン (13)2−バレリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (14)2−バレリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (15)2−ブチリルアミノ−5−クロロ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (16)2−n−ブチリルアミノ−5−クロロ−4,6−
ジメチル−3−ニトロピリジン
−4−メチル−3−ニトロピリジン (2)2−シクロプロパンカルボキサミド−4,6−ジ
メチル−3−ニトロピリジン (3)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ
−4−メチル−3−ニトロピリジン (4)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ
−4−メチル−3−ニトロピリジン (5)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ
−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (6)2−シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ
−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (7)2−ブチリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピ
リジン (8)2−ブチリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニ
トロピリジン (9)2−ブチリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (10)2−ブチリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (11)2−バレリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピ
リジン (12)2−バレリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニ
トロピリジン (13)2−バレリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (14)2−バレリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (15)2−ブチリルアミノ−5−クロロ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (16)2−n−ブチリルアミノ−5−クロロ−4,6−
ジメチル−3−ニトロピリジン
【0007】本発明でN−アルキル化剤として用いられ
る活性ビフェニル誘導体は下記一般式(II)で表され、
る活性ビフェニル誘導体は下記一般式(II)で表され、
【化9】 式中Yは水酸基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、更に、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、フッ素原子を、低級アルキルスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスル
ホニルオキシ基等の炭素数1〜6の低級アルキル基を分
子内に有する基を、アリールスルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニ
ルオキシ基等を挙げることができ、R4はシアノ基又は
−COOR5(式中R5は低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル
基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基のい
ずれかを意味する。)または下記一般式で表される基を
意味する。
ルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、更に、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、フッ素原子を、低級アルキルスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスル
ホニルオキシ基等の炭素数1〜6の低級アルキル基を分
子内に有する基を、アリールスルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニ
ルオキシ基等を挙げることができ、R4はシアノ基又は
−COOR5(式中R5は低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル
基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基のい
ずれかを意味する。)または下記一般式で表される基を
意味する。
【化10】
【0008】ここで具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができる。 (1)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メチル (2)3−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メチル (3)4−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メチル (4)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸エチル (5)3−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸エチル (6)4−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸エチル (7)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸プロピル (8)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸ブチル (9)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸フェニル (10)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸ベンジル (11)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸テトラヒドロピラニル (12)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸テトラヒドロフラニル (13)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸トリメチルシリル (14)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メトキシメチル (15)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸チオメトキシメチル (16)2−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チル (17)3−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チル (18)4−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チル (19)2−(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メ
チル (20)3−(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メ
チル (21)4−(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メ
チル (22)2−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (23)3−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (24)4−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (25)2−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (26)3−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (27)4−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (28)2−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (29)3−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (30)4−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (31)2−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (32)3−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (33)4−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (34)2−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸メチル (35)3−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸メチル (36)4−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸メチル (37)2−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸エチル (38)3−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸エチル (39)4−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸エチル (40)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸メチル (41)3−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸メチル (42)4−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸メチル (43)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸エチル (44)3−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸エチル (45)4−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸エチル (46)4,4−ジメチル−2−(4’−ヒドロキシメチ
ルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (47)4,4−ジメチル−2−(4’−ブロモメチルビ
フェニル−2−イル)オキサゾリン (48)4,4−ジメチル−2−(4’−クロロメチルビ
フェニル−2−イル)オキサゾリン (49)4,4−ジメチル−2−(4’−メタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (50)4,4−ジメチル−2−(4’−エタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (51)4,4−ジメチル−2−(4’−ベンゼンスルホ
ニルオキシメチルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (52)4,4−ジメチル−2−[4’−(p−トルエン
スルホニルオキシメチル)ビフェニル−2−イル)オキ
サゾリン
げることができる。 (1)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メチル (2)3−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メチル (3)4−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メチル (4)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸エチル (5)3−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸エチル (6)4−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸エチル (7)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸プロピル (8)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸ブチル (9)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸フェニル (10)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸ベンジル (11)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸テトラヒドロピラニル (12)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸テトラヒドロフラニル (13)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸トリメチルシリル (14)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸メトキシメチル (15)2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)安息香
酸チオメトキシメチル (16)2−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チル (17)3−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チル (18)4−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チル (19)2−(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メ
チル (20)3−(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メ
チル (21)4−(4’−クロロメチルフェニル)安息香酸メ
チル (22)2−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (23)3−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (24)4−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (25)2−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (26)3−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (27)4−(4’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (28)2−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (29)3−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (30)4−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸メチル (31)2−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (32)3−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (33)4−(4’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル)安息香酸エチル (34)2−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸メチル (35)3−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸メチル (36)4−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸メチル (37)2−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸エチル (38)3−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸エチル (39)4−(4’−p−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル)安息香酸エチル (40)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸メチル (41)3−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸メチル (42)4−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸メチル (43)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸エチル (44)3−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸エチル (45)4−(4’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル)安息香酸エチル (46)4,4−ジメチル−2−(4’−ヒドロキシメチ
ルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (47)4,4−ジメチル−2−(4’−ブロモメチルビ
フェニル−2−イル)オキサゾリン (48)4,4−ジメチル−2−(4’−クロロメチルビ
フェニル−2−イル)オキサゾリン (49)4,4−ジメチル−2−(4’−メタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (50)4,4−ジメチル−2−(4’−エタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (51)4,4−ジメチル−2−(4’−ベンゼンスルホ
ニルオキシメチルビフェニル−2−イル)オキサゾリン (52)4,4−ジメチル−2−[4’−(p−トルエン
スルホニルオキシメチル)ビフェニル−2−イル)オキ
サゾリン
【0009】活性ビフェニル誘導体の使用量として好ま
しくは2−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体
1モルに対して0.5〜3モル、更に好ましくは1.0
〜1.2モルである。0.5モル未満では原料の2−ア
ルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体が残存し、3
モルを越えても、収率は上がらず、活性ビフェニル誘導
体が無駄になるので好ましくない。
しくは2−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体
1モルに対して0.5〜3モル、更に好ましくは1.0
〜1.2モルである。0.5モル未満では原料の2−ア
ルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体が残存し、3
モルを越えても、収率は上がらず、活性ビフェニル誘導
体が無駄になるので好ましくない。
【0010】本発明で製造される2−[N−(ビフェニ
ル−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロピ
リジン誘導体は下記一般式(III)で表される。
ル−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロピ
リジン誘導体は下記一般式(III)で表される。
【化11】
【0011】式中R1は水素原子またはハロゲン原子を
意味し、さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原
子を意味する。R2は水素原子またはメチル基を、R3は
シクロアルキル基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味し、更にはシクロアルキル基としてシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等を低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ア
ミル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基を、
低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、n−
プロポキシ基、i−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の低級
アルコキシ基を挙げることができる。R5として具体的
には、例えば低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、
i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペ
ンチル基、t−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
デシル基等の炭素数1〜10のアルキル基を、シクロア
ルキル基としてシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等を、アルコキシア
ルキル基としてメトキシメチル基、エトキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシエトキ
シメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基等を、チオアルコキシアルキル基としてメチルチオ
メチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、
フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基等を、シ
クロエーテル基としてテトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基等を、アリール基としてフェニル基、
トルイル基、キシリル基等をアラルキル基としてベンジ
ル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチルベ
ンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を、アル
ケニル基としてアリル基、プロペニル基、シンナミル基
等を、アルキニル基としてプロパルギル基等を、トリア
ルキルシリル基としてトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、t−ブチルジメチルシリル基、i−プロピル
ジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を挙げ
ることができる。これらの中でも好ましい基として、低
級アルキル基、シクロアルキル基、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ト
リメチルシリル基を挙げることができる。R4はシアノ
基または−COOR5(式中R5は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシ
アルキル基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリ
ル基のいずれかを意味する。)または下記一般式で表さ
れる基を意味する。
意味し、さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原
子を意味する。R2は水素原子またはメチル基を、R3は
シクロアルキル基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味し、更にはシクロアルキル基としてシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等を低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ア
ミル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基を、
低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、n−
プロポキシ基、i−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の低級
アルコキシ基を挙げることができる。R5として具体的
には、例えば低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、
i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペ
ンチル基、t−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
デシル基等の炭素数1〜10のアルキル基を、シクロア
ルキル基としてシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等を、アルコキシア
ルキル基としてメトキシメチル基、エトキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシエトキ
シメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基等を、チオアルコキシアルキル基としてメチルチオ
メチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、
フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基等を、シ
クロエーテル基としてテトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基等を、アリール基としてフェニル基、
トルイル基、キシリル基等をアラルキル基としてベンジ
ル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチルベ
ンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を、アル
ケニル基としてアリル基、プロペニル基、シンナミル基
等を、アルキニル基としてプロパルギル基等を、トリア
ルキルシリル基としてトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、t−ブチルジメチルシリル基、i−プロピル
ジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を挙げ
ることができる。これらの中でも好ましい基として、低
級アルキル基、シクロアルキル基、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ト
リメチルシリル基を挙げることができる。R4はシアノ
基または−COOR5(式中R5は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシ
アルキル基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリ
ル基のいずれかを意味する。)または下記一般式で表さ
れる基を意味する。
【化12】
【0012】さらに具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができるが、本発明にかかる2−[N−(ビフ
ェニル−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニト
ロピリジン誘導体(III)はこれらに限定されない。
げることができるが、本発明にかかる2−[N−(ビフ
ェニル−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニト
ロピリジン誘導体(III)はこれらに限定されない。
【0013】(1)2−[N−(2’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−4−イル)メチル]シクロプロパンカ
ルボキサミド−4−メチル−3−ニトロピリジン (2)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (3)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン (4)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン (5)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−ブロモ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (6)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−クロロ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (7)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (8)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (9)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−5−ブロモ−
4−メチル−3−ニトロピリジン (10)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−5−ブロモ−
4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (11)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (12)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (13)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−5−ブロモ−
4−メチル−3−ニトロピリジン (14)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−5−ブロモ−
4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (15)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−4−メチル−3−ニト
ロピリジン (16)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−4,6−ジメチル−3
−ニトロピリジン (17)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4−メチ
ル−3−ニトロピリジン (18)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ−4−メチ
ル−3−ニトロピリジン (19)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4,6−
ジメチル−3−ニトロピリジン (20)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ−4,6−
ジメチル−3−ニトロピリジン (21)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン (22)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジ
ン (23)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ
ピリジン (24)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメチル−3−
ニトロピリジン (25)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン (26)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジ
ン (27)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ
ピリジン (28)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメチル−3−
ニトロピリジン
ニルビフェニル−4−イル)メチル]シクロプロパンカ
ルボキサミド−4−メチル−3−ニトロピリジン (2)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (3)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン (4)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン (5)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−ブロモ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (6)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミド
−5−クロロ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (7)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (8)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (9)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−5−ブロモ−
4−メチル−3−ニトロピリジン (10)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]ブチリルアミノ−5−ブロモ−
4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (11)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−4−メチル−
3−ニトロピリジン (12)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−4,6−ジメ
チル−3−ニトロピリジン (13)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−5−ブロモ−
4−メチル−3−ニトロピリジン (14)2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−4−イル)メチル]バレリルアミノ−5−ブロモ−
4,6−ジメチル−3−ニトロピリジン (15)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−4−メチル−3−ニト
ロピリジン (16)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−4,6−ジメチル−3
−ニトロピリジン (17)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4−メチ
ル−3−ニトロピリジン (18)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ−4−メチ
ル−3−ニトロピリジン (19)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4,6−
ジメチル−3−ニトロピリジン (20)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
シクロプロパンカルボキサミド−5−クロロ−4,6−
ジメチル−3−ニトロピリジン (21)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン (22)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジ
ン (23)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ
ピリジン (24)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
ブチリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメチル−3−
ニトロピリジン (25)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン (26)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−4,6−ジメチル−3−ニトロピリジ
ン (27)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ
ピリジン (28)2−[N−{2’−(4",4"−ジメチルオキサ
ゾリン−2”−イル)ビフェニル−4−イル}メチル]
バレリルアミノ−5−ブロモ−4,6−ジメチル−3−
ニトロピリジン
【0014】反応の触媒として用いられるものとして
は、第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニウム塩また
はピリジミウム塩の中から少なくとも1種の化合物が用
いられ、特に第4級アンモニウム塩が重要である。第4
級アンモニウム塩としては、ベンジルトリエチルアンモ
ニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチル
メチルアンモニウム塩等が挙げられ、第4級ホスホニウ
ム塩としてはテトラフェニルホスホニウム塩、メチルト
リフェニルホスホニウム塩またはピリジミウム塩として
は、セチルピリジニウム塩などである。上記において、
塩としてはCl塩、Br塩、I塩、硫酸水素塩、ハイド
ロキシ塩などが挙げられる。
は、第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニウム塩また
はピリジミウム塩の中から少なくとも1種の化合物が用
いられ、特に第4級アンモニウム塩が重要である。第4
級アンモニウム塩としては、ベンジルトリエチルアンモ
ニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチル
メチルアンモニウム塩等が挙げられ、第4級ホスホニウ
ム塩としてはテトラフェニルホスホニウム塩、メチルト
リフェニルホスホニウム塩またはピリジミウム塩として
は、セチルピリジニウム塩などである。上記において、
塩としてはCl塩、Br塩、I塩、硫酸水素塩、ハイド
ロキシ塩などが挙げられる。
【0015】第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニウ
ム塩またはピリジニウム塩の使用量として好ましくは2
−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)1
モルに対して0.001〜1.0モル、更に好ましくは
0.005〜0.5モルである。0.001モル未満、
あるいは無添加では反応速度が遅くなる若しくは徐々に
活性ビフェニル誘導体の分解が起こり、又1.0モルを
越えると第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニウム塩
またはピリジニウム塩の分離が難しくなり、また第4級
アンモニウム塩、第4級ホスホニウム塩またはピリジニ
ウム塩が高価なため好ましくない。
ム塩またはピリジニウム塩の使用量として好ましくは2
−アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)1
モルに対して0.001〜1.0モル、更に好ましくは
0.005〜0.5モルである。0.001モル未満、
あるいは無添加では反応速度が遅くなる若しくは徐々に
活性ビフェニル誘導体の分解が起こり、又1.0モルを
越えると第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニウム塩
またはピリジニウム塩の分離が難しくなり、また第4級
アンモニウム塩、第4級ホスホニウム塩またはピリジニ
ウム塩が高価なため好ましくない。
【0016】反応の際にはアルカリを併用することも必
要で、用いられるアルカリとしては、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの弱塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、カリウムハイド
ライド、ナトリウムハイドライド等が挙げられるが、好
ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの弱塩基が用いられる。
アルカリの使用量として好ましくは2−アルキルアミド
−3−ニトロピリジン誘導体1モルに対して0.5〜1
0モル、更に好ましくは0.9〜3.0モルである。
要で、用いられるアルカリとしては、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの弱塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、カリウムハイド
ライド、ナトリウムハイドライド等が挙げられるが、好
ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの弱塩基が用いられる。
アルカリの使用量として好ましくは2−アルキルアミド
−3−ニトロピリジン誘導体1モルに対して0.5〜1
0モル、更に好ましくは0.9〜3.0モルである。
【0017】反応は溶媒中で行うことが必要で、用いら
れる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン等が、挙げられるが、好ましくはN,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドである。溶
媒の使用量として好ましくは2−アルキルアミド−3−
ニトロピリジン誘導体(I)1重量部に対して1〜20
0重量部、更に好ましくは5〜50重量部である。
れる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン等が、挙げられるが、好ましくはN,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドである。溶
媒の使用量として好ましくは2−アルキルアミド−3−
ニトロピリジン誘導体(I)1重量部に対して1〜20
0重量部、更に好ましくは5〜50重量部である。
【0018】本発明で使用されるすべての薬剤の仕込み
手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込
み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、2−アル
キルアミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)と第4級
アンモニウム塩及びアルカリを溶媒中に懸濁させた物に
活性ビフェニル誘導体(II)を添加して反応させるのが
好ましく、以下かかる方法について具体的に説明する。
手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込
み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、2−アル
キルアミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)と第4級
アンモニウム塩及びアルカリを溶媒中に懸濁させた物に
活性ビフェニル誘導体(II)を添加して反応させるのが
好ましく、以下かかる方法について具体的に説明する。
【0019】まず2−アルキルアミド−3−ニトロピリ
ジン誘導体(I)を反応缶に仕込んでから、2−アルキ
ルアミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)1モルに対
して0.001〜1.0モルの第4級アンモニウム塩と
0.5〜10モルのアルカリを溶媒中で−30〜80
℃、好ましくは10〜40℃で混合し、スラリー状とし
た後、熟成させる。該混合物に2−アルキルアミド−3
−ニトロピリジン誘導体(I)0.5〜3モル%の活性
ビフェニル誘導体(II)を反応温度0〜70℃、好まし
くは10〜40℃で、1分〜10時間、好ましくは5分
〜5時間で滴下仕込みする。反応終了後は水及び溶媒を
加え、溶媒で抽出、分離し、蒸留により溶媒を留去する
ことで目的物を得る。目的物の収率は、2−アルキルア
ミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)に対して50〜
95%である。
ジン誘導体(I)を反応缶に仕込んでから、2−アルキ
ルアミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)1モルに対
して0.001〜1.0モルの第4級アンモニウム塩と
0.5〜10モルのアルカリを溶媒中で−30〜80
℃、好ましくは10〜40℃で混合し、スラリー状とし
た後、熟成させる。該混合物に2−アルキルアミド−3
−ニトロピリジン誘導体(I)0.5〜3モル%の活性
ビフェニル誘導体(II)を反応温度0〜70℃、好まし
くは10〜40℃で、1分〜10時間、好ましくは5分
〜5時間で滴下仕込みする。反応終了後は水及び溶媒を
加え、溶媒で抽出、分離し、蒸留により溶媒を留去する
ことで目的物を得る。目的物の収率は、2−アルキルア
ミド−3−ニトロピリジン誘導体(I)に対して50〜
95%である。
【0020】かくして得られた2−[N−(ビフェニル
−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロピリ
ジン誘導体(III)は、医薬、例えばアンギオテンシンI
I拮抗薬、心臓病薬等の中間体として大変有用である。
−4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロピリ
ジン誘導体(III)は、医薬、例えばアンギオテンシンI
I拮抗薬、心臓病薬等の中間体として大変有用である。
【0021】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。 実施例1 2−シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4−
メチル−3−ニトロピリジン10g(33.3ミリモ
ル)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(T
BAB)1.07g(3.3ミリモル)及び炭酸カリウ
ム12.0g(86.9ミリモル)とジメチルホルムア
ミド45gを混合し懸濁させた後、2−(4’−ブロモ
メチルフェニル)安息香酸メチル12.2g(40.0
モル)をジメチルホルムアミド12gに溶解したものを
25℃で2時間かけて滴下した。更に25℃で3時間撹
拌後、酢酸エチル120gと水150gを加え、分液ロ
ートで分液し、有機層を水を80gで洗浄し、ロータリ
ーエバポレータで酢酸エチルを減圧留去(55℃、50
torr)し、2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフ
ェニル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサ
ミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン2
0.7gを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は81%となり、収率は96
%であった。
する。 実施例1 2−シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4−
メチル−3−ニトロピリジン10g(33.3ミリモ
ル)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(T
BAB)1.07g(3.3ミリモル)及び炭酸カリウ
ム12.0g(86.9ミリモル)とジメチルホルムア
ミド45gを混合し懸濁させた後、2−(4’−ブロモ
メチルフェニル)安息香酸メチル12.2g(40.0
モル)をジメチルホルムアミド12gに溶解したものを
25℃で2時間かけて滴下した。更に25℃で3時間撹
拌後、酢酸エチル120gと水150gを加え、分液ロ
ートで分液し、有機層を水を80gで洗浄し、ロータリ
ーエバポレータで酢酸エチルを減圧留去(55℃、50
torr)し、2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフ
ェニル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサ
ミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン2
0.7gを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は81%となり、収率は96
%であった。
【0022】実施例2 実施例1においてテトラ−n−ブチルアンモニウムブロ
マイドの替わりにベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド(BTEAC)0.752g(3.3ミリモル)を
用い、2−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チルの替わりに、2−(4’−クロロメチルフェニル)
安息香酸メチル10.4g(40.0モル)を用いた以
外は実施例1と同様に行い2−[N−(2’−メトキシ
カルボニルビフェニル−4−イル)メチル]シクロプロ
パンカルボキサミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニ
トロピリジン20.5gを褐色オイルとして得た。高速
液体クロマトグラフィーによる分析で純度は78%とな
り、収率は92%であった。
マイドの替わりにベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド(BTEAC)0.752g(3.3ミリモル)を
用い、2−(4’−ブロモメチルフェニル)安息香酸メ
チルの替わりに、2−(4’−クロロメチルフェニル)
安息香酸メチル10.4g(40.0モル)を用いた以
外は実施例1と同様に行い2−[N−(2’−メトキシ
カルボニルビフェニル−4−イル)メチル]シクロプロ
パンカルボキサミド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニ
トロピリジン20.5gを褐色オイルとして得た。高速
液体クロマトグラフィーによる分析で純度は78%とな
り、収率は92%であった。
【0023】比較例1 実施例1においてテトラ−n−ブチルアンモニウムブロ
マイドを用いない以外は同様に実施し、2−[N−
(2’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メ
チル]シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4
−メチル−3−ニトロピリジン19.5gを褐色オイル
として得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析で
純度は27%となり、収率は30%であった。
マイドを用いない以外は同様に実施し、2−[N−
(2’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メ
チル]シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4
−メチル−3−ニトロピリジン19.5gを褐色オイル
として得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析で
純度は27%となり、収率は30%であった。
【0024】比較例2 実施例1において炭酸カリウムを用いない以外は同様に
実施し、2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェ
ニル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミ
ド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン2
0.9gを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は8.0%となり、収率は1
0%であった。
実施し、2−[N−(2’−メトキシカルボニルビフェ
ニル−4−イル)メチル]シクロプロパンカルボキサミ
ド−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン2
0.9gを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は8.0%となり、収率は1
0%であった。
【0025】比較例3 実施例1においてジメチルホルムアミドを用いない以外
は同様に実施した。反応は全く進まず、2−[N−
(2’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メ
チル]シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4
−メチル−3−ニトロピリジンは得られなかった。
は同様に実施した。反応は全く進まず、2−[N−
(2’−メトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メ
チル]シクロプロパンカルボキサミド−5−ブロモ−4
−メチル−3−ニトロピリジンは得られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長岡 睦 茨城県鹿島郡神栖町知手中央6−16−27 エーザイ化学株式会社神の池桜花寮内
Claims (3)
- 【請求項1】 第4級アンモニウム塩、第4級ホスホニ
ウム塩またはピリジニウム塩とアルカリの存在下、溶媒
中で、下記一般式(I)で表される2−アルキルアミド
−3−ニトロピリジン誘導体を 【化1】 [式中R1は水素原子またはハロゲン原子を意味し、さ
らにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味す
る。R2は水素原子またはメチル基を、R3はシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。]下記一般式(II)で表される活性ビフェニル誘
導体 【化2】 [式中Yは水酸基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、R4はシアノ基又は−COOR5(式中R5は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ト
リアルキルシリル基のいずれかを意味する。)または下
記一般式で表される基を意味する。] 【化3】 と反応させることを特徴とする下記一般式(III)で表
される2−[N−(ビフェニル−4−イル)メチル]ア
ルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体の製造法。 【化4】 [式中R1、R2、R3、R4は前記と同様の意味を有す
る。] - 【請求項2】 0〜70℃で反応させることを特徴とす
る請求項1記載の2−[N−(ビフェニル−4−イル)
メチル]アルキルアミド−3−ニトロピリジン誘導体
(III)の製造法。 - 【請求項3】 10〜40℃で反応させることを特徴と
する請求項1ないし2記載の2−[N−(ビフェニル−
4−イル)メチル]アルキルアミド−3−ニトロピリジ
ン誘導体(III)の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9240436A JPH10114747A (ja) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23856696 | 1996-08-20 | ||
JP8-238566 | 1996-08-20 | ||
JP9240436A JPH10114747A (ja) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10114747A true JPH10114747A (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=26533772
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9240436A Pending JPH10114747A (ja) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH10114747A (ja) |
-
1997
- 1997-08-20 JP JP9240436A patent/JPH10114747A/ja active Pending
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