JPH09507215A - 抗真菌性薬剤合成における中間体を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換テトラヒドロフランアゾールの抗真菌性薬剤の合成における中間体として使用される、式(I)のアリルハロゲン化物（ここて、ＸはCl、BrまたはIである）を調製するための方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌性薬剤合成における中間体を調製するための方法 発明の背景 ＰＣＴ国際公開第 WO 89/04829号、米国特許第5,039,676号、およびＰＣＴ国 際公開第 WO 93/09114号は、抗真菌性薬剤として有用性を有する置換テトラヒド ロフランアゾール化合物を開示している。これらの化合物を合成するための多数 の方法が公知である。さらに、ＰＣＴ国際出願第 PCT/US94/04355号（米国出願 第08/055,268号のＣＩＰとして優先権を主張している）は、これらの抗真菌性薬 剤の調製に使用されるキラルな中間体を調製するための方法を記載している。式 IVのジアルキルマロネート誘導体は、この方法に使用される重要な中間体である ： ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルである。それゆえ、式IVの化合物の有効な合成 法は、この方法による抗真菌性化合物の合成において重要なファクターである。 式IVの化合物の調製は、最も簡便には、米国出願第08/055,268号に記載される 方法によって達成される。この方法は、反応１に示されるように、ジアルキルマ ロネートアニオン（ここで、Ｍ⁺は適切な金属の対イオンであり、そしてＲはＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキルである）と、式Vの化合物（ここで、Ｚは、Br、-OSO₂CH₃または -OSO₂C₆H₄CH₃から選択される脱離基である）とを反応させて、式IVの化合物を形 成する工程を包含する。反応１； しかしながら、式Vの化合物を調製するための先行技術の方法は、典型的には低 収率であり、工業的なスケールの合成には有効ではなく、適応しない。従って、 式Vの化合物を合成するための、化学的に有効で高収率の方法を開発することが 望まれている。発明の要旨 本発明は、式Ｉ のハロゲン化アリル化合物を調製するための方法を含み、ここで、ＸはCl、Brま たはIであり、式II の第３級アルコールを酸の存在下で加熱することによって脱水し、式III のオレフィンを形成する工程、および該オレフィンIIIをハロゲン化剤で処理し て式Iのハロゲン化アリル化合物を形成する工程を包含する。 上記第３級アルコールを脱水するのに好ましい酸としては、p-TsOHおよびH₂SO₄ が挙げられる。 好ましくは、オレフィンは、NCSまたはNBSから選択されるハロゲン化剤で処理 される。さらに好ましくは、ハロゲン化剤は触媒の存在下で使用され、式I（こ こで、ＸはBrまたはClである）の化合物を形成する。好ましい触媒としては、AI BNおよび有機過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）が挙げられる。 あるいは別の実施態様において、ハロゲン化剤は、NCS、NBSまたはI₂から選択 され、そして水の存在下で使用され、式VIのハロヒドリンを形成し、 ここで、ＸはBr、ClまたはIであり、次いで酸の存在下で加熱することによって ハロヒドリンを脱水し、式I（ここで、ＸはBr、ClまたはIである）の化合物を形 成する。 本発明は、さらに、式IIの第３級アルコールが2',4'-ジフルオロアセトフェノ ンとメチル化剤とを反応させることによって調製される、上記のような方法を含 む。メチル化剤は、メチルグリニヤール（例えは、CH₃MgBr、またはメチルリチ ウム）のような有機金属試薬である。詳細な説明 本明細書中で用いられるように、用語「ハロゲン化剤」は、アリルの炭化水素 部分と反応してハロゲン化アリル（例えば、臭化物、塩化物またはヨウ化物）を 形成し得るか、または水の存在下でハロヒドリンを形成し得る試薬を意味する。 好ましいハロゲン化剤としては、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、1,3 -ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、NCS、NBSおよびI₂が挙げられる。 「酸」は、第３級アルコールの脱水を触媒してオレフィンを形成し得るか、ま たはハロヒドリンの脱水を触媒してハロゲン化アリルを形成し得る有機または無 機酸を意味し、好ましい酸としては、p-TsOHおよびH₂SO₄が挙げられる。 「触媒」は、AIBNおよび有機過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）のような 有機遊離ラジカルを含む反応を開始し得る物質を意味する。 「ルイス酸」は、AlCl₃、SnCl₄またはZnCl₂のようなフリーデルクラフツ反応 を触媒し得る試薬を意味する。 「メチル化剤」は、求核的なメチル基をケトンのカルボニル炭素に送達して第 ３級アルコールを形成し得る有機金属試薬を意味する。好ましいメチル化剤とし ては、メチルグリニヤールおよびメチルリチウムが挙げられる。 本発明の方法に使用される以下の溶媒および試薬は、略記して示される：酢酸 エチル(EtOAc)；ジエチルエーテル(Et₂O)；エタノール(EtOH)；テトラヒドロフ ラン(THF)；ジメチルスルホキシド(DMSO)；メタノール(MeOH)；N-クロロスクシ ンイミド(NCS)；N-ブロモスクシンイミド(NBS)；p-トルエンスルホン酸(p-TsOH) ；アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)。 本発明は、反応スキームＡに示されるように、式Iの化合物を調製するための 方法を含む。反応スキームＡ 工程Ａ１において、2',4'-ジフルオロアセトフェノンは、適切な溶媒（例えば 、THF、CH₂Cl₂またはトルエン）中において、20℃〜−100℃で、好ましくは０℃ 〜−80℃で、メチル化剤、好ましくはメチルグリニヤールまたはメチルリチウム と反応し、式IIの第３級アルコールを形成する。 あるいは、第３級アルコールIIは、適切な溶媒（例えば、CS₂またはCH₂Cl₂） 中において、適切なルイス酸（例えば、AlCl₃、SnCl₄またはZnCl₂）の存在下で 、p-ジフルオロベンゼンとアセトンとを反応させることによって調製される。 さらなる別法において、第３級アルコールIIは、適切な溶媒（例えば、Et₂0、 THFまたはトルエン）中で2,4-ジフルオロブロモベンゼンをMgで処理してグリニ ヤール試薬を形成し、そしてそのグリニヤール試薬とアセトンとを反応させてア ルコールIIを形成することによって調製される。 工程Ａ２において、第３級アルコールIIは、適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂また はトルエン）中において、酸、好ましくはpTsOHまたはH₂SO₄の存在下で、30℃〜 100℃、好ましくは50℃〜90℃で加熱することによって脱水され、オレフィンIII を形成する。 工程Ａ３(a)において、オレフィンIIIは、適切な溶媒（例えば、CCl₄）中にお いて、好ましくはAIBNまたは有機過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）のよう な触媒の存在下で、50℃〜150℃、好ましくは80℃〜130℃で、ハロゲン化剤（例 えば、NCS、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、NBSまたは1,3-ジブロモ- 5,5-ジメチルヒダントイン）で処理され、式I（ここで、ＸはClまたはBrである ）の化合物を形成する。 あるいは、工程Ａ３(b)において、オレフィンIIIは、適切な溶媒（例えば、DM SOまたはCH₃CN）中において、水の存在下、０℃〜120℃で、好ましくは20℃−10 0℃で、ハロゲン化剤（例えば、NCS、NBSまたはI₂）で処理され、式IVのハロヒ ドリンを形成する。次いで、ハロヒドリンは、適切な溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中 において、酸、好ましくはp-TsOHの存在下、30℃−100℃で、好ましくは40℃〜7 0℃で加熱することによって脱水され、式I（ここで、ＸはBr、ClまたはIである ）の化合物を形成する。 出発化合物である2',4'-ジフルオロアセトフェノンは公知であり、市販されて いるか、または確立された方法によって調製され得る。 以下の調製および実施例は、本発明の方法の例示である。 調製１ 8.I1ｇ(52mmol)の2',4'-ジフルオロアセトフェノンおよび45mLのトルエンを混 合し、そしてこの混合物を−78℃まで冷却する。CH₃MgBrの３Ｍ溶液20mLをゆっ くりと添加し、そして反応混合物を一晩撹拌する。50mLの水および20mLの1N HCl （水溶液）で混合物をクエンチし、次いで50mLのEtOAcで抽出する。抽出液を減 圧下で濃縮し、9.06ｇの第３級アルコール生成物を得る。¹H NMR(CDCl₃)： 7.60 -7.54(m，1H)；6.89-6.78(m，2H)；2.10(br s，1H)；1.65(s，6H)。 調製２ 調製１の生成物9.06ｇおよび45mLのトルエンを混合し、0.65ｇのH₂SO₄を添加 し、そして混合物を80℃〜85℃まで３時間加熱する。20mLのINNaOH（水溶液）で 反応混合物をクエンチし、そして50mlのEtOAcで抽出する。抽出液を減圧下で残 渣となるまで濃縮する。残渣を真空下で蒸留し、5.68ｇのオレフィン生成物を得 る。¹H NMR(CDCl₃)：7.35-7.25(m，1H)；6.89-6.79(m，2H)；5.24(d，2H)；2.15 (s，3H)。 調製３ CH₂Cl₂100mL中の50ｇの2',4'-ジフルオロアセトフェノンの溶液を、120mLの３ M CH₃MgBrおよび500mLのCH₂Cl₂の冷却（０℃）混合物にゆっくりと添加する。得 られた混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで50mLの水をゆっくりと滴下すること によって反応をクエンチする。混合物を20分間撹拌し、次いで400mLの1N HCl（ 水溶液）を加え、そして室温で30分間撹拌する。混合物の有機相および水相を分 離し、そして有機層を300mLの水、次いで300mLの食塩水で洗浄する。水溶液を合 わせ、そしてCH₂Cl₂(２×150mL)で抽出する。２つの有機抽出液を合わせ、そし て食塩水で洗浄する。この抽出液および元の有機溶液を合わせ、MgSO₄で乾燥し 、次いで濾過し、そして濾液を集める。 この濾液に５ｇのp-TsOHを加え、そして混合物を蒸留し（バスの温度は70℃） 、600mLのCH₂Cl₂を除去する。500mLのCH₂Cl₂を加え、そして蒸留を繰り返す。さ らに４回の500mL相当のCH₂Cl₂で添加、蒸留のプロセスを繰り返し、400mLの最終 溶液の量を得る。溶液に500mLの飽和NaHCO₃（水溶液）を加え、そして室温で２ 時間撹拌する。層を分離し、そして減圧下(20mmHg)で残渣となるまで有機溶液を 濃縮する。残渣を高真空(1.8mmHg)で蒸留し、そして56℃〜58℃で沸騰する留分 を集め、45ｇのオレフィン生成物を得る。 調製４ CH₃MgBrの3M Et₂O溶液5mLおよび30mLのCH₂Cl₂を混合し、そして混合物を０℃ まで冷却する。CH₂Cl₂10mL中の3.0ｇのα-クロロ-2',4’-ジフルオロアセトフェ ノンの溶液を添加し、そして０℃で10分間撹拌する。１mLの水をゆくっりと加え 、次いで15mLの1N HCl（水溶液）を加える。層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂（ ２×10mL）で抽出する。抽出液および元の有機層を合わせ、そして食塩水で洗浄 する。溶液をMgSO₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、3.2ｇのクロロヒドリン生 成物を得る。¹H NMR(CDCl₃)：7.72-7.66(m，1H)；7.00-6.81(m，2H)；4.00(dd， 2H)；2.81(br s，1H)；1.69(s，3H)。 実施例１ 5.3ｇのオレフィン、50mLのDMSOおよび1.5mLの水を混合する。7.4ｇのNBSを５ 回に分けて注意深く添加し、そして得られる混合物を室温で１時間撹拌する。混 合物を200mLの水で希釈し、次いでヘキサン(３×120mL)で抽出する。抽出液を合 わせ、その合わせた抽出液を水、次いで食塩水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥す る。減圧下で濃縮し、8.3ｇのブロモヒドリン生成物を得る。¹H NMR(CDCl₃)：7. 77-7.68(m，IH)；7.03-6.96(m，2H)；3.98(dd，2H)；2.79(br s，1H),1.78(s，3 H)。 類似のクロロヒドリンが、実質的に同様の手順を介して、NBSの代わりにNCSを 使用することによって調製され得る。 工程Ａの0.6ｇのブロモヒドリン生成物、30mgのp-TsOHおよび30mLのCH₂Cl₂を 混合する。混合物を蒸留（60℃のバス）して溶媒の大部分を除去し、次いで30mL のCH₂Cl₂を加え、そして再度蒸留する。さらに４回のCH₂Cl₂，30mLアリコートで 溶媒の添加／蒸留プロセスを繰り返し、残渣となるまで蒸留する。残渣を30mLの CH ₂ Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃（水溶液）、次いで食塩水で洗浄し、そしてMgSO₄で 乾燥する。減圧下で残渣となるまで濃縮し、0.56ｇの生成物を得る。生成物は、 所望のアリル臭化物(81.1％)と、そのビニル臭化物異注体、例えば、式 の化合物(18.9％)（¹H NMRの積分比によって決定される）との混合物である。ア リル臭化物の生成物は、¹H NMR(CDCl₃)によって帰属される：7.46-7.30(m,2H)； 6.97-6.84(m,1H)；5.51(d,1H)；4.47(d,1H)；4.39(s,2H)。 実質的に同様の手順に従って、実施例２のヨードヒドリン生成物が、式 (96.4％)のアリルヨウ化物、および3.6％の異性体ビニルヨウ化物に転化される 。 同様に、溶媒としてｎ−ヘプタンを用い、調製４のクロロヒドリン生成物が、 アリル塩化物および異性体ビニル塩化物の１：１混合物に転化される。 実施例２ 7.62ｇのI₂、3.51ｇのKIO₃、120mLの水および120mLのCH₃CNを混合し、次いで1 .5mLのH₂SO₄、および1:1 CH₃CN/水40mL中のオレフィン9.3ｇの溶液を添加する。 得られた混合物を100℃まで30分間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物を5 00mLの容積になるまで水で希釈し、次いで混合物をNa₂S₂O₃で処理する。EtOAc （３×150mL）で抽出し、合わせた抽出液をNa₂S₂O₃（水溶液）、水、および食塩 水で次々と洗浄する。抽出液をMgSO₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮して17.8ｇ のヨードヒドリン生成物を得る。¹H NMR(CDCl₃)：7.64-7.56(m，1H)；6.93-6.77 (m，2H)；3.80(dd，2H)；2.47(brs，1H)；1.72(s，3H)。 実施例３ l.5ｇのオレフィン、35mLのCCl₄、3.0ｇのNBSおよび0.07ｇの過酸化ベンゾイ ルを混合する。混合物を95℃〜100℃まで３日間加熱する。10mLの1N NaOH（水溶 液）および30mLの水でクエンチし、次いでCH₂Cl₂（２×100mL）で抽出する。減 圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をクロマトグラフし（シリカゲル、10％Et OAc/ヘキサン）、1.37ｇのアリル臭化物の生成物を得る。 実施例４ 1.54ｇのオレフィン、40mLのクロロベンゼン、1.5ｇのNCSおよび50mgのAIBNを 混合する。混合物を130℃まで18時間加熱する。混合物を０℃まで冷却し、濾過 して固形物を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して1.86ｇの生成物を得る。こ の生成物は、約46％の所望のアリル塩化物、および31％のビニル塩化物異性体を 含む不純な混合物である。 実施例５ 6.25ｇのKOCH₃、200mLのEtOHおよび13.6mLのジエチルマロネートを混合し、そ して混合物を５分間撹拌する。40mLのDMSOを加えて10分間撹拌し、次いでEtOH 4 0mL中の実施例２のアリルヨウ化物12.5ｇの溶液を添加する。混合物を30分間撹 拌し、40mLの水および100mLの1N HCl（水溶液）でクエンチする。ｎ−ヘプタン （３×250mL）で抽出し、抽出液を合わせ、そして抽出液を水、次いで食塩水で 洗浄する。抽出液をMgSO₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して13.3ｇのマロネー ト生成物を得る。¹H NMR(CDCl₃)：7.30-7.19(m，1H)；6.89-6.78(m，2H)；5.25( d，2H)；4.17(q，4H)；3.41(t，1H)；3.08(d，2H)；1.12(t，6H)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ゼアン，ゼン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07205，ヒルサイド，ボストン アベニュ ー 188，アパートメント １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 のハロゲン化アリル化合物を調製するための方法であって、ここで、ＸはCl、Br またはIであり、式 の第３級アルコールを酸の存在下で加熱することによって脱水し、式 のオレフィンを形成する工程、および該オレフィンをハロゲン化剤で処理し、ア リルハロゲン化物を形成する工程を包含する、方法。 ２． 前記第３級アルコールを脱水するための酸が、p-トルエンスルホン酸ま たはH₂SO₄である、請求項１に記載の方法。 ３． 前記ハロゲン化剤が、Ｎ-クロロスクシンイミド、1,3-ジクロロ-5,5-ジ メチルヒダントイン、Ｎ-ブロモスクシンイミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチ ルヒダントインから選択される、請求項１または２に記載の方法。 ４． 前記ハロゲン化剤が触媒の存在下で使用される、請求項１、２または３ に記載の方法。 ５． 前記触媒が、アゾビスイソブチロニトリルまたは有機過酸化物である、 請求項４に記載の方法。 ６． 前記有機過酸化物が過酸化ベンゾイルである、請求項５に記載の方法。 ７． 前記ハロゲン化剤が水の存在下で使用され、式 のハロヒドリンを形成し、ここで、ＸはBr、ClまたはIであり、そして該ハロヒ ドリンが酸の存在下で加熱することにより脱水され、アリルハロゲン化物を形成 する、請求項１または２に記載の方法。 ８． 前記ハロゲン化剤が、Ｎ-クロロスクシンイミド、Ｎ-ブロモスクシンイ ミドまたはI₂から選択される、請求項７に記載の方法。 ９． 前記ハロヒドリンを脱水するための酸が、p-トルエンスルホン酸である 、請求項８に記載の方法。 １０． 前記第３級アルコールが、2',4'-ジフルオロアセトフェノンとメチル 化剤とを反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。 １１．前記メチル化剤が、CH₃MgBrまたはメチルリチウムである、請求項１０ に記載の方法。