JPH09268177A - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

ジヒドロピリジン化合物

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JPH09268177A
JPH09268177A JP8263799A JP26379996A JPH09268177A JP H09268177 A JPH09268177 A JP H09268177A JP 8263799 A JP8263799 A JP 8263799A JP 26379996 A JP26379996 A JP 26379996A JP H09268177 A JPH09268177 A JP H09268177A
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昭 木上
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輝久 三浦
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成之 田坂
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用
を有する新規なジヒドロピリジン化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は二置換アミノアルキル基、ピペラジニル
アルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペリジニルアル
キル基、モルホリニルアルキル基、アジリジニルアルキ
ル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジニルアルキル
基又はピリジルアルケニル基を表し、Ｒ2はＣ3−Ｃ10の
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ
3はＲ1と同一範囲の基、又は低級アルキル基、ピリジル
メチル基、ピリジルエチル基又はアルコキシアルキル基
を表す。）で表されるジヒドロピリジン化合物及び該化
合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗
癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗癌剤耐性克服作用
又は抗癌剤効果増強作用を有する新規なジヒドロピリジ
ン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を
有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジヒドロピリジン誘導体については既に
多くの化合物が知られている。これらの公知ジヒドロピ
リジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理
活性を有するものであり、その他の薬理活性については
抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告され
ているに過ぎない。一方、現在、癌の化学療法において
は治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題
となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重
要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法と
して、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン
等のジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効で
あることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-19
72(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕 更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４０
０８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公
平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジン
の４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化
合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１
３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位に
フェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克
服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11
巻750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウ
ム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として
用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でない
という欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもと
もと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して
作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量
に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼ
すことが避けられないという欠点がある。また、前述の
公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開
平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公
報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性
克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど
有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、こ
れらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満
足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の
１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置
換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基
やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アル
キル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する
化合物については全く記載がない。
【０００４】本発明者らは、種々の置換基を有するジヒ
ドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗
癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニン
グを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表さ
れるジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の
感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を
著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有する
ことを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併
用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を
示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ
毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1は二置換アミノアルキル基、
ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペ
リジニルアルキル基、モルホリニルアルキル基、アジリ
ジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジ
ニルアルキル基又はピリジルアルケニル基を表し、Ｒ2
はＣ3−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニ
ル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基、又は低級アルキ
ル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基又はアルコ
キシアルキル基を表す。）で表されるジヒドロピリジン
化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有
効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に
関する。
【０００８】以下、本発明を更に詳細に説明する。式
(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物において、Ｒ1
としては、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基等の二置換アミ
ノアルキル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフ
ェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３
−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１
−イル］プロピル基等のピペラジニルアルキル基、２−
（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基等のチアゾリ
ルアルキル基、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）
メチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニ
ル）プロピル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基等
のピペリジニルアルキル基、２−（１−アジリジニル）
エチル基等のアジリジニルアルキル基、２−（１−ピロ
リジニル）エチル基等のピロリジニルアルキル基、２−
モルホリノエチル基等のモルホリニルアルキル基、４−
イミダゾリルメチル基等のイミダゾリルアルキル基、３
−（３−ピリジル）−２−プロペニル基等のピリジルア
ルケニル基等を挙げることができる。このうち、好まし
い置換基として、二置換アミノアルキル基、ピペラジニ
ルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニルア
ルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニルア
ルキル基を挙げることができる。また、好ましい置換基
の具体例として、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフ
ェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２
−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−（１
−ピロリジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）
エチル基、２−モルホリノエチル基等を挙げることがで
きる。
【０００９】Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基、又はメ
チル基、エチル基等の低級アルキル基、ピリジルメチル
基、ピリジルエチル基、メトキシメチル基等のアルコキ
シアルキル基等を挙げることができる。また、Ｒ3の好
ましい基としては、Ｒ1と同一範囲の基又はピリジルメ
チル基を挙げることができる。Ｒ2としては、Ｃ3−Ｃ10
のアルキル、アルケニル基、又はアルキニル基、好まし
くは、Ｃ3−Ｃ8のアルキル基、特にＣ4−Ｃ5のアルキル
基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メ
チルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロ
ピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロ
ピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、２−メチ
ル−１−プロペニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテ
ニル基、１−ヘプチニル基等を挙げることができる。好
ましくは、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチ
ルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチ
ル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリ
メチルペンチル基等、特にｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基等を挙げることができる。
【００１０】本発明では、好ましい化合物の具体例とし
て、実施例に記載の化合物（化合物１〜化合物３２）を
挙げることができる。また、特に好ましい化合物として
化合物１〜化合物４、化合物６、化合物９〜化合物１
４、化合物２０、化合物２４、化合物２５、化合物２８
及び化合物３１を挙げることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明によって提供される式(Ｉ)
で示されるジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来か
らジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知
の方法に従って製造することができる。即ち、式(Ｉ)で
表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式
(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示
される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在
下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)
のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアン
モニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)等に
より製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等は式(Ｉ)のそれと
同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来からジヒド
ロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法
(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７
２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記
載されている方法)と基本的に同一である。従って本発
明のジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これ
ら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することに
よっても製造することが可能である。 これら製造方法
に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であ
り、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する
事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルは
ジケテンとアルコール類を反応させることによって製造
することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステ
ルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用さ
せることによって製造することが出来る。アルデヒド類
はそれらの合成に広く使用されている公知の方法である
エステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって
容易に製造できる。本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は
公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、
再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１４】式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物
の内、不斉炭素原子を有するものは光学異性体が存在す
るが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混
合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合物に
は光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合があ
るが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物
も含まれる。また、異性体混合物は、必要に応じ、分別
結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれ
の異性体に分離することができる。本発明に係る化合物
は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリア
マイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤
耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の
生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は
抗癌剤効果増強剤として有用である。本発明に係る化合
物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用
する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法に
より投与することができる。経口投与の形態としては、
例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤な
どが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射
剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の
化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体
を用い常法に従い調製することができる。
【００１５】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
【００１６】本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、
１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非
経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜
２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１７】
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 （合成例）以下に合成例を示すが、ＮＭＲのデータは、
主にＣＤＣｌ3溶媒で測定した1Ｈ−ＮＭＲのシグナルを
δ値で示す。他の溶媒で測定した時はその都度、実施例
中に示す。
【００１８】実施例１ 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル(化合物
１)の合成 アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル2.0g とアミノク
ロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステ
ル2.6g、n-バレルアルデヒド0.81g をイソプロパノール
10 ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減
圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, クロロホ
ルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイ
ル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的化合物2.4 g(52%)を得た。 NMR：0.78(3H,t)、1.11-1.34(6H,m)、2.23(3H,s)、2.28
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.71(2H,t)、3.55(2H,s)、3.97(1
H,t)、4.26(2H,t)、5.16(2H,m)、5.67(1H,br)、7.23-7.
30(6H,m)、7.68(1H,d)、8.54(1H,m)、8.62(1H,m)
【００１９】実施例２ 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 ビス[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エ
チル]エステル(化合物２)の合成 アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル3.13gとカプロンアルデヒド0.57gを酢酸10ml
中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧
下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, クロロホルム
で洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
し、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目
的化合物0.94g(29%)を得た。 NMR：0.81(3H,t)、1.15-1.29(8H,m)、2.28(6H,s)、2.29
(6H,s)、2.77(4H,m)、3.62(4H,s)、3.93(1H,t)、4.28(4
H,m)、5.61(1H,br)、7.25-7.31(10H,m)
【００２０】実施例３ 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)
プロピル]エステル(化合物３)の合成 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル4.6gとノニルアルデヒド1.0gを濃アンモニア水
3.0mlの存在下、イソプロパノール10ml中で6時間加熱還
流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残
渣を１Ｎ塩酸に溶かし、クロロホルムで洗浄し、その後
炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.7g(33
%)を得た。 NMR：0.85(3H,t)、1.17-1.27(14H,m)、1.85(4H,m)、2.2
6(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,
t)、4.14(4H,m)、5.53(1H,br)、7.21-7.31(10H,m)
【００２１】以下に、実施例１ないし実施例３に準じて
合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲ
の分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られ
た粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じ
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り行った。
【００２２】実施例４ (化合物４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル カプロンアルデヒド アンモニア水 NMR：0.83(3H,t)、1.16-1.27(8H,m)、1.85(4H,m)、2.27
(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、
4.15(4H,m)、5.54(1H,br)、7,22-7.31(10H,m)
【００２３】実施例５ (化合物５) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル 2-メチル-n-バレルアルデヒド アンモニア水 NMR:0.69(3H,d)、0.81(3H,t)、0.93(1H,m)、1.15-1.39
(4H,m)、1.85(4H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.31-
2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.96(1H,d)、4.14(4H,m)、
5.57(1H,br)、7.22-7.34(10H,m)
【００２４】実施例６ (化合物６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-エトキシカルボ
ニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イ
ル)プロピルエステル カプロンアルデヒド アンモニア水 NMR：0.84(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、1.86(4H,m)、2.2
8(6H,s)、2.39-2.48(12H,m)、3.48(8H,m)、3.89(1H,
t)、4.11-4.23(8H,m)、5.77(1H,br)
【００２５】実施例７ (化合物７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-メチルエステ
ル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.22(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,
s)、2.28(3H,s)、2.53(10H,m)、3.69(3H,s)、3.89(1H,
t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、5.58(1H,br)、7.15-7.42
(10H,m)
【００２６】実施例８ (化合物８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロペニル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR(溶媒:DMSO)：0.69(3H,m)、1.16(8H,m)、2.23(6H,
s)、4.75(4H,m)、6.53(2H,m)、6.68(2H,d)、7.31(2H,
m)、7.85(2H,d)、8.42(2H,d)、8.58(2H,s)、8.78(1H,b
r)
【００２７】実施例９ (化合物９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン
-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.78(3H,t)、1.09-1.32(6H,m)、1.85(2H,m)、2.27
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.31-2.45(10H,m)、3.51(2H,s)、
3.93(1H,t)、4.15(2H,m)、5.19(2H,m)、5.68(1H,br)、
7.23-7.32(6H,m)、7.71(1H,m)、8.54(1H,m)、8.64(1H,
m)
【００２８】実施例１０ (化合物１０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロペニル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.80(3H,t)、1.41(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,
s)、2.31(3H,s)、2.40(10H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,
m)、4.19(1H,s)、4.80(2H,m)、5.57(1H,br)、6.39(1H,
m)、6.63(1H,d)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,m)、7.68
(1H,m)、8.45(1H,m)、8.58(1H,d)
【００２９】実施例１１ (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペ
ニル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.32(3H,
s)、2.41(3H,s)、3.14(2H,t)、3.98(1H,t)、4.29(2H,
m)、4.84(2H,m)、5.73(1H,br)、6.43(1H,m)、6.66(1H,
d)、7.25(1H,m)、7.72(1H,d)、8.48(1H,d)、8.52(1H,
s)、8.61(1H,d)
【００３０】実施例１２ (化合物１２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,
s)、2.28(3H,s)、2.41(3H,s)、2.74(2H,t)、3.10(2H,
t)、3.57(2H,s)、3.95(1H,t)、4.29(4H,m)、5.62(1H,b
r)、7.27(5H,m)、8.54(1H,s)
【００３１】実施例１３ (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(4-メチ
ル-5-チアゾリル)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエ
ステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.19(8H,m)、1.86(2H,m)、2.25(3H,
s)、2.27(3H,s)、2.42(3H,s)、2.45(10H,m)、3.12(2H,
t)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、4.28(2H,
t)、5.54(1H,br)、7.15-7.28(6H,m)、7.40(4H,m)、8.59
(1H,s)
【００３２】実施例１４ (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジル
メチル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.80(3H,t)、1.20(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,
s)、2.29(3H,s)、2.38(10H,m)、3.92(1H,t)、4.14(2H,
m)、4.20(1H,s)、5.18(2H,m)、5.56(1H,br)、7.22(7H,
m)、7.41(4H,d)、7.70(1H,d)、8.53(1H,d)、8.63(1H,m)
【００３３】実施例１５ (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.12(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,
s)、2.27(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(10,m)、2.72(2H,
t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.09(1H,m)、4.15(1H,
m)、4.20(1H,s)、4.25(2H,m)、5.50(1H,br)、7.15-7.30
(11H,m)、7.41(4H,d)
【００３４】実施例１６ (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-[4-[(フェニル-3-
ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペ
ラジン-1-イル]プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.22(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,
s)、2.27(6H,s)、2.43(10H,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,
s)、3.92(1H,t)、4.10(1H,m)、4.15(1H,m)、4.26(3H,
m)、5.52(1H,br)、7.18-7.30(9H,m)、7.38(2H,d)、7.73
(1H,d)、8.43(1H,m)、8.64(1H,d)
【００３５】実施例１７ (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミ
ノ)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20(8H,m)、2.28(9H,s)、2.29(6H,
s)、2.58(2H,t)、2.73(2H,t)、3.57(2H,s)、3.94(1H,
t)、4.23(4H,m)、5.52(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３６】実施例１８ (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[(1-メチルピペリジン
-3-イル)メチル]エステル 原料 アセト酢酸 (1-メチルピペリジン-3-イル)メチルエステ
ル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.00(1H,m)、1.24(8H,m)、1.58-2.23
(5H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(6H,s)、2.75(3
H,m)、2.86(1H,m)、3.57(2H,s)、3.91(3H,m)、4.05(1H,
m)、4.26(2H,m)、5.53(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３７】実施例１９ (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジ
ン-1-イル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.23(8H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,
s)、2.27(3H,s)、2.29(6H,s)、2.45(10H,m)、2.60(2H,
t)、3.90(1H,t)、4.13(2H,m)、4.21(3H,m)、5.59(1H,b
r)、7.17(2H,m)、7.25(3H,m)、7.41(5H,d)
【００３８】実施例２０ (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ジフェニルアセ
チルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イ
ル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、1.76(2H,m)、2.13(2H,
m)、2.26(9H,s)、2.35(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,
m)、3.56(2H,s)、3.68(2H,m)、3.91(1H,t)、4.11(2H,
m)、4.26(2H,m)、5.18(1H,s)、5.57(1H,br)、7.20-7.32
(15H,m)
【００３９】実施例２１ (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1
-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)
-2-プロペニル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピ
ルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.80(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、1.84(2H,t)、2.27
(3H,s)、2.28(3H,s)、2.37(2H,t)、2.45-2.50(8H,m)、
3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.80(2H,m)、5.72(1H,s)、6.
36-6.43(1H,m)、6.63(1H,d)、7.11-7.28(11H,m)、7.70
(1H,m)、8.48(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４０】実施例２２ (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-[4-(3,4-ジクロロ
フェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル、5-[3
-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 アセト酢酸 3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1
-イル]プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.20-1.34(8H,m)、1.89(2H,m)、2.30
(3H,s)、2.32(3H,s)、2.47-2.56(6H,m)、3.11-3.13(4H,
m)、3.98(1H,t)、4.20(2H,m)、4.83(2H,m)、6.10(1H,
s)、6.40-6.44(1H,m)、6.63-6.72(2H,m)、6.92(1H,d)、
7.23-7.29(2H,m)、7.71(1H,m)、8.47(1H,m)、8.60(1H,
m)
【００４１】実施例２３ (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-［3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ア
ジリジニル)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.30(8H,m)、1.83(2H,m)、2.2
7(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(12H,m)、3.94(1H,t)、4.12
(2H,m)、4.21(1H,s)、4.28(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４２】実施例２４ (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピロ
リジニル)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(1-ピロリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.29(8H,m)、1.77(4H,m)、1.8
4(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、3.91
(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.25(2H,m)、7.14〜
7.42(10H,m)
【００４３】実施例２５ (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピペ
リジニル)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(1-ピペリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.59(18H,m)、1.84(2H,m)、2.
27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.64(2H,m)、3.8
9(1H,t)、4.10(2H,m)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.26
(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４４】実施例２６ (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-［2-(N,N-ジ
エチルアミノ)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.03(6H,t)、1.16〜1.30(8H,m)、1.8
2(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.44(10H,m)、2.58
(4H,q)、2.74(2H,m)、3.90(1H,t)、4.10〜4.19(6H,m)、
4.20(1H,s)、7.16〜7.42(10H,m)
【００４５】実施例２７ (化合物２７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-メトキシ
エチル)エステル 原料 アセト酢酸 2-メトキシエチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.28(8H,m)、1.85(2H,m)、2.2
6(3H,s)、2.27(3H,s)、2.46(10H,m)、3.38(3H,s)、3.62
(2H,m)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2
H,m)、7.16〜7.41(10H,m)
【００４６】実施例２８ (化合物２８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-モルホリ
ノエチル)エステル 原料 アセト酢酸 2-モルホリノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.2
7(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.51(4H,m)、2.65
(2H,m)、3.69(4H,m)、3.89(1H,t)、4.16(2H,m)、4.21(1
H,s)、4.26(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４７】実施例２９ (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(2-ピリ
ジン)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(2 -ピリジン)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.18〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.2
0(3H,s)、2.25(3H,s)、2.45(10H,m)、3.15(2H,m)、3.84
(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.49(2H,m)、7.16〜
8.54(14H,m)
【００４８】実施例３０ (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-ピリジル
メチル)エステル 原料 アセト酢酸 2-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.33(8H,m)、1.83(2H,m)、2.2
8(3H,s)、2.32(3H,s)、2.43(10H,m)、4.01(1H,t)、4.14
(2H,m)、4.20(1H,s)、5.30(2H,s)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４９】実施例３１ (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-ピリジル
メチル)エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.2
9(3H,s)、2.31(3H,s)、2.44(10H,m)、3.99(1H,t)、4.14
(2H,m)、4.20(1H,s)、5.17(2H,q)、7.15〜8.58(14H,m)
【００５０】実施例３２ (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-イミダゾ
リルメチル)エステル 原料 アセト酢酸 4-イミダゾリルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-
イル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.80(3H,t)、1.12〜1.28(8H,m)、1.86(2H,m)、2.2
6(3H,s)、2.28(3H,s)、2.48(10H,m)、3.91(1H,t)、4.13
(2H,m)、4.22(1H,s)、5.14(2H,s)、7.16〜7.56(12H,m)
【００５１】上記の実施例で得られた化合物（化合物１
〜化合物３２）の各置換基の構造を表１から表３に示
す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
【表３】
【００５５】（製剤例） 実施例３３（錠剤の調製） 本発明化合物（化合物１） ２５ｇ 乳糖 ６２ｇ コーンスターチ ４０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mg
の錠剤とした。
【００５６】（試験例） 試験例１ ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感
受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００
細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１
０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.
２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ
社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用
いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシ
ン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克
服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行っ
た。各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２０
０個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャ
ーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％Ｃ
Ｏ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養す
る。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化
合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、
更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで
固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー
数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％
細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50）を算出し、抗癌剤耐
性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果は
ＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性
度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした
耐性度を算出し表４から表６に示した。表中、ＡＤＭ単
独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤ
Ｍと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ
＋化合物３２はＡＤＭと化合物３２（１μg/ml）併用群
を表す（但し、化合物２４は０.３μg/ml）。また、対
照化合物として、ベラパミルを用いた結果を表４に示し
た。表４中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパミル
（１μg/ml）併用群を表す。
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】試験例２ ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験 試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣ
Ｒ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出し、その結果を表７に示した。表７中ＶＣＲ単
独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物２はＶＣ
Ｒと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ
＋化合物８はＶＣＲと化合物８（１μg/ml）併用群を表
す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル
（１μg/ml）併用群を表す。
【００６１】
【表７】
【００６２】試験例３ 抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(i
n vivo)試験 ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マ
ウスにおける抗癌剤耐性克服効果 一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マ
ウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植
し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg
/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日
数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗
癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求
めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶解し、本発明化合物は
０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表
８から表１１に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ
単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合
物７はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物７（１００mg／
kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物２０はＶＣＲ
（１００μg/kg）と化合物２０（１００mg／kg）併用群
を表す。尚、＊印を付したＶＣＲ＋化合物１３＊及びＶ
ＣＲ＋化合物１４＊は、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合
物１３（１０mg／kg）併用群及び、ＶＣＲ（１００μg/
kg）と化合物１４（１０mg／kg）併用群を表す。
【００６３】
【数１】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】試験例４ ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用 ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成
し、３７℃、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10
Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦ
Ｄ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本
光電社製）を介して記録した。結果は表１２、表１３に
高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示し
た。
【００６９】
【表１２】
【００７０】
【表１３】
【００７１】試験例５ 急性毒性試験 使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式
会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む
０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）あるいは１０％エタノールを含む０.１％ツ
ィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１０００m
g/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡例が
みられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の
生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にてＬＤ
50値を算出した。 試験結果を以下に示す。
【００７２】
【発明の効果】本発明に係るジヒドロピリジン化合物は
抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その
効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対し
て特に著しい。例えば、前記表７から明らかなように、
ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンである
ＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べ
ると、９１７.４倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の
効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発
明の化合物４（化合物１μg/ml）を併用したものでは
１.４倍の濃度で同一の効果が得られる。また、本発明
化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in
vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、
抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ1は二置換アミノアルキル基、ピペラジニル
    アルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペリジニルアル
    キル基、モルホリニルアルキル基、アジリジニルアルキ
    ル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジニルアルキル
    基又はピリジルアルケニル基を表し、Ｒ2はＣ3−Ｃ10の
    アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ
    3はＲ1と同一範囲の基、又は低級アルキル基、ピリジル
    メチル基、ピリジルエチル基又はアルコキシアルキル基
    を表す。）で表されるジヒドロピリジン化合物。
  2. 【請求項２】Ｒ1が二置換アミノアルキル基、ピペラジ
    ニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニル
    アルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニル
    アルキル基である請求項１記載のジヒドロピリジン化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｒ1が２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
    ミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−
    イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペ
    ラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒド
    リルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジ
    フェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、
    ２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−モ
    ルホリノエチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基
    又は２−（１−ピペリジニル）エチル基である請求項２
    記載のジヒドロピリジン化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ3がＲ1と同一範囲の基又はピリジルメチ
    ル基である請求項１ないし請求項３記載のジヒドロピリ
    ジン化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ2がＣ3−Ｃ8のアルキル基である請求項
    １ないし請求項４記載のジヒドロピリジン化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ2がｎ−プロピル基、イソプロピル基、
    ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−
    ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、
    １−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチ
    ルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，
    ４−トリメチルペンチル基である請求項１ないし請求項
    ５記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1が３−（４−ベンズヒドリルピペラジ
    ン−１−イル）プロピル基で、Ｒ2がｎ−ペンチル基で
    ある請求項１ないし請求項５記載の１，４−ジヒドロピ
    リジン化合物
  8. 【請求項８】請求項１ないし請求項７記載のジヒドロピ
    リジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水
    和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１ないし請求項７記載のジヒドロピ
    リジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水
    和物と担体を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
  10. 【請求項１０】請求項１ないし請求項７記載のジヒドロ
    ピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは
    水和物と担体を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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