JPH09221485A - 光学活性オキセピン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】抗アレルギ−薬として有用な光学活性オキセピ
ン誘導体の新規な製法を提供する。 【解決手段】光学活性スルホン酸と一般式（Ｉ）で表さ
れるオキセピン誘導体のラセミ体とを、有機溶媒中で加
熱して反応させ、光学活性オキセピン誘導体を製造す
る。 （式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異
なって、ハロゲン原子または水素原子を示すが、全てが
同時に水素原子を示すことはなく、Ｘは酸素原子または
硫黄原子を示し、ｎは１〜６の整数を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明の製法は、光学活性オ
キセピン誘導体の新規な製法に関する。前述の光学活性
オキセピン誘導体は、例えば医薬、とりわけ抗アレルギ
−薬および抗炎症薬として有用である（ＷＯ ９４／１
９３４５号公報参照）。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性オキセピン誘導体を製造
する方法としては、以下に示す方法がある。 ＷＯ ９４／１９３４５号公報には、光学分割剤とし
て、（１Ｓ）−（＋）カンファ−スルホン酸または（１
Ｒ）−（−）カンファ−スルホン酸を用いて、光学分割
を行う方法が開示されている。この方法は、ジアスト
レマ−塩の結晶の溶解度差を利用して光学活性体を得る
ものであり、不必要な光学異性体は廃棄する必要がある
のみならず、高純度の光学活性体を得るためには、一旦
不要な光学活性体をジアストレマ−塩として除き、有用
な光学活性体を濃縮させてから光学分割を行う必要があ
る点で工業的に満足する方法ではなかった。

【０００３】また、一般的に光学活性スルホン酸以外
の、他の光学活性酸や塩基を利用して光学分割を行うこ
とも可能であるが、この方法は、ジアストレマ−塩の
結晶の溶解度差を利用して光学活性体を得るものであ
り、不必要な光学異性体は廃棄する必要がある点で工業
的に満足する方法ではなかった。

【０００４】従って、公知の製法、のいずれもが光
学活性オキセピン誘導体を得る方法としては、不満があ
った。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
公知の製法における問題点を改良すべく、特に廃棄され
ていた不必要な光学異性体も有効に利用する点や、煩雑
な光学分割法を回避する点について鋭意検討した結果、
光学活性スルホン酸とラセミ体のオキセピン誘導体とを
有機溶媒中で加熱して反応させた場合、前記のような不
必要な光学異性体を廃棄したり、煩雑な光学分割法を必
要とせず、収率よく光学活性オキセピン誘導体が得られ
ることを見出して本発明を完成させた。

【０００６】本発明の製法を用いることにより、通常の
光学分割では理論的には一方の光学活性体の収率は５０
％を越えることはできないが、ラセミ体より９０％程度
の収率で一方の光学活性体を得ることができる。その結
果、通常では廃棄するか、煩雑なラセミ化工程を経て再
利用するしかなかった不用な光学異性体を生成すること
なく、高価なラセミ体を単純な操作で全て有用な光学活
性体として利用できることが可能になった。

【０００７】従って、本発明は、光学活性スルホン酸と
ラセミ体のオキセピン誘導体とを有機溶媒中で加熱する
ことにより、容易に収率よく光学活性オキセピン誘導体
を製造する方法を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、
同一または異なって、ハロゲン原子または水素原子を示
すが、全てが同時に水素原子を示すことはなく、Ｘは酸
素原子または硫黄原子を示し、ｎは１〜６の整数を示
す）で表されるオキセピン誘導体のラセミ体と光学活性
スルホン酸とを有機溶媒中で加熱することを特徴とす
る、光学活性オキセピン誘導体の製法に関する。

【００１１】上記本発明の製法の好ましい様態は以下の
とおりである。 １）有機溶媒がアセトニトリルである、上記光学活性オ
キセピン誘導体の製法。 ２）光学活性スルホン酸が、（１Ｓ）−（＋）カンファ
−スルホン酸または（１Ｒ）−（−）カンファ−スルホ
ン酸である、上記光学活性オキセピン誘導体の製法。

【００１２】

【発明の実施の形態】

【００１３】本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式（１）

【００１４】

【化３】

【００１５】で表すことができる。

【００１６】本発明の製法において使用する一般式
（Ｉ）で表されるオキセピン誘導体〔以下化合物（Ｉ）
ともいう〕におけるＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、同
一または異なって、ハロゲン原子又は水素原子を示す。

【００１７】化合物（Ｉ）におけるＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ お
よびＲ⁴ においてハロゲン原子としては、例えばフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることが
でき、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。化合物
（Ｉ）におけるＸは、酸素原子、硫黄原子を示し、好ま
しくは硫黄原子である。

【００１８】化合物（Ｉ）におけるｎは、１〜６の整数
を示し、好ましくは１〜４である。

【００１９】このような置換基を持つ一般式（Ｉ）で表
されるオキセピン誘導体の具体例としては、例えば１１
−（２−カルボキシエチルチオ）−２−（７−クロロ−
６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１
−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン、１１−（２−
カルボキシエチルチオ）−２−（７−クロロキノリン−
２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン、１１−（２−カルボキシメチルチオ）
−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イ
ル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン、１１−（２−カルボキシメチルチオ）−２−
（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１
−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンなどの１１−
（ω−カルボキシアルキルチオ）−２−（ハロゲン化キ
ノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン類、

【００２０】１１−（２−カルボキシエトキシ）−２−
（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）メト
キシ−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン、１１−（２−カルボキシエトキシ）−２−（７−ク
ロロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン、１１−（カルボキシメ
トキシ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−
２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン、１１−（カルボキシメトキシ）−２−
（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１
−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンなどの１１−
（ω−カルボキシアルコキシ）−２−（ハロゲン化キノ
リン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン類を挙げることができ、

【００２１】好ましくは、１１−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−
２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン、１１−（２−カルボキシエチルチオ）
−２−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ−
６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンであ
り、より好ましくは１１−（２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ
−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンであ
る。

【００２２】本発明の製法において使用される光学活性
スルホン酸の具体例としては、１０−カンファ−スルホ
ン酸が好ましい。１０−カンファ−スルホン酸の光学活
性体の使用は、得ようとする前記の一般式（Ｉ）で表さ
れるオキセピン誘導体の光学異性体によって決定され
る。例えば（±）−１１−（２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ
−６，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを用
いて、（＋）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）−
２−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ−６，
１１−ジヒドロベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンを目的とす
る場合には、（１Ｒ）−（−）−カンファ−スルホン酸
１水和物が用いられる。

【００２３】また実施例２に示すように、原料が得よう
とする光学異性体と反対の光学異性体であっても、本法
は有効であり、得られる光学異性体は原料がラセミ体、
光学活性体を問わず、使用するカンファ−スルホン酸の
光学活性体によって決定される。

【００２４】本発明の製法において使用される光学活性
スルホン酸の使用量は、通常等モルを使用する。等モル
以上使用しても効果は変わらず、等モル以下では、使用
した光学活性スルホン酸と同モルの光学活性オキセピン
しか得られない。従ってその使用量は、一般式（Ｉ）で
表わされるオキセピン誘導体１モルに対して０．８〜
１．２モルの割合となる量であればよく、０．９５モル
〜１．１モルの割合となる量が好ましい。

【００２５】本発明の製法において使用される有機溶媒
としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、
ベンゾニトリルなどのニトリル系有機溶媒、エ−テル、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエ−テル、ジブチ
ルエ−テル、ジオキサンなどのエ−テル系有機溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド系有機溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼンなどの塩素系有機溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒などを挙
げることができ、好ましくはニトリル系有機溶媒であ
り、特に好ましくはアセトニトリルである。

【００２６】本発明の製法において使用される有機溶媒
の使用量については、特に制限はないが、一般式（Ｉ）
で表されるオキセピン誘導体１ｇに対して、通常０．５
ｍｌ〜１０００ｍｌの割合となる量であれば良く、１ｍ
ｌ〜１００ｍｌの割合となる量が好ましい。

【００２７】本発明の製法において反応温度は、主とし
て使用する有機溶媒によって決定さられるが、通常４５
℃〜２００℃の範囲であればよく、好ましくは５０℃〜
１２０℃の範囲であり、特に好ましくは６０℃〜１００
℃の範囲である。

【００２８】本発明の製法において反応時間は、目的と
する光学活性体の光学純度や、反応温度により異なる
が、光学活性純度９０％以上を目的とする場合は、通常
１時間〜１０時間、好ましくは３時間〜６時間である。

【００２９】当然の事ながら、得られる光学活性オキセ
ピン誘導体の光学純度は使用するカンファ−スルホン酸
の光学純度により決定される。従って、光学純度の高い
カンファ−スルホン酸の使用が必須条件である。

【００３０】本発明の製法において、生成した光学活性
オキセピン誘導体を含む反応混合物から該目的化合物を
得る方法は、通常の個液分離操作、弱酸塩の分解操作お
よびｐＨ調節による晶出操作を組み合わせて行えばよ
く、例えば濾過して個液分離し、得られた光学活性
オキセピン誘導体のカンファ−スルホン酸塩を有機溶媒
に溶解し、アルカリ性物質を加えて加熱することにより
カンファ−スルホン酸塩を分解し、酸性物質を加えて
ｐＨを調整することにより、晶出させるという方法で該
目的化合物を得ることが好ましい。

【００３１】弱酸の分解操作において、カンファ−スル
ホン酸塩を分解する際に用いる有機溶媒としては、例え
ばアセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル
などのニトリル系有機溶媒、エ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、ジ
オキサンなどのエ−テル系有機溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系有機溶媒、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなど
の塩素系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素系有機溶媒、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ブタノ−ルなど
のアルコ−ル系有機溶媒などを挙げることができ、好ま
しくはニトリル系有機溶媒、エ−テル系有機溶媒、アル
コ−ル系有機溶媒およびこれらの混合溶媒である。

【００３２】弱酸の分解操作において、カンファ−スル
ホン酸塩を分解する際に用いるアルカリ性物質として
は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物類、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジンなど
の有機アミン類を挙げることができる。晶出操作におい
て、ｐＨを調整する際に用いる酸性物質としては、例え
ば硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸類、酢酸などの有機酸類
を挙げることができる。この際のｐＨは、目的化合物の
酸性度によって決定されるが、通常はｐＨ４〜６．５に
調整すればよい。

【００３３】この様にして得られた目的化合物の光学純
度は、通常、カンファ−スルホン酸塩の状態の光学純度
より高く、本発明の製法を用いれば９９％以上の光学純
度の目的化合物を得ることも容易である。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表
される光学活性オキセピン誘導体のラセミ体と光学活性
スルホン酸を有機溶媒中で加熱しつつ、反応させること
により、収率よく目的化合物である光学活性オキセピン
誘導体を得ることができる。

【００３５】

【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。また、理論的に明白である実施例の鏡像体を使
用する場合も含まれる。実施例および比較例における、
液体クロマトグラフィ−（以下ＨＰＬＣともいう）の分
析条件は以下の通りである。

【００３６】液体クロマトグラフィ−の分析条件 カラム；ＥＳ−ＯＶＭ ４．６ｍｍＩＤｘ１５０ｍｍＬ 溶離液；２０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液：アセト
ニトリル＝７：３（容量） 流速；１．４ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２５４ｎｍ カラム温度；２０℃

【００３７】なお、実施例で使用した光学活性カンファ
−スルホン酸１水和物（アルドリッチ社又は米山薬品社
製、表示光学純度＝なし）は、市販の試薬をそのまま使
用した。

【００３８】実施例１ （±）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）−２−
（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）メト
キシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン６．００Ｋｇ（１１．８ｍｏｌ）と（１Ｒ）−（−）
−カンファ−スルホン酸１水和物２．９５Ｋｇ（１１．
８ｍｏｌ）とを、アセトニトリル１６２リットルに溶解
し、アセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリ
ル溶液を、内部温度８０℃で８時間攪拌して反応させ
た。

【００３９】得られた反応溶液（１）を冷却し、生成し
た黄色固体を濾取した。得られた黄色固体をアセトニト
リル２０リットルで洗浄した後、７０℃で減圧乾燥し、
黄色固体の（＋）−１１−（２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−
イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンのカンファ−スルホン酸塩８．４７Ｋｇ
を得た。〔（±）−１１−（２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−
イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンに対する収率＝９７％〕 ＨＰＬＣによる測定では、標記オキセピン誘導体の
（＋）体の光学純度は９６％であった。

【００４０】上記オキセピン誘導体のカンファ−スルホ
ン酸塩８．４７Ｋｇをテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ
ともいう）１６．８リットルに溶解し、ＴＨＦ溶液を得
た。得られたＴＨＦ溶液にトリエチルアミン１．２７Ｋ
ｇを加えて攪拌し、さらにエタノ−ル６７．２リットル
を加えた後、黄色固体が溶解するまで３０分間加熱還流
して反応させた。

【００４１】得られた反応溶液（２）を、室温（２０
℃）まで冷却し、酢酸を加えて反応溶液のｐＨを６に調
整した。ｐＨ調整後、５℃に冷却し、３０分間攪拌し
た。析出した無色結晶を濾取し、エタノ−ル１０リット
ルで洗浄し、減圧乾燥して（＋）−１１−（２−カルボ
キシエチルチオ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキ
ノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン５，４３Ｋｇ（１０．６５ｍ
ｏｌ、光学純度１００％）を得た。〔（±）−１１−
（２−カルボキシエチルチオ）−２−（７−クロロ−６
−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンに対する収率＝
９０％〕

【００４２】実施例２ （＋）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）−２−
（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）メト
キシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン１．０２ｇ（２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−（＋）−カン
ファ−スルホン酸１水和物０．５０ｇ（２ｍｍｏｌ）と
を、アセトニトリル２７．５ミリリットルに溶解し、ア
セトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液
を、内部温度８０℃で６．５時間攪拌して反応させた。

【００４３】得られた反応溶液を冷却し、生成した黄色
固体を濾取した。得られた黄色固体をアセトニトリル１
０ミリリットルで洗浄した後、７０℃で減圧乾燥し、黄
色固体の（−）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）
−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イ
ル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピンのカンファ−スルホン酸塩１．４０ｇを得
た。〔（＋）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）−
２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）
メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピンに対する収率＝９４％〕 ＨＰＬＣによる測定では、標記オキセピン誘導体の
（−）体の光学純度は９４．９％であった。

【００４４】実施例３ （±）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）−２−
（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン０．９８ｇ
（２ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−（−）−カンファ−スルホ
ン酸１水和物０．５０ｇ（２ｍｍｏｌ）とを、アセトニ
トリル２６．５ミリリットルに溶解し、アセトニトリル
溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液を、内部温度
８０℃で６時間攪拌して反応させた。

【００４５】得られた反応溶液を冷却し、生成した黄色
固体を濾取した。得られた黄色固体をアセトニトリル１
０ミリリットルで洗浄した後、７０℃で減圧乾燥し、黄
色固体の（＋）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）
−２−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンのカ
ンファ−スルホン酸塩１．３５ｇを得た。〔（±）−１
１−（２−カルボキシエチルチオ）−２−（７−クロロ
キノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンに対する収率＝９３．３
％〕 ＨＰＬＣによる測定では、標記オキセピン誘導体の
（＋）体の光学純度は９２．１％であった。

【００４６】比較例１ （±）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）−２−
（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）メト
キシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン１．４０Ｋｇ（２．７５ｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド１２．２リットルに溶解した後、濾過してジメチル
ホルムアミド溶液を得た。得られたジメチルホルムアミ
ド溶液に、アセトニトリル２５．２リットルを加え、さ
らに（１Ｓ）−（＋）−カンファ−スルホン酸１水和物
３０９ｇ（１．２３ｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で
５時間攪拌して反応させた。

【００４７】得られた反応溶液（１）を濾過し、黄色結
晶として（−）−１１−（２−カルボキシエチルチオ）
−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イ
ル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピンの（１Ｓ）−（＋）−カンファ−スルホン酸
塩を８１２ｇ（乾燥後）得た。ＨＰＬＣによる測定で
は、標記オキセピン誘導体の（−）体の光学純度は７６
％であった。

【００４８】（＋）−１１−（２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−
イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピンを主として含む前記濾液に、（１Ｒ）−
（−）−カンファ−スルホン酸１水和物３０９ｇ（１．
２３ｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌して反応させ
た。

【００４９】得られた反応溶液（２）より、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶を、アセトニトリルとジメ
チルホルムアミドとの当容量混合溶液３リットル、続い
てエ−テル６リットルで洗浄した。洗浄済黄色結晶を風
乾し、黄色固体の（＋）−１１−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−
２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピンの（１Ｒ）−（−）−カンファ−
スルホン酸塩７８８ｇを得た。〔（±）−１１−（２−
カルボキシエチルチオ）−２−（７−クロロ−６−フル
オロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンに対する収率＝４３
％〕 ＨＰＬＣによる測定では、標記オキセピン誘導体の
（−）体の光学純度は９５％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215:14 313:12） Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、同一または異
   なって、ハロゲン原子または水素原子を示すが、全てが
   同時に水素原子を示すことはなく、Ｘは酸素原子または
   硫黄原子を示し、ｎは１〜６の整数を示す）で表される
   オキセピン誘導体のラセミ体と光学活性スルホン酸とを
   有機溶媒中で加熱することを特徴とする、光学活性オキ
   セピン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 有機溶媒がアセトニトリルである請求項
   １に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 光学活性スルホン酸が、（１Ｓ）−
   （＋）カンファ−スルホン酸または（１Ｒ）−（−）カ
   ンファ−スルホン酸である請求項１に記載の製造方法。