JPH09165380A - Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法Info
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- JPH09165380A JPH09165380A JP20075996A JP20075996A JPH09165380A JP H09165380 A JPH09165380 A JP H09165380A JP 20075996 A JP20075996 A JP 20075996A JP 20075996 A JP20075996 A JP 20075996A JP H09165380 A JPH09165380 A JP H09165380A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬・農薬等の中間体として有用なＮ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製法を
提供する。 【解決手段】 新規化合物である２−シアノピペラジン
を硫酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応さ
せてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサ
ミドを生成させる。
ｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製法を
提供する。 【解決手段】 新規化合物である２−シアノピペラジン
を硫酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応さ
せてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサ
ミドを生成させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬の中間体として
有用な化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキサミドの製造方法に関する。Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドは、医薬、農
薬等の合成原料として有用である。例えば、「Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ」、ｖｏｌ．３６、６
４１９−６４２２頁、１９５５年に記載される次式
（３）で示されるＭｅｒｃｋの抗エイズ剤の製造用原料
の中間体として有用である。
有用な化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキサミドの製造方法に関する。Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドは、医薬、農
薬等の合成原料として有用である。例えば、「Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ」、ｖｏｌ．３６、６
４１９−６４２２頁、１９５５年に記載される次式
（３）で示されるＭｅｒｃｋの抗エイズ剤の製造用原料
の中間体として有用である。
【０００２】
【化３】
【０００３】
【従来の技術】上記式（３）で示される抗エイズ剤は、
式（４）で示されるＮ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカル
ボキサミドを出発原料に次のルートで製造されることが
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒに記載されてい
る。
式（４）で示されるＮ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカル
ボキサミドを出発原料に次のルートで製造されることが
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒに記載されてい
る。
【０００４】
【化４】
【０００５】上記（４）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−ピラジンカルボキサミドは、例えば特開平７−
１４５１５３号公報に示されるようにシアノピラジン
（９）とｔｅｒｔ−ブチルアルコールとを酸触媒の存在
下で反応させて得られる。
ル−２−ピラジンカルボキサミドは、例えば特開平７−
１４５１５３号公報に示されるようにシアノピラジン
（９）とｔｅｒｔ−ブチルアルコールとを酸触媒の存在
下で反応させて得られる。
【０００６】
【化５】
【０００７】このように、目的とする抗エイズ剤（３）
の中間体のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド（２）を得るには、シアノピラジン（９）を
出発原料とすると３工程要する。又、特開平１−１１７
８６９号公報は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジン
カルボキサミド（４）を酸化白金触媒の存在下、５０
℃、１００気圧の条件下において水素化還元して、２−
ピペラジンカルボキサミド（２）を製造する方法を開示
する。
の中間体のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド（２）を得るには、シアノピラジン（９）を
出発原料とすると３工程要する。又、特開平１−１１７
８６９号公報は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジン
カルボキサミド（４）を酸化白金触媒の存在下、５０
℃、１００気圧の条件下において水素化還元して、２−
ピペラジンカルボキサミド（２）を製造する方法を開示
する。
【０００８】
【化６】
【０００９】しかしながら上記の方法では、高価な酸化
白金触媒が必要であり、また１００気圧の高圧設備が必
要で工業的には有利でない為、安価且つ収率良くＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを製造
する方法が切望されている。
白金触媒が必要であり、また１００気圧の高圧設備が必
要で工業的には有利でない為、安価且つ収率良くＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを製造
する方法が切望されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、より安価で
より効率よくＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカ
ルボキサミドを製造する方法の提供を目的とする。
より効率よくＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカ
ルボキサミドを製造する方法の提供を目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は下記式（１）
【００１２】
【化７】
【００１３】で表される２−シアノピペラジンを酸の存
在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させることを
特徴とする、下記式（２）、
在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールと反応させることを
特徴とする、下記式（２）、
【００１４】
【化８】
【００１５】で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピ
ペラジンカルボキサミドの製造方法を提供するものであ
る。
ペラジンカルボキサミドの製造方法を提供するものであ
る。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明で原料として用いる２−シ
アノピペラジンは新規化合物であり、例えば２−クロロ
アクリロニトリルとエチレンジアミンとを反応させるこ
とにより、容易に製造することができる（特願平７−１
８２８５７号参照）。
アノピペラジンは新規化合物であり、例えば２−クロロ
アクリロニトリルとエチレンジアミンとを反応させるこ
とにより、容易に製造することができる（特願平７−１
８２８５７号参照）。
【００１７】２−シアノピペラジンとｔｅｒｔ−ブチル
アルコールとの反応は、通常は酸と２−シアノピペラジ
ンとの混合物中にｔｅｒｔ−ブチルアルコールを滴下す
るか、または逆に酸とｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混
合物中に２−シアノピペラジンを滴下するか、または２
−シアノピペラジンとｔｅｒｔ−ブチルアルコールとの
混合物中に酸を滴下することにより行なわれる。酸とし
ては硫酸、オルトリン酸、ギ酸あるいはルイス酸等を用
いることが出来るが、硫酸が好ましい。硫酸は１０％程
度の稀硫酸でも反応は進行するが、５０〜９０％硫酸を
用いるのが収率面から好ましい。酸の使用量は、２−シ
アノピペラジンのアミノ基を中和し且つシアノ基を加ア
ルコール分解するに必要な理論量以上であることが好ま
しく、例えば硫酸の場合には２−シアノピペラジン１モ
ルに対して硫酸を２モル以上、好ましくは２〜２０モル
用いる。最も好ましい使用量は５〜１５モルであり、か
かる使用量は高収率で目的物を得るのに好適である。２
−シアノピペラジン１モルに対する硫酸の使用量が２モ
ル以下の場合、収率は低下する。
アルコールとの反応は、通常は酸と２−シアノピペラジ
ンとの混合物中にｔｅｒｔ−ブチルアルコールを滴下す
るか、または逆に酸とｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混
合物中に２−シアノピペラジンを滴下するか、または２
−シアノピペラジンとｔｅｒｔ−ブチルアルコールとの
混合物中に酸を滴下することにより行なわれる。酸とし
ては硫酸、オルトリン酸、ギ酸あるいはルイス酸等を用
いることが出来るが、硫酸が好ましい。硫酸は１０％程
度の稀硫酸でも反応は進行するが、５０〜９０％硫酸を
用いるのが収率面から好ましい。酸の使用量は、２−シ
アノピペラジンのアミノ基を中和し且つシアノ基を加ア
ルコール分解するに必要な理論量以上であることが好ま
しく、例えば硫酸の場合には２−シアノピペラジン１モ
ルに対して硫酸を２モル以上、好ましくは２〜２０モル
用いる。最も好ましい使用量は５〜１５モルであり、か
かる使用量は高収率で目的物を得るのに好適である。２
−シアノピペラジン１モルに対する硫酸の使用量が２モ
ル以下の場合、収率は低下する。
【００１８】ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの使用量は、
２−シアノピペラジン１モルに対して当モル以上である
ことが好ましく、経済的な観点から１〜４モル程度が適
当である。反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは０
〜５０℃である。２−シアノピペラジン又はｔｅｒｔ−
ブチルアルコール又は酸を０．５〜５時間で滴下し、そ
の後同温度に０〜１０時間保持すると反応は完結する。
２−シアノピペラジン１モルに対して当モル以上である
ことが好ましく、経済的な観点から１〜４モル程度が適
当である。反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは０
〜５０℃である。２−シアノピペラジン又はｔｅｒｔ−
ブチルアルコール又は酸を０．５〜５時間で滴下し、そ
の後同温度に０〜１０時間保持すると反応は完結する。
【００１９】反応により生成したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−ピペラジンカルボキサミドは、反応液にアルカリ
を添加して中和した後、反応液を有機溶媒で抽出し、次
いで抽出液から有機溶媒を蒸留により除去することによ
り単離出来る。また別法として、反応液を水溶性有機溶
媒中に滴下し、その酸付加塩として析出させることによ
り取出すことも出来る。
−２−ピペラジンカルボキサミドは、反応液にアルカリ
を添加して中和した後、反応液を有機溶媒で抽出し、次
いで抽出液から有機溶媒を蒸留により除去することによ
り単離出来る。また別法として、反応液を水溶性有機溶
媒中に滴下し、その酸付加塩として析出させることによ
り取出すことも出来る。
【００２０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を説明するが、
本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。 参考例 ２−シアノピペラジン・硫酸塩の製造 テトラヒドロフラン３００ｍｌ中にエチレンジアミン５
４．１ｇ（０．９モル）を加え、３０℃に加熱した。こ
れに２−クロロアクリロニトリル５２．５ｇ（０．６モ
ル）を撹拌下２時間かけて滴下し、さらに６時間撹拌を
続行した。この間、温度はほぼ３０℃に維持した。反応
生成液を２０℃まで冷却し、析出物を濾別した。濾液に
１０％硫酸を添加してｐＨを４と調整したのち析出物を
濾取した。これを１０％硫酸に加えて溶液とし、テトラ
ヒドロフラン中に滴下した。析出物を濾取し、減圧下に
付着している溶媒を除去して２−シアノピペラジン・硫
酸塩５７．７ｇ（収率４６％）を得た。このものの分析
値は次の通りであった。
本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。 参考例 ２−シアノピペラジン・硫酸塩の製造 テトラヒドロフラン３００ｍｌ中にエチレンジアミン５
４．１ｇ（０．９モル）を加え、３０℃に加熱した。こ
れに２−クロロアクリロニトリル５２．５ｇ（０．６モ
ル）を撹拌下２時間かけて滴下し、さらに６時間撹拌を
続行した。この間、温度はほぼ３０℃に維持した。反応
生成液を２０℃まで冷却し、析出物を濾別した。濾液に
１０％硫酸を添加してｐＨを４と調整したのち析出物を
濾取した。これを１０％硫酸に加えて溶液とし、テトラ
ヒドロフラン中に滴下した。析出物を濾取し、減圧下に
付着している溶媒を除去して２−シアノピペラジン・硫
酸塩５７．７ｇ（収率４６％）を得た。このものの分析
値は次の通りであった。
【００２１】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ） ３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４７
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ４．０Ｈｚ），４．
５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ-1） ３４０５，２９３５，２５９０，２４６
０，２１３５，１６０２，１４７７，１４３９，１１３
７，１０９８，１０６０，１０１５，６１４
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ４．０Ｈｚ），４．
５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ-1） ３４０５，２９３５，２５９０，２４６
０，２１３５，１６０２，１４７７，１４３９，１１３
７，１０９８，１０６０，１０１５，６１４
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例１ ８０％硫酸水溶液１０２９ｇ（８．４０モル）中に、撹
拌下、温度を４０℃以下に保ちながら、２−シアノピペ
ラジン硫酸塩２１９．５ｇ（１．０５モル）を溶解し
た。引き続き温度を９〜１５℃に保ちながら、これにｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール１８７ｇ（２．５２モル）を
３時間かけて滴下し、更に同温度に２．５時間保ち反応
を完結させた。反応液に３リットルの水を加えたのち、
２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨが１０となるまで
中和した。クロロホルム１リットルで２回抽出し、抽出
液からクロロホルムを減圧下に除去した。融点１５１〜
１５２℃のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド１０６．８ｇ（収率５５％）を得た。
拌下、温度を４０℃以下に保ちながら、２−シアノピペ
ラジン硫酸塩２１９．５ｇ（１．０５モル）を溶解し
た。引き続き温度を９〜１５℃に保ちながら、これにｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール１８７ｇ（２．５２モル）を
３時間かけて滴下し、更に同温度に２．５時間保ち反応
を完結させた。反応液に３リットルの水を加えたのち、
２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨが１０となるまで
中和した。クロロホルム１リットルで２回抽出し、抽出
液からクロロホルムを減圧下に除去した。融点１５１〜
１５２℃のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド１０６．８ｇ（収率５５％）を得た。
【００２４】実施例２ 水３４３ｇとｔｅｒｔ−ブチルアルコール３８９ｇ
（５．２５モル）を仕込み、撹拌下、２５℃以下に保ち
ながら、２−シアノピペラジン硫酸塩２１９．５ｇ
（１．０５モル）を溶解した。次いで温度を２５℃に保
ちながら、これに８０％硫酸水溶液１３７２ｇ（８．４
モル）を滴下し、更に４０℃の温度で３時間保ち反応を
完結させた。２５℃まで冷却した後、反応液にテトラヒ
ドロフラン２，７００ｇを添加し、０℃に３時間保っ
た。析出物を濾過、乾燥し、得られた析出物２４１ｇを
４８０ｇの水に溶解し、２５％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨが１３になるまで中和した。クロロホルム１リッ
トルで３回抽出し、抽出液からクロロホルムを減圧下に
除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド１４２ｇ（収率７３％）を得た。
（５．２５モル）を仕込み、撹拌下、２５℃以下に保ち
ながら、２−シアノピペラジン硫酸塩２１９．５ｇ
（１．０５モル）を溶解した。次いで温度を２５℃に保
ちながら、これに８０％硫酸水溶液１３７２ｇ（８．４
モル）を滴下し、更に４０℃の温度で３時間保ち反応を
完結させた。２５℃まで冷却した後、反応液にテトラヒ
ドロフラン２，７００ｇを添加し、０℃に３時間保っ
た。析出物を濾過、乾燥し、得られた析出物２４１ｇを
４８０ｇの水に溶解し、２５％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨが１３になるまで中和した。クロロホルム１リッ
トルで３回抽出し、抽出液からクロロホルムを減圧下に
除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド１４２ｇ（収率７３％）を得た。
【００２５】実施例３ 水５１５ｇとｔｅｒｔ−ブチルアルコール９３．４ｇ
（１．２６モル）を仕込み、撹拌下、２５℃以下に保ち
ながら、２−シアノピペラジン硫酸塩２１９．５ｇ
（１．０５モル）を溶解した。次いで温度を２５℃に保
ちながら、これに８０％硫酸水溶液１５４４ｇ（１２．
６モル）を滴下し、更に３５℃の温度で６時間保ち反応
を完結させた。２５℃まで冷却した後、反応液にテトラ
ヒドロフラン１，７５０ｇを添加し、０℃に３時間保っ
た。析出物を濾過、乾燥し、得られた析出物２３３ｇを
９００ｇの水に溶解し、４７％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨが１３になるまで中和した。クロロホルム１リッ
トルで４回抽出し、抽出液からクロロホルムを減圧下に
除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド１４２ｇ（収率７３％）を得た。
（１．２６モル）を仕込み、撹拌下、２５℃以下に保ち
ながら、２−シアノピペラジン硫酸塩２１９．５ｇ
（１．０５モル）を溶解した。次いで温度を２５℃に保
ちながら、これに８０％硫酸水溶液１５４４ｇ（１２．
６モル）を滴下し、更に３５℃の温度で６時間保ち反応
を完結させた。２５℃まで冷却した後、反応液にテトラ
ヒドロフラン１，７５０ｇを添加し、０℃に３時間保っ
た。析出物を濾過、乾燥し、得られた析出物２３３ｇを
９００ｇの水に溶解し、４７％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨが１３になるまで中和した。クロロホルム１リッ
トルで４回抽出し、抽出液からクロロホルムを減圧下に
除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミド１４２ｇ（収率７３％）を得た。
フロントページの続き (72)発明者 瑞穂 右二 北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱 化学株式会社黒崎事業所内 (72)発明者 岡本 謙 北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱 化学株式会社黒崎事業所内
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 で示される２−シアノピペラジンを、酸の存在下、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコールと反応させることを特徴とす
る、 下記式（２）、 【化２】 で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキサミドの製造方法。 - 【請求項２】 酸が硫酸である請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 ２−シアノピペラジンに対し、硫酸を２
〜１５モル倍存在させ、０〜５０℃で反応させることを
特徴とする請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20075996A JPH09165380A (ja) | 1995-10-12 | 1996-07-30 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26406095 | 1995-10-12 | ||
| JP7-264060 | 1995-10-12 | ||
| JP20075996A JPH09165380A (ja) | 1995-10-12 | 1996-07-30 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09165380A true JPH09165380A (ja) | 1997-06-24 |
Family
ID=26512377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20075996A Pending JPH09165380A (ja) | 1995-10-12 | 1996-07-30 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09165380A (ja) |
-
1996
- 1996-07-30 JP JP20075996A patent/JPH09165380A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060523 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Effective date: 20060523 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060926 |