JPH09157227A - エチル−ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンの製造方法 - Google Patents
エチル−ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 公知の血小板減少性化合物６，７−ジクロロ
−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン
−２（３Ｈ）−オンの環境的に許容される合成ルート；
新規中間体化合物；および該中間体化合物の製造方法を
提供することである。 【解決手段】 新規中間体化合物２，３−ジクロロ−６
−ニトロトルエンおよび２，３−ジクロロ−６−ニトロ
ベンジルハライド；該中間体化合物の製造方法；並びに
該中間体化合物を用いることを特徴とする公知の血小板
減少性化合物６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミ
ダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンを製
造する新規なかつ改良された方法。
−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン
−２（３Ｈ）−オンの環境的に許容される合成ルート；
新規中間体化合物；および該中間体化合物の製造方法を
提供することである。 【解決手段】 新規中間体化合物２，３−ジクロロ−６
−ニトロトルエンおよび２，３−ジクロロ−６−ニトロ
ベンジルハライド；該中間体化合物の製造方法；並びに
該中間体化合物を用いることを特徴とする公知の血小板
減少性化合物６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミ
ダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンを製
造する新規なかつ改良された方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な中間体２，
３−ジクロロ−６−ニトロトルエンおよび２，３−ジク
ロロ−６−ニトロベンジルハライドによって製造される
公知のグリシン中間体化合物であるアルキル−Ｎ−
（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンお
よびその塩により、公知の血小板減少性化合物である
６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンを製造する新規な
かつ改良された方法に関する。
３−ジクロロ−６−ニトロトルエンおよび２，３−ジク
ロロ−６−ニトロベンジルハライドによって製造される
公知のグリシン中間体化合物であるアルキル−Ｎ−
（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンお
よびその塩により、公知の血小板減少性化合物である
６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンを製造する新規な
かつ改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第３，９３２，４０７号および
その再発行特許Ｒｅ．３１，６１７号（これらは参照す
ることによってここに記載されたものとする）には、
式：
その再発行特許Ｒｅ．３１，６１７号（これらは参照す
ることによってここに記載されたものとする）には、
式：
【化２３】 （式中、Ｒ1はＨ、フェニルまたは低級アルキルであ
り、Ｒ2およびＲ3は同じときはＨ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、低級アルキル、ヒドロキシまた低級アルコキシ
であり、Ｒ2およびＲ3は異なるときはＨ，クロロ、ブロ
モ、フルオロ、ＳＯ3Ｈ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、フェニル、炭素原子数１−３の低級アルキルま
たは炭素原子数１−３の低級アルコキシであり、あるい
はＲ2およびＲ3は一緒になったときはメチレンジオキシ
またはフェニル環残基であり、そしてｎは１または２の
整数である）の化合物；およびその薬学的に許容される
酸付加塩が記載されている。低血圧性血小板減少性薬お
よび／または気管支拡張薬として記載されているこれら
の化合物は、特に、ＣＮＢｒと式：
り、Ｒ2およびＲ3は同じときはＨ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、低級アルキル、ヒドロキシまた低級アルコキシ
であり、Ｒ2およびＲ3は異なるときはＨ，クロロ、ブロ
モ、フルオロ、ＳＯ3Ｈ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、フェニル、炭素原子数１−３の低級アルキルま
たは炭素原子数１−３の低級アルコキシであり、あるい
はＲ2およびＲ3は一緒になったときはメチレンジオキシ
またはフェニル環残基であり、そしてｎは１または２の
整数である）の化合物；およびその薬学的に許容される
酸付加塩が記載されている。低血圧性血小板減少性薬お
よび／または気管支拡張薬として記載されているこれら
の化合物は、特に、ＣＮＢｒと式：
【化２４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上記定義通りであ
り、Ｒ4は低級アルキルである）の化合物のエタノール
溶液との反応で終わる多工程法によって製造される。
り、Ｒ4は低級アルキルである）の化合物のエタノール
溶液との反応で終わる多工程法によって製造される。
【０００３】構造式：
【化２５】 を有する化学名６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２［３Ｈ］−オンの
アナグレライド（Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）は、各種凝集
剤によって引き起こされる有効な血小板数減少性薬とし
て知られているので、特に関心がもたれているものであ
る。
ミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２［３Ｈ］−オンの
アナグレライド（Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）は、各種凝集
剤によって引き起こされる有効な血小板数減少性薬とし
て知られているので、特に関心がもたれているものであ
る。
【０００４】アナグレライドは、式（Ｂ）の低級アルキ
ル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グ
リシンから、アルコール溶液中でのＣＮＢｒとの反応に
よって直接製造しうる。米国特許第４，１４６，７１８
号（参照することによってここに記載されたものとす
る）には、より高い収量のアナグレライドが、式（Ｂ）
の化合物を不活性非プロトン性有機溶媒中、例えばＣＮ
Ｂｒ、ＣＮＣｌまたはＣＮＩと反応させ、そして次式Ｄ
の新規中間体を単離することによって得られる改良法が
記載されている。
ル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グ
リシンから、アルコール溶液中でのＣＮＢｒとの反応に
よって直接製造しうる。米国特許第４，１４６，７１８
号（参照することによってここに記載されたものとす
る）には、より高い収量のアナグレライドが、式（Ｂ）
の化合物を不活性非プロトン性有機溶媒中、例えばＣＮ
Ｂｒ、ＣＮＣｌまたはＣＮＩと反応させ、そして次式Ｄ
の新規中間体を単離することによって得られる改良法が
記載されている。
【０００５】
【化２６】 （式中、Ｒ4は（低級）アルキルであり、Ｘはクロロ、
ブロモまたはヨードである） 好ましい具体例では、Ｘはブロモであり、Ｒ4はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブ
チルである。より好ましい具体例では、Ｘはブロモであ
り、Ｒ4はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
最も好ましい具体例では、Ｘはブロモであり、Ｒ4はエ
チルである。
ブロモまたはヨードである） 好ましい具体例では、Ｘはブロモであり、Ｒ4はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブ
チルである。より好ましい具体例では、Ｘはブロモであ
り、Ｒ4はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
最も好ましい具体例では、Ｘはブロモであり、Ｒ4はエ
チルである。
【０００６】次に、中間体化合物（Ｄ）を塩基と反応さ
せると、好ましい化合物（Ｃ）アナグレライドを含む式
Ａの化合物が生成される。この２工程法で得られる化合
物Ａの収量は一般に、１工程法で得られる収量の約４倍
以上である。
せると、好ましい化合物（Ｃ）アナグレライドを含む式
Ａの化合物が生成される。この２工程法で得られる化合
物Ａの収量は一般に、１工程法で得られる収量の約４倍
以上である。
【０００７】しかしながら、用いる方法に関係なく、化
合物（Ｂ）はアナグレライド法における重要な中間体で
あり、化合物（Ｂ）はＳｎＣｌ2およびＨＣｌと式：
合物（Ｂ）はアナグレライド法における重要な中間体で
あり、化合物（Ｂ）はＳｎＣｌ2およびＨＣｌと式：
【化２７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは上記定義通りで
あり、好ましい化合物（Ｂ）の場合、Ｒ2およびＲ3は共
にＣｌであり、Ｒ1はＨであり、そしてＲ4はＣ2Ｈ5であ
る）のアルキル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロ
ベンジル）グリシンとを反応させることによって一般に
製造される。
あり、好ましい化合物（Ｂ）の場合、Ｒ2およびＲ3は共
にＣｌであり、Ｒ1はＨであり、そしてＲ4はＣ2Ｈ5であ
る）のアルキル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロ
ベンジル）グリシンとを反応させることによって一般に
製造される。
【０００８】商業的には、化合物（Ｅ）は（２，３−ジ
クロロ−６−ニトロベンジルアミン）から製造されるの
が一般的であったが、この材料はその先駆体（２，３−
ジクロロ−６−ニトロベンゾニトリル）が毒性でありそ
して極めて皮膚刺激性であるためもはや市販されていな
い。化合物（Ｂ）およびその先駆体化合物（Ｅ）を１，
２，３−トリクロロベンゼンから製造する一般的な合成
ルートは米国特許第４，１４６，７１８に示されてい
る。
クロロ−６−ニトロベンジルアミン）から製造されるの
が一般的であったが、この材料はその先駆体（２，３−
ジクロロ−６−ニトロベンゾニトリル）が毒性でありそ
して極めて皮膚刺激性であるためもはや市販されていな
い。化合物（Ｂ）およびその先駆体化合物（Ｅ）を１，
２，３−トリクロロベンゼンから製造する一般的な合成
ルートは米国特許第４，１４６，７１８に示されてい
る。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
らの問題および従来法の欠点に留意しながら、化合物
（Ｂ）およびその先駆体化合物（Ｅ）を市販の出発材料
および反応体を用いて製造する、環境的に許容される合
成ルートを提供することである。
らの問題および従来法の欠点に留意しながら、化合物
（Ｂ）およびその先駆体化合物（Ｅ）を市販の出発材料
および反応体を用いて製造する、環境的に許容される合
成ルートを提供することである。
【００１０】本発明の別の目的は、新規な合成方法およ
び式：
び式：
【化２８】 の中間体化合物を提供することである。
【００１１】本発明のさらに別の目的は、新規な合成方
法および式：
法および式：
【化２９】 の中間体化合物を提供することである。
【００１２】上記式（Ｆ）および（Ｇ）中、Ｒ2および
Ｒ3は上記定義通りであり、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩで
あるのが好ましい。
Ｒ3は上記定義通りであり、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩで
あるのが好ましい。
【００１３】本発明のさらに別の目的は、１，２−ジク
ロロトルエンのような市販の反応体で出発する、好まし
いアナグレライドのような式Ａの化合物を製造する合成
ルートを提供することである。
ロロトルエンのような市販の反応体で出発する、好まし
いアナグレライドのような式Ａの化合物を製造する合成
ルートを提供することである。
【００１４】本発明のさらに別の目的および利点は本明
細書から明らかになるであろう。
細書から明らかになるであろう。
【００１５】
【課題を解決するための手段】当業者には明らかな上記
のおよび他の目的および利点は、下記の本発明で達成さ
れる。本発明は、式（Ａ）のアナグレライドおよび他の
化合物の製造に用いられる、式：
のおよび他の目的および利点は、下記の本発明で達成さ
れる。本発明は、式（Ａ）のアナグレライドおよび他の
化合物の製造に用いられる、式：
【化３０】 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌお
よびＩよりなる群から選択され、Ｒ4は低級アルキル、
例えばＣ1−Ｃ5アルキル、またはＨであり、そしてＲ1
はＨまたは低級アルキル、例えばＣＨ3であり、そして
ｎは１または２の整数である）の先駆体化合物（Ｅ）の
製造方法であって、 （ａ） 式：
よびＩよりなる群から選択され、Ｒ4は低級アルキル、
例えばＣ1−Ｃ5アルキル、またはＨであり、そしてＲ1
はＨまたは低級アルキル、例えばＣＨ3であり、そして
ｎは１または２の整数である）の先駆体化合物（Ｅ）の
製造方法であって、 （ａ） 式：
【化３１】 の化合物をニトロ化して式：
【化３２】 の化合物を形成し； （ｂ） 化合物（Ｆ）を遊離基条件下で反応させて式：
【化３３】 （式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩである）の化合物を形
成し；そして （ｃ） 化合物（Ｇ）を式： Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｒ4 の化合物と反応させて化合物（Ｅ）を形成することを含
む、上記の方法に関するものである。
成し；そして （ｃ） 化合物（Ｇ）を式： Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｒ4 の化合物と反応させて化合物（Ｅ）を形成することを含
む、上記の方法に関するものである。
【００１６】ここで使用される「低級アルキル」という
用語は、炭素原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキル
基を意味する。芳香族環に付いたＣＨ3のようなアルキ
ル基のハロゲン化の説明に用いられる「遊離基条件」と
いう用語が、紫外線および／または過酸化ベンゾイル、
および／または過酢酸のようなペルオキシ酸を用いて反
応を開始することを意味することは、当業界で一般に公
知である。反応体にはＳＯ2Ｃｌ、ＳＯ2Ｂｒ2、Ｃｌ2、
Ｂｒ2、Ｉ2およびＮ−ブロモスクシンイミドが般に含ま
れる。不活性非プロトン性有機溶媒の例は、四塩化炭
素、ベンゼン、クロロベンゼンおよびシクロヘキサンで
ある。
用語は、炭素原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキル
基を意味する。芳香族環に付いたＣＨ3のようなアルキ
ル基のハロゲン化の説明に用いられる「遊離基条件」と
いう用語が、紫外線および／または過酸化ベンゾイル、
および／または過酢酸のようなペルオキシ酸を用いて反
応を開始することを意味することは、当業界で一般に公
知である。反応体にはＳＯ2Ｃｌ、ＳＯ2Ｂｒ2、Ｃｌ2、
Ｂｒ2、Ｉ2およびＮ−ブロモスクシンイミドが般に含ま
れる。不活性非プロトン性有機溶媒の例は、四塩化炭
素、ベンゼン、クロロベンゼンおよびシクロヘキサンで
ある。
【００１７】
【実施例】実施例１ ２，３−ジクロロ−６−ニトロトルエンの製造 ２０８ミリモルの濃硝酸および２７０ミリモルの濃硫酸
を混合し、周囲温度に冷却した。２００ミリモルの２，
３−ジクロロトルエンを反応フラスコに加え、氷水浴中
で冷却した。酸混合物を撹拌しながら、氷水浴中に保っ
たジクロロトルエンに加えた。全ての酸を加えた後、氷
水浴中の混合物を約１０分間撹拌した。乾燥管を反応フ
ラスコに取り付け、そして反応混合物を周囲温度に温め
た。反応混合物を撹拌しながら３時間、５０℃で加熱し
た。
を混合し、周囲温度に冷却した。２００ミリモルの２，
３−ジクロロトルエンを反応フラスコに加え、氷水浴中
で冷却した。酸混合物を撹拌しながら、氷水浴中に保っ
たジクロロトルエンに加えた。全ての酸を加えた後、氷
水浴中の混合物を約１０分間撹拌した。乾燥管を反応フ
ラスコに取り付け、そして反応混合物を周囲温度に温め
た。反応混合物を撹拌しながら３時間、５０℃で加熱し
た。
【００１８】反応混合物を分液漏斗に移し、酸をドレイ
ンした。有機層は水で洗浄し、廃棄した。１％炭酸ナト
リウムを加えて酸を中和した。酢酸エチルを加え、生成
物を有機相へ分配した。有機相が透明になるまで、酢酸
エチルを加えた。有機相を水で洗浄し、次に半飽和水性
ブライン溶液で洗浄し、そして飽和水性ブライン溶液で
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。
ンした。有機層は水で洗浄し、廃棄した。１％炭酸ナト
リウムを加えて酸を中和した。酢酸エチルを加え、生成
物を有機相へ分配した。有機相が透明になるまで、酢酸
エチルを加えた。有機相を水で洗浄し、次に半飽和水性
ブライン溶液で洗浄し、そして飽和水性ブライン溶液で
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。
【００１９】シリカゲル６０（粒度３５−７０ｕｍ）を
５％生成物負荷で用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製した。溶離溶媒は１００
％ヘキサンであった。未反応出発物質が最初に、次いで
オルトニトロ生成物、その後にパラニトロ化合物と思わ
れる物質が溶離した。２，３−ジクロロトルエンに基づ
いて約５０％の収率で淡黄色固体が得られた。
５％生成物負荷で用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製した。溶離溶媒は１００
％ヘキサンであった。未反応出発物質が最初に、次いで
オルトニトロ生成物、その後にパラニトロ化合物と思わ
れる物質が溶離した。２，３−ジクロロトルエンに基づ
いて約５０％の収率で淡黄色固体が得られた。
【００２０】実施例２２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルブロマイドの製
造 石英容器中で、２．４ミリモルの２，３−ジクロロ−６
−ニトロトルエンおよび０．２ミリモルの再結晶過酸化
ベンゾイルを６ｍｌの無水四塩化炭素に溶解した。３．
０ミリモルの臭素（０．５ｇ／ｍｌで四塩化炭素に溶解
した）を加え、水冷却器および乾燥管を反応容器に取り
付けた。混合物をハロゲンランプで照射した。反応管を
ホイルでゆったりと覆って、熱を保持し、溶媒を還流さ
せた。反応後、色は深紅色から橙黄色に変化し（約３時
間）、出発物質はまだ存在した。別の同量の臭素（３．
０ミリモル）を加え、混合物をさらに３時間照射した。
次に、過剰の臭素およびＨＢｒを減圧下で除いた。
造 石英容器中で、２．４ミリモルの２，３−ジクロロ−６
−ニトロトルエンおよび０．２ミリモルの再結晶過酸化
ベンゾイルを６ｍｌの無水四塩化炭素に溶解した。３．
０ミリモルの臭素（０．５ｇ／ｍｌで四塩化炭素に溶解
した）を加え、水冷却器および乾燥管を反応容器に取り
付けた。混合物をハロゲンランプで照射した。反応管を
ホイルでゆったりと覆って、熱を保持し、溶媒を還流さ
せた。反応後、色は深紅色から橙黄色に変化し（約３時
間）、出発物質はまだ存在した。別の同量の臭素（３．
０ミリモル）を加え、混合物をさらに３時間照射した。
次に、過剰の臭素およびＨＢｒを減圧下で除いた。
【００２１】シリカゲル６０（粒度３５−７０ｕｍ）を
５％生成物負荷で用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製した。溶離溶媒はヘキサ
ン中の２５％クロロホルムであった。不純物および未反
応出発物質が最初に、次いで臭素化生成物が溶離した。
２，３−ジクロロ−６−ニトロトルエンに基づいて約７
０％の収率で生成物（液体催涙薬）が得られた。
５％生成物負荷で用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製した。溶離溶媒はヘキサ
ン中の２５％クロロホルムであった。不純物および未反
応出発物質が最初に、次いで臭素化生成物が溶離した。
２，３−ジクロロ−６−ニトロトルエンに基づいて約７
０％の収率で生成物（液体催涙薬）が得られた。
【００２２】実施例３エチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジ
ル）グリシンＨＣｌの製造 １５ミリモルの２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル
ブロマイドを乾燥エルレンマイヤーフラスコに加え、７
５ｍｌの無水テトラヒドロフランと溶解した。１７ミリ
モルのグリシン，エチルエステル塩酸塩を加え、フラス
コを窒素で満たした。３４ミリモルの無水トリエチルア
ミン（（ＫＯＨ）で乾燥）を加え、撹拌した。水冷却器
および乾燥管をフラスコに取り付けた。混合物を１４時
間還流し、濾過し、残留物を廃棄した。溶媒を濾液から
減圧下で蒸発させた。２，３−ジクロロ−６−ベンジル
ブロマイドに基づいて９９％の収率で粗生成物が得られ
た。
ル）グリシンＨＣｌの製造 １５ミリモルの２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル
ブロマイドを乾燥エルレンマイヤーフラスコに加え、７
５ｍｌの無水テトラヒドロフランと溶解した。１７ミリ
モルのグリシン，エチルエステル塩酸塩を加え、フラス
コを窒素で満たした。３４ミリモルの無水トリエチルア
ミン（（ＫＯＨ）で乾燥）を加え、撹拌した。水冷却器
および乾燥管をフラスコに取り付けた。混合物を１４時
間還流し、濾過し、残留物を廃棄した。溶媒を濾液から
減圧下で蒸発させた。２，３−ジクロロ−６−ベンジル
ブロマイドに基づいて９９％の収率で粗生成物が得られ
た。
【００２３】シリカゲル６０（粒度３５−７０ｕｍ）を
３．５％生成物負荷で用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製した。溶離溶媒はク
ロロホルム中の０．５％クロロホルムであった。不純物
および未反応出発物質が最初に、次いで縮合生成物が溶
離した。
３．５％生成物負荷で用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製した。溶離溶媒はク
ロロホルム中の０．５％クロロホルムであった。不純物
および未反応出発物質が最初に、次いで縮合生成物が溶
離した。
【００２４】粗生成物に基づいて約８７％の収率で純粋
な固体のエチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロ
ベンジル）グリシンＨＣｌ生成物が得られた。
な固体のエチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロ
ベンジル）グリシンＨＣｌ生成物が得られた。
【００２５】上記のように製造されたエチル−Ｎ−
（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンＨ
Ｃｌを用いて、公知の反応によってアナグレライドを製
造した。まず、エチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−
ニトロベンジル）グリシンＨＣｌをＳｎＣｌ2／ＨＣｌ
と反応させてエチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ア
ミノベンジル）グリシンＨＣｌを形成した。次に、この
物質をトルエンまたはクロロベンゼンのような不活性非
プロトン性有機溶媒中でＣＮＢｒと反応させた。形成さ
れたエチル−Ｎ−（５，６−ジクロロ−３．４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）イミノキナゾリン（ー３−アセテートＨ
Ｃｌを単離し、次にトリエタノールアミン（ＴＥＡ）の
ような塩基と反応させてアナグレライドを形成した。こ
の合成法は上記米国特許第４，１４６，７１８号に示さ
れている。生成されたアナグレライドは、例えば上記従
来合成法を用いて製造された市販のアナグレライドの特
徴的な医薬的性質を有していた。
（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンＨ
Ｃｌを用いて、公知の反応によってアナグレライドを製
造した。まず、エチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−
ニトロベンジル）グリシンＨＣｌをＳｎＣｌ2／ＨＣｌ
と反応させてエチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ア
ミノベンジル）グリシンＨＣｌを形成した。次に、この
物質をトルエンまたはクロロベンゼンのような不活性非
プロトン性有機溶媒中でＣＮＢｒと反応させた。形成さ
れたエチル−Ｎ−（５，６−ジクロロ−３．４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）イミノキナゾリン（ー３−アセテートＨ
Ｃｌを単離し、次にトリエタノールアミン（ＴＥＡ）の
ような塩基と反応させてアナグレライドを形成した。こ
の合成法は上記米国特許第４，１４６，７１８号に示さ
れている。生成されたアナグレライドは、例えば上記従
来合成法を用いて製造された市販のアナグレライドの特
徴的な医薬的性質を有していた。
【００２６】本発明を特定の好ましい具体例と共に詳し
く説明してきたが、上の記載に照らして多くの置き換え
および変更を行うことができることは当業者に明らかな
ことである。従って、請求の範囲は、本発明の範囲およ
び精神に含まれるような置き換えおよび変更を包含する
と考えられる。
く説明してきたが、上の記載に照らして多くの置き換え
および変更を行うことができることは当業者に明らかな
ことである。従って、請求の範囲は、本発明の範囲およ
び精神に含まれるような置き換えおよび変更を包含する
と考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596038227 Ｍｅｒｉｄｉａｎ Ｃｅｎｔｅｒ ＩＩ, ４ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｗａｙ Ｗｅ ｓｔ，Ｅａｔｏｎｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｊｅ ｒｓｅｙ 07724−2274，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 フィリップ・シー・ラング アメリカ合衆国ニュージャージー州08755, トムズ・リバー，エッジマー・ドライブ 216
Claims (24)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＢｒ、Ｃｌおよび
Ｉよりなる群から選択される）の化合物。 - 【請求項２】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌである、請求項
１の化合物。 - 【請求項３】 式： 【化２】 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＢｒ、Ｃｌおよび
Ｉよりなる群から選択され、そしてＹ＝Ｂｒ、Ｃｌまた
はＩである）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌである、請求項
３の化合物。 - 【請求項５】 ＹがＢｒである、請求項４の化合物。
- 【請求項６】 ＹがＣｌである、請求項４の化合物。
- 【請求項７】 式： 【化３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌお
よびＩよりなる群から選択され、Ｒ4はＣ1−Ｃ5アルキ
ルまたはＨであり、そしてＲ1はＨまたはＣＨ3である）
の化合物（Ｅ）の製造方法であって、 （ａ） 式： 【化４】 の化合物をニトロ化して式： 【化５】 の化合物を形成し； （ｂ） 化合物（Ｆ）を遊離基条件下で反応させて式： 【化６】 （式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩである）の化合物を形
成し；そして （ｃ） 化合物（Ｇ）を式： Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｒ4 の化合物と反応させて化合物（Ｅ）を形成することを含
む、上記の方法。 - 【請求項８】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌである、請求項
７の方法。 - 【請求項９】 ＹがＢｒまたはＣｌである、請求項８の
方法。 - 【請求項１０】 ＹがＢｒである、請求項９の方法。
- 【請求項１１】 Ｒ4がメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである、請求項１０
の方法。 - 【請求項１２】 Ｒ4がエチルである、請求項１１の方
法。 - 【請求項１３】 式： 【化７】 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＢｒ、Ｃｌおよび
Ｉよりなる群から選択される）の化合物（Ｆ）の製造方
法であって、式： 【化８】 の化合物をニトロ化することを含む、上記の方法。 - 【請求項１４】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌである、請求
項１３の方法。 - 【請求項１５】 ニトロ化を、濃硝酸と濃硫酸との混合
物を用い、この混合物を室温より下の温度のニトロ化さ
れる化合物に加え、次に混合物を、化合物を形成するの
に有効な時間、高温で反応させることによって行う、請
求項１３の方法。 - 【請求項１６】 式： 【化９】 （式中、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＢｒ、Ｃｌおよび
Ｉよりなる群から選択され、そしてＹはＢｒ、Ｃｌまた
はＩである）の化合物（Ｇ）の製造方法であって、 （ａ） 式： 【化１０】 の化合物をニトロ化して式： 【化１１】 の化合物を形成し； （ｂ） 化合物（Ｆ）を遊離基条件下で反応させて化合
物（Ｇ）を形成することを含む、上記の方法。 - 【請求項１７】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌである、請求
項１６の方法。 - 【請求項１８】 ＹがＢｒである、請求項１６の方法。
- 【請求項１９】 ニトロ化を、濃硝酸と濃硫酸との混合
物を用い、この混合物を室温より下の温度のニトロ化さ
れる化合物に加え、次に混合物を、化合物（Ｆ）を形成
するのに有効な時間、高温で反応させることによって行
う、請求項１８の方法。 - 【請求項２０】 化合物（Ｆ）を遊離基触媒と共に混合
し、臭素をこの混合物へ加え、そして混合物を照射して
化合物（Ｇ）を形成する、請求項１９の方法。 - 【請求項２１】 式： 【化１２】 （式中、Ｒ1はＨ、フェニルまたは低級アルキルであ
り、Ｒ2およびＲ3は同じときはＨ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、低級アルキル、ヒドロキシまた低級アルコキシ
であり、Ｒ2およびＲ3は異なるときはＨ，クロロ、ブロ
モ、フルオロ、ＳＯ3Ｈ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、フェニル、炭素原子数１−３の低級アルキルま
たは炭素原子数１−３の低級アルコキシであり、あるい
はＲ2およびＲ3は一緒になったときはメチレンジオキシ
またはフェニル環残基であり、そしてｎは１または２の
整数である）の化合物（Ａ）およびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造方法であって、 （ａ） 化合物（Ｆ）： 【化１３】 を遊離基条件下で反応させて式： 【化１４】 （式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩである）の化合物
（Ｇ）を形成し； （ｂ） 化合物（Ｇ）を式： Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｒ4 （式中、Ｒ4は低級アルキルまたはＨである）の化合物
と反応させて次式： 【化１５】 の化合物（Ｅ）を形成し； （ｃ） 化合物（Ｅ）を還元条件下で反応させて化合物
（Ｂ）： 【化１６】 を形成し； （ｄ） 化合物（Ｂ）をＣＮＢｒ、ＣＮＣｌまたはＣＮ
Ｉと反応させて化合物（Ｄ）： 【化１７】 （式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）を形成し；そ
して （ｅ） 化合物（Ｄ）をアルカリ性条件下で反応させて
化合物（Ａ）を形成することを含む、上記の方法。 - 【請求項２２】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌであり、Ｒ1
がＨであり、そしてｎが１である、請求項２１の方法。 - 【請求項２３】 式： 【化１８】 （式中、Ｒ1はＨ、フェニルまたは低級アルキルであ
り、Ｒ2およびＲ3は同じときはＨ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、低級アルキル、ヒドロキシまた低級アルコキシ
であり、Ｒ2およびＲ3は異なるときはＨ，クロロ、ブロ
モ、フルオロ、ＳＯ3Ｈ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、フェニル、炭素原子数１−３の低級アルキルま
たは炭素原子数１−３の低級アルコキシであり、あるい
はＲ2およびＲ3は一緒になったときはメチレンジオキシ
またはフェニル環残基であり、そしてｎは１または２の
整数である）の化合物（Ａ）およびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造方法であって、 （ａ） 式： 【化１９】 （式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩである）の化合物
（Ｇ）を式： Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯ2Ｒ4 （式中、Ｒ4は低級アルキルまたはＨである）の化合物
と反応させて次式： 【化２０】 の化合物（Ｅ）を形成し； （ｂ） 化合物（Ｅ）を還元条件下で反応させて化合物
（Ｂ）： 【化２１】 を形成し； （ｃ） 化合物（Ｂ）をＣＮＢｒ、ＣＮＣｌまたはＣＮ
Ｉと反応させて、化合物（Ｄ）： 【化２２】 （式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）を形成し；そ
して （ｄ） 化合物（Ｄ）をアルカリ性条件下で反応させて
化合物（Ａ）を形成することを含む、上記の方法。 - 【請求項２４】 Ｒ2およびＲ3が共にＣｌであり、Ｒ1
がＨであり、そしてｎが１である、請求項２３の方法。
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|---|---|---|---|
| US56686295A | 1995-12-04 | 1995-12-04 | |
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|---|---|
| JPH09157227A true JPH09157227A (ja) | 1997-06-17 |
| JP4275748B2 JP4275748B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=24264711
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|---|---|---|---|
| JP06307196A Expired - Lifetime JP4275748B2 (ja) | 1995-12-04 | 1996-03-19 | エチル−ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンの製造方法 |
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|---|---|
| US (1) | US5801245A (ja) |
| EP (2) | EP0994114B1 (ja) |
| JP (1) | JP4275748B2 (ja) |
| AR (1) | AR001244A1 (ja) |
| AT (1) | ATE229021T1 (ja) |
| AU (1) | AU711273B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2171073A1 (ja) |
| DE (1) | DE69625253T2 (ja) |
| ES (1) | ES2186297T3 (ja) |
| MX (1) | MX9601105A (ja) |
| ZA (1) | ZA961909B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003509478A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | エモリー・ユニバーシティ | 血小板関連障害を処置する方法および組成物 |
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| PT1509256E (pt) | 2002-05-24 | 2009-10-15 | Angiotech Int Ag | Composições e métodos de revestimento de implantes médicos |
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| AT412873B (de) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
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-
1996
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1997
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