JPS6149299B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２―アニリノフエニル酢酸エステルの
新規な製造方法に関するものである。更に詳しく
は、医薬又は医薬製造中間体として有用な一般式
（） （但し、式中のＲはアルキル基を示す）で表わ
される２―アニリノフエニル酢酸エステルを製造
するための新規な製造方法に関するものである。 一般式（）で表わされる２―アニリノフエニ
ル酢酸エステルはそれ自体抗炎症作用を示すと同
時に、これを加水分解して得られる２―アニリノ
フエニル酢酸およびその医薬上許容される塩は、
特公昭42―23418、特公昭44―27374等の公報明細
書において消炎作用、鎮痛作用および解熱作用を
有することが記載されており、特にその塩は既に
鎮痛消炎剤として市販されている化合物である。 本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（） （但し、式中のＲはアルキル基を示す）で表わ
される新規なＮ―（２，６―ジクロルフエニル）
イミノシクロヘキサン―２―酢酸エステルをキノ
ン類で脱水素することにより一般式（）で表わ
される２―アニリノフエニル酢酸エステル類を製
造する新規な方法を見出した。 従来Ｎ―フエニルイミノシクロヘキサン類から
酸化アルミニウム、酸化パラジウム、パラジウム
一炭素、酸化白金、白金一炭素ならびにラネ―ニ
ツケルのような接触脱水素用金属触媒を用いてジ
フエニルアミンを合成する方法は副反応が生じ易
く非常に困難でその例も少ない。反応は通常ニト
ロベンゼンの沸点（211℃）近くの高温で通常24
時間以上のような長時間行なわれるので原料物質
がそのような過酷な条件に耐えられない場合が多
い。例えば特公昭40―8338に記載のＮ―（ｏ―カ
ルボキシフエニル）―２，３―ジメチルシクロヘ
キサンイミン脱水素反応ではＮ―（２，３―ジメ
チルフエニル）アントラニル酸の収率は極めて低
い。また一般に接触脱水素法ではハロゲン置換基
は発生する水素により置換されてしまう心配があ
る〔例えば、J.Org・Chem.，32，784（1967）
参照〕。 しかし乍ら、本発明によればキノン類を用いる
事により一般式（）で表わされるハロゲン等の
置換基を含有するイミンからも穏和な条件下で容
易にハロゲン等の置換基を有するジフエニルアミ
ン（）を製造することが可能である。 本発明の出発原料となる一般式（）で表わさ
れる新規なＮ―（２，６―ジクロルフエニル）イ
ミノシクロヘキサン―２―酢酸エステルにおいて
アルキル基は特に限定されるものではないが、低
級アルキル基、中でもメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基などの炭素数４迄のアルキル基
が好ましい。具体的な化合物としては、Ｎ―
（２，６―ジクロルフエニル）イミノシクロヘキ
サン―２―酢酸メチルエステル、Ｎ―（２，６―
ジクロルフエニル）イミノシクロヘキサン―２―
酢酸エチルエステル、Ｎ―（２，６―ジクロルフ
エニル）イミノシクロヘキサン―２―酢酸―ｎ―
プロピルエステル、Ｎ―（２，６―ジクロルフエ
ニル）イミノシクロヘキサン―２―酢酸イソプロ
ピルエステル、Ｎ―（２，６―ジクロルフエニ
ル）イミノシクロヘキサン―２―酢酸―ｎ―ブチ
ルエステル、Ｎ―（２，６―ジクロルフエニル）
イミノシクロヘキサン―２―酢酸―sec―ブチル
エステル、Ｎ―（２，６―ジクロルフエニル）イ
ミノシクロヘキサン―２―酢酸イソブチルエステ
ル等が挙げられる。これらの出発原料化合物の製
造は通常下記の様な方法によつて行なわれる。シ
クロヘキサノン―２―酢酸エステル〔例えば：J.
Amer.Chem.Soc.，79，3504（1957）参照〕を低
級アルキルアセタールとした後、２，６―ジクロ
ルアニリンと加熱することにより得られる。この
縮合反応においては溶媒は特に使用しなくてもよ
いが、使用する場合はベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反
応に関与しないものなら可能であり、また、反応
中に生成する低級アルコールを溶媒と共沸混合物
として除去しながら反応を行なうのが好ましい。
触媒は特に必要としないが、塩酸、パラトルエン
スルホン酸、塩化亜鉛等の酸性化合物を用いても
よい。反応温度は無溶媒の場合20〜200℃とくに
70〜120℃の範囲が好ましく、溶媒を使用する場
合は、使用する溶媒の沸点近くで行なう事が好ま
しい。生成物はカラムクロマトグラフイー等の方
法により精製される。 本発明によれば、Ｎ―（２，６―ジクロルフエ
ニル）イミノシクロヘキサン―２―酢酸エステル
（）を水素受容体として作用するキノン類と共
に混和すると、キノン類がキノール類へ還元され
るに従つて２―（２，６―ジクロルアニリノ）フ
エニル酢酸エステル（）が生成する。水素受容
体として本発明において使用されるキノン類は一
般的に言えば例えば酸化−還元電位の比較的きい
もであるが、一般式（）又は一般式（）

【式】

【式】 によつてそれぞれの置換基R₁〜R₄がそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子又はニトリル基であるが水
素原子は２個をこえないものと定義されるもので
あり具体的に化合物を例示するとテトラクロル−
ｐ−ベンテトラクロル―ｐ―ベンゾキノン、テト
ラクロル―ｏ―ベンゾキノン、テトラブロム―ｐ
―ベンゾキノン、テトラブロム―ｏ―ベンゾキノ
ン、２，３―ジクロルー５，６―ジシアノ―１，
４―ベンゾキノンなどのベンゾキノン類が掲げら
れる。 キノン類の使用量は化学量論的関係により決定
される。すなわちＮ―（２，６―ジクロルフエニ
ル）イミノシクロヘキサン―２―酢酸エステル
（）１モルに対し、２モルのキノン類が消費さ
れる。反応の完結を促進するためにキノン類を過
剰に用いても本質的に反応を阻害することはな
い。反応は溶媒が無い場合でも進行するが、キノ
ン類を溶解する溶媒を用いる方がより穏和な条件
で反応を完結することが出来る。この目的に適し
た溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族系炭化水素、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ア
ニソールのようなエーテル類、ブチルアルコー
ル、アミルアルコールのようなアルコール類、酢
酸エチル、酢酸アミルのようなエステル類および
アセトン、アセトニトリルなどが掲げられる。反
応温度は特に制限はなく室温程度の穏和な温度条
件でも実質的に反応は進行するが、反応時間を短
縮するためには30℃以上から溶媒の沸点程度に加
熱することが望ましい。また反応の際の圧力も特
に制限はなく、上記反応温度を保持することが出
来る限り、減圧、常圧または加圧のいづれを用い
てもよい。しかし乍ら、通常は常圧で充分であ
る。 反応終了液からの目的物の単離はキノール類が
不溶物として析出してくる場合は先ずこれを別
し去り、次いで溶媒を除去した後エーテル／石油
エーテルまたはエタノールの如き有機溶剤で再結
晶することにより、あるいはシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより容易に行なうことが出来
る。また別の実際的な単離手段としては、反応に
水と混和しない溶媒を用いたときは反応液をその
まま、水の混和する溶媒を用いた場合はその溶媒
を一たん蒸発し去り、エーテルまたはベンゼンの
ような通常よく用いられる水と混和しない溶媒中
に反応物を移し取つた後、希アルカリ水溶液で洗
浄し残存キノン類および生成したキノール類を除
去し更に、水洗、乾燥することにより目的物を得
ることが出来る。 さらに２―（アニリノ）フエニル酢酸エステル
（）は、必要に応じてアルカリ性の条件下でケ
ン化することによりアルカリ金属もしくはアルカ
リ±類金属の塩とすることが出来る。ケン化はそ
れ自体公知の方法で行なうことが出来るが、アル
コール溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物の水溶液を用いて、反応混合物の
還流温度で行なうのが便利である。またこのよう
にして得られる金属塩を注意深く強酸、例えば塩
酸を使つて中和することにより遊離のカルボン酸
に変えることが出来る。 以下実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。 実施例 １ ａ Ｎ―（２，６―ジクロルフエニル）イミノシ
クロヘキサン―２―酢酸エチルエステルの合成 シクロヘキサノン―２―酢酸エチルエステル
のジエチルアセタール化物10.4ｇおよび２，６
―ジクロルアニリン7.7ｇの混合物に塩化亜鉛
0.3ｇを加え、100℃で６時間かきまぜる。次い
で反応混合物をｎ―ヘキサン500ml中に滴下し
生成する不溶物を別する。液を減圧下に濃
縮して油状残渣13.7ｇを得る。この油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開液ｎ
―ヘキサン／クロロホルム５：２）で精製し目
的物8.4ｇ（収率64％）を得る。 元素分析値（C₁₆H₁₉Cl₂NO₂として） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値（％） 58.55 5.83 21.60 4.27 実測値（％） 58.00 5.89 22.41 4.20 ｂ ２―（2.6―ジクロルアニリノ）フエニル酢
酸エチルエステルの合成 Ｎ―（２，６―ジクロルフエニル）イミノシ
クロヘキサン―２―酢酸エチルエステル2.5ｇ
と２，３―ジクロル―５，６―ジシアノ―１，
４―ベンゾキノン4.2ｇとを１，４―ジオキサ
ン60ml中に溶解し、かきまぜながら５時間還流
する。生成する不溶物を反応液から別し去
り、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留物を
シリカゲル100ｇを用いたカラムクロマトグラ
フイー（展開液ジクロルメタン）にかけ、着色
帯がカラムの基底部に達する迄に流出した液か
ら目的物を1.1ｇ（収率44％）得る。このもの
はエタノールより再結晶すると融点69〜70℃の
プリズム晶となる。 元素分析値（C₁₆H₁₅Cl₂NO₂として） Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値（％） 59.28 4.66 21.87 4.32 実測値（％） 59.46 4.61 22.20 4.61 核磁気共嗚スペクトル（ppm in CDCl₃） 1.15（三重線、３プロトン）、3.67（一重線、
２プロトン）、4.05（四重線、２プロトン）、
6.3〜7.3（多重線、８プロトン） 実施例 ２ Ｎ―（２，６―ジクロルフエニル）イミノシク
ロヘキサン―２―酢酸エチルエステル2.0ｇとテ
トラクロル―ｐ―ベンゾキノン3.8ｇとを1.4―ジ
オキサン60ml中で、かきまぜながら９時間窒素、
雰囲気中で還流する。１，４―ジオキサンを減圧
下で除去したのち残留物をエーテル200mlで処理
し不溶物を別する。次に液を濃縮して得られ
る油状物をシリカゲル100ｇを用いたカラムクロ
マトグラフイー（展開液ベンゼン）で精製し２―
（２，６―ジクロルアニリノ）フエニル酢酸エチ
ルエステル0.6ｇ（収率31％）を得る。 参考例 実施例１(b)と全く同様にして得られる２―
（２，６―ジクロルアニリノ）フエニル酢酸エチ
ルエステル0.8ｇをエタノール12mlに溶解する。
この液に６％カ性ソーダー水溶液の10mlを加え還
流温度で２時間かきまぜる。次いで反応後から減
圧下にエタノールを除き、残留水溶液を冷却して
生じる結晶を別し、水から再結晶すると２―
（２，６―ジクロルアニリノフエニル酢酸のナト
リウム塩0.6ｇが得られる。融点は280〜282℃で
収率は理論量の84％である。次に得られた塩の水
溶液を1N塩酸で注意深くPH6.0に調整する。この
水溶液からエーテル抽出により融点156〜158℃の
遊離のカルボン酸、２―（２，６―ジクロルアニ
リノ）フエニル酢酸が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （但し、式中のＲはアルキル基を示す。）で表
   わされるＮ―（２，６―ジクロルフエニル）イミ
   ノシクロヘキサン―２―酢酸エステルを、１般式
   （）又は一般式（）【式】 【式】 （式中のR₁〜R₄はそれぞれ水素原子、ハロゲ
   ン原子又はニトリル基を示す。但し水素原子は２
   個をこえない。）で表わされるベンゾキノン誘導
   体で脱水素することを特徴とする一般式（） （但し、式中のＲはアルキル基を示す。）で表
   わされる２―アニリノフエニル酢酸エステルの製
   造法。