JPH09124466A - 経皮吸収製剤用ゲル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 粘着性、凝集性、安全性、透明性等の諸性能
に優れ、さらには薬剤放出性の良好な親水性経皮吸収製
剤用ゲル組成物を提供する。 【解決手段】（ａ）２−アクリルアミド−２−メチルプ
ロパンスルホン酸またはその塩30〜99.99 重量％、アク
リル酸またはその塩 0〜69.99 重量％、およびエチレン
性不飽和結合を２個以上有する単量体0.01〜10重量％を
含む単量体を重合してなる親水性ポリマー10〜55重量
％、（ｂ）非ステロイド性消炎鎮痛剤0.01〜10重量％、
（ｃ）多価アルコール 5〜60重量％、（ｄ）炭素数２〜
５の一価アルコール 0〜20重量％、および（ｅ）水 5〜
60重量％を含み、ｐＨが 3.0〜7.0 である経皮吸収製剤
用ゲル組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収製剤用ゲ
ル組成物に関し、詳しくは、粘着性、凝集性、安全性、
透明性等の諸性能に優れ、さらには薬剤放出性の良好な
経皮吸収製剤用ゲル組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】消炎、鎮痛効果を目的とした経皮吸収製
剤は、これまで、天然ゴム系粘着剤を主体としたテープ
あるいはシート状製剤が使用されてきた。しかし、天然
ゴム系粘着剤では粘着力が不十分なため、最近では、ア
クリル酸エステル系の粘着剤が用いられるようになり、
現在も、粘着力向上のための改良が種々行われている。
しかしながら、アクリル酸エステル系の非水系粘着剤を
用いた経皮吸収製剤は、皮膚刺激性があり、安全性の面
で問題があった。また、汗腺から放出される汗を吸収し
ないため、長時間貼っていると粘着力が低下して剥がれ
るという問題があった。

【０００３】これに対し、親水性の粘着剤は、一般的
に、皮膚に対する安全性が高いことが知られている。従
来の親水性経皮吸収製剤には、ポリアクリル酸ソーダ、
ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性ポリマーが粘着剤として用いられている。
しかしながら、これらは非水系粘着剤に比べ皮膚に対す
る安全性は優れているものの、粘着力が不十分であり、
粘着力を上げようとすると親水性ポリマーの凝集力が低
下し、剥離の際に皮膚に膏体が残るという問題があっ
た。親水性ポリマーの凝集力を向上させる試みとして、
多価金属やエポキシ樹脂などで親水性ポリマーを架橋さ
せる方法も報告されているが、親水性ポリマーを架橋す
ると粘着力の低下は避けられず、未だに、粘着力、凝集
力、安全性に優れた親水性経皮吸収製剤は得られていな
い。

【０００４】また、従来の親水性経皮吸収製剤は、薬剤
放出性が必ずしも満足できるほど高くなく、このため、
経皮吸収製剤中の薬剤量を増やしたり、経皮吸収製剤の
サイズを大きくしたり、あるいは、経皮吸収製剤を頻繁
に貼り替えたりする必要があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決するためになされたものであり、粘着性、凝集性、
安全性、透明性等の諸性能に優れ、さらには薬剤放出性
の良好な親水性経皮吸収製剤用ゲル組成物を提供しよう
とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記課題を解
決すべく種々検討を重ねた結果、（ａ）２−アクリルア
ミド−２−メチルプロパンスルホン酸またはその塩30〜
99.99 重量％、アクリル酸またはその塩 0〜69.99 重量
％、およびエチレン性不飽和結合を２個以上有する単量
体0.01〜10重量％を含む単量体を重合してなる親水性ポ
リマー10〜55重量％、（ｂ）非ステロイド性消炎鎮痛剤
0.01〜10重量％、（ｃ）多価アルコール5〜60重量％、
（ｄ）炭素数２〜５の一価アルコール 0〜20重量％、お
よび（ｅ）水 5〜60重量％を含み、ｐＨが 3.0〜7.0 で
あることを特徴とする経皮吸収製剤用ゲル組成物が、粘
着性、凝集性、安全性、透明性等の諸性能に優れている
ことを見い出し、この知見に基づきなされたものであ
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において使用される親水性
ポリマー（ａ）は、２−アクリルアミド−２−メチルプ
ロパンスルホン酸またはその塩30〜99.99 重量％、アク
リル酸またはその塩 0〜69.99 重量％、およびエチレン
性不飽和結合を２個以上有する単量体0.01〜10重量％を
含む単量体を重合してなる。

【０００８】２−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、
アンモニウム塩が一般的である。親水性ポリマー（ａ）
中の２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸またはその塩の共重合組成は30〜99.99 重量％であ
り、好ましくは50〜99.99 重量％である。30重量％未満
の場合には、２−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸またはその塩と共重合させる単量体の種類に
もよるが、重合後の該共重合単量体の残存モノマー量が
増加し、皮膚に対する安全性が低下する恐れがある。

【０００９】アクリル酸の塩としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、アンモニウム塩が一般的である。親水性ポ
リマー（ａ）中のアクリル酸またはその塩の共重合組成
は 0〜69.99 重量％であり、好ましくは 0〜49.99 重量
％である。アクリル酸またはその塩は必ずしも使用する
必要はないが、２−アクリルアミド−２−メチルプロパ
ンスルホン酸が低ｐＨ領域で自然重合を起こしやすいた
め、溶液を安定化する目的で使用することが望ましい。
アクリル酸またはその塩の共重合組成が 69.99重量％を
越える場合には、重合後のアクリル酸またはその塩の残
存モノマー量が増加し、皮膚に対して刺激を与える場合
がある。

【００１０】経皮吸収製剤からの薬剤放出性を考慮する
と、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸またはその塩の共重合組成が高い親水性ポリマーの方
が有利である。具体的には、２−アクリルアミド−２−
メチルプロパンスルホン酸またはその塩85〜99.99 重量
％、アクリル酸またはその塩 0〜14.99 重量％、および
エチレン性不飽和結合を２個以上有する単量体0.01〜10
重量％を含む単量体を重合してなる親水性ポリマーが更
に好ましい。

【００１１】架橋剤として使用される分子内に２個以上
のエチレン性不飽和結合を有する単量体としては、例え
ば、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタク
リルアミド、ジビニルベンゼン、ジアリルメタクリルア
ミド、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレー
ト、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート等
が使用できる。これらのうち、２−アクリルアミド−２
−メチルプロパンスルホン酸およびその塩やアクリル酸
およびその塩と共重合性のよいメチレンビスアクリルア
ミドが好ましく使用される。分子内に２個以上のエチレ
ン性不飽和結合を有する単量体の共重合組成は、0.01〜
10重量％である。0.01重量％未満では、充分な凝集力の
ある強いゲルが得られ難く、剥離時に皮膚にゲルが残り
やすい。逆に、10重量％を越えると、得られるゲルの粘
着性が低下する。

【００１２】また、前記単量体の範囲を逸脱しなけれ
ば、前記以外の単量体も本発明の親水性ポリマーの共重
合成分として使用することができる。このような単量体
としては、例えば、「ＵＶ・ＥＢ硬化材料」（編集：ラ
ドテック研究会、発行：（株）ＣＭＣ（1992））の54〜
81ページに記載の各種（メタ）アクリレートモノマー・
オリゴマー、液状ポリブタジエン化合物、不飽和ポリエ
ステル化合物、ポリエン等の他、スチレン、α−メチル
スチレン等の芳香族系単量体、（メタ）アクリロニトリ
ル等のシアン化ビニル化合物、（メタ）アクリルアミド
等のアミド系モノマー、Ｎ−ビニルピロリドン等のＮ−
ビニルモノマー、メタクリル酸、マレイン酸等の不飽和
カルボン酸およびその塩、ビニルスルホン酸等の不飽和
スルホン酸およびその塩等が挙げられる。これらの単量
体は使用しなくてもよいし、目的に応じて１種以上を選
択して用いてもよい。

【００１３】本発明において使用される親水性ポリマー
は、前記の単量体を重合させることにより得られる。重
合方法は特に限定はされず、例えば、レドックス系やア
ゾ系等公知のラジカル重合開始剤を使用して行うことが
できる。

【００１４】親水性ポリマーの添加量は10〜55重量％の
範囲で使用され、好ましくは15〜45重量％である。親水
性ポリマーの添加量が10重量％未満では得られるゲルの
凝集力及び粘着力が低下し、逆に、55重量％を越える場
合には他成分と均一に混合することが困難になる。

【００１５】また、経皮吸収製剤からの薬剤放出性を考
慮すると、親水性ポリマーの添加量が少ない方が有利で
ある。具体的には、凝集性、粘着性も勘案して、親水性
ポリマーの添加量を20〜35重量％とすることが更に好ま
しい。

【００１６】本発明において使用される非ステロイド性
消炎鎮痛剤（ｂ）としては、アセトアミノフェン、メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフ
ェナックナトリウム、アルクロフェナック、オキシフェ
ンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フル
ルビプロフェン、ケトプロフェン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、アスピリン等が挙げられ、特にケトプロフ
ェンを好適に用いることができる。非ステロイド性消炎
鎮痛剤の使用量は、0.01〜10重量％が適当である。

【００１７】本発明において使用される多価アルコール
（ｃ）は、保湿剤として作用する。使用可能な多価アル
コールとしては、例えば、エチレングリコール、ジエチ
レングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等
が挙げられる。多価アルコールの使用量は 5〜60重量％
であり、好ましくは10〜55重量％である。多価アルコー
ルの使用量が 5重量％未満の場合には、得られるゲルか
ら水分が揮散して経皮吸収製剤が乾燥し、粘着性や薬剤
放出性が低下する傾向がある。また、ゲル中に薬剤が析
出する場合がある。

【００１８】非ステロイド性消炎鎮痛剤にケトプロフェ
ンを用いた場合には、多価アルコールとしてグリセリン
を用いるのが好ましい。他の多価アルコール、例えば、
ポリプロピレングリコールを用いると、ケトプロフェン
の結晶がゲル中に析出する場合がある。ゲル中に薬剤の
結晶が析出すると、ゲルの透明性が損なわれ外観上好ま
しくないだけでなく、薬剤放出性が低下する。

【００１９】本発明において使用される炭素数２〜５の
一価アルコール（ｄ）は、疎水性の薬剤や添加剤をゲル
組成物中に均一に溶解させる溶解助剤として、あるい
は、経皮吸収促進剤として作用する。一価アルコールと
しては、安全性や効果の点から、エタノール、イソプロ
パノールが好ましく用いられる。一価アルコールの使用
量は 0〜20重量％であり、好ましくは 1〜15重量％であ
る。一価アルコールの使用量が20重量％を越える場合に
は、皮膚に発疹や炎症を生じやすくなる。

【００２０】本発明のゲル組成物は、ｐＨを 3.0〜7.0
の範囲に調整する。好ましくは 4.0〜6.0 の範囲であ
る。皮膚のｐＨは弱酸性であるため、ゲルのｐＨも皮膚
ｐＨに近づけること好ましい。ゲル組成物のｐＨが 3.0
未満もしくは 7.0を越えると、皮膚に対する刺激性が強
くなり好ましくない。また、ゲル組成物のｐＨが 3.0未
満の場合には、２−アクリルアミド−２−メチルプロパ
ンスルホン酸およびその塩を含む溶液が自然重合を起こ
しやすくなり、特にアクリル酸等の弱酸を含まない場合
には、溶液を調製する段階でゲル化してしまう。逆に、
ゲル組成物のｐＨが 7.0を越える場合には、非ステロイ
ド性消炎鎮痛剤の種類によって、例えば、ケトプロフェ
ンを用いた場合には、経皮吸収特性が低下する。

【００２１】本発明のゲル組成物には、前記した成分以
外に、ハッカ油、リモネン等の経皮吸収促進剤、溶性で
んぷん、カルボキシメチルセルロース等の粘度調整剤、
紫外線吸収剤、酸化防止剤等の安定剤、ｐＨ調整剤、香
料、着色剤、上述以外の保湿剤や薬剤溶解助剤等を添加
することができる。また、２−アクリルアミド−２−メ
チルプロパンスルホン酸またはその塩の繰り返し単位が
30重量％未満のポリマーや、ポリアクリル酸及びその塩
のような親水性ポリマーも添加することができる。

【００２２】本発明のゲル組成物は、貼付した際に目立
たないよう、実質的に透明であることが好ましい。

【００２３】ゲル組成物をシート状に賦形する方法とし
ては、重合した親水性ポリマーを他成分と均一に混合
し、それを支持体に塗布する方法や、親水性ポリマー用
単量体と他成分の混合物を支持体に塗布し、支持体上で
重合させる方法がある。支持体としては、従来の不織布
の他、ポリオレフィンフィルムやポリエステルフィルム
等を使用することができ、ゲル組成物を担持した場合の
透明性が高いものがより好ましい。

【００２４】

【実施例】以下に、実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
い。

【００２５】実施例１ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の
ナトリウム塩22.5ｇとアクリル酸16.5ｇをイオン交換水
20ｇに溶解し、メチレンビスアクリルアミド 0.1ｇ、グ
リセリン30.6ｇを加え、均一に溶解した。更に 0.3ｇの
ケトプロフェンをエタノール10ｇに溶解し、この溶液に
加え均一に混合した。続いてこの溶液のｐＨを約 4.5に
調整し、重合開始剤として過硫酸アンモニウム0.04ｇを
添加し、よく混合してから真空脱泡をした。ポリエステ
ルフィルム上に厚さ１mmの型枠を置き、上記溶液を型枠
に流し込んでシート状とし、上部をポリエステルフィル
ムでシールした。これを60℃の乾燥器中に２時間放置す
ることにより組成物を硬化させ、経皮吸収製剤を得た。

【００２６】比較例１ アクリル酸エステル系粘着剤用原料として知られている
２−エチルヘキシルアクリレート40ｇと酢酸エチル75ｇ
を四つ口セパラブルフラスコに添加し、均一に混合し
た。次に、アゾビスイソブチロニトリル 0.4ｇを徐々に
添加しながら４時間反応させ、ポリマーを重合した。続
いてこの粘着剤溶液に、ケトプロフェン 0.3ｇ、可塑剤
としてミリスチン酸イソプロピル59.7ｇを添加し均一に
混合した。この溶液をポリエステルフィルム上に塗工
し、70℃で30分間乾燥させ、経皮吸収製剤を得た。

【００２７】実施例２〜１５、比較例２〜１１ 表１に、実施例２〜１５、及び比較例２〜１１の組成、
および調整した溶液ｐＨを示した。それぞれの組成につ
いて、実施例１と同様にして経皮吸収製剤を得た。

【００２８】

【表１】

【００２９】実施例１６ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の
ナトリウム塩32.2ｇ、アクリル酸 6.8ｇ、イオン交換水
20ｇ、グリセリン29.7ｇを四つ口セパラブルフラスコに
入れ、均一に混合した。次いで、系内を窒素置換した
後、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）２塩
酸塩 1.0ｇを添加し、70℃で８時間反応させ、親水性ポ
リマーを重合した。重合した親水性ポリマーの溶液に、
ケトプロフェン 0.3ｇをエタノール10ｇに溶かした溶
液、架橋剤としてポリエチレングリコールジメタクリレ
ート（NKエステル23G ：新中村化学工業（株）製） 1.0
ｇ、光重合開始剤として２，４，６−トリメチルベンゾ
イルジフェニルフォスフィンオキシド0.04ｇを添加し、
よく混合してから真空脱泡をした。ポリエステルフィル
ム上に厚さ１mmの型枠を置き、上記溶液を型枠に流し込
んでシート状とし、上部をポリエステルフィルムでシー
ルした。これに活性エネルギー線を照射して架橋させ、
経皮吸収製剤を得た。

【００３０】［基本性能評価］得られた経皮吸収製剤の
ｐＨ、粘着性、凝集性、安全性、透明性を以下の要領で
評価し、結果を表２に示した。 ｐＨ ：表面ｐＨメーター（HORIBA製：電極6261-10C使
用）を用いてゲルの表面ｐＨを測定。 粘着性：経皮吸収製剤を直径 2cmの円形に切り取り、片
側のポリエステルフィルムを剥がしてヒトの上腕に貼付
し、直後に剥す際の強さ、および一晩貼付後の付着状態
を観察。 凝集性：経皮吸収製剤のポリエステルフィルムを剥がす
際、およびヒトの皮膚に貼付して剥す際のゲルの付着状
態を観察。 安全性：経皮吸収製剤を直径2cm の円形に切り取り、片
側のポリエステルフィルムを剥がしてヒトの上腕に貼付
し、一晩貼付後の発疹や炎症を観察。 透明性：経皮吸収製剤用ゲルを目視観察。

【００３１】

【表２】

【００３２】［薬剤放出特性評価］実施例３、４、８、
９、１０、１１、および比較例１０で得られた経皮吸収
製剤の薬剤放出特性を以下の要領で評価し、結果を表３
に示した。 評価要領：ラットの摘出皮膚を拡散セルに挟み、角質層
側に直径2cm の円形に切りとった経皮吸収製剤を貼付
し、真皮側に1/15リン酸緩衝液を加えた。そして、37
℃、10時間後の経皮吸収製剤中の薬剤残存量を測定し、
薬剤放出率を算出した。

【００３３】

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、粘着性、凝集性、安全
性、透明性等の諸性能に優れた経皮吸収製剤用ゲル組成
物を得ることができる。さらに、薬剤放出性の向上が可
能なので、良好な経皮吸収製剤を提供することが可能と
なる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三橋 隆史 神奈川県横浜市鶴見区大黒町10番１号 日 東化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 大関 岩男 群馬県館林市大島町5131 (72)発明者 楠 彰彦 埼玉県北葛飾郡庄和町西金野井338番地23

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）２−アクリルアミド−２−メチルプ
   ロパンスルホン酸またはその塩30〜99.99 重量％、アク
   リル酸またはその塩 0〜69.99 重量％、およびエチレン
   性不飽和結合を２個以上有する単量体0.01〜10重量％を
   含む単量体を重合してなる親水性ポリマー10〜55重量
   ％、（ｂ）非ステロイド性消炎鎮痛剤0.01〜10重量％、
   （ｃ）多価アルコール 5〜60重量％、（ｄ）炭素数２〜
   ５の一価アルコール 0〜20重量％、および（ｅ）水 5〜
   60重量％を含み、ｐＨが 3.0〜7.0であることを特徴と
   する経皮吸収製剤用ゲル組成物。
2. 【請求項２】 非ステロイド性消炎鎮痛剤（ｂ）が、ケ
   トプロフェンである請求項１記載の経皮吸収製剤用ゲル
   組成物。
3. 【請求項３】 多価アルコール（ｃ）が、グリセリンで
   ある請求項１記載の経皮吸収製剤用ゲル組成物。
4. 【請求項４】 炭素数２〜５の一価アルコール（ｄ）
   が、エタノールおよび／またはイソプロパノールである
   請求項１記載の経皮吸収製剤用ゲル組成物。
5. 【請求項５】 ゲル組成物が、実質的に透明である請求
   項１記載の経皮吸収製剤用ゲル組成物。
6. 【請求項６】 親水性ポリマー（ａ）が、２−アクリル
   アミド−２−メチルプロパンスルホン酸またはその塩85
   〜99.99 重量％、アクリル酸またはその塩 0〜14.99 重
   量％、およびエチレン性不飽和結合を２個以上有する単
   量体0.01〜10重量％を含む単量体を重合してなる請求項
   １記載の経皮吸収製剤用ゲル組成物。
7. 【請求項７】 親水性ポリマー（ａ）の添加量が、20〜
   35重量％である請求項１記載の経皮吸収製剤用ゲル組成
   物。