JPH0853448A - ６−アザインドールトロンボキサンシンターゼ阻害剤 - Google Patents
６−アザインドールトロンボキサンシンターゼ阻害剤Info
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- JPH0853448A JPH0853448A JP7013686A JP1368695A JPH0853448A JP H0853448 A JPH0853448 A JP H0853448A JP 7013686 A JP7013686 A JP 7013686A JP 1368695 A JP1368695 A JP 1368695A JP H0853448 A JPH0853448 A JP H0853448A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 トロンボキサンシンセターゼ阻害剤として有
効な、選択的酸官能性６−アザインドール型誘導体を提
供する。 【構成】 ６−アザインドール化合物のうち、特に、式
(II)： 【化１】 ［式中、ｎは０〜３の整数、ｍは０〜２の整数、Ｒ1お
よびＲ2は１価の基、−(Ｌa)−は４〜８の鎖原子を有す
る結合基であり、またＡは酸性基である］で示される化
合物が、ヒトの血小板および他の細胞におけるＴＸＡ2
シンターゼを不活性化するのに好ましい化合物である。
効な、選択的酸官能性６−アザインドール型誘導体を提
供する。 【構成】 ６−アザインドール化合物のうち、特に、式
(II)： 【化１】 ［式中、ｎは０〜３の整数、ｍは０〜２の整数、Ｒ1お
よびＲ2は１価の基、−(Ｌa)−は４〜８の鎖原子を有す
る結合基であり、またＡは酸性基である］で示される化
合物が、ヒトの血小板および他の細胞におけるＴＸＡ2
シンターゼを不活性化するのに好ましい化合物である。
Description
【０００１】本発明は、トロンボキサンシンターゼ阻害
剤として有用な６−アザインドール型化合物に関する。
剤として有用な６−アザインドール型化合物に関する。
【０００２】１,６−ジアザインデンとしても知られて
いる二環式化合物の６−アザインドール［ＣＡ登録第２
７１-２９-４号］およびハルマイリン(harmyrine)が、
本発明の化合物の核を形成する。
いる二環式化合物の６−アザインドール［ＣＡ登録第２
７１-２９-４号］およびハルマイリン(harmyrine)が、
本発明の化合物の核を形成する。
【０００３】トロンボキサンＡ2(ＴＸＡ2)の産生を特異
的に減少するための治療物質は、腎疾患(例えば、水腎
症、移植片拒絶反応、および腎炎)、肺疾患(例えば、喘
息、および肺性高血圧症)といったような病態の処置、
肝および腸障害、心臓血管疾患(例えば、動脈硬化症、
血栓症、高血圧症、およびショック)、または血管形成
術および冠状動脈バイパス手術といったような外科的処
置の結果として生じる疾患の予防並びに処置に有用であ
る。アスピリンには、トロンボキサン合成の非特異的な
間接的阻害剤としての有効性がある。しかし、アスピリ
ンよりも、もっと有効かつ特異的なトロンボキサンシン
ターゼ阻害(ＴＳＩ)性を有する新規化合物を開発するの
が望ましい。
的に減少するための治療物質は、腎疾患(例えば、水腎
症、移植片拒絶反応、および腎炎)、肺疾患(例えば、喘
息、および肺性高血圧症)といったような病態の処置、
肝および腸障害、心臓血管疾患(例えば、動脈硬化症、
血栓症、高血圧症、およびショック)、または血管形成
術および冠状動脈バイパス手術といったような外科的処
置の結果として生じる疾患の予防並びに処置に有用であ
る。アスピリンには、トロンボキサン合成の非特異的な
間接的阻害剤としての有効性がある。しかし、アスピリ
ンよりも、もっと有効かつ特異的なトロンボキサンシン
ターゼ阻害(ＴＳＩ)性を有する新規化合物を開発するの
が望ましい。
【０００４】本発明は、ヒトの血小板および他の細胞に
おけるＴＸＡ2シンターゼを不活性化する６−アザイン
ドール型化合物の新規系列に関するものであり、該化合
物は一般構造式(Ｉ)：
おけるＴＸＡ2シンターゼを不活性化する６−アザイン
ドール型化合物の新規系列に関するものであり、該化合
物は一般構造式(Ｉ)：
【化３】 を有する。
【０００５】本発明はまた、式(Ｉ)［式中、Ｒ1、Ｒ2、
ｎ、ｍ、Ｌa、Ａ、Ｂ4、Ｂ5およびＢ7は以下に定義する
通りである］で示される６−アザインドール化合物を活
性成分として含有する医薬品製剤に関するものである。
ｎ、ｍ、Ｌa、Ａ、Ｂ4、Ｂ5およびＢ7は以下に定義する
通りである］で示される６−アザインドール化合物を活
性成分として含有する医薬品製剤に関するものである。
【０００６】本発明はまた、血栓溶解剤、アンジオテン
シン転換酵素阻害剤、および／またはトロンボキサン受
容体拮抗剤と共に、本発明の６−アザインドール化合物
を含む多成分系医薬品組成物に関するものである。
シン転換酵素阻害剤、および／またはトロンボキサン受
容体拮抗剤と共に、本発明の６−アザインドール化合物
を含む多成分系医薬品組成物に関するものである。
【０００７】本発明は、哺乳動物に本発明の化合物の治
療有効量を投与することで、トロンボキサン産生を阻害
する方法に関するものである。
療有効量を投与することで、トロンボキサン産生を阻害
する方法に関するものである。
【０００８】本発明はまた、患者に本発明の化合物の治
療有効量を投与することで、血管形成術およびバイパス
手術といったような外科的手術を行う改良された方法に
関するものである。
療有効量を投与することで、血管形成術およびバイパス
手術といったような外科的手術を行う改良された方法に
関するものである。
【０００９】本発明は、新規６−アザインドールトロン
ボキサンシンターゼ阻害剤、および静脈血栓症、肺動脈
塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞および脳
血栓症といったような血栓塞栓疾患、血管形成術および
冠状動脈バイパス手術の後に起こす疾患といったような
全身的高凝固状態並びに局所的高凝固状態、および炎症
過程に関係あるような全身的組織傷害の予防並びに処置
に対する抗凝固薬としてのそれらの用途に関する。
ボキサンシンターゼ阻害剤、および静脈血栓症、肺動脈
塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞および脳
血栓症といったような血栓塞栓疾患、血管形成術および
冠状動脈バイパス手術の後に起こす疾患といったような
全身的高凝固状態並びに局所的高凝固状態、および炎症
過程に関係あるような全身的組織傷害の予防並びに処置
に対する抗凝固薬としてのそれらの用途に関する。
【００１０】定義：「アルキル」という用語は、それ自
体で、もしくは他の置換基の一部として、特に指示され
ない限り、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、および第三ブチルといったような指定
の炭素数を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を
意味する。
体で、もしくは他の置換基の一部として、特に指示され
ない限り、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、および第三ブチルといったような指定
の炭素数を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を
意味する。
【００１１】「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭
素、またはヨウ素から誘導される基を意味する。
素、またはヨウ素から誘導される基を意味する。
【００１２】本明細書中で使用する「アリール」という
用語は、１原子取り除くことにより芳香族炭化水素から
誘導される有機基(例えば、フェニル、およびナフチル)
を示す。
用語は、１原子取り除くことにより芳香族炭化水素から
誘導される有機基(例えば、フェニル、およびナフチル)
を示す。
【００１３】「置換フェニル」という用語は、一つまた
はそれ以上の位置が一つまたはそれ以上のＣ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、スルホ、ア
ミノ、またはヒドロキシル基で置換されたフェニル基を
意味する。
はそれ以上の位置が一つまたはそれ以上のＣ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、スルホ、ア
ミノ、またはヒドロキシル基で置換されたフェニル基を
意味する。
【００１４】「酸性基」という用語は、プロトン授与体
となる有機基を示す。
となる有機基を示す。
【００１５】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、有益な治療および／または予防成果が得られる程
度まで、ヒトの血小板および他の細胞にてＴＸＡ2シン
ターゼを不活性化することのできる本発明の化合物の量
を意味する。
語は、有益な治療および／または予防成果が得られる程
度まで、ヒトの血小板および他の細胞にてＴＸＡ2シン
ターゼを不活性化することのできる本発明の化合物の量
を意味する。
【００１６】「薬学的に許容し得る塩」という語には、
酸および塩基付加塩の両方が包含される。
酸および塩基付加塩の両方が包含される。
【００１７】「鎖原子」という語は、結合基−(Ｌa)−
の２つの結合間に存在する最短鎖中の原子数を意味す
る。最短鎖中にベンゼンまたはシクロヘキサン環が存在
する場合は、２原子として数える。例えば、結合基(ａ)
および(ｂ)：
の２つの結合間に存在する最短鎖中の原子数を意味す
る。最短鎖中にベンゼンまたはシクロヘキサン環が存在
する場合は、２原子として数える。例えば、結合基(ａ)
および(ｂ)：
【化４】 は各々、５および７の鎖原子を有する。
【００１８】Ｉ．本発明の化合物 本発明の新規化合物は、式(Ｉ)：
【化５】 ［式中、ｎは０〜３の整数、ｍは０〜４の整数、Ｂ4、
Ｂ5、およびＢ7は炭素または窒素であり（ただし、
Ｂ4、Ｂ5、またはＢ7のうち一つのみが窒素である）、
Ｒ1は４位、５位、または７位の基であり、各々のＲ1は
ヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオ
キシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2
−Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シ
クロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ
12ヒドロキシル化アルキル、アミノアルキル、シアノア
ルキル、Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、ア
シル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、
Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換
されていることあるフェニルから独立して選択され、Ｒ
2は２位または３位の基であり、各々のＲ2はヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、
アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ
1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12ア
ルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12ヒドロ
キシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、
Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシル、ハ
ロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換されてい
ることあるフェニルから独立して選択され、式(Ｉ)にお
ける２位、３位、４位、５位、および７位の環構成原子
が炭素でありかつＲ1またはＲ2で置換されていないもの
は、水素で置換されており、(Ｌa)は２価の結合基であ
り、またＡは酸性基である］で示される化合物、または
薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロ
ドラッグであり、式(Ｉ)中の断続線は、場合により不飽
和であることを示す。
Ｂ5、およびＢ7は炭素または窒素であり（ただし、
Ｂ4、Ｂ5、またはＢ7のうち一つのみが窒素である）、
Ｒ1は４位、５位、または７位の基であり、各々のＲ1は
ヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオ
キシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2
−Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シ
クロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ
12ヒドロキシル化アルキル、アミノアルキル、シアノア
ルキル、Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、ア
シル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、
Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換
されていることあるフェニルから独立して選択され、Ｒ
2は２位または３位の基であり、各々のＲ2はヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、
アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ
1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12ア
ルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12ヒドロ
キシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、
Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシル、ハ
ロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換されてい
ることあるフェニルから独立して選択され、式(Ｉ)にお
ける２位、３位、４位、５位、および７位の環構成原子
が炭素でありかつＲ1またはＲ2で置換されていないもの
は、水素で置換されており、(Ｌa)は２価の結合基であ
り、またＡは酸性基である］で示される化合物、または
薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロ
ドラッグであり、式(Ｉ)中の断続線は、場合により不飽
和であることを示す。
【００１９】式(Ｉ)で示される化合物のうち、酸性基Ａ
が以下のもの： −５−テトラゾリル −ＳＯ3Ｈ −カルボキシル
が以下のもの： −５−テトラゾリル −ＳＯ3Ｈ −カルボキシル
【化６】 ［式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、フェニルまた
は置換フェニルから選択される］から選択される化合物
が好ましい。
は置換フェニルから選択される］から選択される化合物
が好ましい。
【００２０】式(Ｉ)で示される化合物のうち、酸性基が
カルボキシルである化合物が最も好ましい。
カルボキシルである化合物が最も好ましい。
【００２１】式(Ｉ)で示される化合物のうち、２価の結
合基−(Ｌa)−が４〜８の鎖原子、最も好ましくは５ま
たは６の鎖原子を有する化合物もまた好ましい。式(Ｉ)
で示される化合物のうち、２価の結合基−(Ｌa)−が以
下の化学式：
合基−(Ｌa)−が４〜８の鎖原子、最も好ましくは５ま
たは６の鎖原子を有する化合物もまた好ましい。式(Ｉ)
で示される化合物のうち、２価の結合基−(Ｌa)−が以
下の化学式：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】 から選択される化合物が特に好ましい。
【００２２】式(Ｉ)で示され、ヒトの血小板および他の
細胞におけるＴＸＡ2シンターゼを不活性化する６−ア
ザインドール化合物のうち、好ましい化合物は、式(I
I)：
細胞におけるＴＸＡ2シンターゼを不活性化する６−ア
ザインドール化合物のうち、好ましい化合物は、式(I
I)：
【化１１】 ［式中、ｎは０〜３の整数、ｍは０〜２の整数、Ｒ1は
４位、５位、または７位の基であり、各々のＲ1はヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−
Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シク
ロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12
ヒドロキシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアル
キル、Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシ
ル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ
1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換さ
れていることあるフェニルから独立して選択され、Ｒ2
は２位または３位の基であり、各々のＲ2はヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、
アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ
1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12ア
ルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12ヒドロ
キシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、
Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシル、ハ
ロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換されてい
ることあるフェニルから独立して選択され、Ｒ1または
Ｒ2で置換されていない式(II)における２位、３位、４
位、５位、および７位は水素で置換されており、(Ｌa)
は４〜６の鎖原子を含む２価の結合基であり、またＡは
酸性基である］で示される化合物、または薬学的に許容
し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであ
る。
４位、５位、または７位の基であり、各々のＲ1はヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−
Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シク
ロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12
ヒドロキシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアル
キル、Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシ
ル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ
1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換さ
れていることあるフェニルから独立して選択され、Ｒ2
は２位または３位の基であり、各々のＲ2はヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニル、
アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、Ｃ
1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12ア
ルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12ヒドロ
キシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、
Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシル、ハ
ロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6
アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換されてい
ることあるフェニルから独立して選択され、Ｒ1または
Ｒ2で置換されていない式(II)における２位、３位、４
位、５位、および７位は水素で置換されており、(Ｌa)
は４〜６の鎖原子を含む２価の結合基であり、またＡは
酸性基である］で示される化合物、または薬学的に許容
し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであ
る。
【００２３】式(II)で示される好ましい化合物は、ｎが
０(４位、５位、および７位が水素で置換されている)で
あるか、ｍが０(２位および３位が水素で置換されてい
る)であるか、または(ｎ＋ｍ)が０であり、−(Ｌa)−が
−(ＣＨ2)5−および−(ＣＨ2)6−より成る群から選択さ
れ、またＡがカルボキシルである化合物のいずれかであ
る。
０(４位、５位、および７位が水素で置換されている)で
あるか、ｍが０(２位および３位が水素で置換されてい
る)であるか、または(ｎ＋ｍ)が０であり、−(Ｌa)−が
−(ＣＨ2)5−および−(ＣＨ2)6−より成る群から選択さ
れ、またＡがカルボキシルである化合物のいずれかであ
る。
【００２４】式(II)で示され、血小板におけるＴＸＡ2
シンターゼを不活性化する６−アザインドール化合物の
うち、好ましい化合物は、式(III)：
シンターゼを不活性化する６−アザインドール化合物の
うち、好ましい化合物は、式(III)：
【化１２】 ［式中、ｐは３〜５の整数である］で示される化合物、
または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグである。
または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグである。
【００２５】本発明の化合物として例示される化合物
(および製薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物並び
にプロドラッグのすべて)には、以下のもの： (ａ) ６−アザインドール−１−ペンタン酸 (ｂ) ６−アザインドール−１−ヘキサン酸 (ｃ) ６−アザインドール−１−ヘプタン酸 (ｄ) (ａ)〜(ｃ)のあらゆる混合物 が包含される。
(および製薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物並び
にプロドラッグのすべて)には、以下のもの： (ａ) ６−アザインドール−１−ペンタン酸 (ｂ) ６−アザインドール−１−ヘキサン酸 (ｃ) ６−アザインドール−１−ヘプタン酸 (ｄ) (ａ)〜(ｃ)のあらゆる混合物 が包含される。
【００２６】本発明の化合物は、少なくとも一つの酸性
官能置換基(すなわち、式ＩのＡ基)を有し、それ自体、
塩を形成することができる。製薬的に許容し得る代表的
な塩には、これに限定されるものではないが、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム等といったようなアルカリおよびアル
カリ土類塩が包含される。塩は、酸溶液を塩基で処理す
ることにより、もしくは酸をイオン交換樹脂に通すこと
により遊離酸から製造され、都合よい。
官能置換基(すなわち、式ＩのＡ基)を有し、それ自体、
塩を形成することができる。製薬的に許容し得る代表的
な塩には、これに限定されるものではないが、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム等といったようなアルカリおよびアル
カリ土類塩が包含される。塩は、酸溶液を塩基で処理す
ることにより、もしくは酸をイオン交換樹脂に通すこと
により遊離酸から製造され、都合よい。
【００２７】製薬的に許容し得る塩の定義の範囲内に
は、本発明の化合物と共に塩を形成するのに十分な塩基
性度を有する窒素塩基から誘導される、例えば、アンモ
ニウム、第四アンモニウム、およびアミン陽イオンとの
相対的に毒性のない本発明の化合物の無機および有機塩
基付加塩が包含される［例えば、Ｓ.Ｍ.ベルゲ(Ｂerge)
ら，「ファーマシューティカル・ソルツ(Ｐharmaceutic
al Ｓalts)」，ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンス(Ｊ.Ｐhar.Ｓci.)，６６：１−１９
（１９７７）を参照］。
は、本発明の化合物と共に塩を形成するのに十分な塩基
性度を有する窒素塩基から誘導される、例えば、アンモ
ニウム、第四アンモニウム、およびアミン陽イオンとの
相対的に毒性のない本発明の化合物の無機および有機塩
基付加塩が包含される［例えば、Ｓ.Ｍ.ベルゲ(Ｂerge)
ら，「ファーマシューティカル・ソルツ(Ｐharmaceutic
al Ｓalts)」，ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンス(Ｊ.Ｐhar.Ｓci.)，６６：１−１９
（１９７７）を参照］。
【００２８】本発明の化合物が塩基性基を含む場合、そ
れらを適当な有機または無機酸と反応させて、酢酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸
塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート，炭
酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸
塩、エディシラート、エストレート、エシレート、フッ
化物、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グ
ルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレ
ゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イ
ソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸
塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メシレ
ート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸
塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩
基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ト
シラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンス
ルホン酸塩、および吉草酸塩といったような塩を形成す
ることができる。
れらを適当な有機または無機酸と反応させて、酢酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸
塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート，炭
酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸
塩、エディシラート、エストレート、エシレート、フッ
化物、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グ
ルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレ
ゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イ
ソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸
塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メシレ
ート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸
塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩
基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ト
シラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンス
ルホン酸塩、および吉草酸塩といったような塩を形成す
ることができる。
【００２９】式(Ｉ)で示される化合物はまた、酸および
塩基官能性の両方を含み、自己プロトン化が可能である
ため、両性イオンの形にすることもできる。
塩基官能性の両方を含み、自己プロトン化が可能である
ため、両性イオンの形にすることもできる。
【００３０】本発明のある化合物は、一つまたはそれ以
上のキラル中心を有することから、光学的活性型で存在
し得る。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニ
レン基を含む場合、該化合物にはシス−およびトランス
−異性体型が存在する可能性がでてくる。ラセミ混合
物、さらにはシス−およびトランス−異性体の混合物を
含め、Ｒ−およびＳ−異性体、並びにそれらの混合物
が、本発明の意図するところである。アルキル基といっ
たような置換基中に、さらなる不斉炭素原子が存在する
場合がある。そのような異性体、さらにはそれらの混合
物は全て、本発明が包含しようとするものである。特定
の立体異性体を所望するなら、不斉中心を含み、また既
に光学分割されている出発原料との立体特異的反応を利
用することで当業界に周知の方法により、あるいはま
た、立体異性体の混合物とした後、既知の方法で光学分
割するという方法により製造することができる。
上のキラル中心を有することから、光学的活性型で存在
し得る。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニ
レン基を含む場合、該化合物にはシス−およびトランス
−異性体型が存在する可能性がでてくる。ラセミ混合
物、さらにはシス−およびトランス−異性体の混合物を
含め、Ｒ−およびＳ−異性体、並びにそれらの混合物
が、本発明の意図するところである。アルキル基といっ
たような置換基中に、さらなる不斉炭素原子が存在する
場合がある。そのような異性体、さらにはそれらの混合
物は全て、本発明が包含しようとするものである。特定
の立体異性体を所望するなら、不斉中心を含み、また既
に光学分割されている出発原料との立体特異的反応を利
用することで当業界に周知の方法により、あるいはま
た、立体異性体の混合物とした後、既知の方法で光学分
割するという方法により製造することができる。
【００３１】プロドラッグとは、化学的に、または代謝
的に開裂可能な基を有し、溶媒化分解(ソルボリシス)に
より、もしくは生理的条件下に、インビボで製薬的に活
性な本発明の化合物となる、本発明の化合物の誘導体で
ある。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩
基誘導体の両方の形で活性を有するが、酸誘導体の形の
ほうが哺乳類の生体中で有利な溶解性、組織適合性、ま
たは徐放性を示すことが多い［バントガルト(Ｂundgar
d),Ｈ.，デザイン・オブ・プロドラッグズ(Ｄesign of
Ｐrodrugs)，７−９頁，２１−２４頁，エルゼフィアー
(Ｅlsevier)，アムステルダム(Ａmsterdam)，１９８５
を参照］。プロドラッグには、例えば、出発原料となる
酸性化合物を適当なアルコールと反応させることにより
製造されるエステル、もしくは出発原料となる酸化合物
を適当なアミンと反応させることにより製造するアミド
といったような、当業者に周知の酸誘導体が包含され
る。本発明の化合物において突き出ている酸性基から誘
導される単純脂肪族または芳香族エステルが好ましいプ
ロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)ア
ルキルエステル体または((アルコキシカルボニル)オキ
シ)アルキルエステル体といったような、二重エステル
型のプロドラッグを製造するのが望ましい。
的に開裂可能な基を有し、溶媒化分解(ソルボリシス)に
より、もしくは生理的条件下に、インビボで製薬的に活
性な本発明の化合物となる、本発明の化合物の誘導体で
ある。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩
基誘導体の両方の形で活性を有するが、酸誘導体の形の
ほうが哺乳類の生体中で有利な溶解性、組織適合性、ま
たは徐放性を示すことが多い［バントガルト(Ｂundgar
d),Ｈ.，デザイン・オブ・プロドラッグズ(Ｄesign of
Ｐrodrugs)，７−９頁，２１−２４頁，エルゼフィアー
(Ｅlsevier)，アムステルダム(Ａmsterdam)，１９８５
を参照］。プロドラッグには、例えば、出発原料となる
酸性化合物を適当なアルコールと反応させることにより
製造されるエステル、もしくは出発原料となる酸化合物
を適当なアミンと反応させることにより製造するアミド
といったような、当業者に周知の酸誘導体が包含され
る。本発明の化合物において突き出ている酸性基から誘
導される単純脂肪族または芳香族エステルが好ましいプ
ロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)ア
ルキルエステル体または((アルコキシカルボニル)オキ
シ)アルキルエステル体といったような、二重エステル
型のプロドラッグを製造するのが望ましい。
【００３２】II．本発明の医薬品製剤 本発明はまた、製薬的に許容し得る担体もしくは希釈剤
と組み合わせる、上記第Ｉ節で記載した新規化合物、ま
たは製薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくは
プロドラッグを含む医薬品製剤を提供する。
と組み合わせる、上記第Ｉ節で記載した新規化合物、ま
たは製薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくは
プロドラッグを含む医薬品製剤を提供する。
【００３３】医薬品製剤には、当業界において既知であ
る幾つかの適当な担体を使用することができる。そのよ
うな製剤中では、該担体が固体であっても、液体であっ
ても、または固体と液体との混合物であってもよい。固
形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が包含され
る。固体の担体とは、調味料、滑剤、可溶化剤、沈殿防
止剤、結合剤、錠剤崩壊剤および封入材料としても作用
し得る、一つまたはそれ以上の物質であり得る。
る幾つかの適当な担体を使用することができる。そのよ
うな製剤中では、該担体が固体であっても、液体であっ
ても、または固体と液体との混合物であってもよい。固
形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が包含され
る。固体の担体とは、調味料、滑剤、可溶化剤、沈殿防
止剤、結合剤、錠剤崩壊剤および封入材料としても作用
し得る、一つまたはそれ以上の物質であり得る。
【００３４】粉末剤では、該担体は微細に粉砕した固体
であり、これを微細に粉砕した活性成分と混合する。錠
剤では、該活性成分を必須の結合性を有する担体と適当
な割合で混合して、所望の形や大きさに圧縮する。粉末
剤および錠剤は、本発明の新規化合物である活性成分を
約１〜約９９重量％含有するのが好ましい。適当な固体
の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワック
ス、およびカカオ脂である。
であり、これを微細に粉砕した活性成分と混合する。錠
剤では、該活性成分を必須の結合性を有する担体と適当
な割合で混合して、所望の形や大きさに圧縮する。粉末
剤および錠剤は、本発明の新規化合物である活性成分を
約１〜約９９重量％含有するのが好ましい。適当な固体
の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワック
ス、およびカカオ脂である。
【００３５】滅菌液体型製剤には、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤およびエリキシル剤が包含される。
ップ剤およびエリキシル剤が包含される。
【００３６】活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または
その両方の混合物といったような製薬的に許容し得る担
体中に溶解、もしくは懸濁することができる。該活性成
分は、適当な有機溶媒(例えば、水性プロピレングリコ
ール)中に溶解できることが多い。他の組成物は、微細
に粉砕した活性成分をデンプンまたはカルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液、もしくは適当な油中に分
散させることにより製造することができる。
その両方の混合物といったような製薬的に許容し得る担
体中に溶解、もしくは懸濁することができる。該活性成
分は、適当な有機溶媒(例えば、水性プロピレングリコ
ール)中に溶解できることが多い。他の組成物は、微細
に粉砕した活性成分をデンプンまたはカルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液、もしくは適当な油中に分
散させることにより製造することができる。
【００３７】該医薬品製剤は、単位用量形態であるのが
好ましい。カプセル剤または錠剤自体、もしくはこれら
のうち適当な数の幾つかが単位用量形態となり得る。必
要とする個々の処置により、単位用量の組成物中での活
性成分量は、種々に変更したり、もしくは約０.１〜約
１０００mgまたはそれ以上に調節することができる。患
者の年齢や病態によって、投与量に通常の変動をもたせ
る必要があり得ると解することができる。投与量はま
た、投与経路にもよる。
好ましい。カプセル剤または錠剤自体、もしくはこれら
のうち適当な数の幾つかが単位用量形態となり得る。必
要とする個々の処置により、単位用量の組成物中での活
性成分量は、種々に変更したり、もしくは約０.１〜約
１０００mgまたはそれ以上に調節することができる。患
者の年齢や病態によって、投与量に通常の変動をもたせ
る必要があり得ると解することができる。投与量はま
た、投与経路にもよる。
【００３８】本発明の製剤は、経口、非経口または直腸
投与用として、もしくは口または鼻のいずれかを介する
吸入もしくは吹込での投与に適当な形態に製造すること
ができる。
投与用として、もしくは口または鼻のいずれかを介する
吸入もしくは吹込での投与に適当な形態に製造すること
ができる。
【００３９】以下の医薬品製剤１〜８は、単に例示した
だけであって、本発明の範囲を何ら制限しようとするも
のではない。「活性成分」とは、式(Ｉ)で示される化合
物、または製薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグを示す。
だけであって、本発明の範囲を何ら制限しようとするも
のではない。「活性成分」とは、式(Ｉ)で示される化合
物、または製薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグを示す。
【００４０】〈製剤例 １〉以下の成分を用いて、ゼラ
チン硬カプセル剤を製造する。 量（mg／カプセル） 活性成分 ２５０ デンプン（乾燥） ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０mg
チン硬カプセル剤を製造する。 量（mg／カプセル） 活性成分 ２５０ デンプン（乾燥） ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０mg
【００４１】〈製剤例 ２〉以下の成分を用いて、錠剤
を製造する。 量（mg／錠剤） 活性成分 ２５０ セルロース（微晶質） ４００ 二酸化ケイ素（フュームド） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５mg 各成分を混合し、圧縮して各々の重量が６６５mgの錠剤
を成形する。
を製造する。 量（mg／錠剤） 活性成分 ２５０ セルロース（微晶質） ４００ 二酸化ケイ素（フュームド） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５mg 各成分を混合し、圧縮して各々の重量が６６５mgの錠剤
を成形する。
【００４２】〈製剤例 ３〉以下の成分を含むエアゾー
ル剤溶液を製造する。 重 量 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント[Ｐropellant] ２２（クロロジフルオロメタン） ７４.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、その混合物にプロペラ
ント２２を滴加して、−３０℃まで冷却した後、充填装
置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容
器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バ
ルブ装置を容器に取り付ける。
ル剤溶液を製造する。 重 量 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント[Ｐropellant] ２２（クロロジフルオロメタン） ７４.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、その混合物にプロペラ
ント２２を滴加して、−３０℃まで冷却した後、充填装
置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容
器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バ
ルブ装置を容器に取り付ける。
【００４３】〈製剤例 ４〉活性成分を各々６０mg含有
する錠剤を以下のようにして製造する。 活性成分 ６０ mg デンプン ４５ mg 微晶質セルロース ３５ mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １ mg 合 計 １５０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.４５メ
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
る粉末とポリビニルピロリドン水溶液とを混合した後、
その混合物を米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。この
ようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを該顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して、
各々の重量が１５０mgの錠剤を得る。
する錠剤を以下のようにして製造する。 活性成分 ６０ mg デンプン ４５ mg 微晶質セルロース ３５ mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １ mg 合 計 １５０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.４５メ
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
る粉末とポリビニルピロリドン水溶液とを混合した後、
その混合物を米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。この
ようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを該顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して、
各々の重量が１５０mgの錠剤を得る。
【００４４】〈製剤例 ５〉活性成分を各々８０mg含有
するカプセル剤を以下のようにして製造する。 活性成分 ８０mg デンプン ５９mg 微晶質セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを合わせ、米国Ｎo.４５メッシュの篩にか
けて、２００mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
するカプセル剤を以下のようにして製造する。 活性成分 ８０mg デンプン ５９mg 微晶質セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを合わせ、米国Ｎo.４５メッシュの篩にか
けて、２００mg量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００４５】〈製剤例 ６〉活性成分を各々２２５mg含
有する坐剤を以下のようにして製造する。 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００mg 合 計 ２,２２５mg 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、あらかじ
め必要最小限の熱を用いて溶融しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を呼称２ｇ
容量の坐薬型に注ぎ込んで放冷する。
有する坐剤を以下のようにして製造する。 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００mg 合 計 ２,２２５mg 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、あらかじ
め必要最小限の熱を用いて溶融しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を呼称２ｇ
容量の坐薬型に注ぎ込んで放冷する。
【００４６】〈製剤例 ７〉５ml用量につき活性成分を
各々５０mg含有する懸濁剤を以下のようにして製造す
る。 活性成分 ５０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適 量 着色料 適 量 精製水を加えて５mlとする 活性成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料およ
び着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。
次いで、十分水を加えて、所望の容量とする。
各々５０mg含有する懸濁剤を以下のようにして製造す
る。 活性成分 ５０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適 量 着色料 適 量 精製水を加えて５mlとする 活性成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料およ
び着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。
次いで、十分水を加えて、所望の容量とする。
【００４７】〈製剤例 ８〉静脈注射用製剤を以下のよ
うにして製造する。 活性成分 １００mg 等張生理食塩水 １,０００ｍｌ 通例、上記成分の溶液を１分間につき１ｍｌの割合で被
験者に静脈内投与する。本発明の医薬品製剤は、ヒトの
血小板および他の細胞にてＴＸＡ2シンターゼを不活性
化する。
うにして製造する。 活性成分 １００mg 等張生理食塩水 １,０００ｍｌ 通例、上記成分の溶液を１分間につき１ｍｌの割合で被
験者に静脈内投与する。本発明の医薬品製剤は、ヒトの
血小板および他の細胞にてＴＸＡ2シンターゼを不活性
化する。
【００４８】III．選択した治療物質と組み合わせて本
発明の化合物を用いる多成分系医薬 品製剤 本発明の化合物は、トロンボキサンシンターゼ阻害剤と
して作用するが、異なった作用機序を有する他の物質と
組み合わせると、多成分系医薬品組成物が得られ、都合
よい。その結果得られる組み合わせ成分は、上記第II節
で記載したような医薬品製剤中の活性成分として使用す
ることができる。従って、(式Ｉ、II、およびIIIで示さ
れるような)本発明の化合物を一つまたはそれ以上の以
下の群： ａ）血栓溶解剤、 ｂ）アンジオテンシン転換酵素阻害剤、および ｃ）トロンボキサン受容体拮抗剤 から選択される治療物質と組み合わせることにより、
(多成分系医薬品製剤のための)活性成分とすることがで
きる。
発明の化合物を用いる多成分系医薬 品製剤 本発明の化合物は、トロンボキサンシンターゼ阻害剤と
して作用するが、異なった作用機序を有する他の物質と
組み合わせると、多成分系医薬品組成物が得られ、都合
よい。その結果得られる組み合わせ成分は、上記第II節
で記載したような医薬品製剤中の活性成分として使用す
ることができる。従って、(式Ｉ、II、およびIIIで示さ
れるような)本発明の化合物を一つまたはそれ以上の以
下の群： ａ）血栓溶解剤、 ｂ）アンジオテンシン転換酵素阻害剤、および ｃ）トロンボキサン受容体拮抗剤 から選択される治療物質と組み合わせることにより、
(多成分系医薬品製剤のための)活性成分とすることがで
きる。
【００４９】血栓溶解剤(ａ)の例としては、組織プラス
ミノーゲンアクチベーター(t-ＰＡ)およびストレプトキ
ナーゼが挙げられる。心臓血管の症状には、これらの物
質を本発明の化合物と組み合わせて使用するのが好まし
い。
ミノーゲンアクチベーター(t-ＰＡ)およびストレプトキ
ナーゼが挙げられる。心臓血管の症状には、これらの物
質を本発明の化合物と組み合わせて使用するのが好まし
い。
【００５０】糖尿病性腎症といったような腎臓の症状に
は、カプトプリル、(１−[(２Ｓ)−３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル]−Ｌ−プロリン)といったような
アンジオテンシン転換酵素阻害剤(ｂ)(ＡＣＥ阻害剤)を
本発明の化合物と組み合わせて使用するのが好ましい。
は、カプトプリル、(１−[(２Ｓ)−３−メルカプト−２
−メチルプロピオニル]−Ｌ−プロリン)といったような
アンジオテンシン転換酵素阻害剤(ｂ)(ＡＣＥ阻害剤)を
本発明の化合物と組み合わせて使用するのが好ましい。
【００５１】トロンボキサン受容体拮抗剤(ｃ)の例とし
ては、バピプロスト［(Ｖapiprost)，グラクソ(Ｇlax
o)］およびＳ−１４５２TM化合物［ＣＡＳ登録第１３２
７４７-４７-８号；（５−ヘプタン酸，７−[３−[(フ
ェニルスルホニル)アミノ]ビシクロ[２.２.１]ヘプト−
２−イル]−カルシウム塩）（２：１），[１Ｒ−[１α,
２α(Ｚ),３β,４α]]；およびバピプロストTM化合物
［ＣＡＳ登録第８７２４８-１３-３号］；[１Ｒ−[１α
(Ｚ),２β,３β,５α]]−(＋)−７−[５−[(１,１')−
ビフェニル)−４−イルメトキシ]−３−ヒドロキシ−２
−(１−ピペリジニル)シクロペンチル]−４−ヘプタン
酸 塩酸塩；並びにベイ(Ｂay)−ｕ−３４０５TM化合物
［ＣＡＳ登録第１１６６４９-８５-５号］；(９Ｈ−カ
ルバゾール−９−プロパン酸，３−[[(４−フルオロフ
ェニル)スルホニル]アミノ]−１,２,３,４−テトラヒド
ロ，(Ｒ)−)が挙げられる。心臓血管および腎臓の症状
には、これらの拮抗剤を本発明の化合物と組み合わせて
使用するのが好ましい。本発明の好ましい態様は、本発
明の化合物とトロンボキサン受容体拮抗剤(ＴＲＡ)との
組み合わせであるが、これは該(ＴＲＡ)が、(式Ｉ、I
I、およびIIIで示される)本発明のトロンボキサンシン
ターゼ阻害剤化合物により高められるプロスタグランジ
ンＨ2の活性を遮断するためである。
ては、バピプロスト［(Ｖapiprost)，グラクソ(Ｇlax
o)］およびＳ−１４５２TM化合物［ＣＡＳ登録第１３２
７４７-４７-８号；（５−ヘプタン酸，７−[３−[(フ
ェニルスルホニル)アミノ]ビシクロ[２.２.１]ヘプト−
２−イル]−カルシウム塩）（２：１），[１Ｒ−[１α,
２α(Ｚ),３β,４α]]；およびバピプロストTM化合物
［ＣＡＳ登録第８７２４８-１３-３号］；[１Ｒ−[１α
(Ｚ),２β,３β,５α]]−(＋)−７−[５−[(１,１')−
ビフェニル)−４−イルメトキシ]−３−ヒドロキシ−２
−(１−ピペリジニル)シクロペンチル]−４−ヘプタン
酸 塩酸塩；並びにベイ(Ｂay)−ｕ−３４０５TM化合物
［ＣＡＳ登録第１１６６４９-８５-５号］；(９Ｈ−カ
ルバゾール−９−プロパン酸，３−[[(４−フルオロフ
ェニル)スルホニル]アミノ]−１,２,３,４−テトラヒド
ロ，(Ｒ)−)が挙げられる。心臓血管および腎臓の症状
には、これらの拮抗剤を本発明の化合物と組み合わせて
使用するのが好ましい。本発明の好ましい態様は、本発
明の化合物とトロンボキサン受容体拮抗剤(ＴＲＡ)との
組み合わせであるが、これは該(ＴＲＡ)が、(式Ｉ、I
I、およびIIIで示される)本発明のトロンボキサンシン
ターゼ阻害剤化合物により高められるプロスタグランジ
ンＨ2の活性を遮断するためである。
【００５２】通例、該成分の相対的割合(治療物質に対
する本発明の化合物の重量比)は、１：１０００から１
０００：１の範囲内であり、該成分の投与量を製薬的に
有効であることが知られている重量と合わせることによ
り容易に決定される。
する本発明の化合物の重量比)は、１：１０００から１
０００：１の範囲内であり、該成分の投与量を製薬的に
有効であることが知られている重量と合わせることによ
り容易に決定される。
【００５３】本発明の化合物を一つまたはそれ以上の群
に属する上記治療物質(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)と混合す
ることにより、多成分系医薬品組成物とすることができ
る。あるいはまた、各々の成分、すなわち(ｉ)本発明の
化合物、および(ii)選択した治療物質を一緒にパッケー
ジしてもよく、例えば、２部に分かれた錠剤として、こ
れを患者へ２つ同時に投与してもよい。
に属する上記治療物質(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)と混合す
ることにより、多成分系医薬品組成物とすることができ
る。あるいはまた、各々の成分、すなわち(ｉ)本発明の
化合物、および(ii)選択した治療物質を一緒にパッケー
ジしてもよく、例えば、２部に分かれた錠剤として、こ
れを患者へ２つ同時に投与してもよい。
【００５４】IV．本発明の化合物を用いてトロンボキサ
ン産生を抑制する改良された方法 本発明は、トロンボキサン産生を抑制するための方法で
あって、哺乳類宿主(例えば、ヒト)に、式(Ｉ)、(II)、
または(III)で示される新規化合物の有効量を投与する
ことから成る方法に関するものである。本発明の化合物
を用いて哺乳動物を処置することは、治療および／また
は予防目的に対するものとなり得る。
ン産生を抑制する改良された方法 本発明は、トロンボキサン産生を抑制するための方法で
あって、哺乳類宿主(例えば、ヒト)に、式(Ｉ)、(II)、
または(III)で示される新規化合物の有効量を投与する
ことから成る方法に関するものである。本発明の化合物
を用いて哺乳動物を処置することは、治療および／また
は予防目的に対するものとなり得る。
【００５５】トロンボキサン産生を抑制するための本発
明の好ましい方法は、哺乳動物に、上記第II節で記載し
た本発明の医薬品製剤、もしくは上記第III節で記載し
た多成分系医薬品製剤を投与することである。
明の好ましい方法は、哺乳動物に、上記第II節で記載し
た本発明の医薬品製剤、もしくは上記第III節で記載し
た多成分系医薬品製剤を投与することである。
【００５６】勿論、治療および／または予防効果を得よ
うと投与する本発明の化合物の具体的な投与量は、例え
ば、投与経路や処置しようとする病態を含め、患者を取
り巻く個々の状況により決定される。典型的な一日量に
は、約００.１mg／kg(体重)〜約５０mg／kg(体重)とい
う、非毒性量レベルの化合物が含まれる。通例、好まし
い一日量は、約０.０５mg／kg(体重)〜約２０mg／kg(体
重)である。
うと投与する本発明の化合物の具体的な投与量は、例え
ば、投与経路や処置しようとする病態を含め、患者を取
り巻く個々の状況により決定される。典型的な一日量に
は、約００.１mg／kg(体重)〜約５０mg／kg(体重)とい
う、非毒性量レベルの化合物が含まれる。通例、好まし
い一日量は、約０.０５mg／kg(体重)〜約２０mg／kg(体
重)である。
【００５７】本発明はまた、血管形成術の前および／ま
たは間に、式(Ｉ)、(II)、または(III)で示され、血栓
形成を防ぐ新規化合物を投与することにより、血管形成
術を行う改良された方法に関するものである。
たは間に、式(Ｉ)、(II)、または(III)で示され、血栓
形成を防ぐ新規化合物を投与することにより、血管形成
術を行う改良された方法に関するものである。
【００５８】本発明は、ヒトにおける一次的または再発
性の心筋梗塞、もしくは一次的または再発性の発作を予
防する、もしくは処置するための方法であって、式
(Ｉ)、(II)、または(III)で示される化合物、または製
薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロド
ラッグを含む活性成分の組み合わせを、一次的または再
発性の心筋梗塞、もしくは一次的または再発性の発作を
予防する、もしくは処置するのに有効な量でヒトに投与
することから成る方法に関するものである。
性の心筋梗塞、もしくは一次的または再発性の発作を予
防する、もしくは処置するための方法であって、式
(Ｉ)、(II)、または(III)で示される化合物、または製
薬的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロド
ラッグを含む活性成分の組み合わせを、一次的または再
発性の心筋梗塞、もしくは一次的または再発性の発作を
予防する、もしくは処置するのに有効な量でヒトに投与
することから成る方法に関するものである。
【００５９】Ｖ．本発明の６−アザインドール化合物を
製造する方法 出発原料である６−アザインドールの製造は、プロコポ
フ(Ｐrokopov),Ａ.Ａ.およびヤノントフ(Ｙakhontov),
Ｌ.Ｎ.［ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コ
ンパウンズ(Ｃhemistry of Ｈeterocyclic Ｃompound
s)，１９７７，Ｎo.８，９１９頁］により教示されてい
るようにして行うことができる［この開示は引用によっ
て本明細書に包含される］。プロコポフおよびヤノント
フにより教示されている、出発原料を製造するための基
本反応は、以下の通りである。
製造する方法 出発原料である６−アザインドールの製造は、プロコポ
フ(Ｐrokopov),Ａ.Ａ.およびヤノントフ(Ｙakhontov),
Ｌ.Ｎ.［ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コ
ンパウンズ(Ｃhemistry of Ｈeterocyclic Ｃompound
s)，１９７７，Ｎo.８，９１９頁］により教示されてい
るようにして行うことができる［この開示は引用によっ
て本明細書に包含される］。プロコポフおよびヤノント
フにより教示されている、出発原料を製造するための基
本反応は、以下の通りである。
【００６０】市販の４−メチル−３−ニトロピリジンを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと縮
合すると、Ｅ−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１
−エテニル]−３−ニトロピリジンが得られ、次いでこ
れを接触水素添加すると、６−アザインドールが得られ
る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと縮
合すると、Ｅ−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１
−エテニル]−３−ニトロピリジンが得られ、次いでこ
れを接触水素添加すると、６−アザインドールが得られ
る。
【００６１】このようにして製造した６−アザインドー
ルは、塩基を用いることによりＮ−１で脱プロトン化
し、適当なハロアルカン酸アルキルを用いてアルキル化
することができる。得られたエステルを塩基で加水分解
すると、以下の反応式Ｉに示すような酸誘導体が得られ
る。
ルは、塩基を用いることによりＮ−１で脱プロトン化
し、適当なハロアルカン酸アルキルを用いてアルキル化
することができる。得られたエステルを塩基で加水分解
すると、以下の反応式Ｉに示すような酸誘導体が得られ
る。
【００６２】
【化１３】
【００６３】６−アザインドール核の置換反応は、６−
アザインドールをアルキル化する前に、もしくはエステ
ル加水分解して最終的な酸とする前に、種々の方法によ
り行うことができる［(１)プロコポフ,Ａ.Ａ.およびヤ
ノントフ,Ｌ.Ｎ.のケミストリー・オブ・ヘテロサイク
リック・コンパウンズ［１９７８，４０２−４０５頁，
４０６−４１０頁，６９５頁，および１２２４−１２２
７頁］、および(２)フィッシャー(Ｆisher),Ｍ.Ｈ.およ
びマツューク(Ｍatzuk),Ａ.Ｒ.のジャーナル・オブ・ヘ
テロサイクリック・ケミストリー［(Ｊournal of Ｈete
rocyclic Ｃhemistry)，６，７７５頁，１９６９］を参
照］［この開示は引用によって本明細書に包含され
る］。
アザインドールをアルキル化する前に、もしくはエステ
ル加水分解して最終的な酸とする前に、種々の方法によ
り行うことができる［(１)プロコポフ,Ａ.Ａ.およびヤ
ノントフ,Ｌ.Ｎ.のケミストリー・オブ・ヘテロサイク
リック・コンパウンズ［１９７８，４０２−４０５頁，
４０６−４１０頁，６９５頁，および１２２４−１２２
７頁］、および(２)フィッシャー(Ｆisher),Ｍ.Ｈ.およ
びマツューク(Ｍatzuk),Ａ.Ｒ.のジャーナル・オブ・ヘ
テロサイクリック・ケミストリー［(Ｊournal of Ｈete
rocyclic Ｃhemistry)，６，７７５頁，１９６９］を参
照］［この開示は引用によって本明細書に包含され
る］。
【００６４】例として３位置換反応を以下のように示
す。
す。
【００６５】
【化１４】
【００６６】以下の実施例は、本発明を説明するための
ものであって、それらを制限するものとして解釈しよう
とするものではない。温度は摂氏温度で示し、また特に
ことわらない限り、部とは全て重量部を示す。
ものであって、それらを制限するものとして解釈しよう
とするものではない。温度は摂氏温度で示し、また特に
ことわらない限り、部とは全て重量部を示す。
【００６７】実施例 １ 〈パート Ａ〉
【化１５】 Ｅ−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−エテニ
ル]−３−ニトロピリジン（出発原料）の製造 窒素雰囲気下、４−メチル−３−ニトロピリジン(１４.
０ｇ，１０１mmole)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
エチルアセタール(１９.８ｇ，１３４mmole)および無水
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(４０ml)の撹拌溶液を、
油浴を用いて浴温８５−９５℃で３.５時間加熱した。
その反応溶液を放冷して室温とした後、減圧下で濃縮し
た。その残留物をベンゼンから再結晶すると、融点が１
０２−１０４℃(文献では１０６−１０７℃)である暗紅
色の針状結晶として、所望の生成物１４.３１ｇ(７３
％)が得られた。Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｏ2に関する分析 計算値 Ｃ：５５.９５，Ｈ：５.７４，Ｎ：２１.７
５ 実験値 Ｃ：５６.１５，Ｈ：５.８３，Ｎ：２１.９
４
ル]−３−ニトロピリジン（出発原料）の製造 窒素雰囲気下、４−メチル−３−ニトロピリジン(１４.
０ｇ，１０１mmole)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
エチルアセタール(１９.８ｇ，１３４mmole)および無水
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(４０ml)の撹拌溶液を、
油浴を用いて浴温８５−９５℃で３.５時間加熱した。
その反応溶液を放冷して室温とした後、減圧下で濃縮し
た。その残留物をベンゼンから再結晶すると、融点が１
０２−１０４℃(文献では１０６−１０７℃)である暗紅
色の針状結晶として、所望の生成物１４.３１ｇ(７３
％)が得られた。Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｏ2に関する分析 計算値 Ｃ：５５.９５，Ｈ：５.７４，Ｎ：２１.７
５ 実験値 Ｃ：５６.１５，Ｈ：５.８３，Ｎ：２１.９
４
【００６８】〈パート Ｂ〉
【化１６】 ６−アザインドールの製造 ４２プサイ(psi)(２.９０×１０5パスカル(Ｐa.))の水
素圧下、５％パラジウム−炭素(１.５ｇ，０.７０mmol
e)、Ｅ−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−エテ
ニル]−３−ニトロピリジン(３.５ｇ，１８.１mmole)お
よびエタノール(２００ml，０.４４％トルエン)の混合
物を、水素に関する理論消費量の９０％となるまで撹拌
した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得
られた残留物についてクロマトグラフィー(二酸化ケイ
素(ＳiＯ2)，酢酸エチル)を行った後、(ベンゼンから)
再結晶すると、融点が１３３−１３４℃である無色の針
状結晶として、所望の生成物１.５ｇ(７０％)が得られ
た。Ｃ7Ｈ6Ｎ2に関する分析 計算値 Ｃ：７１.１７，Ｈ：５.１２，Ｎ：２３.７
１ 実験値 Ｃ：７１.０１，Ｈ：５.２９，Ｎ：２３.５
６
素圧下、５％パラジウム−炭素(１.５ｇ，０.７０mmol
e)、Ｅ−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−エテ
ニル]−３−ニトロピリジン(３.５ｇ，１８.１mmole)お
よびエタノール(２００ml，０.４４％トルエン)の混合
物を、水素に関する理論消費量の９０％となるまで撹拌
した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得
られた残留物についてクロマトグラフィー(二酸化ケイ
素(ＳiＯ2)，酢酸エチル)を行った後、(ベンゼンから)
再結晶すると、融点が１３３−１３４℃である無色の針
状結晶として、所望の生成物１.５ｇ(７０％)が得られ
た。Ｃ7Ｈ6Ｎ2に関する分析 計算値 Ｃ：７１.１７，Ｈ：５.１２，Ｎ：２３.７
１ 実験値 Ｃ：７１.０１，Ｈ：５.２９，Ｎ：２３.５
６
【００６９】〈パート Ｃ〉
【化１７】 ６−アザインドール−１−ヘキサン酸エチルの製造 窒素雰囲気下、６−アザインドール(０.９０ｇ，７.６m
mole)の無水ＤＭＦ(９ml)溶液を、水素化ナトリウム(Ｎ
aＨ)(０.３７ｇ，９.２mmole，６０％油中分散体)の無
水ＤＭＦ(１０ml)懸濁液に、内部の反応温度が３５℃を
越えないような割合で(１５分間かけて)滴加した。その
反応混合物を、溶液が得られるまで(２０分間)室温で撹
拌するが、この時、６−ヨードヘキサン酸エチル(２.２
ｇ，８.１mmole)の無水ＤＭＦ(７ml)溶液を、内部温度
が３５℃を越えないような割合で滴加した。次いで、窒
素雰囲気下、その反応溶液を室温で３時間撹拌した後、
氷水(１００ml)を添加して、酢酸エチル(５０ml)で３回
抽出した。有機相を合わせ、ブライン(３０ml)で洗浄し
て、乾燥(硫酸マグネシウム(ＭgＳＯ4))し、減圧下で濃
縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー
(ＳiＯ2，酢酸エチル)を行うと、黄色の油状物質とし
て、所望の生成物１.３２ｇ(６７％)が得られた。Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2に関する分析 計算値 Ｃ：６９.２０，Ｈ：７.７４，Ｎ：１０.７
６ 実験値 Ｃ：６９.４４，Ｈ：７.９３，Ｎ：１０.７
８
mole)の無水ＤＭＦ(９ml)溶液を、水素化ナトリウム(Ｎ
aＨ)(０.３７ｇ，９.２mmole，６０％油中分散体)の無
水ＤＭＦ(１０ml)懸濁液に、内部の反応温度が３５℃を
越えないような割合で(１５分間かけて)滴加した。その
反応混合物を、溶液が得られるまで(２０分間)室温で撹
拌するが、この時、６−ヨードヘキサン酸エチル(２.２
ｇ，８.１mmole)の無水ＤＭＦ(７ml)溶液を、内部温度
が３５℃を越えないような割合で滴加した。次いで、窒
素雰囲気下、その反応溶液を室温で３時間撹拌した後、
氷水(１００ml)を添加して、酢酸エチル(５０ml)で３回
抽出した。有機相を合わせ、ブライン(３０ml)で洗浄し
て、乾燥(硫酸マグネシウム(ＭgＳＯ4))し、減圧下で濃
縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー
(ＳiＯ2，酢酸エチル)を行うと、黄色の油状物質とし
て、所望の生成物１.３２ｇ(６７％)が得られた。Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2に関する分析 計算値 Ｃ：６９.２０，Ｈ：７.７４，Ｎ：１０.７
６ 実験値 Ｃ：６９.４４，Ｈ：７.９３，Ｎ：１０.７
８
【００７０】〈パート Ｄ〉
【化１８】 ６−アザインドール−１−ヘキサン酸の製造 ５Ｎ水酸化ナトリウム(ＮaＯＨ)(４０ml，２００mmole)
を、６−アザインドール−１−ヘキサン酸エチル(５.９
６ｇ，２２.９mmole)のエタノール(２００ml)溶液に添
加して、その結果得られた溶液を室温で３.５時間撹拌
した後、減圧下で濃縮した。その残留物を水に溶解し、
５Ｎ塩酸(ＨＣl)で酸性とした後、減圧下で濃縮する
と、固体２.５ｇが得られた。この残留物のサンプル１.
０ｇの水(２０ml)溶液に、Ｃu(Ｏ2ＣＣＨ3)・Ｈ2Ｏ(０.
８０ｇ，４.０mmole)の水(８ml)溶液を添加し、その結
果得られた溶液を、青色の沈殿物が生成するまで(１５
分間)室温で撹拌した。その沈殿物を集めて、水(１００
ml)中に懸濁させた。その懸濁液を内部温度が４８℃と
なるまで加熱し、硫化水素(Ｈ2Ｓ)ガスを３０分間通気
した。４８−５０℃で３時間２０分撹拌し続けた後、そ
の反応混合物を放冷して室温とした。沈殿した硫化銅
(ＣuＳ)を濾過することにより取り除いて、その濾液を
減圧下で濃縮した。その残留物を脱色化炭素で処理し、
酢酸エチルから再結晶すると、融点が１１５−１１６.
５℃である淡金色の針状結晶として、所望の生成物０.
２６ｇ(１２％)が得られた。Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2に関する分析 計算値 Ｃ：６７.２２，Ｈ：６.９４，Ｎ：１２.０
６ 実験値 Ｃ：６７.２４，Ｈ：７.０１，Ｎ：１２.０
５
を、６−アザインドール−１−ヘキサン酸エチル(５.９
６ｇ，２２.９mmole)のエタノール(２００ml)溶液に添
加して、その結果得られた溶液を室温で３.５時間撹拌
した後、減圧下で濃縮した。その残留物を水に溶解し、
５Ｎ塩酸(ＨＣl)で酸性とした後、減圧下で濃縮する
と、固体２.５ｇが得られた。この残留物のサンプル１.
０ｇの水(２０ml)溶液に、Ｃu(Ｏ2ＣＣＨ3)・Ｈ2Ｏ(０.
８０ｇ，４.０mmole)の水(８ml)溶液を添加し、その結
果得られた溶液を、青色の沈殿物が生成するまで(１５
分間)室温で撹拌した。その沈殿物を集めて、水(１００
ml)中に懸濁させた。その懸濁液を内部温度が４８℃と
なるまで加熱し、硫化水素(Ｈ2Ｓ)ガスを３０分間通気
した。４８−５０℃で３時間２０分撹拌し続けた後、そ
の反応混合物を放冷して室温とした。沈殿した硫化銅
(ＣuＳ)を濾過することにより取り除いて、その濾液を
減圧下で濃縮した。その残留物を脱色化炭素で処理し、
酢酸エチルから再結晶すると、融点が１１５−１１６.
５℃である淡金色の針状結晶として、所望の生成物０.
２６ｇ(１２％)が得られた。Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2に関する分析 計算値 Ｃ：６７.２２，Ｈ：６.９４，Ｎ：１２.０
６ 実験値 Ｃ：６７.２４，Ｈ：７.０１，Ｎ：１２.０
５
【００７１】アッセイ 以下の表１に示す結果に伴い、本発明の化合物が有効な
トロンボキサンシンターゼ阻害剤であるための能力を、
以下のトロンボキサンシンターゼ阻害(ＴＳＩ)アッセイ
で評価した。
トロンボキサンシンターゼ阻害剤であるための能力を、
以下のトロンボキサンシンターゼ阻害(ＴＳＩ)アッセイ
で評価した。
【００７２】
【表１】
【００７３】トロンボキサンシンターゼ阻害(ＴＳＩ)試
験のための方法 試験化合物である６−アザインドール−１−ヘキサン酸
(実施例１の化合物、パート Ｄ)を種々の濃度でジメチ
ルスルホキシド中に溶解した。その化合物溶液およびジ
メチルスルホキシド単独のもの(ビヒクル)を、０.３８
％クエン酸三ナトリウムで抗凝固処理した新鮮なヒトの
全血と共に３７℃で３０分間インキュベートした。３０
分後、０.５Ｍ塩化カルシウム溶液０.０２５mlを各々の
血液１mlに添加して、さらに３７℃で１時間インキュベ
ートした。ベックマン(Ｂeckman)の卓上遠心分離機を用
いて、血液を２０００×ｇで１５分間遠心分離すること
により、血清を調製した。ＴＸＢ2および６−ケト−Ｐ
ＧＦ1a血清は各々、ＴＸＡ2並びにプロスタサイクリン
合成の安定な代謝物であり、かつ指標でもあることか
ら、一般的試験方法を利用することで、これをラジオイ
ムノアッセイにより測定した［以下の参考文献１および
２を参照］。ＴＸＢ2のラジオイムノアッセイより得ら
れた結果を表１に示して、実施例１の化合物(パート
Ｄ)に関する、トロンボキサンシンターゼ阻害剤として
の用量依存効力を示す。これらのデータを利用して、Ｉ
Ｃ50(トロンボキサン産生を、ビヒクル単独で用いた場
合に得られる産生量の５０％まで抑えるのに必要な化合
物の濃度)を計算すると、６−アザインドール−１−ヘ
キサン酸に関しては、２３ ± ４.１nＭ(平均 ± Ｓ
Ｅ，ｎ＝３)であった。
験のための方法 試験化合物である６−アザインドール−１−ヘキサン酸
(実施例１の化合物、パート Ｄ)を種々の濃度でジメチ
ルスルホキシド中に溶解した。その化合物溶液およびジ
メチルスルホキシド単独のもの(ビヒクル)を、０.３８
％クエン酸三ナトリウムで抗凝固処理した新鮮なヒトの
全血と共に３７℃で３０分間インキュベートした。３０
分後、０.５Ｍ塩化カルシウム溶液０.０２５mlを各々の
血液１mlに添加して、さらに３７℃で１時間インキュベ
ートした。ベックマン(Ｂeckman)の卓上遠心分離機を用
いて、血液を２０００×ｇで１５分間遠心分離すること
により、血清を調製した。ＴＸＢ2および６−ケト−Ｐ
ＧＦ1a血清は各々、ＴＸＡ2並びにプロスタサイクリン
合成の安定な代謝物であり、かつ指標でもあることか
ら、一般的試験方法を利用することで、これをラジオイ
ムノアッセイにより測定した［以下の参考文献１および
２を参照］。ＴＸＢ2のラジオイムノアッセイより得ら
れた結果を表１に示して、実施例１の化合物(パート
Ｄ)に関する、トロンボキサンシンターゼ阻害剤として
の用量依存効力を示す。これらのデータを利用して、Ｉ
Ｃ50(トロンボキサン産生を、ビヒクル単独で用いた場
合に得られる産生量の５０％まで抑えるのに必要な化合
物の濃度)を計算すると、６−アザインドール−１−ヘ
キサン酸に関しては、２３ ± ４.１nＭ(平均 ± Ｓ
Ｅ，ｎ＝３)であった。
【００７４】(プロスタサイクリン産生を反映する)６−
ケト−ＰＧＦ1a血清のラジオイムノアッセイで測定され
たデータにより、シクロオキシゲナーゼおよびプロスタ
サイクリンシンターゼに対するトロンボキサンシンター
ゼ阻害に関し、６−アザインドール−１−ヘキサン酸の
特異性を測定することができ、これを６−ケト−ＰＧＦ
1aの血清レベルとして示した。これらの値は、非特異的
阻害剤(すなわち、アスピリン)の存在下に減少するが、
特異的ＴＳＩの存在下では変化がないか、もしくは増加
する。表２のデータから、ヒトの６−ケト−ＰＧＦ1aの
血清レベルに対して６−アザインドール−１−ヘキサン
酸化合物に期待される用量依存刺激作用が実証され、ま
た６−アザインドール−１−ヘキサン酸による特異的Ｔ
ＳＩが確証される。
ケト−ＰＧＦ1a血清のラジオイムノアッセイで測定され
たデータにより、シクロオキシゲナーゼおよびプロスタ
サイクリンシンターゼに対するトロンボキサンシンター
ゼ阻害に関し、６−アザインドール−１−ヘキサン酸の
特異性を測定することができ、これを６−ケト−ＰＧＦ
1aの血清レベルとして示した。これらの値は、非特異的
阻害剤(すなわち、アスピリン)の存在下に減少するが、
特異的ＴＳＩの存在下では変化がないか、もしくは増加
する。表２のデータから、ヒトの６−ケト−ＰＧＦ1aの
血清レベルに対して６−アザインドール−１−ヘキサン
酸化合物に期待される用量依存刺激作用が実証され、ま
た６−アザインドール−１−ヘキサン酸による特異的Ｔ
ＳＩが確証される。
【００７５】
【表２】
【００７６】ラットを該化合物の溶液を用いて経口投与
により処置し、１時間後に血液を採取することにより、
６−アザインドール−１−ヘキサン酸の経口活性を立証
した。その血液をガラスチューブ中に３７℃で１時間放
置して、凝固させた。ベックマンの卓上遠心分離機を用
いて、２０００×ｇで１５分間遠心分離することによ
り、クロットを沈殿させた後、血清を集めた。血清中、
ＴＸＢ2のレベルをラジオイムノアッセイにより測定し
た。ＴＸＢ2のレベルが減少することにより、経口吸収
から得られる血液中に化合物が存在していることが示さ
れる。これらの実験結果を表３に示すが、これから、経
口投与による該化合物の有効性、およびＴＸＢ2血清に
対する所望の阻害作用の用量依存性が実証される。
により処置し、１時間後に血液を採取することにより、
６−アザインドール−１−ヘキサン酸の経口活性を立証
した。その血液をガラスチューブ中に３７℃で１時間放
置して、凝固させた。ベックマンの卓上遠心分離機を用
いて、２０００×ｇで１５分間遠心分離することによ
り、クロットを沈殿させた後、血清を集めた。血清中、
ＴＸＢ2のレベルをラジオイムノアッセイにより測定し
た。ＴＸＢ2のレベルが減少することにより、経口吸収
から得られる血液中に化合物が存在していることが示さ
れる。これらの実験結果を表３に示すが、これから、経
口投与による該化合物の有効性、およびＴＸＢ2血清に
対する所望の阻害作用の用量依存性が実証される。
【００７７】
【表３】
【００７８】参考文献１：ソアーズ(Ｓors),Ｈ.，プラ
デレス(Ｐradelles),Ｐ.およびドレイ(Ｄray),Ｆ.のプ
ロスタグランジンズ［(Ｐrostaglandins)１６：２７
７，１９７８］。 参考文献２：ドレイ(Ｄray)らのアドバンシーズ・イン
・プロスタグランジン・アンド・トロンボキサン・リサ
ーチ［(Ａdvances inＰrostaglandin and Ｔhromboxane
Ｒesearch) ６：１６７，１９８０］
デレス(Ｐradelles),Ｐ.およびドレイ(Ｄray),Ｆ.のプ
ロスタグランジンズ［(Ｐrostaglandins)１６：２７
７，１９７８］。 参考文献２：ドレイ(Ｄray)らのアドバンシーズ・イン
・プロスタグランジン・アンド・トロンボキサン・リサ
ーチ［(Ａdvances inＰrostaglandin and Ｔhromboxane
Ｒesearch) ６：１６７，１９８０］
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＣＢ ＡＥＤ ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/435 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/495 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/50 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/505 45:00） (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ベントリー・ウェイ1274番 (72)発明者 サンドラ・ケイ・シグムンド アメリカ合衆国46203インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・テイバー・ス トリート941番
Claims (4)
- 【請求項１】 哺乳類の血小板におけるＴＸＡ2シンタ
ーゼを不活性化する６−アザインドール化合物であっ
て、該化合物が式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、 ｎは０〜３の整数、 ｍは０〜４の整数、 Ｂ4、Ｂ5、およびＢ7は炭素または窒素であり（ただ
し、Ｂ4、Ｂ5、またはＢ7のうち一つのみが窒素であ
る）、 Ｒ1は４位、５位、または７位の基であり、各々のＲ1は
ヒドロキシ、ハロ、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、
置換アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオ
キシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2
−Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シ
クロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ
12ヒドロキシル化アルキル、アミノアルキル、シアノア
ルキル、Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、ア
シル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、
Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換
されていることあるフェニルから独立して選択され、 Ｒ2は２位または３位の基であり、各々のＲ2はヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、スルホ、ニトロ、アミノ、置換
アミノ、カルボキシル、アシル、カルバミル、カルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキ
シ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−
Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シク
ロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロゲン化アルキル、Ｃ1−Ｃ12
ヒドロキシル化アルキル、アミノアルキル、シアノアル
キル、Ｃ1−Ｃ12置換フェニル、およびアルキル、アシ
ル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ
1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルで置換さ
れていることあるフェニルから独立して選択され、 式(Ｉ)における２位、３位、４位、５位、および７位の
環構成原子が炭素でありかつＲ1またはＲ2で置換されて
いないものは、水素で置換されており、 (Ｌa)は２価の結合基であり、またＡは酸性基である］
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの
塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである６−アザイン
ドール化合物。 - 【請求項２】 ヒトの血小板および他の細胞におけるＴ
ＸＡ2シンターゼを不活性化する６−アザインドール化
合物であって、該化合物が式(III)： 【化２】 ［式中、ｐは３〜５の整数である］で示される化合物、
または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグである６−アザインドール化合物。 - 【請求項３】 製薬的に許容し得る担体または希釈剤と
共に、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬品製
剤。 - 【請求項４】 製薬的に許容し得る担体または希釈剤と
共に、 (１) 請求項１または２に記載したような化合物、 (２) ａ）血栓溶解剤、 ｂ）アンジオテンシン転換酵素阻害剤、および ｃ）トロンボキサン受容体拮抗剤 より成る群から選択される選択的治療物質を含む多成分
系医薬品製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/189,212 US5468757A (en) | 1994-01-31 | 1994-01-31 | 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors |
| US189212 | 1994-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853448A true JPH0853448A (ja) | 1996-02-27 |
Family
ID=22696403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7013686A Withdrawn JPH0853448A (ja) | 1994-01-31 | 1995-01-31 | ６−アザインドールトロンボキサンシンターゼ阻害剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468757A (ja) |
| EP (1) | EP0668279B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0853448A (ja) |
| AT (1) | ATE202103T1 (ja) |
| CA (1) | CA2141231A1 (ja) |
| DE (1) | DE69521223T2 (ja) |
| DK (1) | DK0668279T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157292T3 (ja) |
| GR (1) | GR3036570T3 (ja) |
| PT (1) | PT668279E (ja) |
| SI (1) | SI0668279T1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CA2677910C (en) * | 1997-10-17 | 2011-03-15 | Ark Therapeutics Limited | The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of cardiovascular diseases |
| DE69824029T2 (de) | 1997-10-20 | 2005-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclische kinase inhibitoren |
| ATE258934T1 (de) | 1998-10-30 | 2004-02-15 | Lilly Co Eli | Azaindol derivate und ihre verwendung als antithrombotische wirkstoffe |
| CA2367121A1 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US20040235867A1 (en) * | 2001-07-24 | 2004-11-25 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
| GB0330043D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| BRPI0511874A (pt) | 2004-06-09 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | derivados da pirrolopiridina |
| US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| MA52809A (fr) * | 2018-06-07 | 2021-04-14 | Disarm Therapeutics Inc | Inhibiteurs de sarm1 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4470986A (en) * | 1982-12-21 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| FR2658511B1 (fr) * | 1990-02-16 | 1992-06-19 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0530579B1 (en) * | 1991-08-21 | 1998-11-11 | Eisai Co., Ltd. | Condensed pyrimidine derivatives antitumor agents |
-
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- 1994-01-31 US US08/189,212 patent/US5468757A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-27 CA CA002141231A patent/CA2141231A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 SI SI9530517T patent/SI0668279T1/xx unknown
- 1995-01-30 DE DE69521223T patent/DE69521223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-30 EP EP95300551A patent/EP0668279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-30 PT PT95300551T patent/PT668279E/pt unknown
- 1995-01-30 DK DK95300551T patent/DK0668279T3/da active
- 1995-01-30 AT AT95300551T patent/ATE202103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 ES ES95300551T patent/ES2157292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 JP JP7013686A patent/JPH0853448A/ja not_active Withdrawn
-
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- 2001-09-07 GR GR20010401424T patent/GR3036570T3/el not_active IP Right Cessation
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020402 |