JPH08508882A - ヒドロラーゼによる第三アルコールのキラル合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ¹は独立して、場合によりそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環式基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル複素環であり、但し、ＲおよびＲ¹は同じではないし、^＊は光学活性なキラル中心であるという条件付きである）を有する光学活性化合物を、対応するラセミエステルまたはジオールからヒドロラーゼ酵素による処理によって製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロラーゼによる第三アルコールのキラル合成 本発明は、第三アルコールのキラル分割の方法および該方法において有用な新 規の化合物に関する。 ある種の第三アルコールは、薬学的および農薬学的市場において有用な化合物 、例えば、ＧＢ１５２９８１８号明細書、ＥＰ−Ｂ−１５７５６号明細書、ＥＰ −Ｂ−４４６０５号明細書、ＥＰ−Ｂ−６１８３５号明細書、ＥＰ−Ｂ−１３１ ６８４号明細書、ＥＰ−Ａ−４７５９４号明細書、ＧＢ２０６４５２０号明細書 およびＥＰＡ−４７２３９２号明細書において開示された化合物である。通常、 これらの化合物は光学活性なキラル中心を有し、該化合物の分割は、光学活性異 性体の一つによるより大きい活性またはより少ない毒性などの利点をもたらすこ とがある。 欧州特許出願第ＥＰＡ−４７２３９２号明細書は、抗真菌活性を有し且つヒト および他の動物における真菌感染の治療に有益である化合物（＋）−２−（２， ４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テト ラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オル を開示している。また、該化合物を製造するための中間体についても開示してい る。 ＥＰＡ−４７２３９２号明細書は、式（Ａ） を有する光学活性エポキシドの２種類の製造法を開示している。 第一の方法は、ＥＰＡ−４７２３９２号明細書の１〜４の工程によって実証さ れる化学合成である。工程４は、チタンテトライソプロポキシドまたはチタンテ トラブトキシドなどのチタンテトラアルコキシドおよび酒石酸ジアルキルの存在 下の塩化メチレンなどの有機溶媒中におけるｔ−ブチルヒドロペルオキシドによ る２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコールの不斉酸化処理である 。 第二の方法は、ＥＰＡ−４７２３９２号明細書の工程（ｉ）〜（ｉｖ）によっ て実証される。工程（iｉi）は、緩衝液中においてまたは緩衝液と有機溶媒、例 えば、ジイソプロピルエーテル、エタノール、アセトンまたはジメチルホルムア ミドとの混合物中においてエステラーゼまたはリパーゼなどのヒドロラーゼを用 いて行なわれる１−アセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル−２，３− エポキシプロパンの酵素的不斉エステル加水分解を必要とする。この工程におい て、（＋）型は選択的にエステル加水分解され、（＋）−２−（２，４−ジフル オロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールが得られる。（−）−１−アセ トキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパンはエ ステル加水分解されず、反応液から高い光学純度で回収される。工程（ｉｖ）に おいて、工程（iｉi）から回収された（−）−１−アセトキシ−２−（２，４− ジフルオロフェニル）−２，３-エポキシプロパンは、水酸化カリウムまたは水 酸化ナトリウムなどの塩基を用いる通常のエステル加水分解を受けて、（−）− ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールが得られ る。 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールの（＋ ）型も（−）型も、種々の方法を行なって（＋）−２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ キシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オルに変換することが できる。この方法の欠点は、エポキシドが、加水分解および酵素上のアミノ基な どによる求核攻撃を受けやすい反応性基であることである。これは、酵素を完全 にまたは部分的に失活させると考えられる。 本発明者は、エステルまたはジオールを酵素触媒分割した後に対応する分割さ れたエポキシドに変換する化学的工程によって前記工程を改良することができる ことを発見した。 したがって、本発明の第一の態様により、式（Ｉ） （式中、ＲおよびＲ¹は独立して、場合によりそれぞれ置換されたアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ア リール、アラルキル、複素環式基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル複素環であり、但し、 ＲおよびＲ¹は同じではないし、^＊は光学活性なキラル中心であるという条件付 きである） を有する光学活性化合物を製造する方法であって、（ａ）式（ＩＩ） （式中、ＲおよびＲ¹は前記に定義の通りであり且つＲ²は、場合によりそれぞれ 置換されたアルキル、アリールまたはアラルキルである） を有するラセミ化合物をヒドロラーゼで処理するか；または（ｂ）式（ＩＩＩ） （式中、ＲおよびＲ¹は前記に定義の通りである） を有するラセミ化合物をアシル供与体存在下においてヒドロラーゼで処理し；そ して（ａ）および／または（ｂ）の光学活性生成物を式（Ｉ）を有する光学活性 化合物に変換することを含む上記方法を提供する。 ＲおよびＲ¹のどちらかがアリールである場合、好ましくは、それはフェニル または置換フェニルである。 ＲおよびＲ¹のどちらかがアラルキルである場合、好ましくは、それはベンジ ルまたは置換ベンジルである。 ＲかまたはＲ¹のどちらかがシクロアルキルである場合、好ましくは、それは Ｃ_3〜7シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ キシルである。 ＲかまたはＲ¹のどちらかがアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ またはアルコキシアルキルである場合、好ましくは、それは最大１０個まで、特 に１〜６個の炭素原子を有する。 ＲかまたはＲ¹のどちらかが複素環式基または−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル複素環であ る場合、好ましくは、複素環は、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリ アゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、オキサゾールまたはピラゾー ルから選択される。複素環は、例えば、アミノ、酸素、ＳＯ₂Ｒ⁴またはＯＲ⁴（ 但し、Ｒは水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはフェニルである）で置換されていてよい 。Ｒ¹が−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル複素環である場合、アルキル基はメチルまたはエチ ルであるのが好ましい。 特に好ましい複素環は、１，２，４−トリアゾールおよびイミダゾールである 。 好ましくは、Ｒは場合により置換されたアリール基または場合により置換され たアラルキル基であり、そしてＲ¹は、場合によりそれぞれ置換されたアルキル 、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル 、アリール、アラルキル、複素環式基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル複素環であり、但 し、ＲおよびＲ¹は同じではないという条件付きである。 ＲおよびＲ¹のどちらかまたは両方が置換されている場合、好ましくは、置換 基は、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素または臭素；アルキル、好ましくは、 Ｃ_1〜6アルキル、特に、メチル、エチル、プロピルおよびブチル（そのｎ−、イ ソ−、第二および第三型）；アルコキシ、好ましくは、Ｃ_1〜6アルコキシ、特に 、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ；ハロアルキル、好ましくは 、特に塩素またはフッ素で置換されたＣ_1〜6ハロアルキル、具体的には、トリフ ルオロメチルおよびペンタフルオロエチル；ハロアルコキシ、好ましくは、特に 塩 素またはフッ素で置換されたＣ_1〜6ハロアルコキシ、具体的には、トリフルオロ メトキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシ；スルホニル；およびフェニル から選択される。１個またはそれ以上の置換基が存在していてよく、好ましくは 、置換された場合、１〜３個の置換基が存在しうる。 特に好ましい基Ｒは、１個またはそれ以上のハロゲンによって置換されたフェ ニル、特に、４−クロロ、４−フルオロ、２，４−ジクロロおよび２，４−ジフ ルオロフェニルである。 ヒドロラーゼ酵素は、リパーゼ、エステラーゼ、ホスファターゼ、アミダーゼ 、ペプチダーゼ、スルファターゼ、ニトリラーゼまたはグリコシダーゼでありう る。酵素は、微生物培養からまたは植物若しくは動物から得ることができる。こ のような酵素の好ましい例は、ブタ膵リパーゼおよびクロモバクテリウム・ビス コスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）由来リパーゼで ある。このような酵素は商業的に入手可能であるしまたは当該技術分野において 知られている方法によって製造することができる。 酵素触媒分割は、下記の経路のいずれか一つによって行なうことができる。 （１）水性反応媒質中の加水分解反応； （２）混和性有機溶媒を含む水性媒質中の加水分解反応； （３）水性／有機２相反応媒質中の加水分解反応； （４）有機反応媒質中のエステル化反応； （５）有機反応媒質中のエステル交換反応。 光学体の命名法規則のために、エポキシドの立体配置の名称が不斉中心付近の 置換基の性質に依ることは理解される。以下に与えられた一般的且つ具体的な例 において、２種類の形のエポキシドは（Ｒ）−（＋）および（Ｓ）−（−）であ るが、ジオールおよびエステルの２種類の形は（Ｒ）−（−）および（Ｓ）−（ ＋）である。以下の具体的な例によって例証された系は、適当なエステルまたは ジオールの選択によってエポキシドの両方の立体配置を提供することができると いうことが更に理解される。 経路（１）〜（３）のいずれかによって行なわれた場合の本発明の方法を、以 下の一般的な反応順序によって要約する。 式中、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物は、（Ｒ）−（−）および（ Ｓ）−（＋）鏡像異性体のラセミ混合物である。式（ＩＩ）を有する化合物のラ セミ混合物をヒドロラーゼ、例えば、ブタ膵リパーゼで処理する。ヒドロラーゼ は、望ましくない（Ｓ）−（＋）エステルを特異的に式（ＩＩＩ）を有する対応 する（Ｓ）−（＋）ジオールに変換する。少量の式（ＩＩＩ）を有する（Ｒ）− （−）ジオールも生成されることがある。この変換は、望ましくない式（ＩＩ） を有する（Ｓ）−（＋）エステルを含まない式（ＩＩ）を有する（Ｒ）−（−） エステルを残す。式（ＩＩＩ）を有する（Ｓ）−（＋）ジオールを分離し、そし て捨てるか、或いは変換若しくは部分的に変換して式（ＩＩＩ）を有する豊富な （Ｒ）−（−）ジオールを生成するかまたはラセミ化してラセミジオールを生成 することができる。 反応順序（１）〜（３）を、（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）− １−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチ リル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オルおよび２−（２，４−ジフル オロフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プ ロパノール（薬学的殺真菌薬、一般名フルコナゾール）のトリアゾールエポキシ ド中間体を用いて更に詳しく例証する。 （４）および（５）によって行なわれた場合の本発明の方法を、以下の一般的 な反応順序によって要約する。 式中、式（ＩＩＩ）を有する化合物は（Ｒ）−（−）および（Ｓ）−（＋）鏡像 異性体のラセミ混合物である。ラセミ混合物を、アシル供与体、例えば、アルケ ニルエステル、例えば、ビニルアシレート、特に、酢酸ビニル、プロピオン酸ビ ニル、酪酸ビニル若しくは安息香酸ビニルまたは酢酸イソプロペニル若しくは酪 酸イソプロペニル、或いはアルキルエステル、例えば、酢酸エチルまたは式ＲＣ Ｏ₂Ｈ（式中、Ｒはアルキル、好ましくはＣ_1〜6アルキルである）を有する酸、 例えば、酢酸、プロパン酸および酪酸の存在下においてヒドロラーゼ、例えば、 ブタ膵リパーゼによって処理する。 ヒドロラーゼは、望ましくない（Ｓ）−（＋）ジオールを、特異的に式（ＩＩ ）を有する対応する（Ｓ）−（＋）エステルに変換する。少量の式（ＩＩ）を有 する（Ｒ）−（−）エステルも生成されることがある。この変換は、望ましくな い式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−（＋）ジオールを含まないで式（ＩＩＩ）の（Ｒ）− （−）ジオールを残す。式（ＩＩ）を有するエステルを分離し、そして捨てるか 、或いは加水分解し、そして変換若しくは部分的に変換するかまたはラセミ化し て、式（ＩＩ）を有する（Ｒ）−（−）ジオールまたはラセミジオールを生成す ることができる。 反応順序（４）および（５）を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ヘキサン−２-オル（農学的殺真 菌薬、一般名ヘキサコナゾール）のトリアゾールエポキシド中間体を用いて更に 詳しく例証する。 したがって、酵素触媒反応は、式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールとアシル 供与体、例えば、アルケニルエステル、例えば、ビニルアシレート、酢酸ビニル 、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル若しくは安息香酸ビニルまたは酢酸イソプロ ペニル若しくは酪酸イソプロペニル、或いはアルキルエステル、例えば、酢酸エ チルまたは式ＲＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒはアルキル、好ましくはＣ_1〜6アルキルであ る）を有する酸、例えば、酢酸、プロパン酸および酪酸とをヒドロラーゼ酵素存 在下において反応させることによって、前記のような加水分解方向でもエステル 化方向でも操作することができる。このエステル交換経路は、同様の酵素を用い て加水分解経路によって反応を触媒する場合に得られたのとは反対の立体配置を 有するエステルおよびジオールを提供する。 上記の反応のいずれにおいても、望ましくない鏡像異性体を再循環してより多 い収量を与え且つそれによってかなりの経済的利点を得ることは可能である。加 水分解反応においては（Ｓ）−ジオールをラセミジオールに再循環させ、エステ ル交換反応においては（Ｓ）−エステルをラセミジオールに再循環させる。 （Ｓ）−エステルは、水酸化ナトリウムなどの水性塩基を加えて（Ｓ）−エス テルを加水分解して（Ｓ）−ジオールにすることによって再循環することができ る。場合により、ジオールは、この段階において溶液を冷却して生成物を晶出さ せることによって単離することができるしまたは水性塩基溶液中で保持すること ができる。どちらの場合にも、（Ｓ）−ジオールは、場合により置換されたアリ ールまたはアルキルスルホニルハライド、例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル 、塩化ｐ−ニトロフェニルスルホニル、塩化ｐ−ブロモフェニルスルホニル、塩 化メタンスルホニルまたは塩化トリフルオロメタンスルホニルと、場合により、 臭化テトラブチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム塩であるのが好まし い相間移動触媒の存在下において反応することができる。反応生成物は、実質的 に（Ｓ）鏡像異性体である式（Ｉ）を有する化合物である。生成物は、場合によ り用いられた水性塩基濃度に応じて単離されることがある中間体スルホンを介し て生成される。 （Ｓ）−エポキシド（式（Ｓ）−（Ｉ））は、０〜１００℃、好ましくは１０ ℃〜８０℃、そして特に２０℃〜７０℃の温度で水性酸によって加水分解される 。生成物は、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物からなる式（ＩＩＩ）を有 するジオールであり、その比率は、用いられた水性酸の濃度、加水分解反応の温 度および反応時間に依る。例えば、温度２５℃および反応時間２４時間で１．５ Ｍ硫酸を用いると、生成物中の（Ｒ）対（Ｓ）鏡像異性体の百分率はそれぞれ７ ３．５％および２６．５％であった。温度６５℃および反応時間２０分間で８． ３Ｍ硫酸を用いると、生成物中の（Ｒ）対（Ｓ）鏡像異性体の百分率はそれぞれ ５３％および４７％であった。 ラセミジオールは、酸性溶液を塩基性にし、トルエンなどの有機溶媒中にジオ ールを抽出し、そして溶液を濃縮し且つ冷却することによりジオールを結晶化さ せることによって単離することができる。 （Ｓ）−ジオールは、塩基、例えば、アルキルアミン、好ましくはトリエチル アミンまたはピリジン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン或いは水性塩基 、たとえば、水酸化ナトリウムまたはカリウムを含む溶媒、例えば、トルエン、 キシレン、ベンゼン、ピリジン、メチルイソブチルケトンまたはテトラヒドロフ ラン中においてアリールまたはアルキルスルホニルハライド、例えば、塩化ｐ− トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニトロフェニルスルホニル、塩化ｐ−ブロモフェ ニルスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化トリフルオロメタンスルホニ ル と反応することによって再循環しうる。用いられた塩基の化学量論に応じて、（ Ｓ）−１−スルホニルエステルを生成するかまたは過剰の塩基によって式（Ｉ） を有する（Ｓ）−エポキシドを生成することができる。好ましくは、過剰の塩基 を用い且つ（Ｓ）−エポキシドを生成する。水酸化ナトリウム水溶液を塩基とし て用いる場合、臭化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を用いて反応 を促進することができる。適当な温度は−５℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜４ ５℃であり、反応時間は０．２５〜２４時間、好ましくは０．５〜１時間である 。次に、（Ｓ）−エステルの再循環からの（Ｓ）−エポキシドについて前記に記 載のように（Ｓ）−エポキシドを処理する。 酵素触媒反応（１）〜（３）の一般的な条件は慣用的である。酵素は商業的に 入手可能であり、更に処理することなく受容される反応混合物中で用いられるか または酵素を緩衝液中に約ｐＨ７〜７．５で溶解させ且つ支持体に吸着させるこ と、例えば、ガラスビーズ、砂、珪藻土（例えば、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）^＊ ）、木炭、アルミナ（Ａｌ₂Ｏ₃）、シリカゲル、多孔質珪藻土または樹脂、例え ば、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）^＊、ダウェクス（Ｄｏｗｅx）^＊、 ＸＡＤ^＊樹脂に対して受動的に吸着させることによって予め処理することができ る。或いは、酵素を支持体、例えば、ポリスチレン、エポキシ樹脂、例えば、ユ ーパジト（Ｅｕｐｅｒｇｉｔ）^＊、プラスチック支持体に対して共有的に吸着さ せることができる。^＊は商標または商品名を示す。吸着された酵素は、水の凍結 乾燥（凍結乾燥）によって乾燥させた後、粉砕して均一な粉末にすることができ る。 適当な緩衝液を用いて、適当なｐＨ、好ましくはｐＨ５〜９、特にｐＨ７．５ を維持する。場合により、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム を加えて所望のｐＨを維持することができる。反応混合物は撹拌する必要がある 。反応混合物の温度は１５℃〜３５℃が適当であり、好ましくは３０℃〜３５℃ である。 加水分解反応のための溶媒は水、好ましくは混和性補助溶媒、例えば、アルコ ール、好ましくは、メタノール若しくはエタノール；アミド、好ましくは、ジメ チルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、好ましくは、 ジメチルスルホキシド；ニトリル、好ましくは、アセトニトリル；エーテル、好 ましくは、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン；またはケトン、好 ましくは、アセトン若しくは２−ブタノンを含む水である。或いは、不混和性補 助溶媒、例えば、アレン、好ましくは、トルエン、キシレン若しくはベンゼン； エーテル、好ましくは、ｔ−ブチルメチルエーテル若しくはジエチルエーテル； またはケトン、好ましくは、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン 若しくは３−ヘキサノンを用いることができる。更に他には、水混和性および不 混和性溶媒の混合物、好ましくは、トルエンおよびメタノール、キシレンおよび エタノール、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびメタノール、２−ペンタノンおよ びアセトンを用いることができる。特に好ましい溶媒混合物は、水、メタノール およびトルエンである。混和性補助溶媒の量は、活性酵素および二相混合物両方 を維持するだけの少量であるが、反応物エステルを可溶化するのに十分に多量で ある。 エステル交換反応のための溶媒は、テトラヒドロフラン、第三ブタノールまた は短鎖ケトン、例えば、メチルイソプロピルケトン、メチルエチルケトン（２− ブタノン）、メチルプロピルケトン（２−ペンタノン）、メチルイソブチルケト ン、或いはトルエンまたはビニルアシレート、例えば、酢酸ビニルであるのが適 当である。 エステル交換反応のための溶媒は、好ましくは無水である、すなわち、溶媒は ０．５％（重量％）またはそれ未満の水、好ましくは０．１％またはそれ未満の 水、特に、０．０５％またはそれ未満の水を含む。 溶媒中に０．５％またはそれ未満の水が存在する場合、水和した塩若しくは無 水塩またはその混合物を加えることによって、水が０．５％の場合より小さい水 の特定の活性で溶媒を緩衝させることが当該技術分野において知られている。本 効果は、溶媒中において水の活性をより低くおさえることにある。 エステル交換反応系（工程ｂ）に窒素ガスを通気することは好ましく、それは 反応速度の３倍の増加をもたらす。これは、反応時間が減少するかまたはより少 ない酵素を用いることができることを意味し、例えば、２５％未満の酵素を用い ることができることを実証した。これはかなり経済的に有利である。したがって 、本発明の好ましい態様において、式（ＩＩＩ）を有するジオールを窒素含有ガ ス 流存在下においてヒドロラーゼで処理する前記の方法を提供する。 エステル交換反応は比較的低温度、例えば、３０℃で行なうことができるが、 ５０℃〜８０℃、好ましくは、６０℃〜７５℃、特に、６５℃〜７０℃まで温度 を上昇させるのが好都合であることが分かった。したがって、エステル交換反応 は３０℃〜８０℃の温度で行なうことができる。 エステル交換反応が完了するまで実施したら（すなわち、（Ｒ）−ジオールが 高い光学純度である）、（Ｒ）−ジオールは、容易に、酵素を濾去し、そして有 機溶液を濃縮し且つ（Ｒ）−ジオールを播種して（Ｒ）−ジオールを選択的に混 合物から結晶化させることによってかまたは有機溶媒を除去し且つ得られた油を 別の有機溶媒、好ましくはジクロロメタンで粉末化して、その混合物から（Ｒ） −ジオールを晶出させることによって単離することができる。（Ｒ）−ジオール の光学純度はこの工程中に増加しうる。 酵素触媒加水分解反応経路（１〜３）の生成物の抽出用溶媒としては、任意の 水性不混和性溶媒、例えば、アルカン、例えば、ヘキサン若しくはオクタン、エ ーテルまたはケトン溶媒、例えば、第三ブチルメチルエーテル、２−ヘキサノン 、ジエチルエーテル、ペンタノン若しくはメチルイソブチルケトン、アレン溶媒 、例えば、トルエン、キシレン若しくはベンゼンがある。特に好ましい溶媒は、 トルエンおよびメチルイソブチルケトンである。 更に、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、ジクロロメタンまたはそれらの溶媒 混合物などの有機溶媒からの生成物の再結晶は、光学的に純粋な物質を生成する 。特に好ましいのはジクロロメタンであり、この溶媒は、特にエステル交換反応 からの生成物の光学純度を増加させる、すなわち、この溶媒を用いると鏡像異性 体過剰率９９．９％を得ることが可能であるという理由による。 トリアゾールエポキシドのラセミ体は、対応するケトンと、ヨウ化トリメチル オキソスルホニウム（コーリ（Ｃｏｒｅｙ）およびチャイコフスキー（Ｃｈａｙ ｋｏｖｓｋｙ）、ＪＡＣＳ，１９６５，８７，１３５３〜１３６４）またはヨウ 化トリメチルスルホニウム（コーリおよびチャイコフスキー、ＪＡＣＳ，８４， ３７８２）とを、文献に記載された方法を用いて反応させることを必要とするＥ Ｐ４４６０５号明細書に記載の方法によって製造することができる。 ケトンは、特許文献、更に詳しくは英国特許第１５３３７０５号明細書および同 第１５３３７０６号明細書に記載された方法によって製造することができる。 式（Ｉ）を有するラセミエポキシドを希酸、例えば、硫酸によって加水分解し て、式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールを生成することができる。酸塩化物に よる式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールの処理は、第一アルコールのエステル 化を引き起こして、式（ＩＩ）を有する対応するラセミエステルを生成する。 本発明のトリアゾール置換エステルのラセミ体および鏡像異性体は新規であり 、したがって、本発明のもう一つの態様により、式 （式中、Ｒ²は、場合によりどちらも置換されたアルキルまたはアリールであり 、Ｘはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シア ノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホニルまたはフェニルであり；そしてｎ は０〜５である） を有する化合物およびその鏡像異性体を提供する。 好ましくは、Ｒ²はＣ_1〜6アルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル およびブチル（そのｎ−、イソ−、第二および第三型）である。 Ｘがハロゲンである場合、好ましくは、それは塩素、フッ素、臭素である。 ＸがＣ_1〜6アルキルである場合、具体的には、それはメチル、エチル、プロピ ルまたはブチル（そのｎ−、イソ−、第二および第三型）であり；Ｃ_1〜6アルコ キシである場合、具体的には、それはメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブ トキシであり；Ｃ_1〜6ハロアルキルである場合、好ましくは、ハロゲンは塩素ま たはフッ素であり、具体的には、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチ ルであり；またはＣ_1〜6ハロアルコキシである場合、好ましくはハロゲンは塩素 またはフッ素であり、具体的には、トリフルオロメトキシである。 ｎは、好ましくは０〜３である。 本発明の鏡像異性体エポキシド中間体は、特に、農薬および医薬品の製造にお ける有用な中間体である。 例えば、Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり且つＲ¹が−ＣＨ₂−１，２， ４−トリアゾールである式（ＩＩＩ）を有する（Ｒ）−（−）ジオールは、ＥＰ Ａ−４７２３９２号明細書の工程６の方法によって式（Ｉ）を有する対応する（ Ｒ）−（＋）エポキシドに変換することができる。 Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり且つＲ¹が-ＣＨ₂−１，２，４−トリ アゾールである場合の式（Ｉ）を有する（Ｒ）−（＋）エポキシドは、ＥＰＡ− ４７２３９２号明細書に開示された工程７の方法にしたがって、（＋）−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３− テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２− オルを製造するのに用いることができる。 したがって、本発明のもう一つの態様において、式Ｖ （式中、Ｒ⁵は、Ｒについて前記に定義された基のいずれかであり、Ｙは任意の 置換基であり、Ｘはハロゲンであり、そしてｎは０〜３である） を有する化合物の製造法であって、 （ｉ）式（ＩＶ） を有する化合物を、（ａ）式 を有する化合物をヒドロラーゼで処理するか；または（ｂ）式 を有する化合物をアシル供与体の存在下においてヒドロラーゼで処理し；（ｃ） （ａ）および（ｂ）の光学活性生成物を、式（ＩＶ）を有する光学活性エポキシ ドに変換することによって製造し；（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する光学活性エポキ シドを、炭酸カリウム、重炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基存在 下の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはエタ ノール中において式（Ｖ）を有する光学活性化合物に変換する工程を含む上記方 法を提供する。 Ｒ⁵は、好ましくは、ＲおよびＲ¹について前記に定義のアルキル、アリール、 複素環またはアルキル複素環であり、Ｘは、好ましくは、塩素またはフッ素であ り、そしてＹは任意の置換基である。特に興味深いのは、Ｘが２，４−ジフルオ ロ、２，４−ジクロロ、４−クロロおよび４−フルオロであり、Ｒ⁵は、前記に 定義の、場合によりそれぞれ置換されたＣ_1〜4アルキル、フェニルまたはハロフ ェニル（特に、２，４−ジフルオロ、２，４−ジクロロ、４−クロロおよび４− フルオロフェニル）、１，２，４−トリアゾールまたは−ＣＨ₂−１，２，４− トリアゾールであり、そしてＹは、Ｒについて前記に定義されたものと同じであ ってよいしまたは前述の２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル 置換基のように更に複雑であってよい任意の置換基である。 本発明の範囲を制限しない以下の実施例を論及することにより本発明を更に例 証する。実施例１ 水性反応媒質中での対応するラセミエステルの加水分解分割による（Ｒ）−（− ）−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）プロピルブチレートの製造 トリス塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２、８．３３４リットル）をガラス製 反応器中に入れ、撹拌しながら３５℃まで加熱した。これに対してブタ膵リパー ゼ（５ｇ、バイオカタリスツ（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ）、トレフォレスト、 ＵＫ）を加え、そして水酸化ナトリウム（２Ｍ）を用いてｐＨをｐＨ７．２に調 整した。 式（Ｉ）（Ｒ²＝Ｃ₃Ｈ₇）を有する対応するラセミエステル（１４０ｇ）をメ タノール（１．６６６リットル）中に溶解させた。反応は、酵素水溶液に対して メタノール溶液を加えることによって開始された。基質をポンプ輸送によって６ ７ｍｌ／分の速度で加えた。反応ｐＨを監視し、そして水酸化ナトリウム（２Ｍ ）による滴定によってｐＨ７．２に自動調整した。 ３時間後に反応を止め、それ以上滴定を観察することはしなかった。反応混合 物をトルエン２．５リットルで２回抽出した。トルエンを無水硫酸ナトリウムで 乾燥させ、そしてトルエンを真空蒸留によって除去した。残留する水性相を酢酸 エチル２．５リットルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶 媒を真空蒸留によって除去した。 反応をキラル固定相高速液体クロマトグラフィーによって以下の条件下で監視 した。 カラム ：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）Ｏ．Ｄ．（２５０ｍｍｘ４．６ ｍｍ） 溶離剤 ：ヘキサン：２−プロパノール（８７．５：１２．５） 流量 ：０．６ｍｌ／分 検出器 ：ＵＶ吸光度（２０５ｎｍ） 保持時間：（Ｓ）−（＋）−エステル − ２０分間 ：（Ｒ）−（−）−エステル − ２４分間 ：（Ｒ）−（−）−ジオール − ２８分間 ：（Ｓ）−（＋）−ジオール − ３６分間 合わせたトルエン抽出物は、以下の組成 ：（Ｒ）−（−）−エステル − ５８．０１ｇ ：（Ｓ）−（＋）−エステル − 検出不能 ：（Ｓ）−（＋）−ジオール − ０．６９ｇ ：（Ｒ）−（−）−ジオール − 検出不能 を有する油５８．７ｇを生成した。実施例２ 水性／有機２相反応混合物中での（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２， ４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル ）プロピルブチレートの製造 式（Ｉ）（Ｒ²＝Ｃ₃Ｈ₇）を有する対応するラセミエステル（４４ｋｇ）を、 メタノール（２５リットル）およびトルエン（１２５リットル）の混合物中に６ ０℃まで加熱することによって溶解させた。次に、溶液を３５℃まで冷却した。 水性リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５、２６０リットル）を反応 器中に入れ、３５＋／−１℃まで加熱した。これに対してブタ膵リパーゼ（１． ５ｋｇ、予めリン酸緩衝液１０リットル中に溶解させた、ｐＨ７．５）を加え、 そして反応器を撹拌した。次に、トルエン（５０リットル）を反応器に加え、そ してトルエン／メタノール混合物を酵素水溶液中に３．３リットル／分の速度で ポンプ輸送することによって反応を開始した。１モル水酸化ナトリウムを加える ことによって反応混合物をｐＨ７．５＋／−０．２で維持した。反応をキラル固 定相高速液体クロマトグラフィーによって実施例１に記載した条件下で監視した 。 反応は４．５時間後に完了した（残留する（Ｓ）−（＋）−エステルが１％未 満で存在することにより示された）。セライト（５ｋｇ）を反応混合物中に撹拌 し、そして反応混合物を濾布に通してタンパク質を除去し且つ相分離を促進させ た。水性層および有機層を分離した。有機層を温（３５℃）水１０００リットル で３回洗浄してジオールを全て除去した。最終有機溶液は（Ｒ）−（−）−エス テルのみを含み、その収量は１５ｋｇで且つ鏡像異性体過剰率９８％であった。 水性相を酢酸エチル（６５リットル）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽 出液は、鏡像異性体過剰率８０％の（Ｓ）−（＋）−ジオールを１５ｋｇ含んで いた。 この実施例を、ブタ膵リパーゼまたはリポラーゼ（ノボ・インダストリー（Ｎ ｏｖｏ Ｉｎｄｕｓｔｒｉ）から入手された）を酵素として用いて繰り返した。 エステル（１００ｍｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル７．５ｍｌ中に溶解させ、 そして前記の水性緩衝液３０ｍｌ中において酵素と反応させた。結果を表Ｉに示 す。 実施例３ 種々の有機溶媒中でのヒドロラーゼ触媒エステル交換による（Ｒ）−（−）−２ −（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル）プロパン−１，２−ジオールの製造 反応混合物は、式（ＩＩＩ）を有する対応するラセミジオール２５ｍｇ；酵素 ５ｍｇ；および溶媒２ｍｌから成った。反応物は、酵素の不溶性およびジオール 基質の部分可溶性のために溶媒中スラリーを生成した。反応混合物を３７℃で１ ６時間振とうしながらインキュベートした。酵素をメンブランフィルター（０． ２ミクロン直径細孔）を介する濾過によって除去した。基質または生成物が反応 溶媒中に完全に可溶性でない場合、濾過する前にメタノール（０．２５ｍｌ）を 混合物に加えた。この結果、懸濁した酵素を濾過によって除去することができた 透明溶液を得た。濾液を実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィーによって 分析した。 表ＩＩは、酪酸ビニルを溶媒としておよびアシル供与体を用いる一定範囲のリ パーゼによるエステル交換反応の結果を示す。 実施例３の方法を、種々の溶媒および酵素クロモバクテリウム・ビスコスムリ パーゼを用いて繰り返した。反応混合物は、溶媒２ｍｌ、酪酸ビニル０．１ｍｌ 、ジオール２５ｍｇ、酵素５ｍｇを含んだ。反応混合物を３７℃で１６時間振と うしながらインキュベートした。結果を表ＩＩＩに示す。 以下の実施例の分析法は下記の通りであった。ガス液体クロマトグラフィーはヒ ューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）ＨＰ５８９０およ び０．２５ｍｍ毛管、２５ｍｍＣＰ．Ｓｉｌ−５ＣＢ（クロムパック（Ｃｈｒｏ ｍｐａｃｋ））を備えた積分器を用いて行なった。１４０℃で２分間の温度／時 間プロフィールに続いて毎分１０℃で２００℃まで上昇させた後、この温度を５ 分間保持した。ジオールは約３．８分間で溶離し、エステルは約５分間で溶離す る。逆相高速液体クロマトグラフィーは、ヒューレット・パッカードおよびＯＤ Ｓ２５ｃｍｘ４．６ｍｍＩＤ分析用カラムを備えた積分器並びにアセトニトリル ４７．５％および水５２．５％の溶離剤を流量１ｍ．／分で用いて行なった。検 出は２６０ｎｍでの紫外線によった。キラル高速液体クロマトグラフィーは、ヒ ューレット・パッカードおよびＯＤ２５ｃｍｘ４．６ｍｍＩＤ分析用カラムを備 えた積分器並びに無水エタノール１０％およびｎ−ヘキサン９０％の溶離剤を流 量１ｍｌ／分で用いて行なった。溶離時間はほぼ以下の通りであった。（Ｓ）− エステル１４．４分間、（Ｒ）−エステル１５．８分間、（Ｒ）−ジオール２０ ．７分間、（Ｓ）−ジオール２３．４分間。実施例４ １重量相当量のラセミジオール、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３− （１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールを 、２０容量相当量のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に６０〜６５℃で溶 解させ、混合物を撹拌した。４容量相当量の酢酸ビニルを加えた後、窒素流を半 融ガラスランスによって溶液中に散布した。０．５重量相当量のブタ膵リパーゼ （バイオカタリスツから入手した）を少量ずつ加えた。反応を、前記に与えられ た方法であるガス液体クロマトグラフィーによっておよび前記に与えられた方法 である反応キラル高速液体クロマトグラフィーの最後まで監視した。残留する（ Ｓ）−ジオールが５％未満になるまで１３時間反応を撹拌した。酵素を、半融ガ ラスフィルターを用いて熱溶液から濾過し且つ少量の冷ＭＩＢＫで洗浄した。溶 媒をロータリーエバポレーターの減圧下で蒸発させ、そして得られた油を２容量 相当量のジクロロメタンで粉末化した。５℃まで冷却し且つ３０分間放置後、生 成されたＲ−ジオールの白色結晶を濾去し、２容量相当量の冷ジクロロメタンで 洗浄し、そして自然乾燥させた。この手順により、０．４４重量相当量の（Ｒ） −（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールが得られ、それがキラル高 速液体クロマトグラフィーによって９９．５％を越える（Ｒ）−鏡像異性体を生 じた。これは転化率４２％を示す。濾液は、（Ｓ）−エステル７５％、（Ｒ）− エステル７．５％、（Ｒ）−ジオール７．４％および（Ｓ）−ジオール８．１％ を含む混合物０．８重量相当量を含んでいた。実施例５ １重量相当量のラセミジオール（式ＩＩＩ）を５容量相当量のＭＩＢＫ中に７ ０℃で溶解させた。窒素を溶液中に散布し、２．５容量相当量の酢酸ビニルを加 えた後、０．２５重量相当量のブタ膵リパーゼ（バイオカタリスツから入手した ）を加えた。混合物を７０℃で６〜７時間またはキラル高速液体クロマトグラフ ィーによる残留する（Ｓ）−ジオールが＜５％になるまで撹拌した。溶液を熱濾 過し且つ２容量相当量の温ＭＩＢＫで洗浄した。溶液を３分の１容量まで濃縮し 、ジクロロメタンを加え、そして（Ｒ）−ジオールを播種した。結晶を濾去し且 つ自然乾燥させた。この手順により、９９．５％を越える（Ｒ）−ジオールおよ び８５〜９０％を越える強度（ジクロロメタンは結晶質量の約１０〜１５％であ ることが分かった）を有する０．４４重量相当量の物質が得られた。実施例６ 実施例４の方法を、ラセミジオールが部分的にしか可溶性でないトルエン２０ 容量相当量および１重量相当量のブタ膵リパーゼを用いて行なった。反応を４． ５時間撹拌し、その間にラセミジオールの４７％が（Ｓ）−エステルに変換され た。実施例７ 実施例４の方法を、２０容量相当量の第三ブタノールおよび１重量相当量のブ タ膵リパーゼを用いて行なった。反応混合物を１．５時間撹拌し、その間にラセ ミジオールの３２％が（Ｓ）−エステルに変換された。実施例８ 実施例４の方法を、４容量相当量の酪酸ビニルを用いて行なった。１３時間後 、ラセミジオールの５２％が（Ｓ）−ブチルエステルに変換されていた。実施例９ 実施例４の方法を、１重量相当量のブタ膵リパーゼを用いて行なった。２．５ 時間後、ラセミジオールの５０．６％が（Ｓ）−エステルに変換されていた。実施例１０ 実施例９の方法を、窒素流を省略して行なった。４時間後、ラセミジオールの ４１．５％が（Ｓ）−エステルに変換されていた。実施例１１ 実施例４の方法を、１０容量相当量のメチルイソブチルケトンおよび４容量相 当量の酢酸ビニルを用いて行なった。２３時間後、ラセミジオールの４７％が（ Ｓ）−エステルに変換されていた。実施例１２ 実施例１１の方法を、８０℃の温度を用いて行なった。４．５時間後、ラセミ ジオールの５１％が（Ｓ）−エステルに変換されていた。（Ｒ）−ジオールを実 施例４に記載のように、９７％を越える鏡像異性体過剰率の収量４０％で単離し た。実施例１３ 実施例４の方法を、１３容量相当量のメチルイソブチルケトンおよび２．６容 量相当量の酢酸ビニルおよび０．２５重量相当量の無水硫酸ナトリウムを用いて 行なった。３．７５時間後、ラセミジオールの３７％が（Ｓ）−エステルに変換 されていた。実施例１４ 実施例４の方法を、試薬用ＭＩＢＫを塩化カルシウム上で撹拌することによっ て製造された無水メチルイソブチルケトン（測定不能、すなわち、０．０５％未 満のＨ₂Ｏ）および１重量相当量のブタ膵リパーゼを用いて行なった。２時間後 ラセミジオールの５２．５％が（Ｓ）−エステルに変換されていた。実施例１５ 実施例４の方法を、試薬用メチルイソブチルケトン（０．５％未満のＨ₂Ｏ） および１重量相当量のブタ膵リパーゼを用いて行なった。２．５時間後、ラセミ ジオールの５２％が（Ｓ）−エステルに変換されていた。実施例１６ 実施例４の方法を、無水メチルイソブチルケトンに対して０．１重量％の水を 加えて行なった。３時間後、ラセミジオールの５２％が（Ｓ）−エステルに変換 されていた。実施例１７ 実施例４の方法を、無水メチルイソブチルケトンに対して０．５重量％の水を 加えて行なった。５時間後、ラセミジオールの４７．７％が（Ｓ）−エステルに 変換されていた。実施例１８ 実施例４の方法を、無水メチルイソブチルケトンに対して２重量％の水を加え て行なった。３．５時間後、ラセミジオールの１１．４％が（Ｓ）−エステルに 変換されていた。実施例１９ 実施例４の方法を、１５重量相当量の不活性支持体（表ＩＶを参照されたい） 上に支持された１重量相当量のブタ膵リパーゼを用いて行なった。支持されたリ パーゼは、１重量相当量の酵素を２０重量相当量の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝 液ｐＨ７．５中に溶解させ且つ１５重量相当量の不活性支持体を加えることによ って製造された。懸濁液を−７８℃で冷凍し且つ周囲温度および圧力０．５ｍｍ Ｈｇで２日間にわたって凍結乾燥させた。得られた乾燥固体を均一になるまで粉 砕し、そして反応において直接的に用いた。 実施例２０ 実施例４の方法を、０．０５重量相当量のユーパジト（ＴＭ）上に支持された １重量相当量のブタ膵リパーゼを用いて行なった。支持されたリパーゼは、１重 量相当量の酵素を２．５容量相当量の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．５ 中に溶解させ、０．０５重量相当量のユーパジトを加え、そして周囲温度で７２ 時間撹拌することによって製造された。次に、固体を濾去し、そして実施例１９ に記載のように凍結乾燥させた。得られた乾燥固体は反応において直接用いた。 ２．５時間後、ラセミジオールの２８％が（Ｓ）−エステルに変換されていた。実施例２１ （Ｓ）−エステルの再循環によるラセミ（＋／−）−２−（２，４−ジフルオロ フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１ ，２−ジオールの合成 １重量相当量の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピルアセテートを ９容量相当量のトルエン中に８０℃で溶解させた。４容量相当量の１００ＴＷ苛 性アルカリを滴加し、そして混合物を１時間、または有機相から試料採取するこ とによってガス液体クロマトグラフィーで監視されるように、全エステルが加水 分解されてジオールになるまで激しく撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、４ 容量相当量のトルエン中の０．７重量相当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルを０ ．２重量相当量の臭化テトラブチルアンモニウムと一緒に加え、そして有機相の ガス液体クロマトグラフィー監視によって全ジオールがエポキシドに変換される まで混合物を周囲温度で激しく撹拌した。水性相を分離し、トルエン溶液を６０ ℃まで加温し、０．９容量相当量の４５％硫酸を滴加し、そして３０分間撹拌し た。反応混合物を２５℃まで冷却し、有機層を分離し、そして５０容量相当量の １Ｍ苛性アルカリを加えることによって水性層をｐＨ９まで塩基性にした。この 溶液に対して９容量相当量のＭＩＢＫを加えた。溶液を６５℃まで加温し且つ撹 拌した後、水性層を塩化ナトリウムで塩処理し、撹拌し、そして分離した。ＭＩ ＢＫ溶液を冷却し、そしてラセミジオールを晶出させた。結晶を濾過し、冷ＭＩ ＢＫで洗浄し、そして自然乾燥させた。この手順により、０．６８重量相当量の ジオ ールが得られ、それはキラル高速液体クロマトグラフィーにより鏡像異性体過剰 率５〜１０％の（Ｒ）−ジオールであることが分かった。実施例２２ Ｓ−（＋）−ジオールのラセミジオールへの再循環 Ｓ−（＋）−ジオール（１相当量）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１相 当量）を４容量相当量のトルエン中で一緒にスラリーにし且つ撹拌した。４Ｍ水 酸化ナトリウム（２．５容量相当量）を周囲温度で３０分間にわたって１滴ずつ 加えた。反応混合物を４０℃まで加温し、それを３０分間保持した。トルエン層 を分離し、同時に残留する水性層を更に１容量相当量のトルエンで再度洗浄した 。トルエン抽出液を合わせ、そして４５％（Ｖ／Ｖ）硫酸溶液（０．３容量相当 量）に対して６５℃で１０分間にわたって徐々に加えた。この温度を更に１０分 間保持した後、２５℃まで冷却し、そして１００Ｔｗ水酸化ナトリウムを用いて ｐＨ９まで塩基性にした。３容量相当量の水を加え、そして４容量相当量の酢酸 エチルで３回洗浄することによってジオールを水溶液から抽出した。抽出液を合 わせ、溶媒を減圧下において５０℃で除去した。生成物は、（Ｒ）−鏡像異性体 ５３％および（Ｓ）−鏡像異性体４７％の０．７５相当量のジオールを生じた。実施例２３ Ｓ（＋）−ジオールの豊富な（Ｒ）−ジオールへの再循環 Ｓ（十）−ジオール（１相当量）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１相当 量）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３１相当量）を４容量相当量 のトルエン中において周囲温度で一緒にスラリーにした。混合物を激しく撹拌し 、そして４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．５容量相当量）３０分間にわたって加 えた。Ｓ（＋）−ジオールが全部反応するまで更に４５分間溶液を撹拌した。全 反応混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエン（０．５容量相当量）で洗浄した。 濾液の下方水性相を分離除去し、水（４容量相当量）で希釈した後、濾過ケーキ を洗浄するのに用いた１．５容量相当量のトルエンで再度洗浄した。次に、この 溶液をセライトによって再度濾過して相を分離させる。トルエン層を分離し且つ 全トルエン画分を合わせた後、水で再度洗浄する。トルエン層を分離し、容量を ３．５容量相当量まで減少させた。２５℃の硫酸（１．５Ｍ、２．２５容量相当 量） を２５℃で１時間にわたってトルエン溶液に加え且つ２４時間撹拌した。次に、 反応混合物を６５℃まで２時間加熱した後、室温まで冷却した。水性層を分離し 且つ有機層を捨てた。水性層を１００Ｔｗ水酸化ナトリウムによって塩基性にし 、そして溶液を１０℃まで冷却することによってジオールを晶出させ、濾去し、 そして自然乾燥させた。０．７９相当量のジオールを回収したが、それはＲ−ジ オール７３．５％およびＳ−ジオール２６．５％に相当した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホルト，ロバート・アントニー イギリス国クリーヴランド ティーエス15 ９ユーズィー，ヤーム，ウォーデル・ク ロース ２ (72)発明者 ブルースター，アンドリュー・ジョージ イギリス国チェシャー エスケイ10 ５キ ューユー，マックレスフィールド，ボリン トン，シュリグレイ・ロード 18，ニュー ブリッジ・ハウス (72)発明者 コープランド，ロバート・ジェフリー イギリス国マックレスフィールド エスケ イ10 ５ティーエックス，レイナウ，タワ ー・ヒル・コテッジィズ １アンド２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （式中、ＲおよびＲ¹は独立して、場合によりそれぞれ置換されたアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ア リール、アラルキル、複素環式基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル複素環であり、但し、 ＲおよびＲ¹は同じではないし、^＊は光学活性なキラル中心であるという条件付 きである） を有する光学活性化合物を製造する方法であって、（ａ）式（ＩＩ） （式中、ＲおよびＲ¹は前記に定義の通りであり且つＲ²は、場合によりそれぞれ 置換されたアルキル、アリールまたはアラルキルである） を有するラセミ化合物をヒドロラーゼで処理するか；または（ｂ）式（ＩＩＩ） （式中、ＲおよびＲ¹は前記に定義の通りである） を有するラセミ化合物をアシル供与体存在下においてヒドロラーゼで処理し；そ して（ａ）および／または（ｂ）の光学活性生成物を式（Ｉ）を有する光学活性 化合物に変換することを含む上記方法。 ２． 式（ＩＩ）または（ＩＩＩ） （式中、ＲおよびＲ¹は独立して、場合によりそれぞれ置換されたアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ア リール、アラルキル、複素環式基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル複素環であり、但し、 ＲおよびＲ₁は同じではないし、^＊は光学活性なキラル中心であるという条件付 きである） を有する光学活性化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）を有する化合物を ヒドロラーゼで処理するかまたは式（ＩＩＩ）を有する化合物をアシル供与体存 在下においてヒドロラーゼで処理し、そして場合により所望の光学活性エステル またはジオールを単離することを含む上記方法。 ３． ヒドロラーゼがリパーゼ、エステラーゼ、ホスファターゼ、アミダーゼ 、ペプチダーゼ、スルファターゼ、ニトリラーゼまたはグリコシダーゼである請 求項１または２に記載の方法。 ４． ヒドロラーゼがリパーゼまたはエステラーゼである請求項１、２または ３に記載の方法。 ５． アシル供与体がアルキルエステル若しくはアルケニルエステルまたは式 ＲＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒはアルキルである）を有する酸である請求項１〜４のいず れかに記載の方法。 ６． アシル供与体がアルケニルエステルである請求項５に記載の方法。 ７． 式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールを、０．５重量％またはそれ未満 の水を含む溶媒の存在以下においてヒドロラーゼで処理する請求項１〜６のいず れかに記載の方法。 ８． 水和した塩若しくは無水塩またはその混合物を溶媒に対して加える請求 項７に記載の方法。 ９． 式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールを、窒素含有ガス流存在下におい てヒドロラーゼで処理する請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０．式（ＩＩＩ）を有するジオールのヒドロラーゼによる処理を、３０℃〜 ８０℃の温度で行なう請求項１〜９のいずれかに記載の方法。 １１．式（ＩＩＩ）を有する光学活性ジオールを単離し、そして（ａ）有機溶 液を濃縮し且つ式（ＩＩＩ）を有する光学活性ジオールを播種して式（ＩＩＩ） を有する光学活性ジオールを混合物から選択的に結晶化させるかまたは（ｂ）有 機溶媒を除去し、得られた油を別の有機溶媒で粉末化することによってその混合 物から所望の式（ＩＩＩ）を有する光学活性ジオールを晶出させる請求項１〜１ ０のいずれかに記載の方法。 １２．別の有機溶媒がジクロロメタンである請求項１１に記載の方法。 １３．ヒドロラーゼ処理の後に、望ましくない光学活性エステルまたはジオー ルを式（ＩＩＩ）を有する対応するラセミジオールに再循環する追加の工程があ る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 １４．水性塩基を加えることによって式（ＩＩ）を有する光学活性エステルを 加水分解し、そして式（ＩＩＩ）を有する対応するジオールを単離するかまたは 、水性塩基存在下の対応するジオールを場合により置換されたアリール若しくは アルキルスルホニルハライドで、場合により相間移動触媒存在下において処理し て式（Ｉ）を有する対応する光学活性エポキシドを生成し、そして該光学活性エ ポキシドを水性酸で加水分解して式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールを生成す ることによる、望ましくない式（ＩＩ）を有する光学活性エステルを式（ＩＩＩ ）を有する対応するラセミジオールに再循環させる請求項１３に記載の方法。 １５．式（ＩＩＩ）を有する光学活性ジオールとアリールまたはアルキルスル ホニルハライドとを溶媒中および場合により相間移動触媒存在下において反応さ せて式（Ｉ）を有する対応する光学活性エポキシドを生成し、そして該光学活性 エポキシドを水性酸で加水分解して式（ＩＩＩ）を有するラセミジオールを生成 することによる、望ましくない式（ＩＩＩ）を有する光学活性ジオールを式（Ｉ ＩＩ）を有するラセミジオールに再循環させる請求項１３に記載の方法。 １６．ＲおよびＲ¹が独立して、場合によりそれぞれ置換されたフェニル、ベ ンジル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルケニル、Ｃ_{1〜1 0} アルキニル、Ｃ_1〜10アルコキシ、Ｃ_1〜10アルコキシアルキル、１，２，４− トリアゾール、−ＣＨ₂−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾー ル、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、オキサゾールまたはピラゾールであ る請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。 １７．式Ｖ （式中、Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシア ルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環式基またはＣ_1〜Ｃ₄ア ルキル複素環であり、Ｙは任意の置換基であり、Ｘはハロゲン、アルキル、アル コキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ 、スルホニルまたはフェニルであり、そしてｎは０〜５である） を有する化合物の製造法であって、 （ｉ）式（ＩＶ） （式中、Ｘおよびｎは前記に定義の通りである） を有する化合物を、（ａ）式 （式中、Ｘおよびｎは前記に定義の通りである） を有する化合物をヒドロラーゼで処理するか；または （ｂ）式 （式中、Ｘおよびｎは前記に定義の通りである） を有する化合物をアシル供与体存在下においてヒドロラーゼで処理し；（ｃ）（ ａ）および（ｂ）の光学活性生成物を、式（ＩＶ）を有する光学活性エポキシド に変換することによって製造し；（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する光学活性エポキシ ドを塩基存在下の有機溶媒中において式（Ｖ）を有する光学活性化合物に変換す る工程を含む上記方法を提供する。 １８．式（ＩＩ）を有する光学活性エステルまたは式（ＩＩＩ）を有する光学 活性ジオール （式中、ＲおよびＲ¹は独立して、場合によりそれぞれ置換されたアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ア リール、アラルキル、複素環式基またはＣ_1〜Ｃ₄アルキル複素環であり、但し、 ＲおよびＲ¹は同じではないし、^＊は光学活性なキラル中心であるという条件付 きである） の製造のためのヒドロラーゼの使用。 １９．Ｒがフェニルまたはハロフェニルであり且つＲ¹がＣ_1〜Ｃ₄アルキル− １，２，４−トリアゾールである請求項１〜１６のいずれかおよび１８に記載の 方法または使用。 ２０．式 （式中、Ｒ²はアルキルであり、Ｘはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アル コキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホニルま たはフェニルであり；そしてｎは０〜５である） を有する化合物およびその鏡像異性体。