JPH0838590A - 高い耐石灰化性を有する生体由来補てつ心臓弁 - Google Patents
高い耐石灰化性を有する生体由来補てつ心臓弁Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生体由来補てつ心臓弁のカルシウム沈着を軽
減させ、心臓弁の機械的性質及び耐久性の向上を図る。 【解決手段】 スルホン化ポリエチレンオキシド類であ
る陰イオン親水性ポリマーを、ブタ大動脈弁及びウシ心
膜からなる群より選択される組織に共有結合させた耐石
灰化性の生体由来補てつ心臓弁、並びにその製造方法。
減させ、心臓弁の機械的性質及び耐久性の向上を図る。 【解決手段】 スルホン化ポリエチレンオキシド類であ
る陰イオン親水性ポリマーを、ブタ大動脈弁及びウシ心
膜からなる群より選択される組織に共有結合させた耐石
灰化性の生体由来補てつ心臓弁、並びにその製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高い耐石灰化性お
よび長期耐久性を有する生体由来補てつ心臓弁に関す
る。具体的には、本発明は、良好な血液適合性および生
体内安定性だけでなく高い耐石灰化性および長期耐久性
を有する生体由来補てつ心臓弁、ならびにスルホン化ポ
リエチレンオキシド類を組織に共有結合させることによ
る、それらを製造する方法に関する。
よび長期耐久性を有する生体由来補てつ心臓弁に関す
る。具体的には、本発明は、良好な血液適合性および生
体内安定性だけでなく高い耐石灰化性および長期耐久性
を有する生体由来補てつ心臓弁、ならびにスルホン化ポ
リエチレンオキシド類を組織に共有結合させることによ
る、それらを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】心臓弁障害による心臓の機能不全は、適
当な時期に心臓弁を手術することによって治療すること
ができる。しかし、心臓弁障害があまりにもひどくて手
術を施すことができないとき、外科手術によって補てつ
弁を埋植することを考慮することができる。過去４０年
間にわたり、材料の交換や設計の変更を経ながら様々な
補てつ弁が開発されてきた。そして現在、機械的な弁お
よび生体由来補てつ心臓弁（組織弁）が実用されてい
る。
当な時期に心臓弁を手術することによって治療すること
ができる。しかし、心臓弁障害があまりにもひどくて手
術を施すことができないとき、外科手術によって補てつ
弁を埋植することを考慮することができる。過去４０年
間にわたり、材料の交換や設計の変更を経ながら様々な
補てつ弁が開発されてきた。そして現在、機械的な弁お
よび生体由来補てつ心臓弁（組織弁）が実用されてい
る。
【０００３】Starr-Edwards がケージ型式ボール弁を開
発し、僧帽弁の代用に初めて成功して以来、数種類の機
械的な弁が研究された（A. Starr, Ann. Surg., 154, 7
26,1961）。これらのうち、チルト式ディスク弁および
二葉片弁が今や臨床的に使用されている。これらの機械
的な弁は、良好な耐久性を有し、したがって、体内で長
期間使用されるときでも均一な品質を維持する。しか
し、これらには、埋植後の血栓症や塞栓症の危険性を減
らすため、患者が抗凝固薬を服用しなければならず、こ
れが出血を招くという問題がある。これらの弁はまた、
材質や血流力学的機能の観点から正常な心臓弁とは非常
に異なることから、水撃作用や乏しい可撓性のような多
数の欠点を有している。とりわけ、機械的な弁の重大な
欠陥の一つは、弁の葉片が閉じるときに、構造的に生じ
た亀裂から噴出する血液の溶血である。
発し、僧帽弁の代用に初めて成功して以来、数種類の機
械的な弁が研究された（A. Starr, Ann. Surg., 154, 7
26,1961）。これらのうち、チルト式ディスク弁および
二葉片弁が今や臨床的に使用されている。これらの機械
的な弁は、良好な耐久性を有し、したがって、体内で長
期間使用されるときでも均一な品質を維持する。しか
し、これらには、埋植後の血栓症や塞栓症の危険性を減
らすため、患者が抗凝固薬を服用しなければならず、こ
れが出血を招くという問題がある。これらの弁はまた、
材質や血流力学的機能の観点から正常な心臓弁とは非常
に異なることから、水撃作用や乏しい可撓性のような多
数の欠点を有している。とりわけ、機械的な弁の重大な
欠陥の一つは、弁の葉片が閉じるときに、構造的に生じ
た亀裂から噴出する血液の溶血である。
【０００４】１９６５年にCarpentierが初めて生体由来
補てつ心臓弁を開発し（A. Carpentier, J. Thorac. Ca
rdiovasc. Surg., 58, 467, 1969）、今や、薬物処理に
よって固定したブタ大動脈弁またはウシ心膜から誘導さ
れた、生体由来補てつ心臓弁が臨床的に使用されてい
る。これらの弁は、多くの側面、すなわち、人の心臓弁
に類似した形状および機能を有し、中枢的な血流を維持
することができ、心収縮時の弁の入口と出口との間の圧
力差が減少し、左心室の機能が乱されず、溶血および血
栓症の発生率が非常に低いため抗凝固薬を長期的に投与
する必要がないという側面において、機械的弁よりも優
れている。しかし、これらの生体由来補てつ心臓弁は、
移植後に何らかの機能不全、例えば尖弁（cuspid valv
e）の肥大短縮、組織の変性および壊死による尖弁の破
裂や穿刺、ならびに、とりわけ病的石灰化を起こすおそ
れがある。
補てつ心臓弁を開発し（A. Carpentier, J. Thorac. Ca
rdiovasc. Surg., 58, 467, 1969）、今や、薬物処理に
よって固定したブタ大動脈弁またはウシ心膜から誘導さ
れた、生体由来補てつ心臓弁が臨床的に使用されてい
る。これらの弁は、多くの側面、すなわち、人の心臓弁
に類似した形状および機能を有し、中枢的な血流を維持
することができ、心収縮時の弁の入口と出口との間の圧
力差が減少し、左心室の機能が乱されず、溶血および血
栓症の発生率が非常に低いため抗凝固薬を長期的に投与
する必要がないという側面において、機械的弁よりも優
れている。しかし、これらの生体由来補てつ心臓弁は、
移植後に何らかの機能不全、例えば尖弁（cuspid valv
e）の肥大短縮、組織の変性および壊死による尖弁の破
裂や穿刺、ならびに、とりわけ病的石灰化を起こすおそ
れがある。
【０００５】Carpentierは、免疫反応ならびにコラーゲ
ンおよびエラスチンの変性をはじめとする炎症反応が移
植後の生体由来補てつ心臓弁の機能不全の主な要因であ
ることを教示し、臨床使用のためにこれらの要因を除く
新たな方法を提案している〔A. Carpentier, Biologica
l Tissue in Heart Valve Replacement, M. I. Ionescu
et al. (Eds). Butterworth, London, 1972〕。Carpen
tierは、生体由来補てつ心臓弁を処理して、宿主細胞に
よる炎症反応を抑制し、滅菌条件下にその強度および可
撓性を維持または向上し、コラーゲンおよびエラスチン
の変性を防ぎ、移植弁への宿主細胞の侵入を防ぐ方法を
発案した。この方法は、ブタ心臓弁を無菌的に採取し、
ハンクス液で洗浄して可溶性の抗原性物質を除去し、次
いでムコ多糖および糖タンパクをメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムで酸化させて、その側鎖上にアルデヒド基を形成す
ることを含む。このようにして形成されたアルデヒド基
を、隣接するアミノ基と結合させて、分子間に架橋結合
を形成していてもよい。残留するメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムをエチレングリコールで中和し、次いで糖タンパク
分子のアミノ残基をグルタルアルデヒド緩衝溶液で架橋
させる。最後に、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元
により、これらの架橋結合を安定化させる。しかし、こ
の方法は、移植弁の耐久性が長期使用の間に石灰化によ
って低下するという欠点を有している。
ンおよびエラスチンの変性をはじめとする炎症反応が移
植後の生体由来補てつ心臓弁の機能不全の主な要因であ
ることを教示し、臨床使用のためにこれらの要因を除く
新たな方法を提案している〔A. Carpentier, Biologica
l Tissue in Heart Valve Replacement, M. I. Ionescu
et al. (Eds). Butterworth, London, 1972〕。Carpen
tierは、生体由来補てつ心臓弁を処理して、宿主細胞に
よる炎症反応を抑制し、滅菌条件下にその強度および可
撓性を維持または向上し、コラーゲンおよびエラスチン
の変性を防ぎ、移植弁への宿主細胞の侵入を防ぐ方法を
発案した。この方法は、ブタ心臓弁を無菌的に採取し、
ハンクス液で洗浄して可溶性の抗原性物質を除去し、次
いでムコ多糖および糖タンパクをメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムで酸化させて、その側鎖上にアルデヒド基を形成す
ることを含む。このようにして形成されたアルデヒド基
を、隣接するアミノ基と結合させて、分子間に架橋結合
を形成していてもよい。残留するメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムをエチレングリコールで中和し、次いで糖タンパク
分子のアミノ残基をグルタルアルデヒド緩衝溶液で架橋
させる。最後に、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元
により、これらの架橋結合を安定化させる。しかし、こ
の方法は、移植弁の耐久性が長期使用の間に石灰化によ
って低下するという欠点を有している。
【０００６】本明細書に使用する「石灰化」とは、数種
類のカルシウム化合物、例えばリン酸カルシウム、ヒド
ロキシアパタイト〔（Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 （ＯＨ）2 〕
および炭酸カルシウムの沈着であって、それにより、組
織材料が、応力集中により、その物理的性質、特に可撓
性を失い、曲げ破壊および生体内分解を招くものをいう
〔F. J. Schoen et al., J. Biomed. Mater. Res.:App
l. Biomat., 22(A1), 11, 1988 〕。
類のカルシウム化合物、例えばリン酸カルシウム、ヒド
ロキシアパタイト〔（Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 （ＯＨ）2 〕
および炭酸カルシウムの沈着であって、それにより、組
織材料が、応力集中により、その物理的性質、特に可撓
性を失い、曲げ破壊および生体内分解を招くものをいう
〔F. J. Schoen et al., J. Biomed. Mater. Res.:App
l. Biomat., 22(A1), 11, 1988 〕。
【０００７】生体由来補てつ心臓弁のそのような石灰化
を防ぐために、生理的に許容しうる石灰化抑制物質、例
えばジホスホネート〔R. J. Levy et al., Circulatio
n, 71, 349, 1985 〕および洗浄剤、例えば硫酸ドデシ
ルナトリウム〔R. J. Levy etal., CRC Crit. Rev. Bio
compat., 2, 147, 1986〕が組織の処理に使用されてい
る。石灰化に関与するカルシウムイオンは陽イオンであ
るという事実に基づき、電気的反発作用によってカルシ
ウム陽イオン（Ｃａ++）の沈着を防ぐ方法が研究されて
きた。このような方法は、プロタミンを組織材料に結合
させること〔G. Golomb et al., J. Biomed. Mater. Re
s., 25, 85, 1991〕、または、組織材料をアルミニウム
イオンで前処理する〔C. L. Webb et al., TASAIO, 34,
855, 1988〕もしくは鉄（II）イオンで前処理する〔M.
Bailwin et al., Trans. Soc. Biomat., 14, 61, 199
1〕かして、陽イオンを前もって組織材料に導入するこ
とを含む。
を防ぐために、生理的に許容しうる石灰化抑制物質、例
えばジホスホネート〔R. J. Levy et al., Circulatio
n, 71, 349, 1985 〕および洗浄剤、例えば硫酸ドデシ
ルナトリウム〔R. J. Levy etal., CRC Crit. Rev. Bio
compat., 2, 147, 1986〕が組織の処理に使用されてい
る。石灰化に関与するカルシウムイオンは陽イオンであ
るという事実に基づき、電気的反発作用によってカルシ
ウム陽イオン（Ｃａ++）の沈着を防ぐ方法が研究されて
きた。このような方法は、プロタミンを組織材料に結合
させること〔G. Golomb et al., J. Biomed. Mater. Re
s., 25, 85, 1991〕、または、組織材料をアルミニウム
イオンで前処理する〔C. L. Webb et al., TASAIO, 34,
855, 1988〕もしくは鉄（II）イオンで前処理する〔M.
Bailwin et al., Trans. Soc. Biomat., 14, 61, 199
1〕かして、陽イオンを前もって組織材料に導入するこ
とを含む。
【０００８】加えて、陰イオン多糖、例えばコンドロイ
チン硫酸を組織に導入したり〔G. M. Bernacca et al.,
Biomaterials, 13, 345, 1992〕、または、組織をアセ
チルサリチル酸（アスピリン）（米国特許第４，８３
８，８８８号明細書）もしくはアミノオレイン酸で処理
する（国際公開第８９０６９４５号明細書）、石灰化の
抑制に関する方法が数多く既知である。また、架橋剤で
あるグルタルアルデヒドそのものが生体由来補てつ心臓
弁の石灰化に直接影響するという発見に基づく他の方法
も発案されている。これらの方法は、グルタルアルデヒ
ドの代わりにカルボジイミド、ポリエチレングリコール
ジグリセリジルエーテルまたはグリセロールポリグリシ
ジルエーテルを使用して石灰化の発生を軽減することが
報告されている〔T. Okoshi et al., TASAIO, 36, 411,
1990 〕。
チン硫酸を組織に導入したり〔G. M. Bernacca et al.,
Biomaterials, 13, 345, 1992〕、または、組織をアセ
チルサリチル酸（アスピリン）（米国特許第４，８３
８，８８８号明細書）もしくはアミノオレイン酸で処理
する（国際公開第８９０６９４５号明細書）、石灰化の
抑制に関する方法が数多く既知である。また、架橋剤で
あるグルタルアルデヒドそのものが生体由来補てつ心臓
弁の石灰化に直接影響するという発見に基づく他の方法
も発案されている。これらの方法は、グルタルアルデヒ
ドの代わりにカルボジイミド、ポリエチレングリコール
ジグリセリジルエーテルまたはグリセロールポリグリシ
ジルエーテルを使用して石灰化の発生を軽減することが
報告されている〔T. Okoshi et al., TASAIO, 36, 411,
1990 〕。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本明細書中に上記した
従来の石灰化抑制方法は、生体由来補てつ心臓弁のカル
シウム沈着をある程度は軽減することができるが、これ
らの方法は、製造方法が簡単ではなく、生体内安定性お
よび血液適合性が保証されず、長期使用ののち、従来技
術に開示されたように処理された生体由来補てつ心臓弁
の機械的性質および耐久性が著しく低下するという問題
を有している。
従来の石灰化抑制方法は、生体由来補てつ心臓弁のカル
シウム沈着をある程度は軽減することができるが、これ
らの方法は、製造方法が簡単ではなく、生体内安定性お
よび血液適合性が保証されず、長期使用ののち、従来技
術に開示されたように処理された生体由来補てつ心臓弁
の機械的性質および耐久性が著しく低下するという問題
を有している。
【００１０】本発明者は、従来技術の問題を解消するた
め、広範囲の実験を鋭意実施し、その結果、スルホン化
ポリエチレンオキシド類である陰イオン親水性ポリマー
を組織に共有結合させることにより、長期にわたって使
用することができ、石灰化の程度が著しく軽減しうる生
体由来補てつ心臓弁を得ることができるということを見
いだした。これに基づき、本発明は達成された。
め、広範囲の実験を鋭意実施し、その結果、スルホン化
ポリエチレンオキシド類である陰イオン親水性ポリマー
を組織に共有結合させることにより、長期にわたって使
用することができ、石灰化の程度が著しく軽減しうる生
体由来補てつ心臓弁を得ることができるということを見
いだした。これに基づき、本発明は達成された。
【００１１】
【発明の目的】本発明の目的は、長期にわたって使用す
ることができ、石灰化が著しく軽減する生体由来補てつ
心臓弁を提供することにある。
ることができ、石灰化が著しく軽減する生体由来補てつ
心臓弁を提供することにある。
【００１２】本発明のもう一つの目的は、生体由来補て
つ心臓弁を製造する方法を提供することにある。これら
の目的および本発明の他の目的は、スルホン化ポリエチ
レンオキシド類である陰イオン親水性ポリマーを組織、
例えばブタ大動脈弁およびウシ心膜に共有結合させるこ
とにより、達成することができる。
つ心臓弁を製造する方法を提供することにある。これら
の目的および本発明の他の目的は、スルホン化ポリエチ
レンオキシド類である陰イオン親水性ポリマーを組織、
例えばブタ大動脈弁およびウシ心膜に共有結合させるこ
とにより、達成することができる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の改良された方法
によると、スルホン化ポリエチレンオキシド類である陰
イオン親水性ポリマーを化学的に改良された手法によっ
て組織（生体由来補てつ組織、ＢＴ）に共有結合させる
ことにより、高い耐石灰化性ならびに良好な血液適合性
および生体内安定性を有する生体由来補てつ心臓弁を製
造することができる。さらに、本発明の方法は相乗効果
を提供する。例えば、コンドロチン硫酸の効果に等しい
陰イオン効果、空間充填効果およびカルシウム沈着を誘
発する一要因として知られるコラーゲンのカルボキシル
基のブロック効果である。特に、本発明の方法は、血栓
症および塞栓症を抑制し、感染の発生を減らすため、耐
石灰化性の観点でいかなる従来の方法よりも大きな利点
を有している。
によると、スルホン化ポリエチレンオキシド類である陰
イオン親水性ポリマーを化学的に改良された手法によっ
て組織（生体由来補てつ組織、ＢＴ）に共有結合させる
ことにより、高い耐石灰化性ならびに良好な血液適合性
および生体内安定性を有する生体由来補てつ心臓弁を製
造することができる。さらに、本発明の方法は相乗効果
を提供する。例えば、コンドロチン硫酸の効果に等しい
陰イオン効果、空間充填効果およびカルシウム沈着を誘
発する一要因として知られるコラーゲンのカルボキシル
基のブロック効果である。特に、本発明の方法は、血栓
症および塞栓症を抑制し、感染の発生を減らすため、耐
石灰化性の観点でいかなる従来の方法よりも大きな利点
を有している。
【００１４】Carpentierの生体由来補てつ心臓弁を、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化とエチレングリコール
での中和、およびグルタルアルデヒドでのアルデヒド活
性化によって改質する本発明の方法に従うと、グルタル
アルデヒドでの前処理または後処理により、スルホン化
ポリエチレンオキシド類を組織に共有結合させることが
できる。加えて、生体由来補てつ心臓弁の酸化および中
和なしに、グルタルアルデヒドの直接処理を介して、グ
ルタルアルデヒドでの前処理または後処理によってスル
ホン化ポリエチレンオキシド類を組織に結合させること
により、移植効率を高めることができる。
タ過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化とエチレングリコール
での中和、およびグルタルアルデヒドでのアルデヒド活
性化によって改質する本発明の方法に従うと、グルタル
アルデヒドでの前処理または後処理により、スルホン化
ポリエチレンオキシド類を組織に共有結合させることが
できる。加えて、生体由来補てつ心臓弁の酸化および中
和なしに、グルタルアルデヒドの直接処理を介して、グ
ルタルアルデヒドでの前処理または後処理によってスル
ホン化ポリエチレンオキシド類を組織に結合させること
により、移植効率を高めることができる。
【００１５】本発明に使用される組織材料はブタ大動脈
弁またはウシ心膜である。これらの組織材料がスルホン
化ポリエチレンオキシド類と結合して、良好な耐石灰化
性をもって長期にわたって使用することができる本発明
による生体由来補てつ心臓弁の形成に至る。
弁またはウシ心膜である。これらの組織材料がスルホン
化ポリエチレンオキシド類と結合して、良好な耐石灰化
性をもって長期にわたって使用することができる本発明
による生体由来補てつ心臓弁の形成に至る。
【００１６】本発明に使用されるスルホン化ポリエチレ
ンオキシド類は、一般式： Ｘ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙ で示される。ここで、Ｘは、アミノ基またはアルデヒド
基であり；Ｒは、ポリ（エチレンオキシ）基（ＰＥ
Ｏ）、又は、ＰＥＯ含有基、例えば−ＰＥＯ−Ｃ3 Ｈ6
−若しくは−Ｃ3 Ｈ6 −ＣＨ＝Ｎ−ＰＥＯ−Ｃ3 Ｈ6 −
であり；Ｙは、水素原子又は−ＳＯ3 -と塩を形成し得る
陽イオン、例えばＮａである。すなわち、このスルホン
化ポリエチレンオキシド類は、Ｈ2 Ｎ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙ及
びＯＨＣ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙが含まれる。これらは種々の方
法によって調製することができる。ある代表的な方法で
は、両末端にアミノ基を有するＰＥＯのアミノ残基をア
ルキルスルトン、例えばプロパンスルトンと反応させ
て、アミノ基を末端に有するスルホン化ポリエチレンオ
キシド類を調製する。このような、Ｘがアミノ基であ
る、アミノ基を末端に有するスルホン化ポリエチレンオ
キシド類は、本発明者によって１９９３年１２月６日に
出願された韓国特許出願第９３−２６５９９号明細書に
詳細に記載されている。また、スルホン化ポリエチレン
オキシド類の残る未反応のアミノ残基をジアルデヒド、
例えばグルタルアルデヒドと反応させて、アルデヒドを
末端に有するスルホン化ポリエチレンオキシド類を調製
することができる。この方法では、好ましくは、Ｒは水
溶性かつ可撓性のポリマー残基である。Ｒの分子量は耐
石灰化性にとって重大な要因である。良好な耐石灰化性
を得るためには、Ｒの分子量が１００〜２０，０００、
好ましくは２００〜１０，０００であることが望まし
い。Ｒの分子量が１００未満であると、化合物はその固
有の可撓性を失い、２０，０００以上であると、化合物
の鎖が長くて折り畳まれるおそれがあるため、可撓性が
著しく低下する。
ンオキシド類は、一般式： Ｘ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙ で示される。ここで、Ｘは、アミノ基またはアルデヒド
基であり；Ｒは、ポリ（エチレンオキシ）基（ＰＥ
Ｏ）、又は、ＰＥＯ含有基、例えば−ＰＥＯ−Ｃ3 Ｈ6
−若しくは−Ｃ3 Ｈ6 −ＣＨ＝Ｎ−ＰＥＯ−Ｃ3 Ｈ6 −
であり；Ｙは、水素原子又は−ＳＯ3 -と塩を形成し得る
陽イオン、例えばＮａである。すなわち、このスルホン
化ポリエチレンオキシド類は、Ｈ2 Ｎ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙ及
びＯＨＣ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙが含まれる。これらは種々の方
法によって調製することができる。ある代表的な方法で
は、両末端にアミノ基を有するＰＥＯのアミノ残基をア
ルキルスルトン、例えばプロパンスルトンと反応させ
て、アミノ基を末端に有するスルホン化ポリエチレンオ
キシド類を調製する。このような、Ｘがアミノ基であ
る、アミノ基を末端に有するスルホン化ポリエチレンオ
キシド類は、本発明者によって１９９３年１２月６日に
出願された韓国特許出願第９３−２６５９９号明細書に
詳細に記載されている。また、スルホン化ポリエチレン
オキシド類の残る未反応のアミノ残基をジアルデヒド、
例えばグルタルアルデヒドと反応させて、アルデヒドを
末端に有するスルホン化ポリエチレンオキシド類を調製
することができる。この方法では、好ましくは、Ｒは水
溶性かつ可撓性のポリマー残基である。Ｒの分子量は耐
石灰化性にとって重大な要因である。良好な耐石灰化性
を得るためには、Ｒの分子量が１００〜２０，０００、
好ましくは２００〜１０，０００であることが望まし
い。Ｒの分子量が１００未満であると、化合物はその固
有の可撓性を失い、２０，０００以上であると、化合物
の鎖が長くて折り畳まれるおそれがあるため、可撓性が
著しく低下する。
【００１７】スルホン化ポリエチレンオキシド類は、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4 ）での組織の酸化
とエチレングリコールでの中和、またはグルタルアルデ
ヒドでの組織のアルデヒド活性化の際に組織に加えるこ
とができる。このスルホン化ポリエチレンオキシド類は
また、カルボジイミド、例えば水溶性の１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）を使用して、組織に結合させてもよい。特に、Ｅ
ＤＣ反応の際、水溶液のpHは酸性でなければならず、
３．０〜５．０のpHが望ましい。
タ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4 ）での組織の酸化
とエチレングリコールでの中和、またはグルタルアルデ
ヒドでの組織のアルデヒド活性化の際に組織に加えるこ
とができる。このスルホン化ポリエチレンオキシド類は
また、カルボジイミド、例えば水溶性の１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）を使用して、組織に結合させてもよい。特に、Ｅ
ＤＣ反応の際、水溶液のpHは酸性でなければならず、
３．０〜５．０のpHが望ましい。
【００１８】本発明においては、グルタルアルデヒドを
組織の固定、貯蔵およびアルデヒド活性化に使用する。
リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、pH７．４）が安定かつ不活性
で優れた緩衝能力を有するため、これを、組織を安定化
するための緩衝剤として使用する。また、生体由来補て
つ心臓弁のアミノ基は、ＥＤＣ反応の前に、ブロック化
剤、例えば無水酢酸によってブロックしてもよい。スル
ホン化ポリエチレンオキシド類を組織と反応させると
き、組織のアミノ基が組織そのもののカルボキシル基と
架橋する場合がある。これは、スルホン化ポリエチレン
オキシド類と組織のカルボキシル基との反応を妨げるお
それがある。
組織の固定、貯蔵およびアルデヒド活性化に使用する。
リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、pH７．４）が安定かつ不活性
で優れた緩衝能力を有するため、これを、組織を安定化
するための緩衝剤として使用する。また、生体由来補て
つ心臓弁のアミノ基は、ＥＤＣ反応の前に、ブロック化
剤、例えば無水酢酸によってブロックしてもよい。スル
ホン化ポリエチレンオキシド類を組織と反応させると
き、組織のアミノ基が組織そのもののカルボキシル基と
架橋する場合がある。これは、スルホン化ポリエチレン
オキシド類と組織のカルボキシル基との反応を妨げるお
それがある。
【００１９】
【実施例】以下の実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。この実施例は説明目的のみに提示するもので
あり、請求の範囲で適切に画定された本発明を限定する
ものとして解釈すべきではない。
説明する。この実施例は説明目的のみに提示するもので
あり、請求の範囲で適切に画定された本発明を限定する
ものとして解釈すべきではない。
【００２０】実施例１ 両末端にアミノ基を有する各分子量のポリエチレンオキ
シド（Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ−ＮＨ2 ；分子量約４００、約
１，０００、約２，０００、約４，０００、約８，００
０；日本油脂）それぞれ３０ｇをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）３００mlに加え、５０℃で３０分間溶解させ
た。ＴＨＦ１５ml中のプロパンスルトン３ｇをそこに滴
下し、５時間反応させた。この反応体を低温のＴＨＦで
処理して沈殿させた。この混合物をろ過し、次いで減圧
下、室温で２４時間乾燥させて、アミノ基を末端に有す
るポリエチレンオキシドのスルホン化された誘導体を得
た。次に、この誘導体（２５ｇ）を蒸留水２５０mlに溶
解させ、グルタルアルデヒド３ｇをそこに加えた。この
混合物を５０℃で５時間反応させて、アルデヒドを末端
に有するポリエチレンオキシドのスルホン化された誘導
体を得た。
シド（Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ−ＮＨ2 ；分子量約４００、約
１，０００、約２，０００、約４，０００、約８，００
０；日本油脂）それぞれ３０ｇをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）３００mlに加え、５０℃で３０分間溶解させ
た。ＴＨＦ１５ml中のプロパンスルトン３ｇをそこに滴
下し、５時間反応させた。この反応体を低温のＴＨＦで
処理して沈殿させた。この混合物をろ過し、次いで減圧
下、室温で２４時間乾燥させて、アミノ基を末端に有す
るポリエチレンオキシドのスルホン化された誘導体を得
た。次に、この誘導体（２５ｇ）を蒸留水２５０mlに溶
解させ、グルタルアルデヒド３ｇをそこに加えた。この
混合物を５０℃で５時間反応させて、アルデヒドを末端
に有するポリエチレンオキシドのスルホン化された誘導
体を得た。
【００２１】このようにして調製したスルホン化ポリエ
チレンオキシド類に対してフーリエ変換赤外（ＦＴＩ
Ｒ）分析を実施して、−ＳＯ3 Ｈおよび−ＣＨＯに特徴
的なピークがそれぞれ１，０３０cm-1および１，７３０
cm-1で見られることを確認した。なお、以下の実施例２
〜１１において、例えば「Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−Ｓ
Ｏ3 Ｈ」のように記載されているスルホン化ポリエチレ
ンオキシド類は、「分子量約１，０００のポリエチレン
オキシドを用いて実施例１の方法に従って製造されたス
ルホン化ポリエチレンオキシド類」を意味し、また、例
えば「ＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 」のように記載さ
れている組織は、「分子量約１，０００のポリエチレン
オキシドを用いて実施例１の方法に従って製造されたス
ルホン化エチレンオキシド類が共有結合したブタ大動脈
弁の生体由来補てつ組織」を意味する。
チレンオキシド類に対してフーリエ変換赤外（ＦＴＩ
Ｒ）分析を実施して、−ＳＯ3 Ｈおよび−ＣＨＯに特徴
的なピークがそれぞれ１，０３０cm-1および１，７３０
cm-1で見られることを確認した。なお、以下の実施例２
〜１１において、例えば「Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−Ｓ
Ｏ3 Ｈ」のように記載されているスルホン化ポリエチレ
ンオキシド類は、「分子量約１，０００のポリエチレン
オキシドを用いて実施例１の方法に従って製造されたス
ルホン化ポリエチレンオキシド類」を意味し、また、例
えば「ＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 」のように記載さ
れている組織は、「分子量約１，０００のポリエチレン
オキシドを用いて実施例１の方法に従って製造されたス
ルホン化エチレンオキシド類が共有結合したブタ大動脈
弁の生体由来補てつ組織」を意味する。
【００２２】実施例２ ブタ大動脈弁の生体由来補てつ組織（ＢＴ）をハンクス
液に４℃で２時間浸漬し、３％メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（ＮａＩＯ4 ）溶液とハンクス液との１：１混合物を
含有する１％ＮａＩＯ4 溶液２００mlに加えた。暗所で
この組織を４℃で２４時間酸化させた。次に、この組織
をＰＢＳで洗浄し、１％エチレングリコール溶液２００
mlに加えて４℃で１時間中和した。この組織を再度ＰＢ
Ｓで洗浄し、０．６５％グルタルアルデヒド溶液を用い
て４℃で１週間固定した。このようにして処理した組織
をＰＢＳで洗浄し、０．０１M 水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ4 ）を用いて４℃で１６時間還元し、pH８の
４％無水酢酸水溶液を用いて室温で３時間処理して未反
応アミノ基をブロックした。次に、この組織をＰＢＳで
洗浄し、Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈ６．３ｇを
含有する０．０５MのＫＨ2 ＰＯ4 溶液に加えた。得ら
れた溶液のpHをＥＤＣ１ｇで４．４に調節した。この溶
液を室温で２４時間反応させ、ＰＢＳで洗浄して、改質
組織の弁、ＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 を調製した。
液に４℃で２時間浸漬し、３％メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（ＮａＩＯ4 ）溶液とハンクス液との１：１混合物を
含有する１％ＮａＩＯ4 溶液２００mlに加えた。暗所で
この組織を４℃で２４時間酸化させた。次に、この組織
をＰＢＳで洗浄し、１％エチレングリコール溶液２００
mlに加えて４℃で１時間中和した。この組織を再度ＰＢ
Ｓで洗浄し、０．６５％グルタルアルデヒド溶液を用い
て４℃で１週間固定した。このようにして処理した組織
をＰＢＳで洗浄し、０．０１M 水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ4 ）を用いて４℃で１６時間還元し、pH８の
４％無水酢酸水溶液を用いて室温で３時間処理して未反
応アミノ基をブロックした。次に、この組織をＰＢＳで
洗浄し、Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈ６．３ｇを
含有する０．０５MのＫＨ2 ＰＯ4 溶液に加えた。得ら
れた溶液のpHをＥＤＣ１ｇで４．４に調節した。この溶
液を室温で２４時間反応させ、ＰＢＳで洗浄して、改質
組織の弁、ＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 を調製した。
【００２３】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、以下に述べる生体内石灰化動物試験によって評
価した。
化性を、以下に述べる生体内石灰化動物試験によって評
価した。
【００２４】雄のラット（８０ｇ、４週齢）にケタミン
で麻酔を施し、腹部の毛を剃り、アルコールで洗浄し、
ヨードチンキを綿棒で塗布した。腹部の中央の皮膚を脊
椎に沿って切開した。次に、左右の体側部の、皮膚と筋
肉との間の皮下組織中に袋状部を形成させ、それぞれの
個体中に、改質組織ＢＴ−ＰＥＯ−ＳＯ3 （１cm×２c
m）と対照組織（ＰＥＯ−ＳＯ3 なし）とを同時に移植
し、切開部を縫合した。３週間後、その組織（５件）を
ラットから取り出し、沈着したカルシウムの量を誘導結
合プラズマ（ＩＣＰ、Plasmascan 710, Lattam Co.）に
よって測定した。カルシウムの量を、乾燥組織重量１mg
あたりのカルシウム沈着量（μg ）によって表した。
で麻酔を施し、腹部の毛を剃り、アルコールで洗浄し、
ヨードチンキを綿棒で塗布した。腹部の中央の皮膚を脊
椎に沿って切開した。次に、左右の体側部の、皮膚と筋
肉との間の皮下組織中に袋状部を形成させ、それぞれの
個体中に、改質組織ＢＴ−ＰＥＯ−ＳＯ3 （１cm×２c
m）と対照組織（ＰＥＯ−ＳＯ3 なし）とを同時に移植
し、切開部を縫合した。３週間後、その組織（５件）を
ラットから取り出し、沈着したカルシウムの量を誘導結
合プラズマ（ＩＣＰ、Plasmascan 710, Lattam Co.）に
よって測定した。カルシウムの量を、乾燥組織重量１mg
あたりのカルシウム沈着量（μg ）によって表した。
【００２５】本発明の組織は、対照組織の場合（２５μ
g/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着（５μg/m
g）しか有していなかったことから、本発明にしたがっ
て改質されたＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 が優れた耐
石灰化性を有することが示された。
g/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着（５μg/m
g）しか有していなかったことから、本発明にしたがっ
て改質されたＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 が優れた耐
石灰化性を有することが示された。
【００２６】実施例３ ウシ心膜の生体由来補てつ組織を、Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４０
０−ＳＯ3 Ｈを含有するハンクス液（１０％）２００ml
に４℃で２時間浸漬し、洗浄せずにＥＤＣと反応させ
た。次に、この組織を１％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４００−ＳＯ
3 Ｈ／ＮａＩＯ4溶液２００ml中、４℃で２４時間酸化
させ、１０％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４００−ＳＯ3 Ｈ／エチレ
ングリコール溶液２００ml中、４℃で１時間中和した。
このようにして処理した組織をグルタルアルデヒド溶液
を用いて４℃で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢ
Ｔ−ＰＥＯ４００−ＳＯ3 を調製した。
０−ＳＯ3 Ｈを含有するハンクス液（１０％）２００ml
に４℃で２時間浸漬し、洗浄せずにＥＤＣと反応させ
た。次に、この組織を１％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４００−ＳＯ
3 Ｈ／ＮａＩＯ4溶液２００ml中、４℃で２４時間酸化
させ、１０％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４００−ＳＯ3 Ｈ／エチレ
ングリコール溶液２００ml中、４℃で１時間中和した。
このようにして処理した組織をグルタルアルデヒド溶液
を用いて４℃で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢ
Ｔ−ＰＥＯ４００−ＳＯ3 を調製した。
【００２７】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が対照組織の場合
（５６μg/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着
（２０μg/mg）しか有していなかったことから、本発明
による組織が優れた耐石灰化性を有することを確認し
た。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が対照組織の場合
（５６μg/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着
（２０μg/mg）しか有していなかったことから、本発明
による組織が優れた耐石灰化性を有することを確認し
た。
【００２８】実施例４ ブタ大動脈弁の生体由来補てつ組織をハンクス液に４℃
で２時間浸漬し、０．６５％グルタルアルデヒド溶液を
用いて４℃で１週間固定した。この組織をpH１１の５％
Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ８０００−ＳＯ3 Ｈ溶液２００mlに加
え、室温で２日間反応させ、次いでＮａＢＨ4 によって
還元してＢＴ−ＰＥＯ８０００−ＳＯ3 を調製した。
で２時間浸漬し、０．６５％グルタルアルデヒド溶液を
用いて４℃で１週間固定した。この組織をpH１１の５％
Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ８０００−ＳＯ3 Ｈ溶液２００mlに加
え、室温で２日間反応させ、次いでＮａＢＨ4 によって
還元してＢＴ−ＰＥＯ８０００−ＳＯ3 を調製した。
【００２９】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が対照組織の場合
（７０μg/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着
（２５μg/mg）しか有していなかったことから、本発明
による組織が優れた耐石灰化性を有することを確認し
た。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が対照組織の場合
（７０μg/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着
（２５μg/mg）しか有していなかったことから、本発明
による組織が優れた耐石灰化性を有することを確認し
た。
【００３０】実施例５ ウシ心膜の生体由来補てつ組織をハンクス液に２時間浸
漬し、次いでpH７．４の１０％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４０００
−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに室温で８時間浸漬した。２％グ
ルタルアルデヒド溶液５０mlをそこに滴下し、室温で２
４時間反応させた。この組織をＰＢＳで洗浄し、さら
に、ＥＤＣを使用してＨ2 Ｎ−ＰＥＯ４０００−ＳＯ3
Ｈと反応させた。このようにして調製した組織をグルタ
ルアルデヒド溶液で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元し
てＢＴ−ＰＥＯ４０００−ＳＯ3 を調製した。
漬し、次いでpH７．４の１０％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ４０００
−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに室温で８時間浸漬した。２％グ
ルタルアルデヒド溶液５０mlをそこに滴下し、室温で２
４時間反応させた。この組織をＰＢＳで洗浄し、さら
に、ＥＤＣを使用してＨ2 Ｎ−ＰＥＯ４０００−ＳＯ3
Ｈと反応させた。このようにして調製した組織をグルタ
ルアルデヒド溶液で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元し
てＢＴ−ＰＥＯ４０００−ＳＯ3 を調製した。
【００３１】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例４の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例４の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
【００３２】実施例６ ウシ心膜の生体由来補てつ組織をハンクス液に２時間浸
漬し、次いでpH７．４の１０％ＯＨＣ−ＰＥＯ１０００
−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに室温で浸漬し、室温で８時間反
応させた。この組織をＰＢＳで洗浄し、さらに、ＥＤＣ
を使用してＨ2Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈと反応さ
せた。このようにして処理した組織をグルタルアルデヒ
ド溶液で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−Ｐ
ＥＯ１０００−ＳＯ3 を調製した。
漬し、次いでpH７．４の１０％ＯＨＣ−ＰＥＯ１０００
−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに室温で浸漬し、室温で８時間反
応させた。この組織をＰＢＳで洗浄し、さらに、ＥＤＣ
を使用してＨ2Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈと反応さ
せた。このようにして処理した組織をグルタルアルデヒ
ド溶液で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−Ｐ
ＥＯ１０００−ＳＯ3 を調製した。
【００３３】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例３の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例３の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
【００３４】実施例７ ブタ大動脈弁の生体由来補てつ組織をハンクス液に２時
間浸漬し、次いでグルタルアルデヒド５０mlに４℃で２
４時間浸漬し、ＰＢＳで洗浄した。この組織をpH１１の
５％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに加
え、室温で２４時間反応させた。この組織をＰＢＳで洗
浄し、無水酢酸溶液で処理して未反応アミノ基を封鎖し
た。ＥＤＣを使用して、この組織をさらにＨ2 Ｎ−ＰＥ
Ｏ１０００−ＳＯ3 Ｈと反応させた。このようにして処
理した組織をグルタルアルデヒド溶液で１週間固定し、
ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 を
調製した。
間浸漬し、次いでグルタルアルデヒド５０mlに４℃で２
４時間浸漬し、ＰＢＳで洗浄した。この組織をpH１１の
５％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに加
え、室温で２４時間反応させた。この組織をＰＢＳで洗
浄し、無水酢酸溶液で処理して未反応アミノ基を封鎖し
た。ＥＤＣを使用して、この組織をさらにＨ2 Ｎ−ＰＥ
Ｏ１０００−ＳＯ3 Ｈと反応させた。このようにして処
理した組織をグルタルアルデヒド溶液で１週間固定し、
ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 を
調製した。
【００３５】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が対照組織の場合
（２５μg/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着
（３μg/mg）しか有していなかったことから、本発明に
よる組織が優れた耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が対照組織の場合
（２５μg/mg）よりもはるかに少ないカルシウム沈着
（３μg/mg）しか有していなかったことから、本発明に
よる組織が優れた耐石灰化性を有することを確認した。
【００３６】実施例８ ウシ心膜の生体由来補てつ組織をハンクス液に２時間浸
漬し、次いで２％グルタルアルデヒド５０mlに４℃で２
４時間浸漬し、ＰＢＳで洗浄した。この組織をpH１１の
５％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ２０００−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに加
え、この混合物を室温で２４時間反応させた。この組織
をＰＢＳで洗浄し、３％ＮａＩＯ4 溶液とハンクス液と
の１：２の混合物を含有する１％ＮａＩＯ4 溶液２００
mlに加えた。この組織を１％ＮａＩＯ4 溶液２００mlに
加え、暗所において４℃で２４時間酸化させた。次に、
この組織をＰＢＳで洗浄し、１％エチレングリコール溶
液２００mlに加えて４℃で１時間中和した。この組織を
ＰＢＳで洗浄し、無水酢酸溶液で処理して未反応アミノ
基をブロックした。ＥＤＣを使用して、この組織をさら
にＨ2 Ｎ−ＰＥＯ２０００−ＳＯ3 Ｈと反応させた。こ
のようにして調製した組織をグルタルアルデヒド溶液で
１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−ＰＥＯ２０
００−ＳＯ3 を調製した。
漬し、次いで２％グルタルアルデヒド５０mlに４℃で２
４時間浸漬し、ＰＢＳで洗浄した。この組織をpH１１の
５％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ２０００−ＳＯ3 Ｈ溶液５０mlに加
え、この混合物を室温で２４時間反応させた。この組織
をＰＢＳで洗浄し、３％ＮａＩＯ4 溶液とハンクス液と
の１：２の混合物を含有する１％ＮａＩＯ4 溶液２００
mlに加えた。この組織を１％ＮａＩＯ4 溶液２００mlに
加え、暗所において４℃で２４時間酸化させた。次に、
この組織をＰＢＳで洗浄し、１％エチレングリコール溶
液２００mlに加えて４℃で１時間中和した。この組織を
ＰＢＳで洗浄し、無水酢酸溶液で処理して未反応アミノ
基をブロックした。ＥＤＣを使用して、この組織をさら
にＨ2 Ｎ−ＰＥＯ２０００−ＳＯ3 Ｈと反応させた。こ
のようにして調製した組織をグルタルアルデヒド溶液で
１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−ＰＥＯ２０
００−ＳＯ3 を調製した。
【００３７】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
【００３８】実施例９ ブタ大動脈弁の生体由来補てつ組織をハンクス液に２時
間浸漬し、次いで２％グルタルアルデヒド５０mlに４℃
で２４時間浸漬し、ＰＢＳで洗浄した。この組織をpH１
１の５％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈ溶液５０ml
に加え、室温で２４時間反応させた。この組織をＰＢＳ
で洗浄し、無水酢酸溶液で処理して未反応アミノ基をブ
ロックした。次に、ＥＤＣを使用して、この組織をさら
にＨ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈと反応させた。こ
の組織をＰＢＳで洗浄し、３％ＮａＩＯ4 溶液とハンク
ス液との１：２の混合物を含有する１％ＮａＩＯ4 溶液
２００mlに加えた。暗所でこの組織を４℃で２４時間酸
化させた。このようにして処理した組織をＰＢＳで洗浄
し、１％エチレングリコール溶液２００mlに加えて４℃
で１時間中和した。次に、この組織をグルタルアルデヒ
ド溶液で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−Ｐ
ＥＯ１０００−ＳＯ3 を調製した。
間浸漬し、次いで２％グルタルアルデヒド５０mlに４℃
で２４時間浸漬し、ＰＢＳで洗浄した。この組織をpH１
１の５％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈ溶液５０ml
に加え、室温で２４時間反応させた。この組織をＰＢＳ
で洗浄し、無水酢酸溶液で処理して未反応アミノ基をブ
ロックした。次に、ＥＤＣを使用して、この組織をさら
にＨ2 Ｎ−ＰＥＯ１０００−ＳＯ3 Ｈと反応させた。こ
の組織をＰＢＳで洗浄し、３％ＮａＩＯ4 溶液とハンク
ス液との１：２の混合物を含有する１％ＮａＩＯ4 溶液
２００mlに加えた。暗所でこの組織を４℃で２４時間酸
化させた。このようにして処理した組織をＰＢＳで洗浄
し、１％エチレングリコール溶液２００mlに加えて４℃
で１時間中和した。次に、この組織をグルタルアルデヒ
ド溶液で１週間固定し、ＮａＢＨ4 で還元してＢＴ−Ｐ
ＥＯ１０００−ＳＯ3 を調製した。
【００３９】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
【００４０】実施例１０ １％ＮａＩＯ4 溶液に代えて１％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ２００
０−ＳＯ3 Ｈ／ＮａＩＯ4 溶液を使用したことを除いて
実施例８に記載したとおりにＢＴ−ＰＥＯ２０００−Ｓ
Ｏ3 を調製した。
０−ＳＯ3 Ｈ／ＮａＩＯ4 溶液を使用したことを除いて
実施例８に記載したとおりにＢＴ−ＰＥＯ２０００−Ｓ
Ｏ3 を調製した。
【００４１】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
【００４２】実施例１１ １％ＮａＩＯ4 溶液に代えて１％Ｈ2 Ｎ−ＰＥＯ１００
０−ＳＯ3 Ｈ／ＮａＩＯ4 溶液を使用したことを除いて
実施例９に記載したとおりの同じ仕方でＢＴ−ＰＥＯ１
０００−ＳＯ3 を調製した。
０−ＳＯ3 Ｈ／ＮａＩＯ4 溶液を使用したことを除いて
実施例９に記載したとおりの同じ仕方でＢＴ−ＰＥＯ１
０００−ＳＯ3 を調製した。
【００４３】このようにして調製した改質組織の耐石灰
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
化性を、実施例２に記載の生体内石灰化試験によって評
価した。結果は、本発明による組織が実施例７の組織と
同様な耐石灰化性を有することを確認した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 韓 同 根 大韓民国ソウル特別市蘆原区上溪洞666番 地 住公アパート1010棟103号 (72)発明者 金 鶴 柱 大韓民国ソウル特別市城東区九宜洞548番 地 現代アパート203棟803号
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： Ｘ−Ｒ−ＳＯ3 Ｙ （Ｉ） （式中、Ｘは、アミノ基またはアルデヒド基であり；Ｒ
は、ポリ（エチレンオキシ）基（ＰＥＯ）、又は、ＰＥ
Ｏ含有基、例えば−ＰＥＯ−Ｃ3 Ｈ6 −若しくは−Ｃ3
Ｈ6 −ＣＨ＝Ｎ−ＰＥＯ−Ｃ3 Ｈ6 −であり；Ｙは、水
素原子又はＮａである）で示される陰イオン親水性ポリ
マーが、Ｘを介して、ブタ大動脈弁およびウシ心膜から
なる群より選択される組織に共有結合した、耐石灰化性
の生体由来補てつ心臓弁。 - 【請求項２】 Ｒの分子量が１００〜２０，０００であ
る、請求項１記載の生体由来補てつ心臓弁。 - 【請求項３】 Ｒの分子量が２００〜１０，０００であ
る、請求項１記載の生体由来補てつ心臓弁。 - 【請求項４】 請求項１の生体由来補てつ心臓弁を製造
する方法において、メタ過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化
とエチレングリコールでの中和の際、又は、グルタルア
ルデヒドでのアルデヒド活性化の際に、陰イオン親水性
ポリマーを、該組織に共有結合させるか、或いは、カル
ボジイミド、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を使用して、
陰イオン親水性ポリマーを該組織に結合させることを特
徴とする方法。 - 【請求項５】 グルタルアルデヒドの前処理または後処
理によって陰イオン親水性ポリマーを組織に結合させ
る、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ＥＤＣ水溶液のpHが３．０〜５．０であ
る、請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 グルタルアルデヒドを組織の固定、貯蔵
およびアルデヒド活性化に使用する、請求項４記載の方
法。 - 【請求項８】 リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を、組織を安
定化するための緩衝剤として使用する、請求項４記載の
方法。 - 【請求項９】 ブロック化剤、例えば無水酢酸を使用し
て組織のアミノ基をブロックする、請求項４記載の方
法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR16808/1994 | 1994-07-13 | ||
| KR1019940016808A KR0131046B1 (ko) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | 항석회화 생체 조직 인공 심장 판막 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0838590A true JPH0838590A (ja) | 1996-02-13 |
| JP2869024B2 JP2869024B2 (ja) | 1999-03-10 |
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|---|---|---|---|
| JP7177358A Expired - Fee Related JP2869024B2 (ja) | 1994-07-13 | 1995-07-13 | 高い耐石灰化性を有する生体由来補てつ心臓弁 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2869024B2 (ja) |
| KR (1) | KR0131046B1 (ja) |
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