JPH08208609A - フルオロピリジン類の製造方法 - Google Patents
フルオロピリジン類の製造方法Info
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- JPH08208609A JPH08208609A JP4240295A JP4240295A JPH08208609A JP H08208609 A JPH08208609 A JP H08208609A JP 4240295 A JP4240295 A JP 4240295A JP 4240295 A JP4240295 A JP 4240295A JP H08208609 A JPH08208609 A JP H08208609A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 温和な条件で容易に、しかも高収率でフルオ
ロピリジン類を製造する。 【構成】 フルオロピリジン類の製造方法は、下記の一
般式（２）で示されるハロゲノピリジン類と下記の一般
式（３）で示される有機ハロゲン化物とから下記の一般
式（１）で示される１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類を合成し、前記１−置換ハロゲノピリジニウムハ
ライド類をアルカリ金属フルオリドによりフッ素化する
ことを特徴とする。 【化１】
ロピリジン類を製造する。 【構成】 フルオロピリジン類の製造方法は、下記の一
般式（２）で示されるハロゲノピリジン類と下記の一般
式（３）で示される有機ハロゲン化物とから下記の一般
式（１）で示される１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類を合成し、前記１−置換ハロゲノピリジニウムハ
ライド類をアルカリ金属フルオリドによりフッ素化する
ことを特徴とする。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フルオロピリジン類の
製造方法に関する。
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フルオロピリジン類は、医薬あるいは農
薬の中間体として利用されている。従来、このようなフ
ルオロピリジン類は、例えば、次の方法により製造され
ている。 ハロゲノピリジン類を、常圧下、０〜２００℃で無水
フッ酸と反応させる方法（特開平４−１２４１７６
号）。 ベンゾニトリル中で、相間移動触媒を用いてハロゲノ
ピリジン類をフッ化カリウム等のアルカリ金属フルオリ
ドと１５０〜３５０℃で反応させる方法（特開平４−１
６４０６８号）。 アミノピリジン類のジアゾニウム塩分解を経由するシ
ーマン反応による方法。
薬の中間体として利用されている。従来、このようなフ
ルオロピリジン類は、例えば、次の方法により製造され
ている。 ハロゲノピリジン類を、常圧下、０〜２００℃で無水
フッ酸と反応させる方法（特開平４−１２４１７６
号）。 ベンゾニトリル中で、相間移動触媒を用いてハロゲノ
ピリジン類をフッ化カリウム等のアルカリ金属フルオリ
ドと１５０〜３５０℃で反応させる方法（特開平４−１
６４０６８号）。 アミノピリジン類のジアゾニウム塩分解を経由するシ
ーマン反応による方法。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記の製造方法は、
無水フッ酸の腐食性が高いため、取扱いが容易でなく、
また、例えばテフロン製等の特殊な反応器が必要とな
る。の製造方法は、無水フッ酸に比べて反応性が小さ
なアルカリ金属フルオリドをフッ素化剤として用いてい
るために、通常加圧下において約２００℃以上の高温
で、しかも長時間の反応が必要であり、必ずしも温和な
条件での製造方法とは云えない。また、タールが生成し
易い等の問題があり、反応条件の改善が必要になる。さ
らに、の製造方法は、反応制御が困難であり、爆発の
危険性が高い。
無水フッ酸の腐食性が高いため、取扱いが容易でなく、
また、例えばテフロン製等の特殊な反応器が必要とな
る。の製造方法は、無水フッ酸に比べて反応性が小さ
なアルカリ金属フルオリドをフッ素化剤として用いてい
るために、通常加圧下において約２００℃以上の高温
で、しかも長時間の反応が必要であり、必ずしも温和な
条件での製造方法とは云えない。また、タールが生成し
易い等の問題があり、反応条件の改善が必要になる。さ
らに、の製造方法は、反応制御が困難であり、爆発の
危険性が高い。
【０００４】本発明の目的は、温和な条件で容易に、し
かも高収率でフルオロピリジン類を得ることにある。
かも高収率でフルオロピリジン類を得ることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記目的を
達成するために鋭意検討した結果、ピリジン環の窒素原
子に置換基を持つ１−置換ハロゲノピリジニウムハライ
ド類をアルカリ金属フルオリドによりフッ素化すると、
ピリジン環に結合しているハロゲンが容易にフッ素によ
って置換され、同時にピリジン環の窒素原子上の置換基
が脱離して、容易にフルオロピリジン類が得られること
を見出し本発明に到達した。即ち、本発明に係るフルオ
ロピリジン類の製造方法は、下記の一般式（１）で示さ
れる１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類をアルカ
リ金属フルオリドによりフッ素化することを特徴とす
る。
達成するために鋭意検討した結果、ピリジン環の窒素原
子に置換基を持つ１−置換ハロゲノピリジニウムハライ
ド類をアルカリ金属フルオリドによりフッ素化すると、
ピリジン環に結合しているハロゲンが容易にフッ素によ
って置換され、同時にピリジン環の窒素原子上の置換基
が脱離して、容易にフルオロピリジン類が得られること
を見出し本発明に到達した。即ち、本発明に係るフルオ
ロピリジン類の製造方法は、下記の一般式（１）で示さ
れる１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類をアルカ
リ金属フルオリドによりフッ素化することを特徴とす
る。
【０００６】
【化６】
【０００７】式中、Ｒ1 は、炭素数が１〜６の直鎖また
は分岐のアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ2 は、水
素原子、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル
基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘは、Ｃｌまた
はＢｒを、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを、ｎは、１また
は２をそれぞれ示している。
は分岐のアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ2 は、水
素原子、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル
基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘは、Ｃｌまた
はＢｒを、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを、ｎは、１また
は２をそれぞれ示している。
【０００８】前記１−置換ハロゲノピリジニウムハライ
ド類の製造方法は、特に限定されるものではないが、通
常、ハロゲノピリジン類と有機ハロゲン化物とを反応さ
せる方法が好ましく用いられる。即ち、本発明に係るフ
ルオロピリジン類の他の製造方法は、下記の一般式
（２）で示されるハロゲノピリジン類と下記の一般式
（３）で示される有機ハロゲン化物とから上述の一般式
（１）で示される１−置換ハロゲノピリジニウムハライ
ド類を合成し、前記１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類をアルカリ金属フルオリドによりフッ素化するこ
とを特徴とする。なお、一般式（２）および（３）にお
いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｙおよびｎは、一般式（１）の
場合と同じである。
ド類の製造方法は、特に限定されるものではないが、通
常、ハロゲノピリジン類と有機ハロゲン化物とを反応さ
せる方法が好ましく用いられる。即ち、本発明に係るフ
ルオロピリジン類の他の製造方法は、下記の一般式
（２）で示されるハロゲノピリジン類と下記の一般式
（３）で示される有機ハロゲン化物とから上述の一般式
（１）で示される１−置換ハロゲノピリジニウムハライ
ド類を合成し、前記１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類をアルカリ金属フルオリドによりフッ素化するこ
とを特徴とする。なお、一般式（２）および（３）にお
いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｙおよびｎは、一般式（１）の
場合と同じである。
【０００９】
【化７】
【００１０】
【化８】
【００１１】これらの製造方法において、アルカリ金属
フルオリドとしては、例えばフッ化カリウムが用いられ
る。また、フッ素化工程は、例えば、常圧下において６
０〜２００℃で行われる。さらに、本発明に係るフルオ
ロピリジン類の製造方法によれば、例えば、下記の一般
式（４）で示されるフルオロピリジン類が製造される。
フルオリドとしては、例えばフッ化カリウムが用いられ
る。また、フッ素化工程は、例えば、常圧下において６
０〜２００℃で行われる。さらに、本発明に係るフルオ
ロピリジン類の製造方法によれば、例えば、下記の一般
式（４）で示されるフルオロピリジン類が製造される。
【００１２】
【化９】
【００１３】式中、Ｒ2 は、水素原子、炭素数が１〜６
の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基を、ｍは、１または２をそれぞれ示している。１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類 本発明で用いられる１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類は、下記の一般式（１）で示される、ハロゲノピ
リジンの４級塩である。ここで、１−置換ハロゲノピリ
ジニウムハライド類は、フッ素化反応工程において、溶
媒およびアルカリ金属フルオリドと反応しない置換基Ｒ
2 を有していてもよい。
の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基を、ｍは、１または２をそれぞれ示している。１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類 本発明で用いられる１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類は、下記の一般式（１）で示される、ハロゲノピ
リジンの４級塩である。ここで、１−置換ハロゲノピリ
ジニウムハライド類は、フッ素化反応工程において、溶
媒およびアルカリ金属フルオリドと反応しない置換基Ｒ
2 を有していてもよい。
【００１４】
【化１０】
【００１５】式中、Ｒ1 は、炭素数が１〜６の直鎖また
は分岐のアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ2 は、水
素原子、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル
基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘは、Ｃｌまた
はＢｒを、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを、ｎは、１また
は２をそれぞれ示している。ここで、炭素数が１〜６の
直鎖または分岐のアルキル基としては、例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が、ア
リール基としては、フェニル基、４−トルイル基等が、
アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が
それぞれ挙げられる。
は分岐のアルキル基またはアラルキル基を、Ｒ2 は、水
素原子、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル
基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘは、Ｃｌまた
はＢｒを、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを、ｎは、１また
は２をそれぞれ示している。ここで、炭素数が１〜６の
直鎖または分岐のアルキル基としては、例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が、ア
リール基としては、フェニル基、４−トルイル基等が、
アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が
それぞれ挙げられる。
【００１６】この種の１−置換ハロゲノピリジニウムハ
ライド類は、前述のように、例えば、ハロゲノピリジン
類と有機ハロゲン化物とから合成される。具体的には、
ハロゲノピリジン類と有機ハロゲン化物とを撹拌しなが
ら数時間加熱還流させる方法、または両者を室温あるい
は０℃で数日間放置する方法により合成される。
ライド類は、前述のように、例えば、ハロゲノピリジン
類と有機ハロゲン化物とから合成される。具体的には、
ハロゲノピリジン類と有機ハロゲン化物とを撹拌しなが
ら数時間加熱還流させる方法、または両者を室温あるい
は０℃で数日間放置する方法により合成される。
【００１７】前記１−置換ハロゲノピリジニウムハライ
ド類の合成に用いられるハロゲノピリジン類は、ピリジ
ン環上に少なくとも１つのハロゲン、好ましくは塩素原
子または臭素原子を有するものである。なお、この種の
ハロゲノピリジン類は、前述のようにフッ素化反応工程
において、溶媒およびアルカリ金属フルオリドと反応し
ない置換基を有していてもよい。このような置換基の具
体例は、前記Ｒ2 として例示したものと同様である。ハ
ロゲノピリジン類を一般式で示すと、下記の式（２）の
通りである。なお、式中、Ｒ2 およびｎは、一般式
（１）の場合と同様である。
ド類の合成に用いられるハロゲノピリジン類は、ピリジ
ン環上に少なくとも１つのハロゲン、好ましくは塩素原
子または臭素原子を有するものである。なお、この種の
ハロゲノピリジン類は、前述のようにフッ素化反応工程
において、溶媒およびアルカリ金属フルオリドと反応し
ない置換基を有していてもよい。このような置換基の具
体例は、前記Ｒ2 として例示したものと同様である。ハ
ロゲノピリジン類を一般式で示すと、下記の式（２）の
通りである。なお、式中、Ｒ2 およびｎは、一般式
（１）の場合と同様である。
【００１８】
【化１１】
【００１９】ハロゲノピリジン類の具体例としては、２
−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピ
リジン、２−ブロモピリジン、３−ブロモピリジン、４
−ブロモピリジン、２，３−ジクロロピリジン、２，４
−ジクロロピリジン、２，５−ジクロロピリジン、２，
６−ジクロロピリジン、３，４−ジクロロピリジン、
３，５−ジクロロピリジン、３，６−ジクロロピリジ
ン、２，３−ジブロモピリジン、２，４−ジブロモピリ
ジン、２，５−ジブロモピリジン、２，６−ジブロモピ
リジン、３，４−ジブロモピリジン、３，５−ジブロモ
ピリジン、３，６−ジブロモピリジン、２−クロロ−３
−ブロモピリジン、２−クロロ−４−ブロモピリジン、
２−クロロ−５−ブロモピリジン、２−クロロ−６−ブ
ロモピリジン、３−クロロ−４−ブロモピリジン、３−
クロロ−５−ブロモピリジン、３−クロロ−６−ブロモ
ピリジン、２−クロロ−β−ピコリン、４−クロロ−β
−ピコリン、５−クロロ−β−ピコリン、６−クロロ−
β−ピコリン、２−ブロモ−γ−ピコリン、６−ブロモ
−２，４−ジメチルピリジン、４−ベンジル−２−クロ
ロピリジン等が挙げられる。
−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピ
リジン、２−ブロモピリジン、３−ブロモピリジン、４
−ブロモピリジン、２，３−ジクロロピリジン、２，４
−ジクロロピリジン、２，５−ジクロロピリジン、２，
６−ジクロロピリジン、３，４−ジクロロピリジン、
３，５−ジクロロピリジン、３，６−ジクロロピリジ
ン、２，３−ジブロモピリジン、２，４−ジブロモピリ
ジン、２，５−ジブロモピリジン、２，６−ジブロモピ
リジン、３，４−ジブロモピリジン、３，５−ジブロモ
ピリジン、３，６−ジブロモピリジン、２−クロロ−３
−ブロモピリジン、２−クロロ−４−ブロモピリジン、
２−クロロ−５−ブロモピリジン、２−クロロ−６−ブ
ロモピリジン、３−クロロ−４−ブロモピリジン、３−
クロロ−５−ブロモピリジン、３−クロロ−６−ブロモ
ピリジン、２−クロロ−β−ピコリン、４−クロロ−β
−ピコリン、５−クロロ−β−ピコリン、６−クロロ−
β−ピコリン、２−ブロモ−γ−ピコリン、６−ブロモ
−２，４−ジメチルピリジン、４−ベンジル−２−クロ
ロピリジン等が挙げられる。
【００２０】これらのうち、２−クロロピリジン、３−
クロロピリジン、４−クロロピリジン、２−ブロモピリ
ジン、３−ブロモピリジン、４−ブロモピリジン、２，
４−ジクロロピリジン、２，６−ジクロロピリジン、
２，４−ジブロモピリジンが特に好ましい。
クロロピリジン、４−クロロピリジン、２−ブロモピリ
ジン、３−ブロモピリジン、４−ブロモピリジン、２，
４−ジクロロピリジン、２，６−ジクロロピリジン、
２，４−ジブロモピリジンが特に好ましい。
【００２１】一方、１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類の合成で用いられる有機ハロゲン化物は、特に限
定されるものではないが、一般に、炭素数が１〜６個の
直鎖または分岐のアルキル基やアラルキル基を有し、ハ
ロゲンとして、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかを有
するものが好ましく用いられる。
イド類の合成で用いられる有機ハロゲン化物は、特に限
定されるものではないが、一般に、炭素数が１〜６個の
直鎖または分岐のアルキル基やアラルキル基を有し、ハ
ロゲンとして、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかを有
するものが好ましく用いられる。
【００２２】ここで、有機ハロゲン化物を一般式で示す
と、下記の式（３）の通りである。なお、式中、Ｒ1 お
よびＹは、一般式（１）の場合と同様である。
と、下記の式（３）の通りである。なお、式中、Ｒ1 お
よびＹは、一般式（１）の場合と同様である。
【００２３】
【化１２】
【００２４】このような有機ハロゲン化物の具体例とし
ては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エ
チル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ｎ−プロピル、
臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、塩化ｉ−プロ
ピル、臭化ｉ−プロピル、ヨウ化ｉ−プロピル、塩化ｎ
−ブチル、臭化ｎ−ブチル、ヨウ化ｎ−ブチル、塩化ｓ
ｅｃ−ブチル、臭化ｓｅｃ−ブチル、ヨウ化ｓｅｃ−ブ
チル、塩化ｔｅｒ−ブチル、臭化ｔｅｒ−ブチル、ヨウ
化ｔｅｒ−ブチル、塩化ペンチル、臭化ペンチル、ヨウ
化ペンチル、塩化ヘキシル、臭化ヘキシル、ヨウ化ヘキ
シル等のアルキルハライド類、および塩化ベンジル、臭
化ベンジル、ヨウ化ベンジル、フェネチルクロライド、
フェネチルブロマイド、フェネチルヨーダイド等のアラ
ルキルハライド類が挙げられる。
ては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エ
チル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ｎ−プロピル、
臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−プロピル、塩化ｉ−プロ
ピル、臭化ｉ−プロピル、ヨウ化ｉ−プロピル、塩化ｎ
−ブチル、臭化ｎ−ブチル、ヨウ化ｎ−ブチル、塩化ｓ
ｅｃ−ブチル、臭化ｓｅｃ−ブチル、ヨウ化ｓｅｃ−ブ
チル、塩化ｔｅｒ−ブチル、臭化ｔｅｒ−ブチル、ヨウ
化ｔｅｒ−ブチル、塩化ペンチル、臭化ペンチル、ヨウ
化ペンチル、塩化ヘキシル、臭化ヘキシル、ヨウ化ヘキ
シル等のアルキルハライド類、および塩化ベンジル、臭
化ベンジル、ヨウ化ベンジル、フェネチルクロライド、
フェネチルブロマイド、フェネチルヨーダイド等のアラ
ルキルハライド類が挙げられる。
【００２５】これらのうち、塩化メチル、臭化メチル、
ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチ
ル、塩化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−
プロピル、塩化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ブチル、ヨウ化ｎ
−ブチル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジ
ルが特に好ましい。
ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチ
ル、塩化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−
プロピル、塩化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ブチル、ヨウ化ｎ
−ブチル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジ
ルが特に好ましい。
【００２６】上述のハロゲノピリジン類と有機ハロゲン
化物とから合成される１−置換ハロゲノピリジニウムハ
ライド類の具体例としては、１−メチル−２−クロロピ
リジニウムヨーダイド、１−メチル−３−クロロピリジ
ニウムヨーダイド、１−メチル−４−クロロピリジニウ
ムヨーダイド、１−メチル−２，４−ジクロロピリジニ
ウムヨーダイド、１−メチル−２−ブロモピリジニウム
ヨーダイド、１−メチル−３−ブロモピリジニウムヨー
ダイド、１−メチル−４−ブロモピリジニウムヨーダイ
ド、１−エチル−２−クロロピリジニウムヨーダイド、
１−エチル−３−クロロピリジニウムヨーダイド、１−
エチル−４−クロロピリジニウムヨーダイド、１−エチ
ル−２，６−ジクロロピリジニウムブロマイド、１−エ
チル−２−ブロモピリジニウムブロマイド、１−エチル
−３−ブロモピリジニウムブロマイド、１−エチル−４
−ブロモピリジニウムブロマイド、１−（ｎ−プロピ
ル）−２−クロロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−
プロピル）−３−クロロピリジニウムヨーダイド、１−
（ｎ−プロピル）−４−クロロピリジニウムヨーダイ
ド、１−（ｎ−プロピル）−２−ブロモピリジニウムヨ
ーダイド、１−（ｎ−プロピル）−３−ブロモピリジニ
ウムヨーダイド、１−（ｎ−プロピル）−４−ブロモピ
リジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチル）−２−クロ
ロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチル）−３−
クロロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチル）−
４−クロロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチ
ル）−２−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−
ブチル）−３−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−
（ｎ−ブチル）−４−ブロモピリジニウムヨーダイド、
１−ベンジル−２−クロロピリジニウムヨーダイド、１
−ベンジル−３−クロロピリジニウムヨーダイド、１−
ベンジル−４−クロロピリジニウムヨーダイド、１−ベ
ンジル−２−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−ベン
ジル−３−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−ベンジ
ル−４−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−ベンジル
−２−クロロピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−
３−クロロピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−４
−クロロピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−２−
ブロモピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−３−ブ
ロモピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−４−ブロ
モピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−２，４−ジ
ブロモピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−２−ブ
ロモ−γ−ピコリニウムクロライド、１−ベンジル−４
−クロロ−β−ピコリニウムヨーダイド、１−ベンジル
−６−クロロ−β−ピコリニウムブロマイド、１−エチ
ル−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジニウムクロラ
イド、１−（ｎ−プロピル）−６−ブロモ−２，４−ジ
メチルピリジニウムクロライド等が挙げられる。
化物とから合成される１−置換ハロゲノピリジニウムハ
ライド類の具体例としては、１−メチル−２−クロロピ
リジニウムヨーダイド、１−メチル−３−クロロピリジ
ニウムヨーダイド、１−メチル−４−クロロピリジニウ
ムヨーダイド、１−メチル−２，４−ジクロロピリジニ
ウムヨーダイド、１−メチル−２−ブロモピリジニウム
ヨーダイド、１−メチル−３−ブロモピリジニウムヨー
ダイド、１−メチル−４−ブロモピリジニウムヨーダイ
ド、１−エチル−２−クロロピリジニウムヨーダイド、
１−エチル−３−クロロピリジニウムヨーダイド、１−
エチル−４−クロロピリジニウムヨーダイド、１−エチ
ル−２，６−ジクロロピリジニウムブロマイド、１−エ
チル−２−ブロモピリジニウムブロマイド、１−エチル
−３−ブロモピリジニウムブロマイド、１−エチル−４
−ブロモピリジニウムブロマイド、１−（ｎ−プロピ
ル）−２−クロロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−
プロピル）−３−クロロピリジニウムヨーダイド、１−
（ｎ−プロピル）−４−クロロピリジニウムヨーダイ
ド、１−（ｎ−プロピル）−２−ブロモピリジニウムヨ
ーダイド、１−（ｎ−プロピル）−３−ブロモピリジニ
ウムヨーダイド、１−（ｎ−プロピル）−４−ブロモピ
リジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチル）−２−クロ
ロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチル）−３−
クロロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチル）−
４−クロロピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−ブチ
ル）−２−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−（ｎ−
ブチル）−３−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−
（ｎ−ブチル）−４−ブロモピリジニウムヨーダイド、
１−ベンジル−２−クロロピリジニウムヨーダイド、１
−ベンジル−３−クロロピリジニウムヨーダイド、１−
ベンジル−４−クロロピリジニウムヨーダイド、１−ベ
ンジル−２−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−ベン
ジル−３−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−ベンジ
ル−４−ブロモピリジニウムヨーダイド、１−ベンジル
−２−クロロピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−
３−クロロピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−４
−クロロピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−２−
ブロモピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−３−ブ
ロモピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−４−ブロ
モピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−２，４−ジ
ブロモピリジニウムブロマイド、１−ベンジル−２−ブ
ロモ−γ−ピコリニウムクロライド、１−ベンジル−４
−クロロ−β−ピコリニウムヨーダイド、１−ベンジル
−６−クロロ−β−ピコリニウムブロマイド、１−エチ
ル−６−クロロ−２，４−ジメチルピリジニウムクロラ
イド、１−（ｎ−プロピル）−６−ブロモ−２，４−ジ
メチルピリジニウムクロライド等が挙げられる。
【００２７】なお、１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類としては、上述の合成方法以外の方法により製造
されたものが用いられてもよい。
イド類としては、上述の合成方法以外の方法により製造
されたものが用いられてもよい。
【００２８】アルカリ金属フルオリド 本発明で用いられるフッ素化剤は、アルカリ金属フルオ
リドである。アルカリ金属フルオリドとしては、フッ化
カリウム、フッ化ナトリウム等が挙げられるが、入手や
取扱いの容易さの点でフッ化カリウムが好ましい。
リドである。アルカリ金属フルオリドとしては、フッ化
カリウム、フッ化ナトリウム等が挙げられるが、入手や
取扱いの容易さの点でフッ化カリウムが好ましい。
【００２９】フッ素化工程 この工程は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、
１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類およびアルカ
リ金属フルオリドと反応しないものであれば、どのよう
なものでも利用することができる。但し、アルカリ金属
フルオリドを用いる一般的なフッ素化反応の場合と同様
に、非プロトン性極性溶媒を用いるのが好ましい。好ま
しい溶媒の具体例としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロ
ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、スルホラン、１−ク
ロロナフタレン、ベンゾニトリル等が挙げられる。特に
好ましくは、ＤＭＳＯ、ｏ−ジクロロベンゼン、スルホ
ランが挙げられる。
１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類およびアルカ
リ金属フルオリドと反応しないものであれば、どのよう
なものでも利用することができる。但し、アルカリ金属
フルオリドを用いる一般的なフッ素化反応の場合と同様
に、非プロトン性極性溶媒を用いるのが好ましい。好ま
しい溶媒の具体例としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロ
ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、スルホラン、１−ク
ロロナフタレン、ベンゾニトリル等が挙げられる。特に
好ましくは、ＤＭＳＯ、ｏ−ジクロロベンゼン、スルホ
ランが挙げられる。
【００３０】また、１−置換ハロゲノピリジニウムハラ
イド類とアルカリ金属フルオリドとの使用割合は、１−
置換ハロゲノピリジニウムハライド類に対してアルカリ
金属フルオリドを１〜１０当量、好ましくは１．５〜５
当量に設定する。アルカリ金属フルオリドの使用量が１
０当量を超える場合は、フッ素化反応が使用量に比例し
て進行せず、未反応のアルカリ金属フルオリドが多く残
存することになるため、経済的でない。逆に、使用量が
１当量未満の場合は、アルカリ金属フルオリド、特にフ
ッ化カリウムの溶解度が小さいために反応の進行が著し
く遅くなり、非効率的である。
イド類とアルカリ金属フルオリドとの使用割合は、１−
置換ハロゲノピリジニウムハライド類に対してアルカリ
金属フルオリドを１〜１０当量、好ましくは１．５〜５
当量に設定する。アルカリ金属フルオリドの使用量が１
０当量を超える場合は、フッ素化反応が使用量に比例し
て進行せず、未反応のアルカリ金属フルオリドが多く残
存することになるため、経済的でない。逆に、使用量が
１当量未満の場合は、アルカリ金属フルオリド、特にフ
ッ化カリウムの溶解度が小さいために反応の進行が著し
く遅くなり、非効率的である。
【００３１】フッ素化工程では、反応温度を６０〜２０
０℃、好ましくは８０〜１７０℃に設定する。反応温度
が６０℃未満の場合は、反応の進行が著しく遅く、効率
的でない。逆に、２００℃を超えると、原料の１−置換
ハロゲノピリジニウムハライド類の分解が進行し、目的
とするフルオロピリジン類を高収率で得ることが困難に
なる。
０℃、好ましくは８０〜１７０℃に設定する。反応温度
が６０℃未満の場合は、反応の進行が著しく遅く、効率
的でない。逆に、２００℃を超えると、原料の１−置換
ハロゲノピリジニウムハライド類の分解が進行し、目的
とするフルオロピリジン類を高収率で得ることが困難に
なる。
【００３２】反応時間は、使用する原料により異なる
が、通常は２〜２０時間である。なお、原料の大部分
は、５〜１０時間でフッ化物に転化する。フルオロピリジン類 本発明の製造方法により得られるフルオロピリジン類
は、例えば下記の一般式（４）で示される。
が、通常は２〜２０時間である。なお、原料の大部分
は、５〜１０時間でフッ化物に転化する。フルオロピリジン類 本発明の製造方法により得られるフルオロピリジン類
は、例えば下記の一般式（４）で示される。
【００３３】
【化１３】
【００３４】式中、Ｒ2 は、水素原子、炭素数が１〜６
の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基を、ｍは、１または２をそれぞれ示している。
ここで、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｎ−ブチル基等が、アリール基としては、フェニル
基、４−トルイル基等が、アラルキル基としては、ベン
ジル基、フェネチル基等がそれぞれ挙げられる。
の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基を、ｍは、１または２をそれぞれ示している。
ここで、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｎ−ブチル基等が、アリール基としては、フェニル
基、４−トルイル基等が、アラルキル基としては、ベン
ジル基、フェネチル基等がそれぞれ挙げられる。
【００３５】このようなフルオロピリジン類の具体例と
しては、２−フルオロピリジン、３−フルオロピリジ
ン、４−フルオロピリジン、２，３−ジフルオロピリジ
ン、２，４−ジフルオロピリジン、２，５−ジフルオロ
ピリジン、２，６−ジフルオロピリジン、３，４−ジフ
ルオロピリジン、３，５−ジフルオロピリジン、３，６
−ジフルオロピリジン、２−フルオロ−β−ピコリン、
２−フルオロ−γ−ピコリン、４−フルオロ−β−ピコ
リン、６−フルオロ−β−ピコリン、６−フルオロ−
２，４−ジメチルピリジンが挙げられる。本発明の方法
により得られたフルオロピリジン類は、例えば、医薬用
あるいは農薬用の中間体として用いられる。
しては、２−フルオロピリジン、３−フルオロピリジ
ン、４−フルオロピリジン、２，３−ジフルオロピリジ
ン、２，４−ジフルオロピリジン、２，５−ジフルオロ
ピリジン、２，６−ジフルオロピリジン、３，４−ジフ
ルオロピリジン、３，５−ジフルオロピリジン、３，６
−ジフルオロピリジン、２−フルオロ−β−ピコリン、
２−フルオロ−γ−ピコリン、４−フルオロ−β−ピコ
リン、６−フルオロ−β−ピコリン、６−フルオロ−
２，４−ジメチルピリジンが挙げられる。本発明の方法
により得られたフルオロピリジン類は、例えば、医薬用
あるいは農薬用の中間体として用いられる。
【００３６】
【実施例】実施例１ ３００ｍｌの４つ口反応器に４−クロロ−β−ピコリン
を６３．８ｇ（０．５モル）および２−プロパノール５
９ｇを室温で仕込み、撹拌しながらヨウ化ベンジル１０
９．０ｇ（０．５モル）を添加した。これを還流温度ま
で昇温して８時間反応後に析出した固体を濾別、乾燥
し、１−ベンジル−４−クロロ−β−ピコリニウムヨー
ダイド１１５．７ｇを得た。次に、得られた１−ベンジ
ル−４−クロロ−β−ピコリニウムヨーダイド１７．３
ｇ（０．０５モル）、フッ化カリウム８．８ｇ（０．１
５モル）およびＤＭＳＯ６０．０ｇを反応器に仕込み、
撹拌しながら１６０℃で７時間反応させたところ、４−
フルオロ−β−ピコリンが５．２ｇ（収率９３％）得ら
れた。
を６３．８ｇ（０．５モル）および２−プロパノール５
９ｇを室温で仕込み、撹拌しながらヨウ化ベンジル１０
９．０ｇ（０．５モル）を添加した。これを還流温度ま
で昇温して８時間反応後に析出した固体を濾別、乾燥
し、１−ベンジル−４−クロロ−β−ピコリニウムヨー
ダイド１１５．７ｇを得た。次に、得られた１−ベンジ
ル−４−クロロ−β−ピコリニウムヨーダイド１７．３
ｇ（０．０５モル）、フッ化カリウム８．８ｇ（０．１
５モル）およびＤＭＳＯ６０．０ｇを反応器に仕込み、
撹拌しながら１６０℃で７時間反応させたところ、４−
フルオロ−β−ピコリンが５．２ｇ（収率９３％）得ら
れた。
【００３７】実施例２ ハロゲノピリジン類として３−ブロモピリジン７９．０
ｇ（０．５モル）、有機ハロゲン化物としてヨウ化エチ
ル７８．０ｇ（０．５モル）、および溶媒として２−プ
ロパノールを６０．０ｇ用い、実施例１の場合と同様に
して１−エチル−３−ブロモピリジニウムヨーダイド１
０２．０ｇを得た。得られた１−エチル−３−ブロモピ
リジニウムヨーダイド１５．７ｇ（０．０５モル）、フ
ッ化カリウム８．８ｇ（０．１５モル）およびスルホラ
ン６０ｇを反応器に仕込み、撹拌しながら１００℃で５
時間反応させたところ、３−フルオロピリジンが４．２
ｇ（収率８７％）得られた。
ｇ（０．５モル）、有機ハロゲン化物としてヨウ化エチ
ル７８．０ｇ（０．５モル）、および溶媒として２−プ
ロパノールを６０．０ｇ用い、実施例１の場合と同様に
して１−エチル−３−ブロモピリジニウムヨーダイド１
０２．０ｇを得た。得られた１−エチル−３−ブロモピ
リジニウムヨーダイド１５．７ｇ（０．０５モル）、フ
ッ化カリウム８．８ｇ（０．１５モル）およびスルホラ
ン６０ｇを反応器に仕込み、撹拌しながら１００℃で５
時間反応させたところ、３−フルオロピリジンが４．２
ｇ（収率８７％）得られた。
【００３８】実施例３ ハロゲノピリジン類として２−クロロピリジン５６．８
ｇ（０．５モル）、有機ハロゲン化物としてヨウ化メチ
ル７１．０ｇ（０．５モル）、および溶媒として２−プ
ロパノールを６０．０ｇ用い、実施例１の場合と同様に
して１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーダイド９
２．０ｇを得た。得られた１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムヨーダイド１３．１ｇ（０．０５モル）、フッ
化カリウム８．８ｇ（０．１５モル）およびｏ−ジクロ
ロベンゼン６０．０ｇを反応器に仕込み、撹拌しながら
１６０℃で５時間反応させたところ、２−フルオロピリ
ジンが４．４ｇ（収率９１％）得られた。
ｇ（０．５モル）、有機ハロゲン化物としてヨウ化メチ
ル７１．０ｇ（０．５モル）、および溶媒として２−プ
ロパノールを６０．０ｇ用い、実施例１の場合と同様に
して１−メチル−２−クロロピリジニウムヨーダイド９
２．０ｇを得た。得られた１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムヨーダイド１３．１ｇ（０．０５モル）、フッ
化カリウム８．８ｇ（０．１５モル）およびｏ−ジクロ
ロベンゼン６０．０ｇを反応器に仕込み、撹拌しながら
１６０℃で５時間反応させたところ、２−フルオロピリ
ジンが４．４ｇ（収率９１％）得られた。
【００３９】実施例４〜９ 表１および表２に示した１−置換ハロゲノピリジニウム
ハライド類とフッ化カリウムとを出発原料とし、表１お
よび表２に示した条件で実施例１と同様にフッ素化反応
を行った。得られたフルオロピリジン類およびその収率
は、表１および表２に示す通りである。
ハライド類とフッ化カリウムとを出発原料とし、表１お
よび表２に示した条件で実施例１と同様にフッ素化反応
を行った。得られたフルオロピリジン類およびその収率
は、表１および表２に示す通りである。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、原料として用いる１−
置換ハロゲノピリジニウムハライド類の反応性が高いた
めに、取扱いの容易なアルカリ金属フルオリドを利用し
て温和な条件で容易に、しかも高収率でフルオロピリジ
ン類を製造することができる。
置換ハロゲノピリジニウムハライド類の反応性が高いた
めに、取扱いの容易なアルカリ金属フルオリドを利用し
て温和な条件で容易に、しかも高収率でフルオロピリジ
ン類を製造することができる。
Claims (5)
- 【請求項１】下記の一般式（１）で示される１−置換ハ
ロゲノピリジニウムハライド類をアルカリ金属フルオリ
ドによりフッ素化することを特徴とするフルオロピリジ
ン類の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のア
ルキル基またはアラルキル基；Ｒ2 は、水素原子、炭素
数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基；Ｘは、ＣｌまたはＢｒ；Ｙは、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩ；ｎは、１または２；をそれぞれ示
す。） - 【請求項２】下記の一般式（２）で示されるハロゲノピ
リジン類と下記の一般式（３）で示される有機ハロゲン
化物とから下記の一般式（１）で示される１−置換ハロ
ゲノピリジニウムハライド類を合成し、 前記１−置換ハロゲノピリジニウムハライド類をアルカ
リ金属フルオリドによりフッ素化することを特徴とす
る、フルオロピリジン類の製造方法。 【化２】 【化３】 【化４】 （式中、Ｒ1 は、炭素数が１〜６の直鎖または分岐のア
ルキル基またはアラルキル基；Ｒ2 は、水素原子、炭素
数が１〜６の直鎖または分岐のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基；Ｘは、ＣｌまたはＢｒ；Ｙは、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩ；ｎは、１または２；をそれぞれ示
す。） - 【請求項３】前記アルカリ金属フルオリドがフッ化カリ
ウムである、請求項１または２に記載のフルオロピリジ
ン類の製造方法。 - 【請求項４】前記フッ素化工程を、常圧下、６０〜２０
０℃で行う、請求項１、２または３に記載のフルオロピ
リジン類の製造方法。 - 【請求項５】前記フルオロピリジン類が下記の一般式
（４）で示される、請求項１、２、３または４に記載の
フルオロピリジン類の製造方法。 【化５】 （式中、Ｒ2 は、水素原子、炭素数が１〜６の直鎖また
は分岐のアルキル基、アリール基またはアラルキル基；
ｍは、１または２;をそれぞれ示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4240295A JPH08208609A (ja) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | フルオロピリジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4240295A JPH08208609A (ja) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | フルオロピリジン類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208609A true JPH08208609A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=12635082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4240295A Pending JPH08208609A (ja) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | フルオロピリジン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08208609A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006022105A (ja) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Lanxess Deutschland Gmbh | 含フッ素環芳香環の改善された製造方法 |
| US20150322072A1 (en) * | 2012-12-17 | 2015-11-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
-
1995
- 1995-02-07 JP JP4240295A patent/JPH08208609A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006022105A (ja) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Lanxess Deutschland Gmbh | 含フッ素環芳香環の改善された製造方法 |
| US20150322072A1 (en) * | 2012-12-17 | 2015-11-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| US9481679B2 (en) * | 2012-12-17 | 2016-11-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
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