JPH08193019A - レチノイド組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 レチノイド類を含有する水中油型乳化液を
基剤とするスキンケア組成物。 【効果】 良好な物理的および化学的安定性を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、広く皮膚、特に人間の
顔の皮膚の性質を改良する、レチノイド類を含有するス
キンケア組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、
化学的に安定な、水中油型乳化液とレチノイド類からな
るスキンケア組成物、およびかかる組成物を製造する方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、レチノイド類を含有するスキンケ
ア組成物が、大きな関心の的となっている。ビタミンＡ
酸またはトレチノイン（tretinoin）として知られてい
る、レチノイン酸は、ニキビなどの皮膚の状態の治療剤
として良く知られており、レチノイン酸を含有する製品
は、オルソ製薬社（Ortho Pharmacertical Corporatio
n）の皮膚科部門（Dermatological Division）から、種
々の形態で市場から入手可能である。例えば、かかる製
品には、油溶性酸化防止剤として、ブチル化ヒドロキシ
トルエン（ＢＨＴ）を含有するレチノイン酸の水中油型
乳化液である、レチンＡ＊クリ−ム；酸化防止剤として
ＢＨＴを使用し、ポリエチレングリコ−ル／エタノ−ル
溶液中、レチノイン酸の溶液である、レチンＡ＊液；お
よび、溶剤としてエチルアルコ−ル、増粘剤またはゲル
化剤としてヒドロキシプロピルセルロ−ス、そして酸化
防止剤としてＢＨＴを含有し、ゲル媒質中にレチノイン
酸を含有する、レチンＡ＊ゲルなどが含まれる。これら
のレチノイン酸含有製品は安定であり、長期保存後にも
活性成分を保持することができることが証明されてい
る。

【０００３】しかしながら、さらに近年、ニキビ以外
の、例えば、光老化および日焼けによる悪影響に対する
皮膚の治療用に、レチノイド類のさらに広い用途が提案
されている。幼年時代に太陽光に多く曝された多くの人
々は、後年成人となってから：しわ、皮革化、黄色化、
たるみ、肌荒れ、乾燥、斑紋生成（色素過剰）および種
々の前癌性生長（しばしば、無症状）などの総体的皮膚
変化を示すであろう。これらの変化は、あまり日焼けは
しないが、容易に日光で炎症を起こしやすい明るい色の
皮膚の人に最も目立っている。これらの日光の皮膚への
影響は、しばしば「光老化」と呼ばれている。皮膚の解
剖学的劣化は、年を取ると最も進行しやすいのである
が、過剰な日光への暴露の破壊的影響は、既に２０年代
から明らかに存在する。表皮および皮膚の深刻な顕微鏡
的変化は、これらが臨床的に明らかになる前数十年も前
に生じている。しわ、黄色化、皮革化、および弾力性喪
失は、非常に遅い変化である。

【０００４】皮膚老化の問題は、米国特許第４，６０
３，１４６号で検討されており、そこでは湿潤剤の媒質
中のビタミンＡが、治療剤として提案されている。さら
に、米国特許第４，８７７，８０５号には、多数のレチ
ノイド類が、人間の皮膚の日光による被害を回復し、も
とに戻すことが示唆されている。

【０００５】レチノイド類をスキンケア組成物製品に使
用することを考えると、例えば、レチノ−ル（ビタミン
Ａアルコ−ル）、レチナ−ル（ビタミンＡアルデヒド）
およびパルミチン酸レチニルなどのある種のレチノイド
類が、レチノイン酸よりも好ましいであろうと信じられ
ている。これは、それらが人間の体内に自然に生じる内
因性化合物であり、良好な生長、上皮組織の分化および
再生に必須であるからである。さらに、過剰のレチノ−
ルは、大部分が例えば、パルミチン酸レチニル、および
ある程度が酢酸レチニルなどの不活性なエステルの形で
人体内に蓄積される。これも好ましい化合物の形である
該アルデヒドのレチナ−ルは、レチノ−ルの活性代謝物
質である。従って、これらの好ましい、自然に生成され
るレチノイド類を含むスキンケア組成物の処方に、関心
が向けられてきた。

【０００６】かかるレチノイド類を含有する製品を処方
するにあたり、レチノイン酸処方に関して求められるの
と同じ性質が、他のレチノイド類含有組成物においても
好ましい。特に、美的に心地よく、相当な保存期間後に
も活性成分を保持することができる組成物を提供するこ
とに、多くの関心が向けられている。驚くことではない
が、かかるレチノイド類を含有する処方の製品におい
て、技術は、レチノイン酸を含有する既存処方で得られ
た経験に、導かれている。代表的には、そのような処方
は、レチノイン酸が、油相内に担持され、油溶性酸化防
止剤を使用することにより酸化から保護される水中油型
乳化液である。乳化液の形態としては、例えば油中水型
乳化液と比較して、非吸蔵的で、非グリ−ス的で、他の
かかる乳化液の製品と良く適合し、皮膚から容易に除去
でき、そしてより経済的に製造することができると共
に、より美的に心地よいと考えられていることから、水
中油型乳化液は、好ましいものであるとされている。活
性成分の化学的安定性に関しては、主に油相中のレチノ
イン酸は、かかる油相中に油溶性酸化防止剤を含有させ
ることにより、良好に保護されることが経験的に知られ
ている。

【０００７】従って、レチノイン酸と油溶性酸化防止剤
としてＢＨＴを含有する種々の水中油型乳化液が、例え
ば、米国特許第３，９０６，１０８，米国特許第４，６
６，８０５、および米国特許第４，２４７，５４７に記
載され、そして販売されている。これら特許に記載され
ているレチノイン酸含有組成物は、化学的に安定である
ことが証明されているか、またはそのように言われてい
る。従って、例えば、レチノ−ル、レチナ−ルおよび酢
酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルなどのレチニル
エステルを含む、他のレチノイド類を添加した、多くの
スキンケア製品が、市場に出現しており、驚くべきこと
ではないが、それらは市販のレチノイン酸組成物の処方
と競っており、それらは、即ち油溶性酸化防止剤により
保護されている水中油型乳化液である。不運にも、かか
る組成物中のこれら他のレチノイド類は、急速に、これ
らの活性を喪失し、酸化されるか、異性化するかして、
有効性のない化学構造に変化し、その結果、許容しがた
い短期間で、有効量以下に、そしてやがて痕跡量にま
で、製品の有益な効果を発揮するために実際に利用しう
るレチノイド類の量が、減少してしまう。

【０００８】米国特許第４，８２６，８２８号など、水
中油型乳化液中に、レチノ−ル、レチナ−ル、酢酸レチ
ニルおよびパルミチン酸レチニルを含む安定組成物を処
方しようとする試みがある。米国特許第４、８２６、８
２８号の譲受人である、エイボン・プロダクツ社（Abon
Products, Inc.）は、バイオアドバンスおよびバイオ
アドバンス２０００と言う２つのスキンケア製品を販売
している。これら製品のそれぞれは、２つの瓶に入れら
れて提供され、その一部が使用直前に混合される。米国
特許第４、７２０、３５３号（ベル（Bell））は、皮膚
への局部的な適用を意図した種々の薬剤および医薬用の
油中水型乳化液の担体について記載する。その他の油中
水型乳化液が、ＥＰ０３４３４４４Ａ２（シ−マ−他
（Siemer et al.））およびＥＰ０３３０４９６Ａ２
（バット（Batt））に記載されている。

【０００９】既に放棄された、米国特許出願第０７／７
１９，２６４において、クラム等（Clum et al.）は、
レチノイド類を含有する安定な油中水型組成物および
（ａ）キレ−ト剤と少なくとも１つの油溶性酸化防止
剤；（ｂ）キレ−ト剤と少なくとも１種の水溶性酸化防
止剤；および乳化液の油および水相のそれぞれに存在す
る酸化防止剤、からなる群から選択される安定剤系につ
いて記載している。この組成物は、４０℃で１３週間保
存後、レチノイド類の少なくとも約６０％が保持されて
いる。この系は、レチノイド含有製品に大変安定で有用
なのであるが、それは油中水型乳化液であり、かかる処
方の全ての特質、利益および不利益を保持している。従
って、皮膚への使用に安定で許容される水中油型乳化液
処方を提供することが本発明の目的である。

【００１０】（発明の要約）本発明によると、ある種の
レチノイド類が、それらを特定の安定化剤系からなる水
中油型乳化液中に添加することにより、化学分解に対す
る良好な安定性が得られることが見出された。本発明に
より化学分解に対して安定化することができるレチノイ
ド類は、レチノ−ル（ビタミンＡアルコ−ル）、レチナ
−ル（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニル、パルミ
チン酸レチニルおよびこれらの混合物である。合成レチ
ノイド類およびレチノイド様化合物を含む他のレチノイ
ド類も、本発明処方中への添加による利益が得られるこ
とが、判明している。

【００１１】ここに使用される、レチノイドの「化学安
定性」または「安定性」とは、特定のレチノイドが、特
定温度で特定期間保存された後に、その最初の化学構造
が保持されている当該レチノイドの割合で定義される。
従って、もし無水エタノ−ル溶液中、全トランスレチノ
−ルの最初の濃度が、０．２０重量％であり、室温（２
１℃±１℃）で２週間保存後、全トランスレチノ−ルの
濃度が、０．１８重量％であれば、当初の溶液は、室温
で２週間後に９０％の化学安定性を有すると評価され
る。同様に、もし全トランスレチノ−ルを有する乳化液
が、０．３０重量％の初期濃度を有するならば、４０℃
で１３週間の保存後、０．２４重量％の全トランスレチ
ノ−ルの濃度を有するならば、４０℃で１３週間後に、
初期乳化液のレチノ−ルの化学安定性は８０％となる。

【００１２】特に、商業的に使用可能な組成物は、４０
℃で１３週間保存後に、活性レチノイド類が少なくとも
約６０％の安定性を有する必要がある。本発明の組成物
は、４０℃で１３週間保存後で、少なくとも約７０％の
安定性を示すことが好ましい。

【００１３】従って、本発明によると、水中油型乳化液
と、レチノ−ル、レチナ−ル、酢酸レチニル、パルミチ
ン酸レチニルおよびこれらの混合物からなる群から選択
されるレチノイド類を有するスキンケア組成物であっ
て、該組成物は、約４から約１０の間のｐＨを有し、該
組成物はさらに、油相を有し、該油相は、比較的低度の
不飽和度を有し；該組成物はさらに、ａ）少なくとも１
つの油溶性酸化防止剤；ｂ）キレ−ト化剤と少なくとも
１つの油溶性酸化防止剤；ｃ）キレ−ト化剤；および
ｄ）キレ−ト化剤と該乳化液の油相と水相のそれぞれに
存在する酸化防止剤；からなる群から選択される安定剤
系を有し；該組成物は、４０℃での１３週間保存後、少
なくとも約７０％の該レチノイド類を保持している、ス
キンケア組成物が提供される。但し、大部分が飽和され
た油と適当なｐＨを有するときには、安定剤系は必要な
いであろう。

【００１４】

【好ましい具体例についての詳細な説明】以上述べたよ
うに、本発明の組成物は、特別な型の乳化液の性状、即
ち水中油型乳化液の性状である。ここで使用するよう
に、乳化液の通常許容される概念が適用され、即ち室温
でまたは室温付近で、許容しうる保存期間の間分離する
ことのない、２種の混和しない液体の本質的混合物をい
う。通常、２種の混和しない液体が機械的に撹拌される
とき、両相はまず液滴を形成する傾向がある。その後、
撹拌が停止すると、該液滴は急速に合体し、２液は分離
する。他方、もしいわゆる乳化剤と称される化合物が該
混和しない液体に加えられると、乳化液が形成されて物
理的に安定化され、本質的混合物中の液滴の寿命は著し
く向上する。通常、ただ１つの相が、長期間液滴の形状
で存在し続け、これは外相に囲まれた内相と言われる。
水中油型乳化液は、その外相（また連続相とも言われ
る）は、水または水溶液からなり、その内相は（また不
連続相または分散相とも言われる）は、油または互いに
可溶な油の混合物からなる乳化液である。

【００１５】本発明は、これらの困難性を克服し、乳化
液の物理的安定性および活性成分の化学的安定性に優れ
る、少なくとも１つのレチノイド化合物を含む水中油型
乳化液組成物を提供するものである。本発明はまた、か
かる乳化液組成物の製造方法および、それらの保存中お
よび使用者が使用する前の安定性を維持するために、そ
れらの乳化液組成物を保存するための方法および容器に
関する。

【００１６】水中油型乳化液からなる本発明のスキンケ
ア組成物は、希望により、乳化液の油相と水相の相対量
を変化させることにより、クリ−ムまたはロ−ションの
性状となる処方を採ることができる。組成物のｐＨは、
約４から約１０の範囲であり、好ましくは約６から約８
である。約６またはそれ以上のｐＨを有する組成物にお
いて、６以下のｐＨの場合より、レチノイドはより安定
であることが見出された。さらに、レチノ−ルの安定性
は、６またはそれ以上のｐＨにおいては、処方中に実際
に使用される物質への依存性がより小さくなる。

【００１７】好ましくは、本発明の組成物中に使用され
る油は、相対的に高い飽和度を有し、好ましくは、相対
的に低いヨウ素価を有するものである。該組成物中の個
々の油の、不飽和度、即ち密度Ｃへの寄与は、下式によ
り計算される： Ｃ＝Ａ×Ｂ、 ここにＡは、水中油型乳化液に使用される不飽和油また
は脂肪（fat）の割合であり、Ｂは該不飽和油のヨウ素
価である。もし油の混合物が、油相に使用されると、全
不飽和密度は、全ての個々のＣの値の合計となる。従っ
て、１２００またはそれ以下、好ましくは５００または
それ以下の不飽和密度または全Ｃを有する油相を、本発
明の処方に使用すべきである。飽和した油および／また
は脂肪は、不飽和の油および脂肪より、本発明の組成物
中のレチノイド類およびその他の物質との反応を開始し
うる不飽和油および脂肪中の反応性二重結合が存在しな
いので、反応性が低い。有用な合成油は、脂肪酸エステ
ル、脂肪族アルコ−ル、例えば、オクチルヒドロキシス
テアレ−ト、セチルパルミテ−ト、セチルアルコ−ル、
グリセリルステアレ−トおよびＰＥＧ−１００ステアレ
−ト、ステアリルアルコ−ル、オクチルペラルゴネ−ト
その他である。好ましい油の例は以下のものである：フ
ィンソルブ（Finsolv：ニュ−ジャ−ジ−州のファイン
テックス社（Finetex）より入手可能）,ミグリオ−ル
（Miglyol）Ａ１２（ニュ−ヨ−ク州のヒュルス社（Hul
s Corporation of New York）より入手可能）、シリコ
−ン油（ミネソタ州のダウコ−ニング社）、鉱油その
他、本発明の組成物においては、非常に低いヨウ素価を
有することも大変有用である。さらに、本発明の組成物
中に存在する油の割合もまた重要である：高ヨウ素価の
油の割合が低いほど、本組成物中のレチノイド類はより
安定である。

【００１８】本発明の組成物中に少なくとも１種の油溶
性酸化防止剤を有することも好ましい。本発明の組成物
に有用な油溶性酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）、アスコルビルパルミテ−ト、ブチル
化ヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）、フェニル−α−ナ
フチルアミン、ヒドロキノン、プロピルガレ−ト、ノル
ジヒドログアヤレチン酸、およびこれらの混合物他、本
組成物の他成分と適合するその他の公知の油溶性酸化防
止剤が含まれる。

【００１９】好ましくは、水溶性酸化防止剤が、本発明
の組成物の水相に存在すべきである。本発明の組成物に
有用な水溶性酸化防止剤としては、アスコルビン酸、メ
タ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ
亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホン酸ナトリ
ウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロ−ル、チオソ
ルビト−ル、チオ尿素、チオグリコ−ル酸、システイン
塩酸塩、１、４−ジアゾビシクロ−（２、２、２）−オ
クタン、およびこれらの混合物他、本組成物の他の成分
と適合するその他の公知の水溶性酸化防止剤が含まれ
る。

【００２０】本発明の組成物は、必要により、保湿剤、
酸化防止剤、防腐剤、香料、界面活性剤、増粘剤その他
の添加剤を含むことができる。かかる保湿剤の例として
は、グリセロ−ル、ソルビト−ル、プロピレングリコ−
ル、エチレングリコ−ル、１、３−ブチレングリコ−
ル、ポリプロピレングリコ−ル、キシリト−ル、マルト
−ル、ラクチト−ルその他が含まれる。これらは単独で
または組み合わせて使用することができる。

【００２１】防腐剤の例としては、サリチル酸、塩酸ク
ロルヘキシジン、フェノキシエタノ−ル、安息香酸ナト
リウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ−ヒド
ロキシ安息香酸エチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル、パラ−ヒドロキシ安息香酸ブチルその他が含まれ
る。香料の例としては、メント−ル、アネト−ル、カル
ボン、オイゲノ−ル、リモネン、オシメン、ｎ−デシル
アルコ−ル、シトロネロ−ル、ａ−テルピネオ−ル、サ
リチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネ
オ−ル、リナロ−ル、エチルリナロ−ル、バニリン、チ
モ−ル、スペアミント油、ペパ−ミント油、レモン油、
オレンジ油、セイジ油、ロ−ズマリ−油、桂皮油、ピメ
ント油、桂葉油、シソ油、冬緑油、丁字油、ユ−カリ
油、その他が含まれる。

【００２２】界面活性剤の例としては、アルキル硫酸ナ
トリウム、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびミリ
スチル硫酸ナトリウム、Ｎ−アシルサルコシン酸ナトリ
ウム、例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム
およびＮ−ミリストイルサルコシン酸ナトリウム、ドデ
シルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素化ココナツ脂
肪酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢
酸ナトリウムおよびＮ−アシルグルタミン酸塩、例え
ば、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸塩、Ｎ−メチルアシ
ルタウリンナトリウム塩、Ｎ−メチルアシルアラニンナ
トリウム塩、ａ−オレフィン硫酸ナトリウムおよびジオ
クチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−アルキルアミノ
グリセロ−ル、例えば、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグ
リセロ−ルおよびＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセ
ロ−ル、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニ
ウムベタインおよび２−アルキル−１−ヒドロキシエチ
ルイミダゾリンベタインナトリウム；ポリオキシエチレ
ンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレンアルキルアリ
−ルエ−テル、ポリオキシエチレンラノリンアルコ−
ル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビト−ル脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセ
ロ−ルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニ
ック型界面活性剤、およびポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエ−トおよびポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレ−トなどのポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類なとが含まれる。

【００２３】結合剤または増粘剤の例としては、カルボ
キシメチルセルロ−スのアルカリ金属塩、メチルセルロ
−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、カルボキシメチル
ヒドロキシエチルセルロ−スナトリウムなどのセルロ−
ス誘導体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレ
ングリコ−ルなどのアルギン酸のアルカリ金属塩、カラ
ギ−ナン、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤ
ガムおよびアラビヤゴムなどのガム類、およびポリビニ
ルアルコ−ル、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリビ
ニルピロリドンなどの合成増粘剤が含まれる。

【００２４】メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピ
ルパラベンおよびフェノキシエタノ−ルなどの保存剤、
着色剤および芳香剤と共に、天然ガムおよび合成ポリマ
−などの増粘剤も通常かかる組成物中に含まれる。酸化
防止剤は安定化に有効量を使用すべきであり、全組成物
重量基準で約０．００１から５％、好ましくは約０．０
１から約１％の総量の範囲である。本発明の組成物中に
使用される酸化防止剤の量は、部分的に、選択された特
定の酸化防止剤および保護される特定のレチノイド類と
その量および処理条件に依存する。

【００２５】本発明のある態様においては、本組成物
は、キレ−ト化剤を含むべきである。本発明のレチノイ
ド化合物は、金属イオン、特に２価および３価のカチオ
ンに敏感であり、ある場合には、かかる物質の存在によ
り急速に分解しがちである。該キレ−ト化剤は、金属イ
オンと錯体を形成し、それにより、それらを不活性化
し、レチノイド化合物と反応するのを防止する。本発明
の組成物に有用なキレ−ト化剤としては、エチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とそれらの誘導体および塩、ジ
ヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、および
これらの混合物が含まれる。該キレ−ト化剤は、安定化
有効量を使用すべきであり、全組成物重量を基準として
約０．０１から約２％、好ましくは約０．０５から約１
％である。最も好ましくは、該キレ−ト化剤は、ＥＤＴ
Ａである。

【００２６】本発明の組成物に有用なレチノイド化合物
には、ビタミンＡアルコ−ル（レチノ−ル）、ビタミン
Ａアルデヒド（レチナ−ル）およびビタミンＡエステル
（酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル）が含まれ
る。これらのレチノイド類は、本発明の組成物中に、全
組成物の約０．００１から約５重量％、好ましくは約
０．００１から約１％の範囲の治療上有効量が使用され
る。

【００２７】かかる油に加えて、トリオレイン酸グリセ
ロ−ル、ジステアリン酸アセチル化スクロ−ス、トリオ
レイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（１）モノス
テアレ−ト、グリセロ−ルモノオレエ−ト、ジステアリ
ン酸スクロ−ス、ポリエチレングリコ−ル（５０）モノ
ステアレ−ト、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキ
シ）エタノ−ル、デカグリセリンペンタ−イソステアレ
−ト、ソルビタンセスキオレエ−ト、ヒドロキシル化ラ
ノリン、ラノリン、トリグリセリルジイソステアレ−
ト、ポリオキシエチレン（２）オレイルエ−テル、カル
シウムステアロイル−２−ラクチレ−ト、メチルグルコ
シドセスキステアレ−ト、ソルビタンモノパルミテ−
ト、メトキシポリエチレングリコ−ル−２２／ドデシル
グリコ−ル共重合体（エルファコス（Elfacos）Ｅ２０
０）、ポリエチレングリコ−ル−４５／ドデシルグリコ
−ル共重合体（エルファコスＳＴ９）、ポリエチレング
リコ−ル４００ジステアレ−ト、およびラノリン誘導ス
テロ−ル抽出物、グリコ−ルステアレ−トおよびグリセ
ロ−ルステアレ−ト；セチルアルコ−ルおよびラノリン
アルコ−ルなどのアルコ−ル類；イソプロピルミリステ
−トなどのミリスチン酸エステル；セチルパルミテ−
ト；コレステロ−ル；ステアリン酸；プロピレングリコ
−ル；グリセリン、ソルビト−ルその他の皮膚軟化剤お
よび界面活性剤が、該乳化液に添加される。

【００２８】日焼け防止剤および殺微生物剤など、その
他の活性成分を、本組成物のその他の成分と物理的、化
学的に適合する限り、本発明の組成物中に使用すること
ができる。例えば、プロピレングリコ−ル、アラントイ
ン、アセトアミン ＭＥＡ、オ−ト蛋白、およびヒアル
ロン酸などの保湿剤およびその他の湿潤剤を、製品のレ
チノイド関連活性との関係で湿潤活性を付与するため
に、本発明のレチノイド含有処方に加えることができ
る。日焼け防止剤には、メトキシオクチル桂皮酸エステ
ルまたは塩および他の桂皮酸エステルまたは塩、二酸化
チタンおよび酸化亜鉛その他の有機または無機日焼け防
止剤が含まれる。

【００２９】種々の刺激緩和剤を本発明の組成物に添加
することができる。レチノイド含有組成物は、皮膚を刺
激しがちである、このため、刺激緩和剤は、潜在的にレ
チノイド類の適用量を増加させて、それにより製品をよ
り効果的にしつつ、使用者に無用の不快感を防止するの
を助ける。α−ビサボロ−ル、パンテノ−ル、アラント
イン、銀杏、ステアロイルグリセルレチン酸（甘草抽出
物）、茶の木油、ナギイカダ、キンセンカ、薬用ニンジ
ンその他の刺激緩和剤を添加することができる。

【００３０】その他の成分としては、日焼け防止剤、ア
スコルビン酸、ビタミンＢ、ビオチン、パントテン酸、
ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、および亜硫酸ナ
トリウムなどの酸化防止ビタミン類などを老化から皮膚
を守るのを助ける薬剤が含まれる。イ−スト抽出物、銀
杏、ビサボロ−ル、パンテノ−ル、アルファヒドロキシ
酸およびメリビオ−スなどのオリゴサッカライドは、刺
激緩和、酸化緩和、害されたレチノイドの代謝を治療
し、エラスタ−ゼの産生を防止するなどの手段により皮
膚の老化の防止を補助するその他の成分である。

【００３１】皮膚色均一化成分も、本発明の製品におい
て有効である。かかる成分としては、ヒドロキノン、甘
草抽出物、コウジ酸、ガトリンＡ（バイカルキンポウゲ
抽出物）、ミクロメロ−ル（ブチレングリコ−ルおよび
リンゴ抽出物）およびその他の褪色化剤が含まれる。太
いしわや小じわを減少させるのを補助する化合物も、本
発明の組成物に添加することができる。例えば、アルフ
ァヒドロキシ酸、ヒアルロン酸、ガトリンＲ（ファガス
・シルビチカ（fagus silvitica）抽出物）、酸化亜鉛
および二酸化チタンなどの色素および散乱剤を本発明の
組成物中にその収容限度内で使用することができる。

【００３２】本発明の組成物に炎症防止剤も使用するこ
とができる。これら薬剤は、刺激を緩和するのを助ける
ばかりでなく、皮膚のしわや小じわの治療において、レ
チノイドを補助することができる。これらに限定されな
いが、ステロイド系炎症防止剤としては、コルチコスエ
ロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリア
ムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸
デキサメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネ−ト、ク
ロベタゾ−ル・バレレ−ト、デソニド、酢酸デソキシコ
ルチコステロン、デキサメトアゾン、ジクロリゾン、デ
フロラゾンジアセテ−ト、ジフルコルトロン・バレレ−
ト、フルアドロノロン、フルクラロロン・アセトニド、
フルドロコルチゾン、フルメタゾン・ピバレ−ト、フル
オシノロン・アセトニド、フルオシオニド、フルコルチ
ン・ブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレジデ
ン（フルプレジリデン）アセテ−ト、フルランドロノロ
ン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコル
チゾン・ブチレ−ト、メチルプレドニゾロン、トリアム
シノロン・アセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、
フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾン・
ジアセテ−ト、フルラドレナロン・アセトニド、メドリ
ゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン
およびそのエステル、酢酸クロルプレドニゾン、クロコ
ルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレド
ネ−ト、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタ
ロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコル
チゾン・バレレ−ト、ヒドロコルチゾン・シクロペンチ
ルプロピオネ−ト、ヒドロコルタメ−ト、メプレドニゾ
ン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベ
クロメタゾン・ジプロピオネ−ト、トリアムシノロンお
よびこれらの混合物を使用することができる。好ましく
は、ヒドロコルチゾンを使用することができる。

【００３３】サリチル酸エステル、酢酸誘導体、フェナ
メ−ト、プロピオン酸誘導体およびピラゾ−ルまたはこ
れらの混合物などの、非ステロイド系炎症防止剤も本発
明の組成物に使用することができる。他の合成および天
然の炎症防止剤も使用することができる。局部的活性を
有するさらなる活性成分を本発明の組成物に使用するこ
とができる。アゾ−ル型抗かび剤および抗微生物剤を、
それらの塩基型で、本発明の組成物に使用することがで
きる。例えば、ケトコナゾ−ル、ミコナゾ−ル、イトラ
コナゾ−ル、エルビオ−ル、その他関連イミダゾ−ル抗
かび剤および抗微生物剤が、本発明の局部用処方に有用
である。

【００３４】本発明の組成物は、公知の混合またはブレ
ンド処理方法により合成することができる。乳化液の両
相は、通常最初はレチノイド化合物を除くことが好まし
いことを除いて、好ましくはその相中に含まれる全成分
で別個に製造される。次いで乳化液が、攪拌しながら通
常水相に油相を添加することにより形成され、そして該
乳化液は、レチノイド化合物を添加するときは、冷却さ
れているべきである。この操作は、窒素またはアルゴン
ガス雰囲気などの無酸素状態下で製造されることが好ま
しい。最も好ましくは、アルゴンまたは窒素気体が、油
相を入れる前の水相に吹き込まれる。商業的には、かか
る無酸素雰囲気は、真空状態下で実施することにより得
られ、製品は、使用前に、末端密封容器、好ましくはア
ルミニウムチュ−ブに保管されることが想定される。

【００３５】本発明は、スキンケアに使用される安定な
レチノイド類含有組成物に関するばかりでなく、かかる
組成物を製造する方法に関し、またかかる組成物を、使
用前に、保管する容器および保管方法に関する。酸素と
の接触を防止した、パウチ型容器を用いることにより、
油中水型ばかりでなく水中油型乳化液についても、本組
成物が使用可能であることが見出された。しかも使用を
開始した後でも酸素との接触を遮断でき、スキンケア組
成物中のレチノイド類の分解・劣化を実質的に防止する
ことができることを可能とした。

【００３６】より詳細には本発明は、酸素非接触性容器
内に保存されたスキンケア組成物の容器、特にパウチ式
容器などの二重構造容器に関し、さらに、フィルムによ
り形成された二重構造容器に保存されたスキンケア組成
物に関する。好ましくは、内容器のフィルム素材は、単
層フィルムまたは多層フィルムである。フィルム素材
は、好ましくは、下記のものである：アルミニウム，Ａ
ＡＳ樹脂およびエチレンビニルアルコ−ル共重合体。さ
らに好ましくは、該パウチ式容器は、最内層から最外層
までのフィルム素材を、ポリエチレンテレフタレ−ト、
ナイロン、アルミニウム、ＡＡＳ樹脂またはポリプロピ
レンの順に積層したものである。さらに、本発明は、液
化ガスまたは圧縮ガスを使用したエアゾ−ル方式の容器
に収納したスキンケア組成物に関する。

【００３７】本スキンケア組成物は、酸素または空気な
ど酸素を含む気体と直接接触する場合ばかりでなく、容
器壁を透過してくる酸素とも接触することがあってはな
らない。かかる容器を構成する容器壁、容器口など外部
と接触する各部分は、酸素遮断性に優れていなければな
らない。また容器の内容物であるスキンケア組成物の出
し入れに際しても容器内に酸素が入らないように構成さ
れていなければならない。

【００３８】かかる要件が充足されれば、本発明の酸素
非接触性容器の形状に特に制限はなく、チュ−ブ、ポン
プディスペンサ−、圧縮ディスペンサ−、ボトル、スプ
レ−、サッシェ等の各種形態を取ることができる。製造
上、取扱い上および酸素非接触とする上で、二重構造容
器が好ましく、特にパウチ式容器が好ましい。かかる二
重構造容器とは、一般に外容器と、該外容器内に格納さ
れ、内容物を収納する内容器とから構造される容器をい
うが、内容物を隔離、収納し得る容器であれば、特に制
限されない。また、パウチ式容器とは、外容器と、該外
容器内に格納され、バルブを有し、内容物を収納するパ
ウチとから構成される容器をいう。

【００３９】ここにパウチとは、フィルムで容器壁を形
成し、内容物の出入口を設けた袋状の容器をいう。実際
に使用するパウチ式容器は、エアゾ−ル方式のものが好
ましい。ここにエアゾ−ル方式とは、容器内を噴射剤の
圧で加圧状態に保ち、弁を開けることにより、内容物を
噴射剤と共に噴射させる方式、または内容物を噴射剤の
圧力で容器外へ出す方式のものをいう。

【００４０】なお、噴射剤としては、液化ガスまたは圧
縮ガスが使用される。ここに液化ガスとしては、クロロ
フルオロカ−ボン、ジメチルエ−テル、液化石油ガス
（ＬＰＧ）、塩化炭化水素などを使用することができ
る。また圧縮ガスとしては、窒素ガス、炭酸ガス、亜酸
化窒素（Ｎ₂Ｏ）、アルゴンなどを使用することができ
るが、充填物吐出量の均一性を考慮すると液化ガスが優
れ、充填物との相互作用、人体への影 響などの観点か
らは圧縮ガスが好ましい。

【００４１】一般的なエアゾ−ル製品は、容器中に原液
および噴射剤を入れ、バルブで封じたものであって、そ
の一般的な充填方法は、出入口から容器内に内容物を入
れ、出入口をバルブで封じた後、さらに噴射剤を入れる
というものである。しかしかかる一般的な充填法による
と、ロ−ションなどの内容物と酸素との接触を防止する
ことが極めて困難である。また内容物が、直接パウチ内
で噴射剤と一部混合しながら接触しているという問題が
あり、レチノイド化合物の安定性の問題を考慮すると、
本発明のスキンケア組成物には一般的な、内容物と噴射
剤が共に混合するタイプのエアゾ−ル方式の容器を使用
することは困難である。

【００４２】従って本発明における二重構造容器とは前
記従来のものと異なり、外容器と、バルブを有するパウ
チとからなり、この内容器の中には噴射剤を収納せず、
内容物のみを収納し、外容器の中に該内容器と共に噴射
剤を収納するものである。同様に、本発明のパウチ式容
器とは、外容器と、バルブを有するパウチとからなって
いる。このパウチの中には噴射剤は収納せず、内容物の
みを収納し、外容器の中に該パウチと共に噴射剤を収納
するものである。このような方法を採用することによ
り、スキンケア組成物と噴射剤との接触を防止し、スキ
ンケア組成物中のレチノイド類の分解・劣化をより完全
に防止することができる。

【００４３】かかる内容器への内容物の充填方法に特に
制限はないが、当業者には良く知られているように、内
容器の内部に酸素等の活性気体が混入し、内容物と接触
することのない方法を採用すべきである。特に窒素、ア
ルゴンなどの不活性気体雰囲気で充填すれば、ほぼ完全
に酸素と内容物との接触を防止することができる。また
パウチへの好ましい充填方法は、まず外容器内にパウチ
と噴射剤を入れ、バルブで封じる。この状態で、パウチ
内にあった気体は噴射剤の圧力により押し出され、パウ
チ内はほぼ完全に脱気される。その後パウチ内に内容物
を加圧充填する方法である。この方法により充填した場
合には充填時に、内容物と酸素が接触することをほぼ完
全に防止することができる。さらに好ましくは内容物の
充填を窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気中で行え
ば、より完全に酸素との接触を遮断することができるの
は前記の通りである。

【００４４】さらに充填された後にも外気とは、パウチ
に使用されている酸素不透過性フィルムおよび外容器に
よって二重に隔てられており、大気中の酸素とパウチ内
のスキンケア組成物との接触は有効に防止されている。
従来用いられているチュ−ブ式の容器では、最初に開封
するまでは完全にシ−ルされている。しかし一度開栓し
使用を開始すると、保存中はキャップにより空気との接
触が防がれるものの、使用時に開栓する度毎に酸素の侵
入を許してしまうという問題がある。しかし本発明の二
重構造容器を使用すると使用開始後にも酸素の侵入を許
すことがない。

【００４５】本発明の酸素非接触性容器の素材は、特に
限定されない。しかし、二重構造容器とした場合の内容
器を構成するフィルムは、密閉保持性、酸素遮断性、ス
キンケア組成物に対する反応性などの観点から、多層フ
ィルムが好ましい。より好ましくは、ポリエチレンテレ
フタレ−ト、ナイロン、アルミニウム、ポリプロピレ
ン、ＡＡＳ樹脂およびエチレンビニルアルコ−ル共重合
体からなる群から選択される少なくとも２種からなる多
層フィルムが好ましい。特に、パウチの最内層から最外
層までのフィルム素材を順に、ポリエチレンテレフタレ
−ト、ナイロン、アルミニウム、ＡＡＳ樹脂とした多層
フィルムおよびパウチの最内層から最外層までの素材を
順に、ポリエチレンテレフタレ−ト、ナイロン、アルミ
ニウム、ポリプロピレンとした多層フィルムが好まし
い。

【００４６】ここにポリエチレンテレフタレ−トとは、
テレフタル酸とエチレングリコ−ルを重縮合させた化学
構造を有するポリエステル樹脂である。ナイロンには、
各種のポリアミド樹脂が含まれる。ＡＡＳ樹脂とは、ア
クリロニトリルを主成分として、アクリル酸エステルお
よびブタジエンを含む共重合成分をグラフト共重合させ
て得られた樹脂状ポリマ−であって、例えば三井東圧化
学から「バレックス」なる商標名にて入手することがで
きる。エチレンビニルアルコ−ル共重合体とは、エチレ
ンと酢酸ビニルのランダム共重合体を、けん化すること
により製造される樹脂状ポリマ−であって、例えば、株
式会社クラレから「エバ−ル」なる商標名にて入手する
ことができる。

【００４７】本発明のパウチ式容器は、以上の説明から
も明かなように、レチノイド類含有スキンケア組成物に
限らず各種形状の液状物質、例えば、乳化液、懸濁液、
水溶液、油等に使用することができ、特に空気など外部
環境から内容物を保護する必要があるものの保存に好適
である。本発明の二重構造容器の一例として、内容器が
パウチである二重構造容器の正面断面図を図１に示す。
図１（ａ）は静止時である。図１のアクチュエ−タを押
し下げるとバルブ口からスキンケア組成物が噴射され
る。図１（ｂ）は動作時の図である。図２は本発明のパ
ウチの正面図である。図３は本発明のパウチに使用する
多層フィルムの一例の断面図である。

【００４８】

【実施例】本発明の利益および本発明のスキンケア組成
物の具体例を、以下の実施例により説明する。しかしな
がら、個々の実施例により特に限定されるものではな
く、特許請求の範囲により明らかにされるものである。

【００４９】実施例１ 最初に水相を作成し、次いで油相を作成することによ
り、表１に記載の処方の組成物を製造した。両相を作成
後、それらを混合し、レチノ−ルを添加した。水相は、
まず、ビ−カ−に脱イオン水を量り込み、高速攪拌しつ
つ、カルボキシポリマ−を徐々に添加した。次に混合物
を数分間攪拌した。ＥＤＴＡおよびアスコルビン酸を該
混合物に加え、混合を４５分間または完全に溶解するま
で継続した。水相を次いで８０℃に加熱し、その時にポ
リプロピレングリコ−ルを添加した。油相を作成するた
め、油相の全成分を計量し、これらを同時にセパレ−ト
・ビ−カ−に加えた。次いで油相を、均一になるまで混
合しながら８０℃に加熱した。次いで油相を混合しなが
ら水相に徐々に加えた。添加後、該乳化液を４分し、該
乳化液のｐＨを調整するために、それぞれ各部分に８０
℃で水酸化ナトリウムを添加した。これらの各部分は、
それぞれ４．５，６．０，７．０および９．０のｐＨを
有するように調整された。１０分間攪拌後、該乳化液を
４５℃に冷却した。次いでレチノ−ル４０％が該乳化液
に添加され、該乳化液を均一になるまで混合した。この
操作は、黄色光下で、そして酸素への暴露を最小限とす
るため、アルゴン雰囲気で実施された。レチノ−ルの濃
度は、実施例２で記載する通常のＨＰＬＣ法により測定
したが、６５％アセトニトリルの移動相、３５％燐酸塩
緩衝液およびＣ１８カラムからなる別種のカラムと、３
２５ｎｍのＵＶ検知器を使用した。本実施例の処方の成
分を以下に示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】４つの乳化液は再度それぞれ２分され、２
分したうちの一方は５０℃に、他方は４０℃に維持され
た。全４個の乳化液の安定性を、８週間の間測定した。
その安定性評価の結果を下表２に示す。

【００５２】

【表２】

【００５３】以上より、許容可能な安定性が約４．５の
ｐＨで達成されるが、より高いｐＨで本発明の処方にお
いて、より良好な安定性が得られることが分かる。

【００５４】実施例１Ａ：下記表３に示す成分を使用し
て、実施例１に記載した操作により水中油型乳化液を製
造した。再度、該乳化液は４分され、本実施例において
は、４．５，６．０，８．０および１０．０にｐＨを調
整した。各部分はさらに２分され、１つは４０℃に、そ
して他方は５０℃に、７週間の間保持された。この安定
性の評価結果を表４に示す。本実施例においても、ｐＨ
が上昇すると、安定性は向上した。

【００５５】

【表３】

【００５６】

【表４】

【００５７】実施例２：レチノイド類を含有するスキン
ケア組成物として、表５に示す処方の水中油型ロ−ショ
ンを実施例１と同様にして調製した。なおレチノイドと
しては、レチノ−ルを使用した。なお、レチノ−ルおよ
び、レチナ−ル（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニ
ルおよびパルミチン酸レチニルなど、その他のレチノイ
ドの濃度は、適当などのような分析方法により測定して
もよいが、本実施例においては、高速液体クロマトグラ
フィ−（ＨＰＬＣ）により測定した。該クロマトグラフ
は、逆相５ミクロンＣ−８カラム（長さ２５ｃｍ×直径
４．６ｍｍ）と、３４０ｎｍのＵＶ検知器を有する。分
析する試料は、５０重量％のメタノ−ルと５０重量％の
酢酸エチルの溶液で、１８μｇ／ｍｌの濃度に希釈さ
れ、レチノイドは３４０ｎｍで分析された。勾配移動相
は、アセトニトリル中５％テトラヒドロフランからなる
有機部分と、０．０５Ｎ酢酸アンモニウムからなる水相
部分から成っていた。溶液プログラムは、７０％有機／
３０％水相の初期組成を有し、それは直線的に８０％有
機／２０％水相に３分で上昇し、次いで１００％有機に
１５分で直線的に上昇し、そこで１９分まで留まる。ク
ロマトグラフに１５μｌの試料溶液を注入した後、分析
条件は、２ｍｌ／分の流量で、４０℃の定温で実施され
た。レチノ−ル（ビタミンＡアルコ−ル）の保持時間は
約６．４分である。レチナ−ル（ビタミンＡアルデヒ
ド）、酢酸レチニル、およびパルミチン酸レチニルの保
持時間は、それぞれ７．５分、１０．１分、および１
８．７分である。ＨＰＬＣの測定結果は、３％以内の標
準偏差で再現性が認められた。

【００５８】

【表５】

【００５９】その最内層から最外層までのフィルム素材
を、ポリエチレンテレフタレ−ト、ナイロン、アルミニ
ウム、ＡＡＳ樹脂の順にして積層した四層フィルムを使
用して製造したパウチからなり、噴射剤をＬＰＧとする
本発明のパウチ式エアゾ−ル容器を、下記試験温度に対
応して３個使用し、それぞれに上記スキンケア組成物を
分配し試料として保存試験を実施した。スキンケア組成
物の分配は、まず外容器にパウチをセットし、該パウチ
の外側で外容器の内側の部分にＬＰＧを注入・密封し、
パウチを外側から加圧することによりパウチ内を脱気す
る。そしてこの状態でパウチ内にスキンケア組成物を加
圧充填する方法により実施した。３つの試料をそれぞれ
４０±１℃に調整された恒温室、４±１℃に調整された
恒温室および室温に放置し、分配前、４週間後、８週間
後および１３週間後に、それぞれ同じ試料から噴射剤の
圧力により、バルブ口から分析試料を採取した。その分
析試料から１ｇを精密に計量採取し、酢酸エチル・メタ
ノ−ル混合溶液でレチノイド類を抽出し、液体クロマト
グラフを使用して、波長３２５ｎｍにおける吸光度分析
法によりレチノイド類を定量した。その結果を表６に示
す。

【００６０】実施例３ パウチを、その最内層から最外層までのフィルム素材を
ポリエチレンテレフタレ−ト、ナイロン、アルミニウ
ム、ポリプロピレンの順にして積層した四層フィルムを
使用して製造したパウチとし、噴射剤を窒素ガスとし、
さらにスキンケア組成物の分配を、外容器にパウチをセ
ットし、まずパウチにスキンケア組成物を充填し、パウ
チをバルブで密封し、次いでパウチの外側で外容器の内
側の部分に窒素ガスを注入し、密封する方法により実施
した他は実施例１と同様にして保存試験を実施し、レチ
ノイド類を定量した。その結果を表６に示す。

【００６１】比較例１〜２ 比較例１として密閉性の低いアルミニウムチュ−ブ、比
較例２としてパウチを使用しないエアゾ−ル容器を使用
して、所定温度で実施例１と同様にして保存試験を実施
し、レチノイド類を定量した。その結果を表６に示す。
但し、アルミニウムチュ−ブの場合には、シ−ルされた
試料を９個用意し、各温度条件毎に、それぞれ４週間
後、８週間後、１３週間後に未開封試料を開封して分析
試料を採取した。

【００６２】

【表６】

【００６３】実施例４ 表７に示す処方の水中油型ロ−ションを調製した。この
ロ−ションを、噴射剤を窒素ガスにした他は実施例２と
同様にしてパウチ式エアゾ−ル容器に充填し、４週間お
よび８週間の保存試験を実施した。

【００６４】

【表７】

【００６５】比較例３ 実施例４で調製したロ−ションをジャ−容器に収納し、
実施例４と同様に４週間および８週間の保存試験を実施
した。実施例４および比較例３の結果を表８に示す。

【００６６】

【表８】

【００６７】実施例５ 表９に示す処方の水中油型ロ−ションを調製した。

【００６８】

【表９】

【００６９】内容器がパウチではなく、アルミニウム容
器からなり、噴射剤をＬＰＧとする本発明の二重構造容
器を使用し、充填を不活性ガス雰囲気下で実施した以外
は、実施例１と同様にして保存試験を実施した。その結
果を表１０に示す。 比較例４ 実施例５で調製したロ−ションをジャ−容器に収納し、
実施例５と同様に保存試験を実施した。その結果を表１
０に示す。

【００７０】

【表１０】

【００７１】実施例６ 下表１１の処方の成分を使用した他は、実施例１と同様
の操作により組成物を製造した。

【００７２】

【表１１】

【００７３】処方ＡとＢの組成物を２分した。処方Ａお
よびＢそれぞれの、１方の部分は４０℃に１週間保持さ
れ；Ａ処方およびＢ処方それぞれの、他方の部分は５０
℃に１週間保持された。１週間後、レチノ−ルの安定性
が評価された。その結果を表１２に示す。１週間後、不
飽和油である紅花油を有する処方Ａは、不飽和紅花油を
含まない処方Ｂよりも、レチノ−ルが相当に少ないこと
が分かる。

【００７４】

【表１２】

【００７５】実施例７ 実施例１と同様にして、表１３に示す処方のものを製造
した。

【００７６】

【表１３】

【００７７】上記処方の安定性を、４０℃で所定時間保
存後の全トランスレチノ−ルの量を測定することにより
評価した。「 その結果を、図４のグラフに示す。」１
３週間後、ＩからＶまでの全処方で、組成物中の初期全
トランスレチノ−ルの、少なくとも７０％を保持してい
た。処方６−ＩＩにおけるキレ−ト化剤、ＥＤＴＡの添
加は、わずかに安定性を向上させた。処方６−ＩＩＩに
おける、油溶性酸化防止剤であるＢＨＴの添加は、比較
的大きく安定性を改良した。処方６−ＩＶにおける、Ｅ
ＤＴＡおよびＢＨＴ双方の使用も、さらに安定性を改良
した。処方６−Ｖにおける、キレ−ト化剤、油溶性酸化
防止剤および水溶性酸化防止剤であるアスコルビン酸、
の使用で、良好な安定性が得られ、１３週間のみでな
く、２５週間でも初期全トランスレチノ−ルの約９０％
を保持していた。 実施例８ 下表１４に示す処方の本発明の組成物を製造した。

【００７８】

【表１４】

【００７９】本発明実施例の処方は、非常に安定であ
り、顔面またはその他の皮膚への使用に許容しうる乳化
液であることが見いだされた。 実施例９ 下表１５に示す処方の本発明の組成物を製造した。

【００８０】

【表１５】

【００８１】この表１５の処方の組成物は、とても安定
であり、顔その他の皮膚への使用に許容しうるものであ
る。４０℃で１３週間の保存後にも、本実施例の組成物
中に初期量の９７％の全トランスレチノ−ルが保持され
ていた。本実施例と同様の操作により、下表１６に示す
処方の、別の組成物を製造した。

【００８２】

【表１６】

【００８３】表１６の処方は非常に安定で、顔その他の
皮膚への使用に許容される乳化液である。４０℃で１３
週間保存後で、全トランスレチノ−ルの初期添加量の８
８％が、本実施例の組成物中に存在していた。 実施例１０Ａ 実施例１と同様にして、レチノ−ルおよび、活性無機日
焼け防止成分として二酸化チタンを含有する日焼け防止
用処方の組成物を製造した。本処方は下表の通りであ
る。

【００８４】

【表１７】

【００８５】実施例１０Ｂ 有機日焼け防止剤およびレチノ−ルを含有する別の処方
の組成物を製造した。使用した日焼け防止剤は、メトキ
シ桂皮酸オクチルである。この処方は、レチノ−ル含有
処方の他の特長を有すると共に日焼け止め効果を有す
る。処方は以下の通りである。

【００８６】

【表１８】

【００８７】実施例１１ さらに別の処方の局所使用用のレチノ−ル含有組成物を
製造した。該組成物は、実施例１と同様にして製造し
た。その成分を下表１９に示す。

【００８８】

【表１９】

【００８９】実施例１２ イトラコナゾ−ル、ミコナゾ−ルおよびケトコナゾ−ル
などの、アゾ−ル型化合物を含有する本発明による処方
も製造することができる。しかし、処方中のレチノイド
類を不安定化する傾向があるので、イミダゾ−ルのナイ
トレ−トまたはその他の塩類は使用すべきでない。本実
施例において、本発明の開示に従って、以下の成分を混
合して、イミダゾ−ル含有処方を製造した。

【００９０】

【表２０】

【００９１】水相中に油相を混合する直前に、イミダゾ
−ルを油相に添加した他は、実施例１と同様にして該処
方を製造した。１１−Ｉ処方の、４０℃で１３週間保存
時の安定性は、初期レチノ−ルの８２％が存在するとい
うものであった。４週間後の処方１１−ＩＩには、４週
間後に処方１１−ＩＩＩでは初期レチノ−ル量の７１％
であるのに対し、初期レチノ−ルの９０％が残存してい
た。従って、本発明のイミダゾ−ル含有処方は良好な安
定性を示した。 実施例１３ 水中油型乳化液の他の下表に示す処方を製造した。

【００９２】

【表２１】

【００９３】適当なビ−カ−に脱イオン水を量り入れ
た。窒素ガスの気泡を水に吹き込み、加熱し、水を攪拌
した。高速攪拌下、カ−ボポ−ル９３４を徐々に脱イオ
ン水に加え、５分間混合した。ＥＤＴＡ二ナトリウム塩
および亜硫酸水素ナトリウムをこの混合物に添加した。
６０℃で、アラントインおよびパンテノ−ルに加えて、
メチル、プロピル、およびブチルパラベンを添加し、混
合を続けた。８０℃で、プロピレングリコ−ルを加え、
該混合物を攪拌した。セパレ−ト・ビ−カ−に、加熱し
つつ、油相成分を１つ１つ量り入れた。混合物を８０℃
に加熱し、均一になるまで攪拌した。この油混合物を攪
拌下、徐々に水相に混合し、冷却を開始した。６０℃
で、水酸化ナトリウム、ラウロイルリシン、および大豆
油中のレチノ−ルを添加した。約３５℃で、エチルアル
コ−ルおよびベンジルアルコ−ルを添加し、約１０分間
混合を続けた。十分に水を加え、本処方組成物が均一に
なるまで、約５分間混合した。本実施例処方のｐＨは約
６．６であった。本組成物は、クリ−ム状、光沢があ
り、滑らかで、均一であり、純白ではなかった。

【００９４】実施例１４ レチンアルデヒド含有組成物を、下記方法により製造し
た。アルゴンガス中、黄色光下、脱イオン水を、ビ−カ
−に量り入れた。カ−ボポ−ルを徐々に添加し、組成物
を、溶解するまで良く混合した。この混合物に、ＥＤＴ
Ａ二ナトリウム塩およびメチルパラベンを加え、この混
合物を８０℃に加熱した。８０℃で、プロピレングリコ
−ルを添加した。油相成分を計量し、セパレ−ト・ビ−
カ−に入れた。この混合物を攪拌しつつ８０℃に加熱
し、ジメチコンを添加した。両相を８０℃とし、油相を
水相に添加し、攪拌した。処方１３−Ｉにおいては、５
０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨ調整のために添加し
た。レチンアルデヒドを添加する前に、混合物を１０分
間８０℃に維持し、それから３０℃に冷却した。レチン
アルデヒドをベンジルアルコ−ルと混合し、該混合物に
添加した。処方１３−ＩＩにおいては、ベンジルアルコ
−ルとレチンアルデヒドを含有する前混合物にシトラ−
ルを添加した。

【００９５】

【表２２】

【００９６】レチンアルデヒドを含有する２つの他の処
方を以下のようにして製造した。高速攪拌しながら、脱
イオン水をビ−カ−に量り入れ、カ−ボポ−ルを徐々に
添加した。数分後、ＥＤＴＡを加え、アスコルビン酸も
添加した。混合物が良く溶解するまで、約４５分間攪拌
を継続した。この混合物を８０℃に加熱し、プロピレン
グリコ−ルを添加した。全ての成分をセパレ−ト・ビ−
カ−に入れた。このビ−カ−を８０℃に加熱し、均一に
なるまで混合した。次いで、攪拌しつつ油を徐々に水相
に混合した。８０℃で水酸化ナトリウムを加え、約１０
分間乳化液を混合した。冷却を開始した。３５℃で、ベ
ンジルアルコ−ルを添加した。組成物が９９７グラムの
重量となるように十分に水を加えた。乳化液を約５分
間、均一になるまで混合した。次いで、組成物を２つの
部分に分けた。１つには、予め混合し溶解したエタノ−
ルとレチンアルデヒドを加えた。１つめには、エタノ−
ル、シトラ−ルおよびレチンアルデヒドを予め混合した
ものを加えた。次いでこれらをアルミニウムチュ−ブに
密封し、４０℃で１３週間保存した。処方は下表の通り
である。

【００９７】

【表２３】

【００９８】本実施例の４つの処方を、４０℃で１３週
間保存し、以下の安定性の結果を得た。

【００９９】

【表２４】

【０１００】レチナ−ルの安定性は、レチノ−ルよりも
悪いが、本発明の方法および処方を使用することによ
り、安定性を改良することができる。例えば、これらの
処方のｐＨを上げることにより、安定性が改良される。
実施例１３−Ｉおよび１３−ＩＩにおいて、Ｃ値も減少
する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の、パウチが収納される外容器の一例
の正面の断面図である。キャップが押し下げられると、
スキンケア組成物がバルブの噴射口から押し出される。

【図２】 図１のパウチ式容器におけるパウチの正面図
である。

【図３】 実施例１で使用したパウチを構成する多層フ
ィルムの断面図である。

【符号の説明】

１ 噴射口 ２ アクチュエ−タ ３ 外容器 ４ ハウジング ５ パウチ １１ ポリエチレンテレフタレ−トフィルム １２ ナイロンフィルム １３ アルミニウムフィルム １４ ＡＡＳ樹脂フィルム

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/48 Ｂ３２Ｂ 15/08 Ｆ 27/36 Ｂ６５Ｄ 30/02 83/38 // Ａ４５Ｄ 34/00 ５１０ Ｚ (72)発明者 ジヨナス・ワング アメリカ合衆国、ニユージヤージイ州 08558−9418、スキルマン、グランドビユ ー ロード

Claims (56)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水中油型乳化液と、ビタミンＡアルコ−
   ル、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチン
   酸レチニルおよびこれらの混合物からなる群から選択さ
   れるレチノイドからなるスキンケア組成物であって、約
   ４から約１０の間のｐＨを有し；該組成物はさらに油相
   を含み、該油相は、比較的低い不飽和度を有し；該組成
   物はさらに： ａ）少なくとも１種の油溶性酸化防止剤； ｂ）キレ−ト化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防
   止剤； ｃ）キレ−ト化剤；および ｄ）該乳化液の油および水相のそれぞれに存在する酸化
   防止剤とキレ−ト化剤；からなる群から選択される安定
   剤系を含み； 該組成物は、４０℃で１３週間の保存後に該レチノイド
   の少なくとも約７０％を保持していることを特徴とする
   スキンケア組成物。
2. 【請求項２】 該組成物の油相が、約１２００またはそ
   れ以下の、全不飽和密度、もしくはＣ値を有する１また
   は２以上の油を有し、ここにＣ値は、下式により計算さ
   れる： Ｃ＝Ａ×Ｂ、 式中、Ａは、該組成物中の油または脂肪の割合、そして
   Ｂは、該油または脂肪のヨウ素価である；該組成物は、
   ４０℃で１３週間の保存後に少なくとも約７０％のレチ
   ノイドを保持していることを特徴とする請求項１に記載
   のスキンケア組成物。
3. 【請求項３】 該レチノイドがビタミンＡアルコ−ルで
   ある、請求項１に記載のスキンケア組成物。
4. 【請求項４】 該水溶性酸化防止剤が、、アスコルビン
   酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜
   硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウ
   ム、イソアスコルビン酸、チオグリセロ−ル、チオソル
   ビト−ル、チオ尿素、チオグリコ−ル酸、システイン塩
   化水素、１、４−ジアゾビシクロ−（２、２、２）−オ
   クタン、およびこれらの混合物からなる群から選択され
   ることを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成
   物。
5. 【請求項５】 水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸であ
   ることを特徴とする請求項４に記載のスキンケア組成
   物。
6. 【請求項６】 油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキ
   シトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブ
   チル化ヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）、α−トコフェ
   ロ−ル、フェニル−α−ナフチルアミンおよびこれらの
   混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求
   項４に記載のスキンケア組成物。
7. 【請求項７】 油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシ
   トルエンであることを特徴とする請求項６に記載のスキ
   ンケア組成物。
8. 【請求項８】 キレ−ト化剤が、エチレンジアミン四酢
   酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体およびそれらの塩、ジヒド
   ロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、およびこれ
   らの混合物からなる群から選択されるものである、請求
   項１に記載のスキンケア組成物。
9. 【請求項９】 キレ−ト化剤が、エチレンジアミン四酢
   酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体およびそれらの塩であるこ
   とを特徴とする請求項８に記載のスキンケア組成物。
10. 【請求項１０】 該安定剤系が、油溶性酸化防止剤を有
    することを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成
    物。
11. 【請求項１１】 該安定剤系が、キレ−ト化剤と油溶性
    酸化防止剤からなることを特徴とする請求項１に記載の
    スキンケア組成物。
12. 【請求項１２】 該安定剤系が、キレ−ト化剤、油溶性
    酸化防止剤および水溶性酸化防止剤からなることを特徴
    とする請求項１に記載のスキンケア組成物。
13. 【請求項１３】 該油相が、飽和油または脂肪からなる
    ことを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成物。
14. 【請求項１４】 該油相が、約１２００以下のＣ値を有
    することを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成
    物。
15. 【請求項１５】 該油相が、約５００以下のＣ値を有す
    ることを特徴とする請求項１４に記載のスキンケア組成
    物。
16. 【請求項１６】 該油または脂肪が、Ｃ１２−Ｃ１５の
    アルコ−ルの安息香酸塩、鉱油およびシリコ−ン油から
    なる群から選択される、請求項１３に記載のスキンケア
    組成物。
17. 【請求項１７】 水中油型乳化液と、ビタミンＡアルコ
    −ル、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチ
    ン酸レチニルおよびこれらの混合物からなる群から選択
    されるレチノイドからなる、水相と油相を有するスキン
    ケア組成物であって、さらに該組成物の油相が、約１２
    ００またはそれ以下のＣ値、ここにＣ値は、下式により
    計算される： Ｃ＝Ａ×Ｂ、 式中、Ａは、該組成物中の油または脂肪の割合、そして
    Ｂは、該油または脂肪のヨウ素価である；該組成物は約
    ４から約１０の間のｐＨを有し、該組成物はさらに、キ
    レ−ト化剤、少なくとも１種の油溶性酸化防止剤および
    少なくとも１種の水溶性酸化防止剤からなる安定剤系を
    有し、該組成物は、４０℃で１３週間保存後に少なくと
    も約７０％のレチノイドを保持していることを特徴とす
    るスキンケア組成物。
18. 【請求項１８】 油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロ
    キシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、
    ブチル化ヒドロキシアニソ−ル、α−トコフェロ−ル、
    フェニル−α−ナフチルアミンおよびこれらの混合物か
    らなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に
    記載のスキンケア組成物。
19. 【請求項１９】 該油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロ
    キシトルエンであることを特徴とする請求項１８に記載
    のスキンケア組成物。
20. 【請求項２０】 キレ−ト化剤が、エチレンジアミン四
    酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体およびそれらの塩、ジヒ
    ドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、およびこ
    れらの混合物からなる群から選択されるものである、請
    求項１７に記載のスキンケア組成物。
21. 【請求項２１】 キレ−ト化剤が、エチレンジアミン四
    酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体およびそれらの塩からな
    る群から選択される、請求項２０に記載のスキンケア組
    成物。
22. 【請求項２２】 ｐＨが約６と約９の間である、請求項
    １７に記載のスキンケア組成物。
23. 【請求項２３】 水中油型乳化液と、ビタミンＡアルコ
    −ル、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチ
    ン酸レチニルおよびこれらの混合物からなる群から選択
    されるレチノイドからなるスキンケア組成物であって、
    該組成物の油相がさらに、約１２００またはそれ以下の
    Ｃ値を有し、ここにＣ値は、下式により計算される： Ｃ＝Ａ×Ｂ、 式中、Ａは、該組成物中の油または脂肪の割合、そして
    Ｂは、該油または脂肪のヨウ素価であり； 該組成物は
    さらに、少なくとも１種の油溶性酸化防止剤の安定剤系
    を有し、該組成物は、４０℃で１３週間保存後に、少な
    くとも約７０％のレチノイドを保持していることを特徴
    とするスキンケア組成物。
24. 【請求項２４】 油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロ
    キシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、
    ブチル化ヒドロキシアニソ−ル、α−トコフェロ−ル、
    フェニル−α−ナフチルアミンおよびこれらの混合物か
    らなる群から選択されることを特徴とする請求項２３に
    記載のスキンケア組成物。
25. 【請求項２５】 該レチノイドがビタミンＡアルコ−ル
    であることを特徴とする請求項２３に記載のスキンケア
    組成物。
26. 【請求項２６】 油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロ
    キシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、
    ブチル化ヒドロキシアニソ−ル、α−トコフェロ−ル、
    フェニル−α−ナフチルアミンおよびこれらの混合物か
    らなる群から選択されることを特徴とする請求項２３に
    記載のスキンケア組成物。
27. 【請求項２７】 油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロ
    キシトルエンであることを特徴とする請求項２６に記載
    のスキンケア組成物。
28. 【請求項２８】 ｐＨが約６と約９の間である、請求項
    ２３に記載のスキンケア組成物。
29. 【請求項２９】 ａ）アルゴンガス中、黄色光下に、水
    からなる水相を作成し、 ｂ）該水相に窒素ガスの気泡を吹き込み、 ｃ）該水相と別個に、容器中で、飽和油または脂肪から
    なる油相を作成し、 ｄ）該水相を該油相に混合し； ｅ）レチノイドを該水および油相に添加し、攪拌する、 以上の各工程からなることを特徴とする、水中油型乳化
    液からなるスキンケア組成物の製造方法。
30. 【請求項３０】 該組成物がさらに、アゾ−ル化合物を
    含むことを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成
    物。
31. 【請求項３１】 該アゾ−ル化合物が、イミダゾ−ル化
    合物であることを特徴とする請求項３０に記載のスキン
    ケア組成物。
32. 【請求項３２】 該イミダゾ−ル化合物が、イトラコナ
    ゾ−ル、ケトコナゾ−ルまたはミコナゾ−ルからなる群
    から選択されることを特徴とする請求項３１に記載のス
    キンケア組成物。
33. 【請求項３３】 該組成物がさらに、コルチコステロイ
    ドを含有することを特徴とする請求項１に記載のスキン
    ケア組成物。
34. 【請求項３４】 該コルチコステロイドがヒドロコルチ
    ゾンであることを特徴とする請求項３３に記載のスキン
    ケア組成物。
35. 【請求項３５】 該組成物がさらに、脱色素剤を含むこ
    とを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成物。
36. 【請求項３６】 該脱色素剤が、甘草抽出物、ヒドロキ
    ノン、コウジ酸、ガトリンＡ、ミクロメロ−ル、および
    これらの混合物からなる群から選択される請求項３５に
    記載のスキンケア組成物。
37. 【請求項３７】 該組成物がさらに日焼け防止剤を含有
    することを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成
    物。
38. 【請求項３８】 該日焼け防止剤がメトキシ桂皮酸エス
    テルまたは塩であることを特徴とする請求項３７に記載
    のスキンケア組成物。
39. 【請求項３９】 該日焼け防止剤が、酸化亜鉛、二酸化
    チタン、およびこれらの混合物からなる群から選択され
    る請求項３７に記載のスキンケア組成物。
40. 【請求項４０】 該組成物がさらに酸化防止剤を含有す
    ることを特徴とする請求項１に記載のスキンケア組成
    物。
41. 【請求項４１】 該酸化防止剤が、アスコルビン酸、ビ
    タミンＢ、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ、ビタ
    ミンＥ、ビタミンＣ、および亜硫酸水素ナトリウムから
    なる群から選択される請求項４０に記載のスキンケア組
    成物。
42. 【請求項４２】 スキンケア組成物が酸素非接触性二重
    構造容器に保存されることを特徴とするレチノイド類を
    含有するスキンケア組成物用の容器。
43. 【請求項４３】 二重構造容器における、内容器を構成
    するフィルムの酸素透過量が、０．５ｃｃ／ｍ²・２４
    ｈｒ・ａｔｍ以下であることを特徴とする請求項４２に
    記載のスキンケア組成物用の容器。
44. 【請求項４４】 二重構造容器における内容器が、ポリ
    エチレンテレフタレ−ト、ナイロン、アルミニウム，Ａ
    ＡＳ樹脂、エチレンビニルアルコ−ル共重合体からなる
    群から選択される単独の素材またはこれらの群から選択
    される２以上の素材からなることを特徴とする請求項４
    ３に記載のスキンケア組成物用の容器。
45. 【請求項４５】 二重構造容器が、液化ガスまたは圧縮
    ガスを使用したエアゾ−ル方式の容器であることを特徴
    とする請求項４２に記載のスキンケア組成物用の容器。
46. 【請求項４６】 噴射剤を、二重構造容器の外容器内で
    あって、内容器の外部に収納することにより、噴射剤と
    分離したことを特徴とする請求項４２に記載のスキンケ
    ア組成物用の容器。
47. 【請求項４７】 二重構造容器がパウチ式容器であるこ
    とを特徴とする請求項４２に記載のスキンケア組成物用
    の容器。
48. 【請求項４８】 パウチ式容器における、パウチを構成
    する多層フィルムが、ポリエチレンテレフタレ−ト、ナ
    イロン、アルミニウム、ポリプロピレン、ＡＡＳ樹脂お
    よびエチレンビニルアルコ−ル共重合体からなる群から
    選択される少なくとも２種の素材フィルムを積層した多
    層フィルムであることを特徴とする請求項４７に記載の
    スキンケア組成物用の容器。
49. 【請求項４９】 パウチ式容器におけるパウチを構成す
    る多層フィルムが、その最内層から最外層までの素材
    を、ポリエチレンテレフタレ−ト、ナイロン、アルミニ
    ウム、ＡＡＳ樹脂の順にして積層した多層フィルムであ
    ることを特徴とする請求項４８に記載のスキンケア組成
    物用の容器。
50. 【請求項５０】 パウチ式容器におけるパウチを構成す
    る多層フィルムが、その最内層から最外層までの素材
    を、ポリエチレンテレフタレ−ト、ナイロン、アルミニ
    ウム、ポリプロピレンの順にして積層した多層フィルム
    であることを特徴とする請求項４８に記載のスキンケア
    組成物用の容器。
51. 【請求項５１】 パウチ式容器が、液化ガスまたは圧縮
    ガスを使用したエアゾ−ル方式の容器であることを特徴
    とする請求項４２に記載のスキンケア組成物用の容器。
52. 【請求項５２】 噴射剤を、パウチ式容器の外容器内で
    あって、パウチの外部に収納し、噴射剤と分離したこと
    を特徴とする請求項４２に記載のスキンケア組成物用の
    容器。
53. 【請求項５３】 二重構造容器がピストンを利用した容
    器であることを特徴とする請求項４２に記載のスキンケ
    ア組成物用容器。
54. 【請求項５４】 二重構造容器がポンプを有することを
    特徴とする請求項４２に記載のスキンケア組成物用容
    器。
55. 【請求項５５】 パウチを入れた外容器に噴射剤を入れ
    た後、バルブで封じて外容器内を加圧状態にすることに
    より内容器内を脱気し、次いで内容器内にスキンケア組
    成物を加圧充填することを特徴とするスキンケア組成物
    の製造方法。
56. 【請求項５６】 該Ｃ値が５００またはそれ以下である
    ことを特徴とする請求項２に記載のスキンケア組成物。