JPH08133946A - 美白用皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 美白作用を有するシステイン，グルタチオ
ン，アゼライン酸及びα-ヒドロキシ酸の経皮透過性及
び細胞膜透過性を高めて、これらを少量配合するのみで
有効な色素沈着症状の改善作用を発揮する美白用皮膚外
用剤を得る。 【構成】 システイン，グルタチオン，アゼライン酸及
びα-ヒドロキシ酸を、ホスファチジン酸又はリゾホス
ファチジン酸の１位又は２位にエステル交換反応により
導入し、これらの１種又は２種以上を配合して、美白用
皮膚外用剤を得る。上記システイン等のホスファチジル
誘導体は良好な経皮透過性及び細胞膜透過性を有し、表
皮基底層に主として存在するメラノサイトに良好に到達
して、チロシナーゼの活性或いは生合成を阻害してメラ
ニン生成を良好に抑制する。従って、少量を配合するだ
けで有効な色素沈着症状改善効果を得ることができ、皮
膚刺激性等の問題も生じず、製剤安定性についても問題
がない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚の色黒，シミ，ソ
バカス、或いは日焼けによる色素沈着を改善する美白用
皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ホスファチジン
酸の１位又は２位のアシル基をシステイニル，グルタチ
オニル，アゼラオイル或いはヒドロキシアシル基で置換
して成るホスファチジン酸を配合して、メラノサイトの
チロシナーゼ活性或いは生合成を阻害することによりメ
ラニン生成を抑制し、非常に有効な美白作用を示し、且
つ皮膚刺激性が低く、安全でさらに安定である美白用皮
膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚の色黒，シミ，ソバカ
ス、或いは日焼けによる色素沈着等を改善する目的で、
美白用皮膚外用剤の開発が進められ、アスコルビン酸，
グルタチオン，コロイドイオウ等が有効成分として用い
られてきた。また、種々の薬用植物の抽出物や、植物由
来の没食子酸，ゲラニイン等を用いた例もある。最近で
は、コウジ酸やアルブチン等のハイドロキノンの配糖体
など、有効な美白成分が単離され、皮膚外用剤に配合さ
れている。

【０００３】一方、グリコール酸，乳酸といったα-ヒ
ドロキシ酸が、メラノサイトのチロシナーゼ生合成を阻
害し、メラニン生成を抑制する作用を有することが古く
から報告されている。また、システインをはじめいくつ
かの物質も、チロシナーゼ活性或いはチロシナーゼ生合
成阻害作用を有し、美白作用の期待される物質として見
直されてきている。

【０００４】しかしながら、アスコルビン酸は酸化され
やすく不安定であり、グルタチオンやコロイドイオウ
は、特有の異臭や沈澱を生じるという欠点を有する。ま
た、従来の薬用植物抽出物は、美白効果が不十分であっ
たり、品質が一定しないといった問題点を有していた。
さらに、コウジ酸等においても安定性上問題があり、他
の美白成分の中には連用により副作用の生じるものもあ
った。

【０００５】他方、上記したα-ヒドロキシ酸やシステ
イン等のほとんどは、親油性が低いため経皮透過性及び
細胞膜透過性が低く、有効な美白効果を発現させるため
にはかなり高濃度を外用剤基剤中に配合する必要があっ
た。そのため、外用剤のｐＨ等に変動を来たして製剤の
安定性に影響を及ぼしたり、皮膚に対する刺激性が生じ
たりして、好ましい美白用皮膚外用剤を得ることは困難
であった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の課題を
解決し、皮膚刺激性や副作用の問題がなく安全且つ安定
で、非常に優れた美白効果を発揮する美白用皮膚外用剤
を提供することを目的とする。すなわち、美白効果を有
するシステイン，グルタチオン，アゼライン酸及びα-
ヒドロキシ酸の経皮及び細胞膜透過性を高めて、表皮基
底層に存在するメラノサイトに有効濃度を到達させるこ
とを可能とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明においては、シス
テイン，グルタチオン，アゼライン酸及びα-ヒドロキ
シ酸の経皮及び細胞膜透過性を高めるため、細胞膜構成
成分であるホスファチジン酸又はリゾホスファチジン酸
をキャリヤーとして用いることを試みた。その結果、ホ
スファチジン酸又はリゾホスファチジン酸の１位又は２
位にシステイニル基等をエステル交換反応により導入す
ることにより、これらの経皮透過性は顕著に高まり、同
一配合量におけるチロシナーゼ活性或いは生合成阻害作
用が驚くほど向上することを見い出した。従って、皮膚
外用剤基剤に対する前記システイン等のホスファチジル
エステル等の配合量は少量でよく、外用剤の製剤安定性
に及ぼす影響も小さく、さらに皮膚刺激の発生等安全性
上の問題もない。

【０００８】システイン，グルタチオン，アゼライン酸
及びα-ヒドロキシ酸は、ホスフォリパーゼＡ1又はホス
フォリパーゼＡ2によるエステル交換反応により、効率
良くホスファチジン酸又はリゾホスファチジン酸の１位
又は２位にエステル結合させることができる。ここで用
いるα-ヒドロキシ酸としては、グリコール酸，乳酸，2
-ヒドロキシブタン酸等の2-ヒドロキシモノカルボン
酸、グリセリン酸、エリスロン酸，スレオン酸といった
2,3,4,-トリヒドロキシブタン酸、リボン酸，アラビノ
ン酸等の2,3,4,5-テトラヒドロキシペンタン酸、グルコ
ン酸，ガラクトン酸等の2,3,4,5,6-ペンタンヒドロキシ
ヘキサン酸、グルコヘプトン酸，ガラクトヘプトン酸等
の2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロキシヘプタン酸などのポリ
ヒドロキシカルボン酸、タルトロン酸，リンゴ酸，酒石
酸，クエン酸，ムチン酸などのヒドロキシポリカルボン
酸が挙げられる。

【０００９】本発明で用いるシステイニルホスファチジ
ン酸，グルタチオニルホスファチジン酸，アゼラオイル
ホスファチジン酸及びα-ヒドロキシアシルホスファチ
ジン酸のチロシナーゼ活性及び生合成阻害作用につい
て、以下に示す。システイニル基等はいずれも２位に導
入したものを用いた。

【００１０】チロシナーゼ活性阻害作用は、上記のホス
ファチジン酸誘導体を５０重量％エタノールに溶かして
試料とし、酵素溶液としてチロシナーゼ（５０，０００
units，シグマ社製）を精製水で６００倍希釈したもの
を用い、チロシン５０ｍｇを精製水１００ｍｌに溶解し
て基質溶液として評価した。ホスファチジン酸誘導体
は、最終濃度が１．０μＭ〜１００ｍＭの範囲で段階的
に変化するように添加した。

【００１１】酵素反応は、試料溶液２ｍｌ，１／１５Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２ｍｌ，基質溶液０．５ｍ
ｌ，酵素溶液０．５ｍｌを混合し、３７℃にて１時間イ
ンキュベートして行わせた。反応後、４７５ｎｍにおけ
る吸光度（Ａs）を測定した。さらに試料溶液の代わり
に精製水を添加した系，及び基質溶液の代わりに精製水
を添加した系において同様に反応させ、それぞれの場合
における吸光度（Ａb及びＡ0）を測定した。チロシナー
ゼ活性阻害率は数式１により求めた。

【数１】

【００１２】チロシナーゼ生合成阻害作用の評価は次の
ようにして行った。上記ホスファチジン酸誘導体の５０
重量％エタノール溶液を、マウスＢ１６メラノーマ細胞
の懸濁液（細胞数５０，０００程度）に添加し、３日間
培養を行った後、以下の方法により細胞中のチロシナー
ゼ活性を測定した。すなわち、１／１５Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ６．８）２ｍｌに１．０重量％のドーパ水溶液
０．５ｍｌ及び培養細胞液０．５ｍｌを混合し、３７℃
にて１時間インキュベートした後、４０５ｎｍにおける
吸光度（Ａs）を測定した。対照として、溶媒の５０重
量％エタノール水溶液のみを同様に添加して培養し、同
様に培養細胞液とドーパ水溶液とをインキュベートして
吸光度（Ａb）を測定し、数式２によりチロシナーゼ生
合成阻害率を求めた。ホスファチジン酸誘導体は最終濃
度が１．０μＭ〜１００ｍＭの範囲で段階的に変化する
ように添加した。

【数２】

【００１３】各試料について、ドーズリスポンス曲線を
作成し、５０％阻害濃度（ＩＤ50）を求めて、表１にま
とめて示した。表１において、2-システイニルホスファ
チジン酸及び2-グルタチオニルホスファチジン酸のチロ
シナーゼ活性阻害作用及びチロシナーゼ生合成阻害作用
についてのＩＤ50は、それぞれシステイン単独及びグル
タチオン単独の場合のほぼ１／１２５，１／１０４及び
１／１１４，１／９７となった。アゼライン酸について
は、2-アゼラオイルホスファチジン酸とすることによ
り、チロシナーゼ活性阻害作用についてのＩＤ50が約１
／１００となっている。また、2-ヒドロキシアセチルホ
スファチジン酸のチロシナーゼ生合成阻害作用について
のＩＤ50は、ヒドロキシ酢酸（グリコール酸）単独の場
合のほぼ１／５０となっていた。

【表１】

【００１４】従って、システイン等をホスファチジン酸
誘導体とすることにより、同一濃度を添加した場合、チ
ロシナーゼ活性阻害効果，チロシナーゼ生合成阻害効
果、或いはメラニン生成抑制効果は大幅に向上する。

【００１５】本発明に係る美白用皮膚外用剤は、ローシ
ョン状，ゲル状，乳剤，軟膏等の剤形とすることができ
る。また、柔軟性化粧水，収斂性化粧水，洗浄用化粧水
等の化粧水類、エモリエントクリーム，モイスチュアク
リーム，マッサージクリーム，クレンジングクリーム，
メイクアップクリーム等のクリーム類、エモリエント乳
液，モイスチュア乳液，ナリシング乳液，クレンジング
乳液等の乳液類、ゼリー状パック，ピールオフパック，
粉末状パック等のパック類、及び洗顔料類といった種々
の製剤形態の美白化粧料としても提供することができ
る。システイニル基等を導入したホスファチジン酸誘導
体は、単独で配合してもよく、また２種以上を併用して
配合してもよい。これらの配合量は０．００１〜２０重
量％が適当である。

【００１６】

【作用】本発明に係る美白用皮膚外用剤を連続して皮膚
に塗布すると、有効成分であるシステイニルホスファチ
ジン酸等は速やかに経皮吸収され、メラニンの生合成の
行われるメラノサイトの分布する表皮基底層に到達し、
皮膚内のホスホリパーゼの作用を受けて遊離型となる。
その結果、メラノサイトにおけるチロシナーゼ活性或い
はその生合成を有効に阻害し、結果的に有効なメラニン
生成抑制作用を発揮する。従って、シミやソバカス或い
は日焼けによる色素の沈着を改善し、さらに日光紫外線
等による色素の沈着を防止することができる。また、こ
れらホスファチジン酸誘導体は少量の配合で有効な作用
を示すため、少量を配合するのみで所望の上記効果を発
揮し、製剤の安定性に及ぼす影響も少なく、皮膚刺激等
安全性上の問題もない。

【００１７】

【実施例】さらに本発明について、実施例により詳細に
説明する。まず、本発明に係る美白用クリームとして、
実施例１〜４の処方を表２に示す。これらは、表２中
(1)〜(8)を７５℃に加熱溶解し、これに７５℃に加熱溶
解した(9)〜(11)及び(13)を加えて乳化し、冷却して５
０℃にて(12)を添加し、さらに室温まで冷却して調製す
る。

【表２】

【００１８】実施例５〜８は美白用軟膏である。処方を
表３に示す。これらは、表３中(1)〜(5)の油相成分を混
合，溶解して均一とし、７５℃に加熱したものを、(6)
を(7)に溶解して７５℃に加熱したところに加えて乳化
し、冷却して調製する。

【表３】

【００１９】実施例９〜１２は美白用乳液である。処方
を表４に示す。これらは、表４中(1)〜(7)を７５℃に加
熱溶解し、これに７５℃に加熱溶解した(8)〜(11)及び
(13)を添加して乳化し、冷却して５０℃にて(12)を添加
し、さらに室温まで冷却して調製する。

【表４】

【００２０】実施例１３〜１６は美白用化粧水である。
処方を表５に示す。これらは、表５中(1)〜(10)の各成
分を混合，溶解し、均一化して調製する。

【表５】

【００２１】上記の実施例について、使用試験により美
白効果を評価した。その際、各実施例で配合しているシ
ステイニルホスファチジン酸等のホスファチジン酸誘導
体を、それぞれ遊離型のシステイン等に代替したものを
比較例とした。使用試験は、シミ，ソバカス，日焼け等
の色素沈着が顕著に認められる３０〜５０才代の女性パ
ネラー２０名ずつを１群とし、各群について実施例及び
比較例の各試料をブラインドにて使用させて行った。試
料の使用は、毎日朝と夜の２回洗顔後に適量を顔面に塗
布させ、２カ月間継続させた。美白効果は、使用試験終
了後の顔面の色素沈着症状の程度を観察して評価した。
結果は表６〜９に示した。

【００２２】表６において、実施例使用群ではいずれも
色素沈着症状の改善が認められ、1-システイニルホスフ
ァチジン酸１．００重量％を配合した実施例３及び、グ
リコール酸とホスファチジン酸とのエステルである1-(2
-ヒドロキシアセチル)ホスファチジン酸と1-グルタチオ
ニルホスファチジン酸とを０．５０重量％ずつ併用した
実施例４使用群では、全パネラーにおいて色素沈着症状
の明確な改善が認められた。一方、遊離型のグリコール
酸を配合した比較例１使用群では、改善の認められない
パネラーが６名存在していた。遊離型の乳酸やグリコー
ル酸及びグルタチオンを配合した比較例２及び比較例４
使用群でも、明確な改善を認めたパネラーは１５〜２５
％であった。遊離型のシステインを配合した比較例３使
用群ではかなり良好な改善傾向が認められたが、明確な
改善を認めたパネラーは６０％にとどまった。

【表６】

【００２３】表７においても、各実施例使用群では全パ
ネラーにおいて症状の改善が認められ、症状の改善傾向
の認められなかったパネラーはいなかった。特に、グリ
セリン酸とホスファチジン酸のエステルである1-グリセ
ロイルホスファチジン酸，2-システイニルホスファチジ
ン酸及び2-グルタチオニルホスファチジン酸を併用した
実施例７使用群では、全パネラーにおいて明確な改善が
認められ、グルコン酸とホスファチジン酸のエステルで
ある2-グルコノイルホスファチジン酸と、1-アゼラオイ
ルホスファチジン酸を併用した実施例８使用群でも、９
０％のパネラーにおいて明確な改善が認められた。遊離
型のグリセリン酸及びグルコン酸を用いた比較例５及び
６使用群では、色素沈着の改善の見られなかったパネラ
ーが６０〜７０％に上った。これら美白剤を併用してい
る比較例７及び比較例８においても、色素沈着症の改善
は不十分であった。

【表７】

【００２４】表８においても、ホスファチジルエステル
又はホスファチジン酸誘導体とすることにより、システ
イン及びα-ヒドロキシ酸の美白効果が向上することが
認められる。実施例使用群ではいずれも半数以上のパネ
ラーにおいて明らかに改善が認められ、症状の変化の認
められないパネラーはいなかった。これに対し、比較例
使用群では、明確な改善の認められたパネラーは１５％
以下であり、症状の緩和の見られなかったパネラーが３
０〜６０％存在していた。

【表８】

【００２５】表９においても、各実施例使用群では全パ
ネラーにおいて症状の改善が認められ、症状の緩和され
なかったパネラーは認められない。これに対し、美白剤
を遊離型で配合した比較例使用群では、明確な改善を示
したパネラーは２０％以下で、遊離型の乳酸を配合した
比較例１３では７０％のパネラーにおいて改善が認めら
れず、さらに遊離型の2-ヒドロキシブタン酸を併用した
比較例１４使用群や遊離型のグルタチオンを併用した比
較例１５使用群でも、半数以上のパネラーにおいて症状
の改善傾向は認められていなかった。遊離型の2-ヒドロ
キシブタン酸，グルタチオン及びアゼライン酸を併用し
た比較例１６使用群においても、３０％のパネラーにお
いて症状の改善が認められず、明確な改善の見られたパ
ネラーは２０％にとどまっていた。

【表９】

【００２６】なお、上記の使用期間において、いずれの
実施例を使用した群においても、痛み，かゆみ等の皮膚
刺激やアレルギー反応等の皮膚障害を訴えたパネラーは
いなかった。また、乳化状態の悪化や配合成分の沈降，
変質等も認められなかった。

【００２７】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明により、少
量の美白成分の配合で非常に優れた色素沈着症状を改善
し得る美白用皮膚外用剤を提供することができる。本発
明に係る美白用皮膚外用剤においては、有効成分である
システイン，グルタチオン，アゼライン酸及びα-ヒド
ロキシ酸が良好に標的細胞である表皮基底層のメラノサ
イトに到達でき、低濃度の配合で優れたメラニン生成抑
制作用を示す。従って、皮膚刺激性や感作性の発現する
おそれもなく、製剤の安定性に悪影響を及ぼすこともな
い。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で示される1-システイニル
   ホスファチジン酸，一般式（２）で示される2-システイ
   ニルホスファチジン酸，一般式（３）で示される1-グル
   タチオニルホスファチジン酸，一般式（４）で示される
   2-グルタチオニルホスファチジン酸，一般式（５）で示
   される1-アゼラオイルホスファチジン酸，一般式（６）
   で示される2-アゼラオイルホスファチジン酸，一般式
   （７）で示される1-ヒドロキシアシルホスファチジン
   酸，及び一般式（８）で示される2-ヒドロキシアシルホ
   スファチジン酸より成る群から選ばれる１種又は２種以
   上のホスファチジン酸誘導体を配合することを特徴とす
   る、美白用皮膚外用剤。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】
2. 【請求項２】 美白用皮膚外用剤が美白化粧料であるこ
   とを特徴とする、請求項１に記載の美白用皮膚外用剤。