JP5450918B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、ベンケイソウ科紅景天属の植物抽出物を細胞賦活剤、コラーゲン産生促進剤として含有する皮膚外用剤に関し、更に詳細には、真皮中に存在する線維芽細胞の増殖を促す細胞賦活効果に優れ、真皮を構成する細胞外マトリックス成分の一つであるコラーゲンの産生促進効果に優れた皮膚外用剤に関する。

従来より、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、分散液、軟膏、外用液剤等の皮膚外用剤には、これらに所定の薬効を付与することを目的として薬効成分が加えられている。
例えば、皮膚の皺、弛み等を改善するために、ビタミンＡや大豆油出物、海藻抽出物等の細胞賦活剤が加えられている。

発明が解決しようとする課題

しかしながら、これらの細胞賦活剤では、効果が十分でなかったり、あるいは、製剤中で変質するなどして所期の薬効が得られない場合があり、その改善が望まれていた。

課題を解決するための手段

本発明者らは、皮膚外用剤の薬効成分の効果を向上ざせるべく鋭意検討を行った結果、ベンケイソウ科紅景天属の植物から得られる抽出物が高い細胞賦活作用やコラーゲン産生促進作用を有していることを見出した。そして、この抽出物は、皮膚外用剤に配合できるとともに、他の薬効成分と組み合せることにより、より優れた肌改善効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、ベンケイソウ科紅景天属植物（Rhodiola）の抽出物を真皮の働きを正常化させる細胞賦活剤、コラーゲン産生促進剤として配合することを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。

また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）ベンケイソウ科紅景天属植物（Rhodiola）の抽出物
（Ｂ）細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤から選ばれる薬効剤の一種又は二種以上
を含有する皮膚外用剤を提供するものである。

本発明に用いられるベンケイソウ科紅景天属植物は、その種類や産地は特に限定されないが、例示すると、次の通りである。なお、以下植物名（学名／産地）の順に例示する。
喜冷紅景天（R.algida／青海、海北、海西）、唐古紅景天（R.algida var.Tangutica／青海、四川）、西川紅景天（R.alsia／四川）、小座紅景天（R.dumulosa／四川、甘粛）、大花紅景天（R.euryphylla／雲南西北、チベット）、長鞭紅景天（R.fastigiata／雲南西北、チベット）、長鱗紅景天（R.gilida／宇天山）、豌豆七紅景天（R.henryi／甘粛、河南、湖北、四川、貴州）、昇歯紅景天（R.heterodonta／新彊、チベット）、狭葉紅景天（R.kirillowii／河北、山西、雲南、四川、チベット）、四烈紅景天（R.quadrifida／甘粛、青海、新彊、四川、チベット）、庫頁紅景天（R.sachalinensis／黒龍江、吉林）、茎地紅景天(全弁)（R.sacra／雲南西北部、チベット東南）、粗造紅景天（R.scabrida／四川西部、雲南西北部）、粗茎紅景天（R.wallichiana／雲南西北部、チベット東南）、大株粗茎紅景天（R.wallichiana var. cholaensis／青海、雲南西北部）、雲南紅景天（R.yunnanensis／湖北西部）などを例示することができる。前記紅景天属植物の産地としては、中華人民共和国のチベット、四川省、雲南省などが有名である。

これらの紅景天属植物のうち、特に好ましいものとしては、大花紅景天（Rhodiola euryphylla）、茎地紅景天(全弁)（Rhodiola sacra）が挙げられる。

また、紅景天属植物抽出物の調製法も特に限定はされず、例えば紅景天属植物の全草、あるいは葉、茎、花弁、種子、根茎、根等のうち何れか1ヶ所以上（以下、「原体」という）を乾燥又は乾燥せずに裁断した後、低温もしくは常温〜加温下で溶剤により抽出することにより得られる。

抽出溶媒としては、一般的には水、低級1価アルコール類（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等）、液状多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、低級エステル類（酢酸エチル等）、炭化水素（ベンゼン、ヘキサン、ペンタン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル）、アセトニトリル等が挙げられる。
好ましい抽出方法の例としては、含水濃度０〜１００vol％のエチルアルコールまたは１，３−ブチレングリコールを用い、室温にて１〜５日間抽出を行ったのち濾過し、得られた濾液をさらに１週間ほど放置して熟成させ、再び濾過を行う方法が挙げられる。

本発明の該植物抽出物の含有量は、乾燥固形分として好ましくは０．００００１〜５質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．０００１〜２％である。この範囲内であれば、該植物抽出物を安定に配合することができ、かつ高い細胞賦活効果やコラーゲン産生促進効果を発揮することができる。また、抽出液を使用する場合は、溶質である乾燥固形分の含有量が上記範囲内であれば、その抽出液濃度は何ら限定されるものではない。

本発明の紅景天属植物の抽出物は、これを細胞賦活やコラーゲン産生促進のための有効成分とし、常法に従って通常の皮膚外用剤に使用される種々の形態の基剤に配合し、製剤化することにより皮膚外用剤を得ることができるが、さらに本発明の（Ｂ）成分の薬効剤と組み合せることにより、より効果の優れた皮膚外用剤が得られる。

本発明の（Ｂ）成分の薬効剤は、細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤から選ばれるものであるが、具体的な薬効剤としては、それぞれ以下に示すものが挙げられる。

（細胞賦活剤）
細胞賦活剤としては、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩、胎盤抽出物、酵母抽出物、アプリコット抽出物、ライム抽出物及びラズベリー抽出物等のＡＨＡ（α−ヒドロキシ酸）を含有する植物抽出物、アスパラガス抽出物、アーモンド抽出物、大豆抽出物、ツボクサ抽出物、トマト抽出物、麦芽根抽出物、海藻抽出物等が挙げられる。

これらの細胞賦活剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩が挙げられる。

（保湿剤）
保湿剤としては、アミノ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、ムコ多糖類及びその誘導体並びにそれらの塩、リン脂質及びその誘導体、アマチャ抽出物、アロエ抽出物、サボテン抽出物、フキタンポポ抽出物、クインスシード抽出物、ヤシャジツ抽出物等が挙げられる。

これらの保湿剤のうち、特に好ましいものとしては、アミノ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、リン脂質及びその誘導体が挙げられる。

（紫外線防止剤）
紫外線防止剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のオキシベンゾン及びその誘導体並びにそれらの塩、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛等があげられる。

これらの紫外線防止剤のうち、特に好ましいものとしては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛があげられる。

本発明の皮膚外用剤における上記（Ｂ）成分の薬効剤の配合量は、薬効剤の種類により相違するが、以下に示す範囲とすることが好ましい。この範囲であれば、（Ａ）成分の紅景天属抽出物と組み合わせた場合、製剤及び製剤中の（Ａ）成分の紅景天属抽出物の経時安定性に影響を及ぼすことがなく、より高い細胞賦活効果やコラーゲン産生促進効果を発揮させることができる。

すなわち、本発明の皮膚外用剤における細胞賦活剤の配合量は、好ましくは０．００００１〜１０％であり、より好ましくは０．０００１〜５％の範囲である。抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば問題ない。この範囲であればより優れた効果を示す皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤における保湿剤の配合量としては、０．００００１〜２０％の範囲が好ましく、より好ましくは０．０００１〜１０％の範囲である。抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば問題ない。この範囲であれば優れたより優れた効果を示す皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤における紫外線防止剤の配合量としては、好ましくは０．０００１〜３０％、より好ましくは０．００１〜２０％の範囲である。この範囲であればより優れた効果を示す皮膚外用剤が得られる。

これらの細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤は、一種又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明の皮膚外用剤は、常法に従い、必須成分である（Ａ）成分と、又は（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを通常の皮膚外用剤として知られる種々の形態の基剤に配合して調製することができる。

皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パウダー、クレンジング、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏などの化粧料や外用医薬品等とすることができる。

また、上記必須成分の他、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水(精製水、温泉水、深層水等)、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、塩類、ｐＨ調整剤、キレート剤、清涼剤、動物・微生物由来の抽出物、植物抽出物、抗菌剤、保湿剤、血行促進剤、酵素、収斂剤、抗脂漏剤、角質溶解剤、ホルモン類、ビタミン類、防腐剤、香料等を用いることができる。

次に参考例、試験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらになんら制約されるものではない。

参考例１ 大花紅景天精製水抽出物の製造
大花紅景天（Rhodiola euryphylla）の乾燥物１０ｇに、精製水１００ｍＬを加え、室温にて３日間抽出を行ったのち濾過して大花紅景天精製水抽出物を得た。この抽出物の乾燥固形分は５．３％であった。

参考例２ 茎地紅景天精製水抽出物の製造
茎地紅景天（Rhodiola sacra）の乾燥物１０ｇに、精製水１００ｍＬを加え、室温にて３日間抽出を行ったのち濾過して基地紅景天精製水抽出物を得た。この抽出物の乾燥固形分は４．８％であった。

参考例３ 大豆抽出物の製造
大豆の種子１０ｇに、７０ｖｏｌ％の含水エチルアルコール１００ｍＬを加え、室温にて３日間抽出を行ったのち濾過して大豆油出物を得た。このとき大豆抽出物の乾燥固形分は０．５％であった。

試験例１ ＭＴＴ法による細胞賦活試験
ＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｒｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）法を用いてヒト新生児由来の線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）の細胞賦活率を測定した。ＭＴＴは生細胞に取り込まれ、ミトコンドリア内に存在する酵素（ＮＡＤＨ）と反応することで還元的開裂をうけて５７０ｎｍに吸収のピークを有する不溶性のホルマザンを生成する。これらの生成したホルマザン量とＮＡＤＨ量は相関していることが知られているため、本法によって生成したホルマザンを可溶化し、吸光度を測定することで間接的に細胞のエネルギー代謝活性や細胞数を測定することが可能である。

２４ウェルマイクロプレートに培地を適量とり、ヒト新生児由来の線維芽細胞を播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５％中にて静置した。翌日、参考例１、２で得た紅景天水抽出物の乾燥固形物の最終濃度が０（対照）、１、１０、１００μｇ／ｍＬとなるように試料を添加し混和した。培養４日目に培地を交換し、再度試料を添加した。翌日、５ｍｇ／ｍＬになるように作製したＭＴＴ溶液を各ウェルにそれぞれ１００μＬずつ添加した。４時間培養したのち、培地を除去し、イソプロパノールを用いて生成したホルマザンを溶解した。マイクロプレートリーダーを用いてリファレンスを６３０ｎｍとし５７０ｎｍで吸光度を測定した。
また、比較例としてすでに細胞賦活作用のあることが知られている参考例３で得られた大豆抽出物についても同様の試験をおこなった。

各試料を添加して生育させた細胞数を対照の細胞数と比較し、その細胞増殖率を指標として細胞賦活効果を評価した。また、細胞数は、あらかじめ求めておいた細胞数と吸光度から検量線を作成し、その検量線から算出した。

（結果）

表１の結果から明らかな如く、参考例１、２の紅景天抽出物はヒト新生児由来の線維芽細胞に対して高い細胞賦活能を有していることが認められた。

試験例２ １型コラーゲン産生能の測定
ヒト新生児由来の線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）を用いて細胞の１型コラーゲン生合成に対する紅景天属抽出物の作用を測定した。すなわち、６ウェルプレートにヒト新生児由来の線維芽細胞を播種し、１０％ＦＢＳを含む培地で３日間細胞を培養した後、０．５％のＦＢＳを含む培地に交換した。その際培地中に参考例１、２で得た紅景天水抽出物の乾燥固形物の最終濃度が０（対照）、１、１０μｇ／ｍＬとなるように検体調製液を添加し混和した。培養終了後に１型コラーゲン生合成能を測定するために培養上清を採取した。１型コラーゲン生合成能は市販の測定キット「Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ ＩＣ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＩＰ）測定キット（宝酒造株式会社製）」を用い、培養上清中に分泌される１型コラーゲンのＣ末端ペプチド（ＰＩＰ）量を測定することによって評価した。

各検体調製液を添加した細胞の１型コラーゲンのＣ末端ペプチド（ＰＩＰ）量を、対照で生成されたＰＩＰの量を１００とした時の相対値として求めた。結果を表２に示す。

（結果）

表２の結果から明らかな如く、参考例１、２の紅景天抽出物はヒト新生児由来の線維芽細胞に対して高いコラーゲン産生能を有していることが認められた。

実施例１
クリーム：
表３に示す組成及び下記製法でクリームを調製し、紅景天抽出物の皺改善効果を調べた。この結果も表３に併せて示す。

（組成及び結果）

（製法）
Ａ．成分（１）〜（６）、（１１）を混合し、加熱して７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１３）を加熱して７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加え、（７）〜（１０）、（１２）を混合した後、冷却してクリームを得た。

（試験方法）
被験クリーム１品につき３５〜５９才の女性２０名をパネルとし、毎日朝と夜の２回、１２週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を顔面に塗布した。塗布による皺改善効果を以下の基準によって評価した。

（評価基準）
＜評価＞ ＜内 容＞
有 効 肌の皺が目立たなくなった。
やや有効 肌の皺があまり目立たなくなった。
無 効 使用前と変化なし。

表３の結果に示される如く、大花紅景天精製水油出物を配合した本発明品１、及び、茎地紅景天精製水抽出物を配合した本発明品２は、これらを皮膚に適用することにより、肌の皺等を改善することができ、張りのある美しい肌とすることが明らかとなった。

実施例２
クリーム：
表４に示す組成及び下記製法でクリームを調製し、茎地紅景天精製水抽出物と細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤を併用した場合の皺改善効果を調べた。この結果を表４に示す。

（組成及び結果）

（製法）
Ａ．成分（１）〜（６）及び（８）〜（１３）を混合し、加熱して７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１５）を加熱して７０℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを加え、（７）及び（１４）を混合した後、冷却してクリームを得た。

（試験方法）
被験クリーム１品につき３５〜５９才の女性１５名をパネルとし、毎日朝と夜の２回、１２週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を顔面に塗布した。塗布による皺改善効果を以下の基準によって評価した。

（評価基準）
＜評価＞ ＜内 容＞
有 効 肌の皺が目立たなくなった。
やや有効 肌の皺があまり目立たなくなった。
無 効 使用前と変化なし。

表４の結果に示される如く、茎地紅景天精製水抽出物を配合した本発明品１の外用剤は、これらを皮膚に適用することにより、肌の皺等の改善することができ、張りのある美しい肌とすることが明らかとなった。さらに、茎地組景天精製水抽出物と細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤を併用して配合した外用剤を皮膚に適用することにより、茎地紅景天精製水抽出物を単独で配合した外用剤を適用した場合に比べてより優れた肌の皺等の改善効果を発揮し、張りのある美しい肌とすることが明らかとなった。

実施例３． 化粧水
（処方） （％）
（１）グリセリン ５．０
（２）１，３−ブチレングリコール ６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．） １．２
ソルビタンモノラウレート
（４）エチルアルコール ８．０
（５）大花紅景天精製水抽出物＊１ １．０
（６）防腐剤 適量
（７）香料 適量
（８）精製水 残量
＊１ 参考例１で製造したもの

（製法）
Ａ．成分（３）、（４）、（６）及び（７）を混合溶解する。
Ｂ．成分（１）、（２）、（５）及び（８）を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を得た。

実施例４． 乳液
（処方） （％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．） １．０
ソルビタンモノステアレート
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．） ０．５
ソルビットテトラオレエート
（３）グリセリルモノステアレート １．０
（４）ステアリン酸 ０．５
（５）ベヘニルアルコール ０．５
（６）スクワラン ８．０
（７）水素添加大豆リン脂質＊１ ０．５
（８）パルミチン酸レチノール＊２ ０．５
（９）茎地紅景天精製水油出物＊３ ４．０
（１０）甘草抽出物＊４ １．０
（１１）防腐剤 ０．１
（１２）カルボキシビニルポリマー水溶液（１０％） １．０
（１３）水酸化ナトリウム ０．０５
（１４）エチルアルコール ５．０
（１５）精製水 残量
（１６）香料 適量
＊１ 日光ケミカルズ社製
＊２ 日本ロシュ社製
＊３ 参考例２で製造したもの
＊４ 丸善製薬社製

（製法）
Ａ．成分（１３）〜（１５）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ．成分（１）〜（８）、（１１）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ．Ｃを冷却後（９）、（１０）、（１２）、（１６）を加え、均一に混合して乳液を得た。

実施例３及び実施例４はいずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌の皺や弛みを改善し、張りのある美しい肌にする化粧水及び乳液であった。

実施例５． 軟膏
（処方） （％）
（１）ステアリン酸 １８．０
（２）セタノール ４．０
（３）トリエタノールアミン ２．０
（４）グリセリン ５．０
（５）大花紅景天精製水抽出物＊１ １．０
（６）Ｌ−セリン＊２ ０．５
（７）酢酸ｄｌ−α−トコフェロール＊３ ０．２
（８）精製水 残量
＊１ 参考例１で製造したもの
＊２ 味の素社製
＊３ エーザイ社製

（製法）
Ａ．成分（３）、（４）及び（８）の一部を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｂ．成分（１）、（２）及び（７）を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｃ．ＡをＢに徐々に加える。
Ｄ．Ｃを冷却しながら（５）、及び（８）の残部で溶解した（６）を加え、軟膏を得た。

実施例５は経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌の皺や弛みを改善し、張りのある美しい肌にする軟膏であった。

実施例６． パック
（処方） （％）
（１）ポリビニルアルコール ２０．０
（２）エチルアルコール ２０．０
（３）グリセリン ５．０
（４）カオリン ６．０
（５）大花紅景天精製水抽出物＊１ １．０
（６）茎地紅景天精製水抽出物＊２ ０．２
（７）防腐剤 ０．２
（８）香料 ０．１
（９）精製水 残量
＊１ 参考例１で製造したもの
＊２ 参考例２で製造したもの

（製法）
Ａ．成分（１）、（３）、（４）及び（９）を混合し、７０℃に加熱し、撹拌する。
Ｂ．成分（２）及び（７）を混合する。
Ｃ．上記Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して（５）、（６）及び（８）を均一に分散してパックを得た。

実施例６は経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌の皺や弛みを改善し、張りのある美しい肌にするパックであった。

実施例７．
リキッドファンデーション：
（処方） （％）
（１）ラノリン ７．０
（２）流動パラフィン ５．０
（３）ステアリン酸 ２．０
（４）セタノール １．０
（５）テトライソパルミチン酸アスコルビル＊１ ２．０
（６）パラメトキシケイ皮酸 ３．０
−２−エチルヘキシル＊２
（７）グリセリン ５．０
（８）トリエタノールアミン １．０
（９）カルボキシメチルセルロース ０．７
（１０）精製水 残量
（１１）酸化チタン ８．０
（１２）微粒子酸化チタン ２．０
（１３）酸化亜鉛 ５．０
（１４）マイカ １５．０
（１５）タルク ６．０
（１６）着色顔料 ６．０
（１７）茎地紅景天精製水抽出物＊３ ０．０１
（１８）酵母抽出物＊４ ０．５
（１９）香料 適量
＊１ 日光ケミカルズ社製
＊２ ＢＡＳＦ社製
＊３ 参考例２で製造したもの
＊４ 丸善製薬社製

（製法）
Ａ．成分（１）〜（６）を混合溶解する。
Ｂ．Ａに成分（１１）〜（１６）を加え、均一に混合し、７０℃に保つ。
Ｃ．成分（７）〜（１０）を均一に溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ．ＢにＣを添加して、均一に乳化する。
Ｅ．Ｄを冷却後、成分（１７）〜（１９）を添加してリキッドファンデーションを得た。

実施例７は経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌の皺や弛みを改善するリキッドファンデーションであった。

発明の効果

以上の如く、本発明のベンケイソウ科紅景天属植物抽出物は、真皮構成成分の一つである線維芽細胞の増殖能力を高め、細胞賦活効果と更には細胞外マトリックスの構成成分の一つであるコラーゲン産生促進効果を有しており、該植物抽出物を配合した本発明の皮膚外用剤は、これを肌に適用することにより、真皮の働きを正常化し、皮膚の皺、弛み等を効果的に改善することができる。

Claims (2)

1. 
   大花紅景天（Rhodiola euryphylla）および茎地紅景天（Rhodiola sacra）から選ばれるベンケイソウ科紅景天属植物（Rhodiola）の抽出物を有効成分として含有する線維芽細胞賦活剤。
   
2. 
   大花紅景天（Rhodiola euryphylla）および茎地紅景天（Rhodiola sacra）から選ばれるベンケイソウ科紅景天属植物（Rhodiola）の抽出物を有効成分として含有する1型コラーゲン産生促進剤。