JPH0776223B2 - 新規化合物、その製法およびその用途 - Google Patents

新規化合物、その製法およびその用途

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JPH0776223B2
JPH0776223B2 JP60120729A JP12072985A JPH0776223B2 JP H0776223 B2 JPH0776223 B2 JP H0776223B2 JP 60120729 A JP60120729 A JP 60120729A JP 12072985 A JP12072985 A JP 12072985A JP H0776223 B2 JPH0776223 B2 JP H0776223B2
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マーガレツト・ジエニングス・トレイ
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アメリカン・サイアナミド・カンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、微生物ストレプトマイセス・シアネオグリセ
ウス（streptomyces cyaneogriseus）亜種のノンシアノ
ゲヌス（noncyanogenus）LL-F28249、NRRL15773号［国
際寄託番号：米国のアグリカルチユラル・リサーチ・カ
ルチヤー・コレクシヨン（NRRL）の国際寄託当局に1984
年５月３日付で受託された］の栄養培地における発酵に
よって生産され、LL-F28249として同定される新規な抗
生物質化合物及びその製薬学的に且つ薬理学的に許容し
うる塩に関する。また本発明は、名称LL-F28249α，
β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，ι，κ，λ，μ，ν及び
ωの薬剤或いはこれらの混合物例えば発酵汁又はマツシ
ユ或いはその製薬学的に及び薬理学的に許容しうる塩を
投与することによる、温血動物の腸内寄生虫、節足動物
体外寄生虫及びダニの感染を防止、処置又は駆除するた
めの方法及び組成物に関する。これらの薬剤、混合物及
び／又は塩を用いれば、植物の線虫も効果的に駆除され
る。更に、これらの薬剤は殺虫剤としても有効である。
上述の病気は、豚、羊、牛、山羊、兎及び家きんのよう
な食肉用動物を飼育する農家に対して荒廃の結果を引き
起こすばかりでなく、深刻な経済的問題と損失をもたら
す。更に、そのような病気は馬、犬及び猫のような仲間
の動物に対しても非常に関係するものである。これらの
病気は多年に且つて認識され且つそのような病気の処置
及び／又は防止には薬剤が存在する。しかし本発明は上
述の予防、処置又は駆除に対し、過去に未知の微生物か
ら分離される全く新しい活性薬剤群を使用するものであ
る。
例えば1976年４月13日付けのアオキ（Aoki）らの米国特
許第3,950,360号は、ストレプトマイセス微生物を培養
することによつて得られる、殺虫剤及び殺ダニ剤として
有用であるある種類の抗生物質を開示している。しかし
そのような微生物を同定する特性から理解されるよう
に、本微生物は別種であり、その活性成分は全体に異な
る微生物に由来する。更に、米国特許の次の全系列はス
トレプトマイセス・アベルミチリス（avermitilis）即
ち本発明のものと異なる微生物の発酵によつて製造され
るある種の化合物に関するものである（1979年10月16日
付けのチヤバラ（Chabala）らの米国特許第4,171,314
号;1980年４月22日付けのチヤバラらの米国特許第4,19
9,569号;1980年６月３日付けムロジク（Mrozik）らの米
国特許第4,206,205号;1982年１月12日付けのアルバーズ
（Albers）−シヨンバーグ（Schonberg）の米国特許第
4,310,519号;1982年６月８日付けのブース（Buhs）らの
米国特許第4,333,925号）。1983年12月27日付けのムロ
ジクの米国特許第4,423,209号は、これらの望ましさの
低い成分のいくらかを、より望ましいものに転換する方
法に関するものである。しかしながら、LL-F28249α，
β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，ι，κ，λ，μ，ν及び
ωとして同定される本発明の活性薬剤は、新しく発見さ
れた及び過去に培養されてない微生物の発酵に由来す
る。また本化合物及び／又は微生物ストレプトマイセス
・シアネオグリセウスの亜種、ノンシアノゲヌスNRRL15
773の発酵汁又は全マツシユ、そしてその製薬学的に及
び薬理学的に許容しうる塩（まとめて活性成分として言
及される）は、温血動物の上述の深刻な病気の優秀な及
び効果的な処置及び／又は防止活性を示す。
微生物LL-F28249、NRRL15773の、属、種及び亜種に関し
ての完全な名はストレプトマイセス・シアネオグリセウ
ス・ノンシアノゲヌスである；しかしながら、簡単化の
ためにそれは本明細書及び特許請求の範囲を通して上述
したように言及される。
この系統は形態学及び細胞化学（ジアミノピメリン酸の
Ｌ異性体の含量）に基づいてストレプトマイセス属に入
る。また系統の形態学及び生理学的データは、それがIS
P5534（ATCC27426）によつて表わされるようにS.シアネ
オグリセウスに近いことを示す。次いで媒体上における
灰色の好気性菌糸体の可溶性顔料の生成（第Ａ表）及び
滑らかな分生子のコイル状鎖（鎖当り胞子３〜25）を比
較した。本系統は青色の可溶性顔料に対して陰性であ
り、一方対称の系統ISR5534は陽性であつた。系統はISP
炭水化物の利用試験において同様の反応を示し、アラビ
ノース、フルクトース、グルコース、ラムノース及びキ
シロースに対して陽性であるが、一方イノシトール、マ
ンニトール、ラフイノース及びスクロース（ISP5534は
僅かに陽性）に対して陰性であつた。しかしながら本系
統はゴードン（Gordon）試験において53のうちいくつか
の特性（第Ｂ表）で異なつた。これらの差異は、本微生
物に対して、S.シアノゲンセウスの亜種の発生を支持す
る。
従つて本発明の目的は、温血動物、特に食肉用動物例え
ば家きん、牛、羊、豚、兎、また仲間の動物例えば馬、
犬及び猫において、腸内寄生虫、節足動物体外寄生虫及
びダニの感染を駆除するための新規な方法を提供するこ
とである。
更に本発明の目的は、温血動物における該病気の駆除に
有効な新規な組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、昆虫害虫を駆除するための新規
な方法及び組成物を提供することである。これらの及び
更なる目的は本発明の記述によつて更に明らかになるで
あろう。
薬剤α，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，ι，κ，λ，
μ，ν及びω成分を生産するストレプトマイセス・シア
ネオグリセウス・ノンシアノゲヌス（LL-F28249、そし
てNRRL15773として預託）の培養物は南オーストラリア
に見出されるマリー（mallee）砂から分離した。
今回、本発明の方法及び組成物に有用な薬剤は、微生物
ストレプトマイセス・シアネオグリセウス・ノンシアノ
ゲヌスNRRL15773の系統を含む栄養媒体の発酵によつて
製造されることが発見された。この薬剤は、該微生物の
発酵汁及び全マツシユを含むばかりでなく、薬剤LL-F29
249α,LL-F29249β,LL-F29249γ,LL-F29249δ,LL-F2924
9ε,LL-F29249ζ,LL-F29249η,LL-F29249θ,LL-F29249
ι,LL-F29249κ,LL-F29249λ,LL-F29249μ,LL-F29249
ν，及びLL-F28249ωも含む。
両系統は次の反応を有した： 陽性 カゼイン、ヒポキサンチン、キサンチン、 チロシン、アドレニン、ジヤガイモの澱粉、 ゼラチン及びエスクリンの加水分解。
ホスフアターゼの生産 リソザイムへの感度 酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸 塩、シユウ酸塩及びプロピオン酸塩の脱カ ルボキシル化 アラビノース、セロビオース、デキストリ ン、フルクトース、ガラクトース、グルコ ース、グリセロース、ラクトース、マルト ース、マンノース、α−メチルＤ−グルコ シド、ラムノース、サリシン、トレハロー ズからの酸の生産 陰性 硫酸塩リダクターゼの生産 安息香酸塩及び酒石酸の脱カルボキシル化 アドニトール、デユルシトール、エリスリ トール、イノシトール、マンニトール、ソ ルビトール、β−メチル−Ｄ−キシロシド からの酸 ５％NaCl上での生長 LL-F29249の構造及び立体化学は完全に定義されていな
いが、提案される構造式は下記の通りである。成分LL-F
29249は、ザ・ジヤーナル・オブ・アンチバイオチクス
（The Journal of Antibiotics,22（11）,521〜526（19
69））に開示されているホンダマイシン（Hondamycin）
〔アルビマイシン（Albimycin）〕に関係する。
第１図：化合物、名称LL-F28249α,NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第２図：化合物、名称LL-F28249α,NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第３図：化合物、名称LL-F28249α,NRRL15773の、CDCl3
溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第４図：化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
第５図：化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第６図：化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第７図：化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第８図：化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第９図：化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第10図：化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第11図：化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第12図：化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第13図：化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
第14図：化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第15図：化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第16図：化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第17図：化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第18図：化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
第19図：化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第20図：化合物、名称LL-F28249δ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第21図：化合物、名称LL-F28249δ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第22図：化合物、名称LL-F28249δ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第23図：化合物、名称LL-F28249ε、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第24図：化合物、名称LL-F28249ε、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第25図：化合物、名称LL-F28249ε、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第26図：化合物、名称LL-F28249ζ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第27図：化合物、名称LL-F28249ζ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第28図：化合物、名称LL-F28249ζ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第29図：化合物、名称LL-F28249η、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第30図：化合物、名称LL-F28249η、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第31図：化合物、名称LL-F28249η、NRRL15773の特性電
子衝撃スペクトル。
第32図：化合物、名称LL-F28249θ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第33図：化合物、名称LL-F28249θ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第34図：化合物、名称LL-F28249θ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第35図：化合物、名称LL-F28249ι、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第36図：化合物、名称LL-F28249ι、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第37図：化合物、名称LL-F28249ι、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第38図：化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
第39図：化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第40図：化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第41図：化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第42図：化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第43図：化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
第44図：化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第45図：化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第46図：化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第47図：化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第48図：化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
第49図：化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第50図：化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第51図：化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第52図：化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第53図：化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトル。
第54図：化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトル。
第55図：化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトル。
第56図：化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトル。
第57図：化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトル。
上述の薬剤、並びに該微生物の発酵汁及び全マツシユ
は、食肉用動物例えば牛、羊、豚、兎、家きん例えばニ
ワトリ、七面鳥、アヒル、ガン、ウズラ及びキジ、及び
仲間の動物における腸内寄生虫、節足動物体外寄生虫及
びダニの感染を駆除するのに特に有効であることが発見
された。
実際本発明は、温血動物に、微生物ストレプトマイセス
・シアネオグリセウス・ノンシアノゲヌス、NRRL15773
の、名称LL-F28249α，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，
ι，κ，λ，μ，ν及びωの化合物を含有する発酵汁又
は全マツシユ、LL-F28249α,LL-F28249β、LL-F28249
γ,LL-F28249δ,LL-F28249ε,LL-F28249ζ,LL-F28249
η,LL-F28249θ,LL-F28249ι,LL-F28249κ,LL-F28249
λ,LL-F28249μ,LL-F28249ν，及びLL-F28249ω、とし
て表示される化合物、或いはその製薬学的に又は薬理学
的に許容しうる塩（まとめて活性成分として言及する）
の予防的に、製薬学的に又は治療的に有効な量を投与す
る、ことによる、上記感染を防止、駆除又は処置する方
法を含む。
本化合物又は発酵汁／全マツシユ（以下汁又はマツシ
ユ）の投与は一般に食物中又はそれと一緒に或いは飲料
水中が最も実際的であるけれど、上述の化合物、汁又は
マツシユ、或いはその製薬学的及び薬理学的に許容しう
る塩は、錠剤、水薬、ゲル剤、カプセル剤などの形で或
いはペースト、ゲル、錠剤又は溶液形での注射により、
個々の宿主に投与してもよい。これらの後者の投与方法
は、勿論大きい動物群の処置には実際的でないが、それ
らは小規模のとき又は個々の基準で用いる場合に全く実
際的である。
薬剤（抗生物質）LL-F28249α，β，γ，δ，ε，ζ，
η，θ，ι，κ，λ，μ，ν又はω或いはストレプトマ
イセス・シアネオグリセウス・ノンシアノゲヌスNRRL15
773の発酵汁又は全マツシユを、動物及び家きんにおけ
る腸内寄生虫、節足動物体外寄生虫及びダニの感染の予
防又は治療処置として用いる場合、これらの動物の該感
染を防止、駆除又は処置するためには、上述の薬剤或い
は汁又はマツシユを、動物の食物又は飲料水に入れて、
一般に約0.05〜500.0ppm、好ましくは0.1〜300ppmの量
で投与することが効果的である。
本発明の方法で有用な薬剤入り食物は、薬剤（抗生物
質）或いは上述の汁又はマツシユ約0.00001〜約0.01重
量％を、例えば後の実施例で記述する食物のような栄養
のバランスのとれた食物と完全に混合することによつて
普通調製される。
腸内寄生虫、節足動物体外寄生虫及びダニの防止又は駆
除に本発明の化合物及び／又は汁又はマツシユを用いる
場合、一般に先ず活性薬剤を動物の飼料プレミツクスと
して調製する。このプレミツクスは普通活性成分を比較
的高い割合で含有し、投与直前に動物の食べ物と混合さ
れる。所望により、食物のプレミツクスは動物の毎日の
糧食の表面ドレツシングとして適用してもよい。
本発明の実施に有用な飼料プレミツクス又は濃厚物は、
上述の薬剤、汁又はマツシユ、或いはその製薬学的及び
薬理学的に許容しうる塩約0.1〜5.0重量％を、適当な担
体又は希釈剤約99.9〜95重量％と混合することによつて
調製することができる。
食物の補助組成物を作るために用いるのに適当な担体は
次のものを含む：アルフアルフア・ミール、ダイズミー
ル、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、塩化ナトリウム、
炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、コーンミール、キビ
の糖密、尿素、骨粉、トウモロコシの穂軸のミール、米
の外皮のミールなど。担体は活性成分を、補充物の混入
される最終飼料中に本質的に均一に分布させることを促
進する。かくしてこれは、活性成分を、即ちその約0.1
〜100ppmを食物中に適当に分布させることを保証すると
いう点で重要な機能を果す。これは最終の食物中の活性
成分0.00001〜0.ー１重量％に等しい。実際普通には、
プレミツクス１ポンド又はそれ以上を飼料10トンに添加
して、所望の量の薬剤（抗生物質）或いは汁又はマツシ
ユを最終飼料に達成する。
補助物又はプレミツクスを食物の表面ドレツシングとし
て用いる場合、それは同様にドレツシングを適用した食
物の表面に亘る活性成分の均一な分布を保証するのに役
立つ。
本発明の化合物及び製薬学的且つ薬理学的に許容しうる
塩は水に比較的不溶であるから、いずれかのそのような
化合物を動物の飲料水に投与する場合、活性成分をメタ
ノール、エタノール、アセトン、DMSO、オレイン酸、リ
ノール酸、プロピレングリコールなどのような有機溶媒
に溶解し、またこの溶液と少量の表面活性剤及び／又は
分散剤を混合して、活性成分の動物の飲料水中への溶解
及び／又は分散を保証することが一般に望ましい。
有利には、寄生虫感染を駆除するために、少数の大きい
食肉用動物の処置が必要な場合には、薬剤LL-F28249
α，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，ι，κ，λ，μ，ν
及びω、汁又はマツシユ、或いはその製薬学的又は薬理
学的に許容しうる塩を、毎日の基準において、宿主動物
に薬剤入りゲルの形で経口投与することができる。
本発明の活性成分は、自由に生きる土壌の線虫、シー・
エレガンス（C.elegans）の駆除における効果で示され
るように植物の線虫に対しても殺線虫活性を示す。植物
の線虫を駆除するためにこれらの活性成分を含有する組
成物は、液体又は水和性粉剤中に配合することができ
る。液体組成物は、活性成分（活性薬剤、発酵汁、全マ
ツシユ又は塩）約５〜20w/w％を、適当な量の溶媒例え
ばメタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル
など及び残りの水と一緒に含有する。水和性粉剤は、活
性成分約５〜20w/w％、表面活性剤約１〜10％、及び不
活性な担体例えば粘土、バーミキユライト、カーボンブ
ラツクなどを含む。植物の葉、それが生育する土壌又は
その幹内には１ヘクタール当り約0.1〜1.4kgで適用され
る。
これらの薬剤は、局所的殺虫剤、胃毒剤及び全身的殺虫
剤として活性があり、特に鱗翅目（Lepedoptera）、鞘
翅目（Coleoptera）、同翅目（Homoptera）、双翅目（D
eptera）及びアザミウマ目（Thysanoptera）の昆虫を駆
除するのに有効である。更に植物ダニ、ダニも本発明の
薬剤によつて駆除される。
これらの薬剤は一般に、そのような昆虫及び／又はダニ
の産卵地、餌、又は生息地に希釈された固体又は液体組
成物として適用される。そのような場所への施用割合は
約0.01〜約8.0kg/ha、好ましくは約0.05〜約0.5kg/haで
ある。
本発明の水和性粉剤に有用な表面活性剤は、そ 本発明の水和性粉剤に有用な表面活性剤は、そのような
水和性粉剤の配合物に通常使用されるもの、好ましくは
アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を含む。ベン
トナイト、粘土又はこれらの混合物は好適な担体であ
る。
更に、本発明の活性成分は、羊のエム・オビヌス（m.ov
inus）に対しても全身的殺虫活性を示した。
実際、牛、羊、及び豚及び仲間の動物の寄生虫感染の駆
除には、一般に約0.02〜約3.0mg/kg/日が効果的であ
る。長期間の使用に対しては、0.002mg/体重kg/日程度
の割合も使用しうる。
更に実際、腸内寄生虫の感染した動物には約0.1〜100mg
/kgで投与される。
LL-F28249のα，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，ι，
κ，μ，ν及びω成分に対する物理化学的特性は下記の
通りである： LL-F28249α １）分子量:612（FAB-MS）； ２）分子式：C36H52O8； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋133±３°（C0.3、ア
セトン）； ４）紫外線吸収スペクトル：第１図に示す通り、 ５）赤外線吸収スペクトル：第２図に示す通り；（KBr
disc）:3439、2960、2925、1714、1454、1374、1338、1
171、1120、996、967cm-1； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第３図
に示す通り； ７）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第４図
に示し且つ第１表に記す通り； ８）電子衝撃質量スペクトル：第５図に示す通り、正確
な質量の測定及び提案される元素組成は第２表に示す通
り。
LL-F28249β １）分子量:584（FAB-MS）； ２）分子式：C34H48O8； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋125°（C0.3、アセト
ン）； ４）紫外線吸収スペクトル：第６図に示す通り、 ５）赤外線吸収スペクトル：第７図に示す通り；（KBr
disc）:3520、2910、1735、1717、1450、1375、1335、1
180、1170、1119、993、727cm-1； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第８図
に示す通り； ７）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第38図
に示し且つ第2A表に記す通り； ８）電子衝撃質量スペクトル：第９図に示す通り、正確
な質量の測定及び提案される元素組成は第３表に記す通
り。
LL-F28249γ １）分子量:598（FAB-MS）； ２）分子式：C35H50O8； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋150±４°（C0.3、ア
セトン）； ４）紫外線吸収スペクトル：第10図に示す通り、 ５）赤外線吸収スペクトル：第11図に示す通り、（KBr
disc）:3510、2910、1735、1715、1452、1375、1338、1
182、1172、1119、995cm-1； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第12図
に示す通り； ７）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第13図
に示し且つ第４表に記す通り； ８）電子衝撃質量スペクトル：第14図に示す通り、正確
な質量の測定及び提案される元素組成は第５表に記す通
り。
LL-F28249ω １）分子量:806（FAB-MS）； ２）分子式：C45H74O12； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝−49±３°（C0.35、メ
タノール）； ４）紫外線吸収スペクトル：第15図に示す通り、 232nm（ε25,700）； ５）赤外線吸収スペクトル：第16図に示す通り；（KBr
disc）:3480、2965、2935、2880、1703、1647、1458、1
380、1292、1223、1135、1098、984cm-1； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第17図
に示す通り； ７）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第18図
に示し且つ第６表に記す通り； ８）電子衝撃質量スペクトル：第19図に示す通り、正確
な質量の測定及び提案される元素組成は第７表に記す通
り。
LL-F28249δ １）分子量:616（EI-MS）； ２）分子式：C35H52O9； ３）第８表に示す系でのHPLC保持容量14.0ml ４）紫外線吸収スペクトル（メタノール）：第20図に示
す通り ５）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第21図
に示す通り ６）電子衝撃質量スペクトル：第22図に示す通り LL-F28249ε １）分子量:598（EI-MS）； ２）分子式：C35H50O8； ３）第８表に示す系でのHPLC保持容量14.8ml ４）紫外線吸収スペクトル（メタノール）：第23図に示
す通り ５）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第24図
に示す通り ６）電子衝撃質量スペクトル：第25図に示す通り LL-F28249ζ １）分子量:598（EI-MS） ２）分子式：C35H50O8 ３）第８表に示す系でのHPLC保持容量16.0ml ４）紫外線吸収スペクトル（メタノール）：第26図に示
す通り ５）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第27図
に示す通り ６）電子衝撃質量スペクトル：第28図に示す通り LL-F28249η １）分子量:612（EI-MS） ２）分子式：C36H52O8 ３）第８表に示す系でのHPLC保持容量23.5ml ４）紫外線吸収スペクトル（メタノール）：第29図に示
す通り ５）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第30図
に示す通り ６）電子衝撃質量スペクトル：第31図に示す通り LL-F28249θ １）分子量:626（EI-MS） ２）分子式：C37H54O8 ３）第８表に示す系でのHPLC保持容量24.5ml ４）紫外線吸収スペクトル（メタノール）：第32図に示
す通り ５）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第33図
に示す通り ６）電子衝撃質量スペクトル：第34図に示す通り LL-F28249ι １）分子量:626（EI-MS） ２）分子式：C37H54O8 ３）第８表に示す系でのHPLC保持容量26.0ml ４）紫外線吸収スペクトル（メタノール）：第35図に示
す通り ５）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第36図
に示す通り ６）電子衝撃質量スペクトル：第37図に示す通り LL-F28249κ １）分子量:584（EI-MS）； ２）分子式：C35H52O7； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋189°（C0.165、アセ
トン）； ４）紫外線吸収スペクトル：第39図に示す通り、 ５）赤外線吸収スペクトル：第40図に示す通り； ６）電子衝撃質量スペクトル：第41図に示す通り； ７）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第42図
に示す通り； ８）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第43図
に示し且つ第９表に記す通り。
LL-F28249λ １）分子量:626（FAB-MS）； ２）分子式：C37H54O8； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋145°（C0.23、アセ
トン）； ４）紫外線吸収スペクトル：第44図に示す通り、 ５）赤外線吸収スペクトル：第45図に示す通り； ６）電子衝撃質量スペクトル：第46図に示す通り； ７）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第47図
に示す通り； ８）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第48図
に示し且つ第10表に記す通り。
LL-F28249μ １）分子量:612（EI-MS）； ２）分子式：C37H56O7； ３）紫外線吸収スペクトル：第49図に示す通り、 ４）赤外線吸収スペクトル：第50図に示す通り； ５）電子衝撃質量スペクトル：第51図に示す通り； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第52図
に示す通り； LL-F28249ν １）分子量:592（EI-MS）； ２）分子式：C36H48O7； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋131°（C0.325、アセ
トン）； ４）紫外線吸収スペクトル：第53図に示す通り、 358（ε8,830） ５）赤外線吸収スペクトル：第54図に示す通り； ６）電子衝撃質量スペクトル：第55図に示す通り； ７）プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第56図
に示す通り； ８）炭素−13核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：第57図
に示し且つ第11表に記す通り。
第８表 LL-F28249α，δ，ε，ζ，η，θ及びιに対するHPLC 保持容量 化合物 保持容量*(ml) LL-F28249α 19.8 LL-F28249δ 14.0 LL-F28249ε 14.8 LL-F28249ζ 16.0 LL-F28249η 23.5 LL-F28249θ 24.5 LL-F28249ι 26.0 ＊系はC18逆相充填物を充填した3.9mm×30cmのカラムを
含み、メタノール：水（80:20）を用いて1.0ml/分で展
開し、254nmでの吸収によつて検知した。
名称LL-F28249α，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，ι，
κ，λ，μ，ν及びωの新規な薬剤は、ストレプトマイ
セス・シアネオグリセウス・ノンシアノゲヌス、NRRL15
773の制御された条件下での培養により生成する。
この有機体は、培養番号LL-F28249としてメデイカル・
リサーチ・デイビジヨンMedi-cal Research Divisio
n）、アメリカン・サイアナミド社（American Cyanamid
Company）、パール・リバー（Pearl River）、ニユー
ヨーク（New York）の培養物収集に保持されている。こ
の新規な微生物の生活培養物は、パテント・カルチヤー
・コレクシヨン・ラボラトリー（Patent Culture Colle
ction Laboratory）、ノーサン・レジオナル・リサーチ
・センター（Northern Regional Reseach Center）、ユ
ー・エス・デパートメント・オブ・アグリカルチヤー
（U.S.Department of Agriculture）、ペオリア（Peori
a）、イリノイ（Illinois）61604に預託してあり、その
永久収集に加えられている。これはこの預託においてそ
の連続番号のもとに自由に手に入れられる。
上述の新規な薬剤の製造に対して、本発明はこの特別な
有機体に限定されない。事実、この有機体の天然産の突
然変異体、並びに同業者には公知の種々の突然変異手段
例えば窒素マスタード（mustard）への露呈、Ｘ−線照
射、紫外線照射、Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニ
トロソグアニジン、アクチノフア−ジユなどにより、こ
の有機体から作られた誘発突然変異体の使用が望まし
く、またそれが意図される。更に、同業者には公知の遺
伝子技術例えば接合、形質導入及び遺伝子工学技術によ
つて作られた種間の及び種内の遺伝子組換えを含むこと
が意図される。
ストレプトマイセス・シアネオグリセウス・ノンシアネ
オゲヌス、NRRL15773の培養は、多種類の液体培養媒体
中で行なうことができる。薬剤LL-F28249α，β，γ，
δ，ε，ζ，η，θ，ι，κ，λ，μ，ν及びωの生産
に有用な媒体は、同化しうる炭素源例えばデキストリ
ン、スクロース、糖密、グリセロールなど；同化しうる
窒素源例えば蛋白質、蛋白質加水分解物、ポリペプチド
・アミノ酸、コーン・スチープ液など；及び無機のアニ
オン及びカチオン例えばカリウム、ナトリウム、アンモ
ニウム、カルシウム、サルフエート、カーボネート、ホ
スフエート、クロライドなど、を含む。痕跡元素例えば
ホウ素、モリブデン、銅などは媒体の他の成分の不純物
として供給される。タンク及びビンへのばつ気は、無菌
の空気を発酵媒体の表面を通して又は表面上へ強制的に
供給することによつて与えられる。タンク中での更なる
攪拌は、機械的翼によつて行なう。消泡剤例えばシリコ
ーン油も必要に応じて添加しうる。
実施例１ 接種物の調製 種々の段階の接種物を生育させるために用いる代表的な
媒体は次の処方に従つて調製した： デキストロース 1.0％ デキストリン 2.0％ イースト抽出物 0.5％ NZアミン 0.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 水 全体を100％とするまで この媒体を殺菌した。この無菌媒体の、フラスコ中の10
0ml部分に、ストレプトマイセス・シアネオグリセウス
・ノンシアノゲヌスNRRL15773の寒天傾斜からの菌糸体
削り物を接種した。次いでこの媒体を28℃で48〜72時間
回転振とう機で激しく攪拌し、１次接種物を得た。この
１次接種物を用いて上記無菌媒体１に接種し、次いで
28℃で48時間、好気的に生長させて２次接種物を得た。
実施例２ 発酵 次の処方の発酵媒体を調製した。
デキストリン 1.0％ ダイズペプトン 1.0％ 糖密 2.0％ 炭酸カルシウム 0.1％ 水 全体を100％とするまで この媒体を無菌にし、次いで30lの部分に実施例１に記
述したように製造した２次接種物１を接種した。そし
て無菌空気流30l/分、背圧8psig及び500ppmで作動する
翼での攪拌の条件下に、発酵を30℃で91時間行ない、こ
の時点でマツシユを収穫指た。
実施例３ LL-F28249α，β及びγの分離 実施例２に記述した如く調製した全収穫マツシユ26lの
全量を珪藻土1500gと混合し、過した。この菌糸体ケ
ーキを水5lで洗浄し、過液と洗浄液を捨てた。菌糸体
ケーキをメタノール10lと共に１時間混合し、次いで
過し、メタノール5lで洗浄した。メタノール抽出物及び
メタノール洗浄物を一緒にし、約１〜2lの水性残渣まで
蒸発させた。この水性残渣をその容量の２倍の塩化メチ
レンと混合し、1/2時間混合した。塩化メチレン相を蒸
発させ、次いでシロツプにまで濃縮して粗物質27gを得
た。
この粗物質27gを塩化メチレン及びメタノールの混合物
に溶解し、木綿及び無水硫酸ナトリウムを通して過
し、次いで蒸発させて油7.0gを得た。
シリカゲル170g部分を塩化メチレン中12.5％酢酸エチル
にスラリーとし、これを用いて2.5×58cmのカラムを調
製した。油を塩化メチレン中12.5％酢酸エチルに溶解
し、カラムに適用した。このカラムを同一の溶媒混合物
で展開した。移動相を最初1.3ml/分で流し、15分ずつ画
分を集めた。10の画分の後流速を約0.5ml/分まで低下さ
せ、かくして画分１〜10は20mlであつたが、均一に約10
mlまで減少し、画分11〜98は7mlとなつた。画分99にお
いて流速を増加させ、10分での画分を25mlにした。全部
で105の画分を集めた。これらの画分を酢酸エチル：塩
化メチレン（1:1）による薄層クロマトグラフイーで試
験した。
画分30〜54を一緒にし、蒸発させてLL-F28249γを含む
油108gを得た。
画分55〜62を一緒にし、蒸発させてLL-F28249α及びβ
を含む固体150mgを得た。
LL-F28249α及びβを含む固体150mgを、水中80％（V/
V）メタノールで展開する逆相カラム（ワツトマン（wha
tman）C8、2.2×50cm）を用いる分取用HPLCのクロマト
グラフイーに供した。流速は約10ml/分であり、２分ず
つ画分を集めた。
画分58〜69を一緒にし、メタノールを蒸発させ、ｔ−ブ
タノールを添加し、混合物を凍結乾燥し、純粋なLL-F28
249α60mgを得た。
画分40〜43を一緒にし、メタノールを蒸発させ、残りの
水性懸濁液を塩化メチレンで抽出し、これを蒸発させて
LL-F28249β10mgを得た。
LL-F28249γを含有する油1.08gを塩化メチレン中10％酢
酸エチルに溶解し、シリカゲルで充填したカラム（2.5
×50cm）に適用した。このカラムを、塩化メチレン中10
％酢酸エチルで展開し、2ml/分の流速で流出させ、12分
ずつ画分を集めた。画分19〜29を一緒にし、蒸発させて
残渣を得た。この残渣をα及びβ成分に対して記述した
ような分取用逆相クロマトグラフイーで精製した。画分
55〜62を一緒にし、メタノールを真空下に蒸発させ、ｔ
−ブタノールを添加し、混合物を凍結乾燥して純粋なLL
-F28249γ60mgを得た。
実施例４ 大規模な発酵 ストレプトマイセス・シアネオグリセウス・ノンシアノ
ゲヌスNRRL15773の接種物を実施例１に記述したように
調製した。即ち１次接種物100mlを用いて２次接種物10l
を製造した。
そして発酵媒体各300lに対して上記２次接種物10lを用
いることにより、２回の300lの発酵を実施例２に記述し
たように行なつた。
118時間の終りにマツシユを収穫した。
実施例５ LL-F28249ωの分離 実施例４に記述した２回の300lの発酵から収穫したマツ
シユ450l全量を、実施例３の第１の部分に記述したよう
に処理し、粗物質をシロツプとして得た。
このシロツプ残渣をヘキサンで洗浄して無極性物質を除
去し、残りの不溶性物質9gをセフアデツクス（Sephade
x）LH-20の分配クロマトグラフイーに供した。
このクロマトグラフイーのカラムは、予じめメタノール
中で膨潤させたセフアデツクスLH-20の9lから準備し、1
0×110cmのカラムとした。このカラムを、流速5ml/分で
移動相（塩化メチレン：ヘキサン：メタノール＝10:10:
1）約4800mlを通過させることによつて平衡化させた。
不溶性物質9gを、移動相50ml中においてカラムに供し
た。次いで流速5ml/分において最初の前流2150mlを得
た。次いで流れを8ml/分に増大させ、画分を45分毎に集
めた。画分９〜12を一緒にし、溶媒を真空下に蒸発させ
て残渣4.9gを得た。
この残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチル1:1の混合物
に溶解し、室温でゆつくり蒸発させた。ｎ−ヘキサンを
添加して沈殿させ、これを集め、固体3.1gを得た。
この固体3.0g部分を、ｎ−ヘキサン50mlを用いて塩化メ
チレン25mlから再沈させることによつて更に精製した。
このようにして得た沈殿を塩化メチレン15mlに再溶解
し、ｎ−ヘキサン25mlで沈殿させ、純粋なLL-F28249ω5
10mgを得た。
実施例６ LL-F28249δ，ε，ζ，η，θ及びιの分離 実施例５に記述したセフアデツクスLH-20カラムから画
分４〜７を集め、溶媒を真空下に蒸発させて残渣1.9gを
得た。
この残渣を塩化メチレン中10％酢酸エチルを流出剤とす
る200gのシリカゲルカラム（2.5cm×85cm）に供した。
流速は約2ml/分であり、12分毎に画分を集めた。
画分65〜67及び73〜79を一緒に併せ、溶媒を真空下に蒸
発させて残渣250mgを得た。
この残渣250mgを、水中75％メタノールを移動相とする
以外実施例３に記述したように分取用逆相クロマトグラ
フイーに供した。流速は約10ml/分であつた。最初の流
出物2000ml部分を捨て、次いで72の画分を2.0分間隔で
集めた。流出物の他の部分（300〜400ml）を捨てた後、
画分を再び、但し2.5分間隔で集めた。
画分を下記の如く一緒にした。併せた画分を蒸気フード
下で夜通し蒸発させ、次いで成分を塩化メチレンで抽出
させた。溶媒の蒸発に続いて純粋な成分をそれぞれ約1m
g得た。
一緒にした画分 化合物 7〜10 LL-F28249δ 19〜22 LL-F28249ε 28〜31 LL-F28249ζ 81〜83 LL-F28249η 86〜88 LL-F28249θ 93〜95 LL-F28249ι 実施例７ LL-F28249κ，λ，μ及びνの分離 実施例２に記述したように行なつた発酵から収穫した発
酵マツシユ390lの全量を、本質的に実施例３の最初の節
に記述したように処理し、塩化メチレン濃厚物120mlを
得た。この濃厚物をヘキサン200mlで希釈し、４℃に夜
通し冷却した。得られた沈殿を過によつて除去し、捨
てた。液をヘキサン300mlで希釈した。得られた沈殿
（Ａ）を過によつて集め、とつておいた。この液を
乾固するまで蒸発させ、次いで油状残渣を塩化メチレン
200mlに溶解し、ヘキサン1700mlで希釈した。得られた
沈殿（Ｂ）を過によつて集め、とつておいた。この
液を油状残渣まで濃縮し、次いでこれを塩化メチレン50
mlに再溶解し、メタノール950mlを添加し、この溶液を
４℃で３日間貯蔵した。得られた沈殿を過によつて除
去し、捨てた。液を蒸発乾固し、この残渣（Ｃ）を
（Ａ）及び（Ｂ）と一緒にし、次の如くクロマトグラフ
イーに供した。5.0×109cmのカラムに、酢酸エチル：塩
化メチレン（1:9）中ボエルム（woelm）TSCシリカゲル
をスラリーで充填した。このカラムを、流速25ml/分の
同一の溶媒混合物で展開した。流出物の最初の2lを捨
て、次いで16の400ml画分を集めた。
画分２及び３を一緒にし、蒸発させて油状物質（Ｄ）3.
9gを得た。
画分４〜７を一緒にし、蒸発させて油状物質9.5gを得、
これをヘキサンに溶解し、そして酢酸エチル：ヘキサン
（1:4）中ボエルム・シリカゲル300gをスラリーで充填
した2.5×110cmのカラムでのクロマトグラフイーに供し
た。このカラムを同一の溶媒系で、流速4ml/分下に展開
させ、７分間隔で画分を集めた。
画分45〜54を一緒にし、蒸発させ、物質（Ｅ）0.3gを得
た。
画分63〜135を一緒にし、乾固するまで蒸発させ、次い
でｔ−ブタノールに再溶解し、凍結乾燥して灰色がかつ
た固体（Ｆ）4.6gを得た。
LL-F28249κ及びμ 物質（Ｄ）及び（Ｅ）を一緒にし、ボエルム・シリカゲ
ル300gを充填した2.5×110cmのカラムでのクロマトグラ
フイーに供し、酢酸エチル：ヘキサン（1:9）で展開し
た。流速を4ml/分に維持し、７分間隔で画分を集めた。
画分67〜115を一緒にし、蒸発乾固して残渣（Ｇ）920mg
を得た。
この残渣を逆相カラム（ワツトマンC8、2.2×50cm）を
用い且つ水中85％（V/V）メタノールで展開する分取用H
PLCでのクロマトグラフイーに供した。流速は約10ml/分
であり、画分を2.5分間隔で集めた。
画分33〜40を一緒にし、濃縮してメタノールを除去し、
次いで塩化メチレンを抽出した。蒸発時に得られた残渣
をｔ−ブタノールに溶解し、次いで凍結乾燥して、LL-F
28249κ60mgを得た。
画分52〜58を同様に処理してLL-F28249μを少量得た。
LL-28249λ 物質（Ｆ）の1g部分を、水中80％（V/V）メタノールを
流出剤として用いる以外上述のように逆相HPLCでのクロ
マトグラフイーに供した。
画分61〜75を一緒にし、上述のように処理することによ
り、LL-F28249λ100mgを得た。
LL-F28249ν 本質的に上記物質（Ｄ）と同一の物質396g部分をメタノ
ール500mlに溶解し、次いで数時間40℃で冷却した。得
られた沈殿を過によつて除去し、冷メタノールで洗浄
し、捨てた。一緒にした液と洗浄液を蒸発させた。残
渣油をヘキサンに溶解し、５×50cmの乾式充填したシリ
カゲルのカラム（マリンクロツツ（Nallinkrodt）Silic
ARcc-7）に供した。このカラムを、約50ml/分の流速
で、酢酸エチル：ヘキサン（1.5:8.5）により流出させ
た。
４つの画分を集めた。
画分 容量（ｌ） １ １ ２ ４ ３ １ ４ ２ 画分３を蒸発させ、残渣5.0gを得た。これを逆相HPLC
（ウオーターズ（waters）C18、５×60cm）により精製
した。カラムを最初水中80％（V/V）メタノール16lによ
り100ml/分で展開し、次いで水中84％（V/V）メタノー
ル6.4lで展開した。流出物の最初の１を捨て、次いで
400mlずつ画分を集めた。
画分44〜47を一緒にし、上述のように処理して、LL-F28
249ν390mgを淡黄色の固体として得た。
実施例８ LL-F28249、NRRL15773の抗線虫活性 発酵汁の、土壌からの微生物に対する抗線虫活性を検知
するために、自由に生活するケノルハブジチス・エレガ
ンス（Caenorhabditis elegans）（シー・エレガンス）
を用いる試験管内試験を設定した。この評価法は、ミク
ロ培養板の96のウエル（well）にそれぞれ90μｌの汁を
ミクロピペツトで入れ、シー・ブリツグサエ（C.briggs
ae）維持媒体に懸濁させたシー・エレガンス（すべての
発育段階）の日令３〜４日の培養物10μｌを添加するこ
とからなつた。発酵汁の効果を、汁と線虫を最初に混合
してから48時間後に観察し且つ記録した。
LL-F28249、NRRL15773の汁はすべての成虫を死滅させ、
また最初の及び繰返しの評価において種々の幼虫段階
の、汁中の生存及び移動性を著るしく減少させた。
実施例９ LL-F28249、NRRL15773の生体内での腸内寄生虫活性 シー・エレガンスに対して抗線虫活性を有することがわ
かつたすべての発酵生成物の潜在的な腸内寄生虫活性を
検知するために、生体内系で試験した。LL-F28249、NRR
L15773の試料を、0.0031〜2.0％（31〜20,000ppm）の濃
度で食物に混入した。LL-F28249、NRRL-15773を種々の
濃度で有する薬剤入りの餌料を、トリコストロンギルス
・コルブリホルミス（Trichostrongyhus colub-riformi
s）の第３段階の幼虫400の感染したアレチネズミに与え
た。薬剤入り餌料は感染７日目に始めて3 1/2〜４日間
任意にとれるようにした。この時点でアレチネズミを剖
検した。腸を取り、45℃の保温器中の水の中に２時間置
いて寄生虫を組織から移動させた。各処置の効果は、未
処置の対称と比較してのテイー・コルブリホルミスの数
を数えることによつて決定した。第13表に要約するこれ
らの実験の結果は、食物で投与した時、１回の口からの
飲水として投与した時、及び皮下注射した時のLL-F2824
9の腸内寄生虫活性を示す。
実施例10 LL-F28249αの、羊の寄生性線虫に対する腸内寄生虫活
性 LL-F28249αの、経済的に重要な羊の寄生虫に対する活
性を評価するために実験を行なつた。羊に、ヘモンクス
・コントルツス（Haemon-chus contortus）、オステル
タギア・シルクムシンクタ（Ostertagia circumcinct
a）及びトリコストロンギルス・コルリホルミス（colur
i-formis）の感染性幼虫を実験的に接種し、感染を形成
させ、LL-F28249αを試験した。接種から21日後に、線
虫の標準的なストロール（stroll）数を数える方法によ
り、排泄物1g当りの各種の卵の数を決定した。羊を任意
に線虫の卵数に基づいて３つの反復処置と対照の群に割
り当てた。感染から22日後に、第14表に示す投薬量及び
投薬方法を用いて、羊をLL-F28249αで処置した。処置
から７及び８日後、羊を解剖し、標準的な腸内寄生虫評
価法によつて成虫を回収した。各処置の各線虫種に対す
る効率は、３匹の未処置対照動物で回収された成虫の数
に対して、各投薬割合における成虫の数を比較すること
によつて決定した。第14表に要約するこれらの評価の結
果は、LL-F28249αの腸内寄生虫剤としての効果が大き
いことを示す。
実施例11 抗生物質LL-F28249αの、羊における寄生虫モロフアグ
ス・オビヌス（Melophagus ovi-nus）（羊のシラミバ
エ）に対する効果 実施例10に報告した腸内寄生虫活性を決定するために用
いたものと同一の羊についてこの実験を同時に行なつ
た。処置前の羊の管理中に、エム・オビヌスの自然の寄
生に関して羊を観察した。処置から７日後に各羊の1/2
を抗寄生虫活性の徴候を検死により検査した。
各羊の残り半分を、電気バリカンでゆつくり刈り、生存
する及び死んだ羊のシラミバエを検査した。寄生の程度
を、検査中の羊毛に見出されるさなぎの数で概算し、さ
なぎなしからさなぎ多数を示す〜＋＋＋で評価した。先
入観念を排除するために処置量を知ることなしに、各羊
に対してシラミバエの数を記録した。最初、シラミバエ
を生存又は死滅として記録したが、経験に従つていくつ
かのシラミバエを、その異常にゆつくりした動きから死
にかけとして記録した。
羊に見出されるシラミバエの数は広く変化したけれど、
第15表に要約する結果は、LL-F28249αがエム・オビヌ
スに対して効果的であり且つ該試剤が全身的寄生虫活性
を有することを示している。処置した動物において、生
存するシラミバエの数は効果的に減じられ、死んだシラ
ミバエの数は筋肉内処置した羊において増加した。
実施例12 本発明の化合物の殺虫剤活性 本発明の化合物の、親々の昆虫に対する、種々のアセト
ン−水溶液中における活性成分濃度での殺虫活性を、次
の殺虫剤試験例によつて決定した。これらの試験結果を
第16表に要約する。
Ａ）ヘリオチス（Heliothis vires-cens）、卵、タバコ
のバツドウオーム。長さ約７〜8cmの若い綿の葉を、試
験懸濁液に３秒間浸し且つまぜた。卵をチーズ布上に集
め、これを卵約50〜100個（時令６〜30時間）を含む10
〜20mmの四角に切つた。卵を含む四角のチーズ布を試験
懸濁液に浸し、処置した葉の上に置いた。この組合せ物
をフツド中に乾燥するまで置いた。これに続いて、組合
せ物を長さ5cmのダンプ・デンタル・ウイツク（damp de
ntal wick）を含有する８オンスのデイキシー・カツプ
（Dixie cup）＃2168-ST（240ml、高さ6cm、上部直径9.
5cm、底部直径8cm）中に置いた。透明なプラスチツク製
の蓋をカツプの上に置き、処置物を３日間保持し、そし
て死亡数を数えた。
Ｂ）アブラムシ（Aphis fabae）、混合令（mixed insta
r）、ビーン・アフイド（bean aphid）。高さ約5cmの１
本のマスターチウム（masturtium）植物（トロペオルム
（Tropeolum種））を含む鉢に、試験の１日前に約100の
アブラムシを感染させた。フード中において、各植物
に、＃154デビルス（Devill-uss）アトマイザーを用
い、4rpmで回転テーブル上において２回転に亘り試験懸
濁液を噴霧した。この鉢を白色のエナメル製の盆の端に
おき、２日間維持した。この期間の終りに、アブラムシ
の死滅の評価を行なつた。
Ｃ）ヒメヨコバイ（Empoasca,abru-pta）、成虫、西洋
ジヤガイモのヨコバイ（leafhopper）。長さ約5cmのシ
ーバ（Sieva）アオイマメの葉を、試験懸濁液に３秒間
浸しかつかきまぜ、次いで乾燥するまでフード中に置い
た。この葉を、皿の底の湿つた紙を含む100×10mmの
ペトリ皿に入れた。各皿に10の成虫のヨコバイを加え、
処置を３日間続け、次いで死滅数を数えた。
Ｄ）トリコプルシア（Trichoplusia ni）、第３令の幼
虫、キヤベツの尺取虫。長さ７〜8cmに延びたシーバ・
アオイマメ植物の葉を試験懸濁液に３秒間浸し且つ攪拌
し、次いでフード中において乾燥させた。次いで１つの
葉を切りとり、底に湿つた紙を含む100×10mmのペト
リ皿に入れた。この皿を３日間維持し、次いで死滅及び
減少した餌量について観察した。
Ｅ）シロナヨトウ（Spodoptera eridanis）、第３令の
幼虫、サザン・アーミーウオーム（southern armywor
m）。長さ７〜8cmに延びたシーバ・アオイマメ植物の葉
を試験懸濁液に３秒間浸し且つ攪拌し、次いでフード中
において乾燥させた。次いで１つの葉を切りとり、底に
湿つた紙を含む100×10mmのペトリ皿に入れ、10の第
３令の幼虫を加えた。皿を５日間維持し、次いで死滅、
減少した餌量、又はいずれかの正常な生え変り（moulti
ng）の妨害について観察した。
Ｆ）ヘリオチス（Heliothis vires-cens）、第３令の幼
虫、タバコのバツドウオーム。ワタの子葉を試験懸濁液
に浸し、フード中に乾燥するまで置いた。この子葉を４
つの部分に切断し、各部分を湿つたデンタル・ウイツク
の５〜7mm小片を含む30mlのプラスチツク製薬用カツプ
中においた。１つの第３インスターの幼虫を各カツプに
入れ、厚紙の蓋を置いた。処置を３日間維持し、次いで
死滅数と餌量の減少を評価した。
Ｇ）イエバエ（Musca domestica）、イエバエ。標準的
なCSMAアルフアルフア−ヌカの幼虫媒体に、所望の濃度
の試験化合物を付加た。時令０〜４時間のイエバエの卵
を処置した媒体に入れた。この処置した媒体を維持し、
孵化、幼虫の生長及び成虫の出現について観察した。
Ｈ）コクヌストモドキ（Tribolium confusum）、コンヒ
ユーズド・フラワー・ビートル（confused flour beetl
e）。全コムギ及び白色粉（white flour）混合物で飼育
した実験室コロニーからコンヒユーズド・フラワー・ビ
ートル（Tribolium confusum）を得た。この試験に対し
て、白色粉を、30mlの広口ジヤー中において粉5g当り溶
液1mlを用いることにより、試験物質のアセトンで処置
した。この内容物をスパチユラでかき混ぜて、試験溶液
で生じた塊を壊した。次いでジヤーをボルテス（Vorte
s）−ジエニー（Gen-ie） 振とう混合機上に置き、試
験物質を餌料中に完全に混合した。10の成虫のコンヒユ
ーズド・フラワービートルを各ジヤー中に置き、これに
弛く蓋をした。産卵させるために５日後に、ビートルを
取り出し、死滅については表記しなかつた。最初の感染
から２及び４週間後に、処置した粉中で発育する幼虫に
よつてつけられた跡の数及び大きさについて観察した。
そのような観察は、生長の遅れ、卵又は幼虫の死滅或い
は正常な生長パターンにおけるいずれか他の障害に関す
る指標を与える。27℃で約９週間後、成虫のビートルが
現われ、そして各ジヤーの内容物を、50メツシユのふる
いを通過させることによつて最終的な観察を行なつた。
これらの観察は、成虫、さなぎ及び幼虫の数、並びにい
ずれか死亡した卵又は新生虫が存在するかどうかを決定
するためにふるいを通過しなかつたかすの検査を含ん
だ。
Ｉ）ナミハダニ（Tetranychus urticae）（ｐ−耐性
種）、２−スポツテド・スパイダー・マイト（spotted
apider mite）。７〜8cmに伸びた１次葉を有するシーバ
・アオイマメ植物を選び、鉢当り１本の植物にまで切り
とつた。主たるコロニーから取つた葉から小片を切り、
試験植物の各葉の上に置いた。これを処置の約２時間前
に行ない、ダニを試験植物へ移し且つ産卵させた。切断
片の大きさは、葉当り約100のダニが存在するように変
化させた。処置の時間には、ダニを移すために用いた葉
の小片を除去し、捨てた。ダニで感染された植物を試験
配合物に３秒間浸し且つかきまぜ、フード中で乾燥させ
れ。植物を２日間維持し、次いで最初の葉を用いること
にかり、成虫の死滅を推定した。第２葉は更に５時間植
物上に維持し、次いで卵の死滅及び／又は新しく現われ
たさなぎについて観察を行なつた。
Ｊ）サザン・アーミーウオーム（Soathern armyworm）
（Spodoptera eridania）、第３令、幹の切断による全
身的試験。化合物を、試験物質0.1g、水0.4g中ポリエト
キシル化植物油0.1g、アセトン10ml及び水90mlを含有す
る乳化液として配合した。これを水で10倍に希釈し、試
験のために100ppmの乳化液とした。丁度第１葉が伸びた
シーバ・アオイマメ植物をこの試験で用いた。次いで試
験中の幹の悪化の原因となるかもしれない土壌バクテリ
ヤでの汚れを避けるために、地面の上少くとも2.5cmで
これらの葉を切断した。切断した幹を試験乳化液中に置
いた。３日間の吸い上げ後、葉を切り取り、そして底に
湿つた紙と10の第３令の幼虫を含む100×10mmのペト
リ血中に置いた。３日後に死滅度と減少した餌量の推定
を行なつた。
Ｋ）トリプス（Thrips palmi）、トリプス。ワタの実生
のひどく感染した葉に、畑の条件下において、所望の濃
度で噴霧した。トリプスの数を噴霧の前後で数えた。対
照のパーセントはこれらの数に基いた。
Ｌ）ナミハダニ（ｐ−耐性種）、ツー・スポツテツド・
スパイダー・マイト。化合物を、試験物質0.1g、水0.4g
中ポリエトキシル化植物油0.1g、アセトン10ml及び水90
mlを含有する乳化液として配合した。これを水で10倍に
希釈し、試験のために100ppmの乳化液とした。丁度第１
葉の伸びたシーバ・アオイマメ植物をこの試験に用い
た。次いで試験中の幹の悪化の原因となるかもしれない
土壌バクテリヤでの汚れを避けるために、地面の上少く
とも2.5cmでそれを切断した。この切断した幹を試験乳
化液中に置いた。各葉を約100の成虫のダニで感染さ
せ、３日間維持し、この時点で死滅数を数えた。
【図面の簡単な説明】
添付する図面第１図〜第57図はそれぞれ以下に示すよう
に本発明の薬剤の各種分光学的スペクトル図である： 第１図は化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第２図は化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり 第３図は化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第４図は化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第５図は化合物、名称LL-F28249α、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり 第６図は化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第７図は化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第８図は化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第９図は化合物、名称LL-F28249β、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第10図は化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第11図は化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第12図は化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン員磁気共鳴スペクトルであ
り、 第13図は化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第14図は化合物、名称LL-F28249γ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第15図は化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第16図は化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第17図は化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第18図は化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第19図は化合物、名称LL-F28249ω、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第20は化合物、名称LL-F28249δ、NRRL15773の特性紫外
線吸収スペクトルであり、 第21図は化合物、名称LL-F28249δ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第22図は化合物、名称LL-F28249δ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第23図は化合物、名称LL-F28249ε、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第24図は化合物、名称LL-F28249ε、NRRL15773のCDCl3
溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第25図は化合物、名称LL-F28249ε、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第26図は化合物、名称LL-F28249ζ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第27図は化合物、名称LL-F28249ζ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第28図は化合物、名称LL-F28249ζ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第29図は化合物、名称LL-F28249η、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第30図は化合物、名称LL-F28249η、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第31図は化合物、名称LL-F28249η、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第32図は化合物、名称LL-F28249θ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第33図は化合物、名称LL-F28249θ、NRRL15773のCDCl3
溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第34図は化合物、名称LL-F28249θ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第35図は化合物、名称LL-F28249ι、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり 第36図は化合物、名称LL-F28249ι、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第37図は化合物、名称LL-F28249ι、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第38図は化合物、名称LL-F28249β、NRRL-15773の、CDC
l3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第39図は化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第40図は化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第41図は化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第42図は化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第43図は化合物、名称LL-F28249κ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第44図は化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第45図は化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第46図は化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の特拙電
子衝撃質量スペクトルであり、 第47図は化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第48図は化合物、名称LL-F28249λ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第49図は化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第50図は化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第51図は化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第52図は化合物、名称LL-F28249μ、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第53図は化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の特性紫
外線吸収スペクトルであり、 第54図は化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の特性赤
外線吸収スペクトルであり、 第55図は化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の特性電
子衝撃質量スペクトルであり、 第56図は化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性プロトン核磁気共鳴スペクトルであ
り、 第57図は化合物、名称LL-F28249ν、NRRL15773の、CDCl
3溶液における特性炭素−13核磁気共鳴スペクトルであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 マーガレツト・ジエニングス・トレイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・ハバーストローロード 98 (72)発明者 マイケル・グリーンスタイン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・ローナレイン 45

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式 ［式中、Ａ〜Ｆ及びR1〜R7は、各化合物についてそれぞ
    れ以下の基の組み合わせからなる： （なお、R5とR6で１つの基を表示している場合は一緒に
    なって形成する環の一部を表わす、）］ で示される化合物LL-F28249α、β、γ、δ、ε、ζ、
    η、θ、ι、κ、λ、μ及びνからなる群より選ばれる
    化合物。
  2. 【請求項２】下記式 ［式中、Ａ〜Ｆ及びR1〜R7は、各化合物についてそれぞ
    れ以下の基の組み合わせからなる： （なお、R5とR6で１つの基を表示している場合は一緒に
    なって形成する環の一部を表わす、）］ で示される化合物LL-F28249α、β、γ、δ、ε、ζ、
    η、θ、ι、κ、λ、μ及びνからなる群より選ばれる
    化合物の製造方法であって、 前記化合物を生産しうるストレプトマイセス（Streptom
    yces）属に属する微生物を栄養培地で好気的に培養し、
    次いで培養物から各化合物を回収することを特徴とする
    方法。
  3. 【請求項３】下記式 ［式中、Ａ〜Ｆ及びR1〜R7は、各化合物についてそれぞ
    れ以下の基の組み合わせからなる： （なお、R5とR6で１つの基を表示している場合は一緒に
    なって形成する環の一部を表わす、）］ で示される化合物LL-F28249α、β、γ、δ、ε、ζ、
    η、θ、ι、κ、λ、μ及びνからなる群より選ばれる
    化合物を有効成分として少なくとも１種含む腸内寄生
    虫、節足動物体外寄生虫又はダニの感染の防止、処置又
    は駆除のための医薬製剤。
  4. 【請求項４】下記式 ［式中、Ａ〜Ｆ及びR1〜R7は、各化合物についてそれぞ
    れ以下の基の組み合わせからなる： （なお、R5とR6で１つの基を表示している場合は一緒に
    なって形成する環の一部を表わす、）］ で示される化合物LL-F28249α、β、γ、δ、ε、ζ、
    η、θ、ι、κ、λ、μ及びνからなる群より選ばれる
    化合物を有効成分として少なくとも１種含む腸内寄生
    虫、節足動物体外寄生虫又はダニの感染の防止、処置又
    は駆除のための農業用殺虫剤。
  5. 【請求項５】下記式 ［式中、Ａ〜Ｆ及びR1〜R7は、各化合物についてそれぞ
    れ以下の基の組み合わせからなる： （なお、R5とR6で１つの基を表示している場合は一緒に
    なって形成する環の一部を表わす、）］ で示される化合物LL-F28249α、β、γ、δ、ε、ζ、
    η、θ、ι、κ、λ、μ及びνからなる群より選ばれる
    化合物を有効成分として少なくとも１種含む腸内寄生
    虫、節足動物体外寄生虫又はダニの感染の防止、処置又
    は駆除のための動物飼料組成物。
  6. 【請求項６】下記式 ［式中、Ａ〜Ｆ及びR1〜R7は、各化合物についてそれぞ
    れ以下の基の組み合わせからなる： （なお、R5とR6で１つの基を表示している場合は一緒に
    なって形成する環の一部を表わす、）］ で示される化合物LL-F28249α、β、γ、δ、ε、ζ、
    η、θ、ι、κ、λ、μ及びνからなる群より選ばれる
    化合物の少なくとも１種を植物の葉、それが生育する土
    壌又はその幹に施用することを特徴とする植物の線虫の
    駆除法。
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