JPH07502530A - 置換５‐メチレン‐チアゾリジンジオンの還元方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換５−メチレン−チアゾリジンジオンの還元方法発明の分野 本発明は有機化合物を製造する新しい方法を提供する。詳細には、本発明はピオ グリタゾン、ングリタゾン、エングリタゾンおよびＣＳ−０４５を包含するチア ゾリジンジオン誘導体のごときある種の医薬的活性化合物を製造する新しい還元 方法を提供する。これらの化合物は、糖尿病の治療およびインスリン感受性剤と して公知である。

背景 チアゾリジンジオン誘導体、ピオグリタゾン塩酸塩（（±）−５−［４−［２− （５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジ オン−塩酸塩）は、現在臨床的評価が行われており、ＮＩＤＤＭまたは肥満と関 連する異常なグルコースおよび脂質代謝を効果的に改善すると期待される〔（ワ イ、モモセ（Ｙ、　Ｍｏ５ｏｓｅ）ら、ケミカル・ファーマセオティカルーブレ チン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ（Ｂｕｌｌ、　）、３９：１４４０頁（１９９１） ］。

加えて、ティー、ソーダ（Ｔ、　５ｏｈｄａ）ら、（ジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、３５　：　２６１ ７〜２６２６頁（１９９２））は、ピオグリタゾンの１００倍以上と非常に効力 のある活性を有する５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ シリル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンを含有する効力の ある低血糖および低脂質剤として、チアゾリジンジオン誘導体を開示している。

低血糖剤として臨床実験を行っているもう一つのチアゾリジン誘導体は、エング リタゾンナトリウム、５−（［３，４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２ ８−１−ベンゾビラン−６−イル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンナト リウム塩）である［（ディー・エイ、クラーク（Ｄ、　Ａ、　Ｃ１ａｒｋ）ら、 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ ｐ、　）、３４：３１９〜３２５頁（１９９１月。

シグリタゾン、（（±）−５−［４−［（１〜メチルシクロベキンル）メトキシ コペノンル］−２，４−チアジンンンジオン）は、非インスリン性糖尿病（ＮＩ ＤＤＭ）の動物モデルにおいて血糖を低下し、一方実際にインスリンの循環濃度 を低下させる新しいクラスのチアジンジン抗糖尿剤の特性を示す。これは、イン スリンの周辺組織の反応性を改善することにより成し遂げられると信じられてい る。例えばチャン（Ｃｈａｎｇ）ら、ダイアビーティーズ（Ｄ　ｊａｂｅｔｅｓ ）、３２；８３０〜８３８頁（１９８３年８月号）参照。

Ｃ５−０４５は抗糖尿病剤、チアゾリジンジオン誘導体である。その活性および 製造は、ドラッグズ・ヒューチ＋　−（Ｄｒｕｇ、　Ｐ　ｕｔ、　）、１９９１ ．１６（９）に記載されている。

また、糖尿病の治療に有用なチアゾリジン誘導体は、米国特許第４．２８７．２ ００；４．６８７．７７７：および４．５７２．９１２号に記載されている。そ れらのインスリン抵抗に対する効果は、例えばチャン（Ｃｈａｎｇ）ら、ダイア ビーティーズ（Ｄ　１ａｂｅｔｅｓ）、３２　：　８３９〜８４５頁（１９８３ ）およびチャン（Ｃｈａｎｇ）ら、ダイアビーティーズ（Ｄ　１ａｂｃｔｅｓ） 、３２　：　８３０〜８３８頁（１９８３）に記載されている。

これらチアゾリジンジオン誘導体、特にピオグリタゾン塩酸塩の製造は、炭素上 のパラジウム触媒での厄介な高圧水素添加によって従前に行われている中間体の 還元を含有する。当該分野でめられていることは、該還元を行う簡単で、さらに 効率的な方法である。

情報の開示 ワイ、モモセ（ｙ、　Ｍｏｍｏｓｅ）ら、ケミカル・ファーマセオティカル・ブ レチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）、３９：１４４０頁（１９ ９１）：ケイ、メグ口（Ｋ、　Ｍｅｇｕｒｏ）ら、日本国特許第１３９１８２号 （１９８８）；ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒ、）、１０９　：　６５０４ｈ（１９８８）：は炭素触媒上のパラジ ウムの水素を用いた、ビオグリタゾンを含有するチアゾリジンジオン誘導体の製 造方法を開示している。

ディー・エイ、クラーク（Ｄ、　Ａ、　Ｃ１ａｒｋ）ら、ジャーナル・オブ・メ ディカル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、３４：３１９〜 ３２５頁（１９９１）は、炭素上のパラジウム触媒の水素を用いた、エングリタ ゾンを含有する置換ジヒドロベンゾピランおよびジヒドロベンゾフランチアゾリ ジン−２，４−ジオンの製造方法を開示している。

ドラノグズ・ヒューチ＋　−（Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔ、）、１９９１．１６（９） は、チアゾリジンジオン　ＣＳ−０４５の製法で炭素アルキル化を介する多段階 法を開示している。

以下の参考文献は、コバルト触媒還元を開示しているニュー、リューテネッガ− （Ｕ、　Ｌｅｕｔｅｎｅｇｇｅｒ）ら、（Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈｅｗ、　Ｉ　ｎｔ 、　Ｅｄ、　）、２８：６０頁（１９８９）は、水素化ホウ素ナトリウムおよび 触媒量のキシルコバルトセミコリン複合体を用いるα、β−不飽和カルボキシレ ートのエナンチオ選択的還元を開示している；またエム・エヌ、リクローチ（Ｍ 、　Ｎ、　Ｒ１ｃｒｏｃｈ）およびエイ、ゴーダ？−（Ａ、　Ｇａｕｄｅｍｅｒ ）、ジャーナル・オブ・オーガノメタリックφケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇａ ｎｏｍｅｔａｌ、　Ｃｈｅｌ、　）、６７．１１９頁（１９７４）は、（ビリジ ナト）コバロキシム、塩化（ピリジナト）コパロキシムおよびビタミンＢＨが、 水素または水素化ホウ素ナトリウムによるα、β−不飽和エステルの水素添加を 触媒することを開示している。

ジェイ・オウ、オウシャイ（Ｊ　、　Ｏ，０ｓｈｙ）ら、ジャーナル・オブ・ア メリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ）、１０８　：　６７〜 ７２頁（１９８６）は、リガンドの使用を含まない、コバルト（ＩＩ）を介する 水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化アルミニウムリチウム還元を開示している 。

発明の概要 本発明は特に、： （ａ）式■の化合物をコバルトイオン、リガンド、および還元剤と反応させるこ とを特徴とする式Ｉ（下記の式チャートを参照）（式中ＸＩは、有機残基）の化 合物の製造方法を提供し、： 本性は、温度が一２０℃〜４５℃で、適当な溶剤が使用され：本性では、Ｘ、は 、抗糖尿病化合物の残基であり：本性では、Ｘ、は、 ａ）アリール、または ｔ））Ｈｅｔであり； ここに、アリールは、以下の： （ａ）Ｃ＋−Ｃｓアルキル、 （ｆ）モへまたはジーＣ，−Ｃ３アルキルアミノ、（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチ オ、 （ｊ）Ｃ＋−Ｃｓアルキルスルフィニル、（ｋ）Ｃ＋−Ｃｓアルキルスルホニル 、（１）−ＮＨ−Ｃ，−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｍ）−ＮＣ，−Ｃ３アルキ ル−Ｃ，−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｎ）ＳＯ３Ｈ１ （０）　８０２　Ｎ　Ｈ２、 （ｐ）−ＣＨ２ＮＨ２、 （Ｑ）−Ａ＋−（ＣＨｚ）、−Ｈｅ　ｔ、（ｒ）−Ａ＋−（ＣＨｚＬ−（Ｃ＋− Ｃｏアルキル置換シクロヘキシル）、また（ま（Ｓ）−Ａ＋−（ＣＨｚ）＊−シ クロヘキシル：のうちの０〜３個により置換されたフェニルまたはナフチルであ り。

ここに、Ａ、は、 （ａ　）Ｏ，または （ｂ）Ｓであり。

ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群力）ら選択される１〜３個 のへテロ原子を含有する、５−または６−員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ ）ずれの前記複素環がフェニル環に縮合したいずれの２環基も含有し、該複素環 （ま、以下の・ （ａ）Ｃ＋−Ｃｓアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ，−ＣＳアルキル）、（ｆ）アミノ（Ｃ，−Ｃ６アルキル ）、（ｇ）ニトロ、 （ｈ）メルカプト、 （ｉ）メルカプト（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、（Ｊ）−５ＯｓＨ。

（ｋ）−５ＯｚＮＨｚ、 （１）−０−ＣｒＣｓアルキル、 （ｎ　）−（ＣＨｔ）−−シクロヘキシル；のうちの０〜３個により置換されて おり：ここに、ｎは、包括的に、０〜５であり；水洗では、Ｘｌは、式■（下記 の式チャートを参照）の基であり、ここに、Ｒ１は、水素であり： ここに、Ｒ２は、 （ａ）−０−（ＣＨｚ）−（５−エチル−２−ピリジル）、（ｂ）−０−ＣＨ２ −（１−メチルシクロヘキシル）、（Ｃ）式■（式チャートを参照）の基である か、あるいはここに、Ｒ，およびＲ２は、−緒になって式Ｖ（式チャートを参照 ）の基であり。

水洗では、Ｘ、は、式■（下記の式チャートを参照）の基であり二本法では、コ バルトイオンは、 （ａ）塩化コバルト（ＩＩ）、 （ｂ）コバルト（ＩＩ）二酢酸、または（Ｃ）塩化コバルト（Ｉ［［）の形態で あり：ここに、該リガンドは、 （ａ）ジメチルグリオキシム、 （ｂ）２．２’−ヒピリノル、または （ｃ）１．１０−フェナントロリンであり；ここに、該還元剤は、 （ａ）水素化ホウ素ナトリウム、 （ｂ）水素化ホウ素リチウム、 （ｃ）水素化ホウ素カリウム、 （ｄ）水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、または（ｅ）水素化ホウ素亜 鉛で。

水洗では、コバルトイオンは、塩化コノくルト（１１）の形態であり、該ＩＪガ ント（嘘、ジメチルグリオキシムであって、該還元剤は水素化ホウ素ナトリウム であり二本法では、該溶媒は、 （ｅ）ジメチルホルムアミド、または （ｆ）テトラヒドロフランであり： 但し、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）が溶媒である場合、（ａ）、（ｂ）、（ｃ） また（よ水も存在しなければならず； 水洗では、温度は、５〜２０℃であって、該溶媒は、水およびテトラヒドロフラ ンであって、 水洗では、Ｘｌは、式■（下記の式チャート参照）の基であり；水洗は、さらに （ｂ）式Ｉ（下記の式チャート参照）の化合物を塩酸と反応させて、式■（下呂 己の式チャートを参照）を得ることからなる。

従来は、チアゾリジンジオン誘導体の製造は、厄介な、炭素上のパラジウム触媒 の高圧水素添加として中間体の還元を含んでいた。驚くべきことに、がっ予期せ ぬことに、本発明は以下に記載するごとく塩化コバルト（ＩＩ）／２価リガンド ／水素化ホウ素ナトリウムおよびその変形物の触媒システムを用いて、該還元を 行う新しい、さらに効率的な方法を提供する。該新還元法は、さらに早くて簡単 で、所望の生成物の収量が改善された。また高圧機器が必要でないため、生産設 備へ拡大することが簡単である。

「有機残基」なる語は、本発明の製法の反応条件に適合する有機化合物の残基を 意味する。好ましくは、かかる残基は、チアゾリジンジオン環の５−位の二重結 合のみ還元されるように、本発明の製法の反応物と反応しないものである。本発 明の該反応物は、コバルトイオン、リガンドおよび還元剤を包含する。かかる有 機残基は、当該化学分野の当業者により容易に決定されるであろう。

「抗糖尿病化合物の残基」なる語はチアゾリジンジオン誘導体の５−位に結合す る有機基を意味し、その誘導体は、ワイ、モトセ（Ｙ　、　Ｍｏｔｏｓｅ）ら、 ケミカル・７７−？−ｔ？オティカル・ブレチ：ｚ（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、 　Ｂｕｌｌ）、３９：１４４０頁（１９９１）、ケイ、メグ口（Ｋ、　Ｍｅｇｕ ｒｏ）ら、日本国特許第１３９１８２号（１９８８）：ケミカル・アブストラク ツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　）、１０９　：　６５０４ｈ（１９８８）；デ ィー・エイ、クラーク（Ｄ、　Ａ、　Ｃ１ａｒｋ）ら、ジャーナル・オブ・メデ ィシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、３４：３１９〜 ３２５頁（１９９１）：米国特許第４．２８７．２００号、および４，５７２． ９１２号；ドラッグズ・ヒユーチャー（Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔ）、１６（９）、（ １９９１）：およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、３５　：　２６１７〜２６２６頁（１９９２）に記 載されているもののごとく抗糖尿病活性を有する。式■のこれらの化合物の中間 体製造の記載は、引用して本明細書の一部とみなす。本発明の製法は、好ましく は、商業的に重要なチアゾリジンジオン、ピオグリタゾン塩酸塩（式チャートの 式■の化合物）、シグリタゾン（式チャートの式Ｘの化合物）、エングリタゾン （式チャートの式ＸＸの化合物）、Ｃ５−０４５（式チャートの式ｘｘｘの化合 物）および最近開示された式ＸＬのチアゾリジンジオンに適用される。全ての式 ■の中間体は、当業者により、上記と同様の製法により容易に製造されつる。

「アリール」なる語は、以下の・Ｃ，−Ｃｊアルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ， アルコキノ、ハロ、アミノ、モノ−またはジーＣ，−Ｃ３アルキルアミノ、ニト ロ、メルカプト、Ｃ＋　−Ｃ３アルキルチオ、Ｃｌ−Ｃｓアルキルスルフィニル 、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、−ＮＨ−ＣＩ−Ｃｓアルキルスルホニル、− ＮＣ，−Ｃ，アルキル−Ｃ，−Ｃ。

アルキルスルホニル、Ｓ　Ｏ３Ｈ，Ｓ　０２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ａ　Ｉ −（ＣＨ２）−Ｈｅ　ｔ　。

−Ａ＋−（ＣＨｚ）、−（ＣｒＣｓアルキル置換ンクロシクンル）、または−Ａ ＋−（ＣＨ２）−シクロヘキシルのうちの０〜３個で置換されたフェニルまたは ナフチルを意味し；ここに、Ａ、は０またはＳであり。

ｒｌ（ｅｔＪなる語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３ 個のへテロ原子を含有する、５−または６−員の飽和または不飽和の環を意味し ；あずれかの前記複素環がフェニル環に縮合したいずれの二環基も含有し：該層 素環は、以下の　Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ５ア ルキル）、ハロケン、アミノ、アミノ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、ニトロ、メルカ プト、メルカプト（ＣＩ−０５アルキル）、−３Ｏ，Ｈｌ−Ｓ０２ＮＨ，、−０ −Ｃ，−Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）、−アリルまたは−（ＣＨ２）＃−シクロ ヘキシル、のうちの１〜３個により置換されており、ここに、ｎは、包括的に、 ０〜５である。

本発明の製法の反応温度範囲は、−２０６Ｃ〜＋４５℃である。好ましい範囲は 、＋５℃〜＋２０℃である。＋１５℃は、最も好ましい。

本発明の製法で作用する溶剤は、メタノール、エタノール、ｉ−プロパツール、 アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）を包含し、但し、アセトン、ＤＭＦまたはＴＨＦを用いる場合、前記で挙げた ようなアルコールまたは水のごときプロトン源もまた存在しなければならない。

かかるプロトン源の量は、典型的には、１当量以上が必要であろうが、当業者に とっては、容易に明らかであろう。水およびテトラヒドロフランは、好ましい溶 媒の組合せである。

コバルトは好ましい金属イオン（Ｃｏ”またはＣｏ　”）である。コバルトは、 ＣｏＣ１２（塩化コバルト（■））、Ｃ０（ＯＡＣ）２（：７バルト（Ｉ［）二 酢酸）、ＣＯＣｌ３（塩化コバルト（■））を包含する。

「リガンド」なる語は、金属イオン用の錯化剤を意味する。好ましいリガンドで あるジメチルグリオキシムに加え、用いつる他のリガンドは、２．２−ビピリジ ルおよび１．１０−フェナントロリンであり、それはコバルトイオンと少なくと もｌ：１モル比で使用すべきである。最も好ましくは、該リガンドがコバルトに 対し５０：１の比である。

水素化ホウ素ナトリウム（Ｎ、ＢＩ３）が、好ましい還元剤であるが、水素化ホ ウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウ ムまたは水素化ホウ素亜鉛のごとき他の水素化ホウ素を用ることかできる。

「ハロ」なる語は、ハロゲン：フッ素、塩素、ホウ素を意味する。

チャートＡ チャートＡは、本発明の新しい還元工程を用いたピオグリタゾン塩酸塩の製法を 図示する。

式Ａ−１の該化合物は、ワイ、モモセ（Ｙ、　Ｍｏｍｏｓｅ）ら、ケミカル・フ ァーマセオティカル・ブレチン（Ｃｈｅａ＋、　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、　）、 ３９　：１４４０頁（１９９１）；ケイ、メグｏ　（Ｋ、　Ｍｅｇｕｒｏ）ら、 日本国特許第１３９１８２号（１９８８）；およびケミカル・アブストラクッ（ Ｃｈｅｍ、　Ａ　ｂｓｔｒ、　）、１０９　：　６５０４ｈ（１９８８）；（引 用して本明細書の一部をなす）に記載のごとく製造する。

式Ａ−１の該化合物は、塩化コバルト（ＩＩＩ）／２価リガンド／水素化ホウ素 ナトリウム触媒系を用いて、式Ａ−２の化合物に還元する。これらの反応物は、 上記のごとく、当業者にとり異なるかもしれない。

式Ａ−２の該化合物は、濃塩酸の使用を含有する、当業者に容易に知られ利用さ れる方法により、式Ａ−３の塩酸塩に変換する。

以下は、本還元法を図示する詳細な実施例である。実施例３の製法が最も好まし い。

発明の詳細な説明 本発明は、以下の実施例によりさらに充分に理解される。

実施例１　ピオグリタゾン塩酸塩製造における還元工程（式Ａ−３）チャートＡ を参照。

パートＡ　水４５ｍＩ中の式Ａ−１の化合物のスラリー３．５４４　ｙを３℃に 冷却し、５０％水酸化ナトリウム０．５１ｍ１を添加する。得られた溶液を、次 いで、ジメチルグリオキシム２２ｍｇで処理し、次いで青色を示す粉状シリカゲ ル（約０．７曹ｔ％のＣｏＣｌ□を含有する）１．０９、水素化ホウ素ナトリウ ム４３２ｍｇおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５．０ｍｌをその順序で添 加する。希薄な黒色のスラリーが生成する。該反応混合物を約１７℃で２５時間 撹拌し、その時点で高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）は出発物質が残存しな いことを示す。該／リカゲルを濾過により除き、該フラスコおよび固体を少量の 水で濯ぐ。今した濾過および濯ぎを、生成物を沈澱させるために水１４ｍ１中の 酢酸溶液１．９０ｍ１で処理する。室温で２時間撹拌した後、該固体を濾過によ って収集し、水１４ｍ１で３回濯ぎ、６０℃で一晩真空乾燥させて、式Ａ−２の 粗生成物３２０ｇを得る。

パートＢ　該生成物を、酢酸エチル７０ｍ１中のマグネゾル（ｍａｇｎｅｓｏｌ ）　３．２９で７０℃にて２時間スラリー化する。該スラリーを、ソックスレー 抽出シンプルに移し、該固体を熱した酢酸エチル（１００ｍｌ）で５日間抽出す る。蒸留により生成物スラリーの容積を７０ｍ１に調整し、次いで、温度を５０ °Ｃに下げ濃塩酸２．２ｍｌを添加する。該塩酸（ＨＣＩ）塩の得られたスラリ ーを５０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。該固体を収集し、室温の酢 酸エチル８ｍｌで３回濯ぎ、６０℃で一晩乾燥して、標題化合物３．０２５９を 得る。

実施例２　ピオグリタゾン塩酸塩の製造における還元工程（式Ａ−３）チャート Ａを参照。

パート八　機械的スタークーを備えた１００ｍ１の３つ首丸底フラスコに、式Ａ −１の化合物１．７７２９、水２５ｍ１、テトラヒドロフラン６．０ｍｌおよび １．、ＯＮ水酸化ナトリウム２．０ｍｌを充填する。該混合物を２５℃で１０分 間撹拌し、１５℃に冷却する。冷却した該混合物に、ジメチルグリオキシム０． ２３２９およびの塩化コバルト（ＩＩ）六水和物領０１２９をジメチルホルムア ミド５．０ｍｌ中に溶解して調製した触媒溶液０．０５〜０．５０ｍ１を添加し 、次いで水素化ホウ素ナトリウム０．３７８９の溶液および水３．５ｍｌで希釈 した１、ＯＮ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを０．１ｍｌ／分の割合で添加する。

該反応を１５℃で３時間撹拌し、次いでアセトン２．６ｍｌを添加して残留して いる水素化ホウ素ナトリウムをクエンチする。０．５時間撹拌した後、該溶液を 酢酸エチル１５ｍ１で３回抽出し、次いで水５．０ｍｌで希釈した氷酢酸２．３ ｍｌを滴下して酸性化する。酸性化で、該生成物が白色固体として沈澱する。該 スラリーを０℃に冷却し、濾過する前に０．５時間撹拌する。収集した生成物を 、水１５ｍ１で３回洗浄し、真空中４５℃で乾燥する。式Ａ−２の粗生成物の収 量は１．５８３ｖである。

パートＢ　式Ａ−２の粗生成物を実施例１、パートＢに記載した方法により、標 題の生成物塩酸塩に変換する。

実施例３　ピオグリタゾン塩酸塩の製造における還元工程（式Ａ−３）チャート Ａを参照 パートＡ　水１５ｍ１中の式Ａ−１の化合物スラリー５．０９、テトラヒドロフ ラン９ｍｌ、およびＩＮ水酸化ナトリウム９．５ｍｌを、１：１テトラヒドロフ ラン水溶液４ｍｌ中の塩化コバルト（■）−水和物４２ｍｑ溶液で処理する。

該温度は１５℃に調整し、ＩＮ水酸化ナトリウム１．８ｍｌを含有する水１５ｍ １中の水素化ホウ素ナトリウム６６７ｍａ溶液を、該温度が１５〜１８℃に維持 しつつ滴下する。該反応混合物を、アセトン５３ｍ１で反応をクエンチさせ、次 いで、実施例２に記載したごと（酢酸エチルで抽出する。式Ａ−２の粗生成物を 含有する水層を、２０％酢酸水溶液９ｍｌを用いてｐＨ６，５に酸性化する。生 成したスラリーを、酢酸エチル２５ｍ１で処理し７０’Ｃで２時間撹拌する。該 スラリーを１５℃に冷却した後、該固体を集め、すばやく水、次いで、メタノー ルで洗浄し、つづいて６５℃で乾燥する。式Ａ−２の生成物の収量は４．７５９ である。

パートＢ　前記固体のサンプル５．００９を室温で、メタノール３０ｍ１中でス ラリー化し、次いで、メタノール１３ｍ１中の濃塩酸の１．０当量濃度で処理す る。該スラリーを全固体が溶解するまで（２時間）２４℃で撹拌する。該溶液を 真空蒸留により２０ｍ１に濃縮する。該溶剤を置換真空蒸留により酢酸エチルに 変える。所望の塩酸塩は、この溶剤交換の間に沈澱する。該スラリーを２℃に冷 却し、該固体を真空濾過によって収集し、冷酢酸エチルで洗浄し、６０℃の真空 オーブン中で乾燥する。ピオグリタゾン塩酸塩は、５．０６ｇの重量で、ＬＣ分 析により９７．７％品質を示した。

式チャート 式チャート（続き） 式チャート（続き） チャートＡ １ｍ−ＩＷｋ−ｔ−Ｔｌ−ＰＣＴ”Ｓ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ。

ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ 、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物をコバルトイオン、リガンドお よび還元剤と反応させることを特徴とする式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｘｌは、有機残基を意味する］ で示される化合物の製法。
2. ２．温度が−２０〜４５℃であって、適当な溶剤を用いる請求項１記載の製法。
3. ３．Ｘ１が、抗糖尿病化合物の残基である請求項１記載の製法。
4. ４．Ｘ１が、 ａ）アリールまたは ｂ）Ｈｅｔであり； ここに、アリールが、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３ユアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）ニトロ、 （ｈ）メルカプト、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｌ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｍ）−ＮＣ１−Ｃ３きアル キル−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｎ）ＳＯ３Ｈ、 （ｏ）ＳＯ２ＮＨ２、 （Ｐ）−ＣＨ２ＮＨ２、 （ｑ）−Ａ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、（ｒ）−Ａ１（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ ６アルキル置換シクロヘキシル）、または（ｓ）−Ａ１−（ＣＨ２）ｎ−シクロ ヘキシルのうちの０〜３個により置換されたフェニルまたはナフチルで、あり； ここに、Ａ１が、 （ａ）Ｏまたは （ｂ）Ｓであり； ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜３個の ヘテロ原子を含有する、５−または６−員の飽和または不飽和環であり；いずれ の前記複素環がフェニル環に縮合したいずれの二環も包含し；該複素環は、以下 の： （ａ）Ｃ１−Ｃ６アノレキノレ、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｇ）ニトロ、 （ｈ）メルカプト、 （ｉ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｋ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｌ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｍ）−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ｎ）−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル のうちの０〜３個により置換されており；ここに、ｎは、包括的に、０〜５であ る請求項３記載の製法。
5. ５．Ｘ１が、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ１は、水素； ここに、Ｒ２は、 （ａ）−Ｏ−（ＣＨ２）−（５−エチル−２−ピリジル）、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ２ −（１−メチルシクロヘキシル）、（ｃ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの基であるか；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示される基である請求項４記載の製法。
6. ６．式中、Ｘ１が、式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩの基である請求項５記載の製法。
7. ７．コバルトイオンが、 （ａ）塩化コバルト（ＩＩ）、 （ｂ）二酢酸コバルト（ＩＩ）または （ｃ）塩化コバルト（ＩＩＩ）の形態であり；リガンドが、 （ａ）ジメチルグリオキシム、 （ｂ）２，２′−ビピリジニルまたは （ｃ）１，１０−フェナントロリンであり；還元剤が、 （ａ）水素化ホウ素ナトリウム、 （ｂ）水素化ホウ素リチウム、 （ｃ）水素化ホウ素カリウム、 （ｄ）水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、または（ｅ）水素化ホウ素亜 鉛 である請求項１記載の製法。
8. ８．核コバルトイオンが塩化コバルト（ＩＩＩ）の形態であり、該リガンドがジ メチルグリオキシムであって該還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項７ 記載の製法。
9. ９．該溶媒が、 （ａ）メタノール、 （ｂ）エタノール、 （ｃ）ｉ−プロパノール、 （ｄ）アセトン、 （ｅ）ジメチルホルムアミド、または （ｆ）テトラヒドロフランであり； 但し、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）が溶剤の場合、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、ま たは水も、存在しなけれはならない請求項２記載の製法。
10. １０．該温度が５〜２０℃であって、該溶媒が水およびテトラヒドロフランであ る請求項９記載の製法。
11. １１．Ｘ１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）である請求項８記載の製法。
12. １２．さらに、 （ｂ）式Ｉの化合物と塩酸を反応させて、式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＶＩＩ）の化合物を得ることからなる請求項１１記載の製法。