JPH07291982A - グリセロりん脂質の製造方法 - Google Patents
グリセロりん脂質の製造方法Info
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Abstract
を、塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器で、アルコ
ーリシスによる脱アシル化反応と分別を、単一段階で行
う、一般式Iの脱アシルグリセロりん脂質の製造方法。 (Rは式II、IIIまたはIVの残基であり、RがIIまたはI
VのときXはOHであって、Rが式IIIのときXはO−で
ある。) 【効果】 アシル化グリセロりん脂質より、高純度の脱
アシル化グリセロホスホリルコリン、グリセロホスホリ
ルエタノールアミン、グリセロホスホリルセリンを得る
ことができる。
Description
製造方法に関する。詳しくは、式(I)で表される脱ア
シル燐脂質(以下、化合物Iと記すこともある)の製方
法であって、
V)の残基であり、Rが(II)または(IV)のと
き、XはOHであって、Rが式(III)であるとき、
XはO- である。) 天然または合成の式(V)で表される対応アシル化誘導
体出発物質(以下、化合物Vと記すこともある)とし
て、
1 、R2 は同一またはそれぞれ相違する、C13-25 のア
ルキル基またはC13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケ
ニル基である。) 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中で1段階でア
ルコーリシスおよび分別により脱アシル化する脱アシル
りん脂質の製造方法に関する。
り、また二つの面がある。事実、この化合物は、最近、
治療上の重要性、特に異なる原因による退縮性脳症候群
(involutive cerebral syndromes)および老年性退縮(s
enile involution) に対する治療上の重要性が見だされ
た。この目的に関しては、多くの文献を引用することが
できる。例えば、L−α−グリセロホスホリルエタノー
ルアミン(以下,GPEと記す)に関する国際特許出願
WO88/07860、L−α−グリセロホスホリル
コリン(以後 GPC と記す)に関する欧州特許02
01623号、L−α−グリセロホスホリル−O−L−
セリン(以後 GPSと記す)に関する欧州特許025
6069号がある。更に、前記式(I)の誘導体は、他
のりん脂質、特に特定のR1 およびR2 を有する前記式
(V)のアシル化誘導体の合成の有用な中間体として用
いられており、本来の治療活動のための薬学の分野の中
で、および/または活性成分に組み込むことができるリ
ポソームとして、更に、化粧品、エレクトロニクス、そ
の他への応用が記載されている。
物(I)の製造に主に使用されている方法は、 a)高価な鏡像性的に高純度(enantiomerically pure)
の原料物質から出発する合成。例えば、(S)−2、2
−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4メタノ−ルまた
は(L)−グリセロール−3−ホスフエート(例えば;
a) J. Org. chem. 26 608(1961); b) Bull. Chem. So
c. France 2326 (1975);c) Biochem. J. 43, 157 (194
8)) b)通常、化合物Vの水性若しくはアルコール性アルカ
リ性条件での脱アシル化反応および得られた化合物Iの
精製、より成る。化学的に高純度の化合物Vを原料とし
て用いることは、高コストおよび或いは入手可能性の困
難さから、工業的観点からできない。従って、脱アシル
化反応を、植物原料または動物器官から抽出して得られ
る化合物Vの多少のコンプレックス混合物に対して行わ
れ、そのコンプレックスは、ホスホリパーゼDを触媒と
する“トランスホスファチィジレイション”(transphos
phatidylation)反応により得られる(Biochim. Biophy
s. Acta 488 , 36(1977) および Biochim. Biophys.Act
a 1003 ,277(1989))。またこの混合物は他の非りん脂
質の物質を含むことがる(Kirk-Othmer,ECT, 3°ed., v
ol.14 page 261)。脱アシル化反応は、反応条件(反応
時間、温度、塩基および溶媒の種類)によっては、例え
ばD−1、2−グリセロホスフフエート(E.H.Pryde, "
Lecithins" ed. B.F.Szuhay &G,R,List, AOCS Champaig
n IL, 1985,Cap. 11, pp 222-226)のような副生物を生
じ、得られる化合物Iの収量損失および精製上の問題を
生ずる。
業的規模で適用することは、厳しい問題、特に精製に関
して厳しい問題がある。例えば、GPCは文献(N.H,Ta
ttrie, C.S.McArthur, Biochmical Preparations, 6 ,1
6 (1958)) に述べられているように、例えばカドミウム
のような金属塩と錯塩を形成し、次いで酸型のイオン交
換樹脂を通して金属を除去することにより精製されてい
る。このような処理によってのみ結晶GPCを得ること
ができるが、高純度でない場合は結晶化しない。しかし
ながら、強毒な金属が微量に存在していても、その工業
的適応の妨げになる。欧州特許217765号において
は、脱脂大豆レシチンの脱アシル化反応後、GPC−G
PE混合物を亜鉛塩との錯塩形成により不純物を除き、
次いでピリジン誘導体を用いて錯塩を分解して、精製G
PC−GPE混合物を強塩基性イオン交換樹脂を用い、
まずGPCを水で溶出して分離し、つづいて希酢酸水溶
液でGPEを回収する。同様な方法が、イタリア特許出
願19895A/90号にあり、GPSを含む混合物を
分離することが述べられている。この場合、そのGPS
錯塩の錯体分解を酸イオン交換樹脂を用い、水性溶媒で
処理して行っている。しかし、この方法は、多段階の処
理を要し、複雑であり、また収量および光学純度も満足
なものではない。さらに、その発明者自身が述べている
ように、イタリア特許1,229,238号で脱アシル
化反応および亜鉛錯塩の形成に用いるアルコール溶媒の
選択とがその収量と光学純度に影響する。
マトグラフ法(Chem.Phys.Lipids,6 ,31 (1971))は大
規模な分離には不適当であるが、イオン交換樹脂を用い
るクロマトグラフ法は便利で工業的に可能である。例え
ば、欧州特許願259495号によれば、アシル化グリ
セロりん脂質の部分的若しくは全フラクションを、アル
コール性溶媒若しくはアルコール性非極性溶媒の混合溶
媒中で酸および塩基イオン交換樹脂単独または混合使用
して得ることができる。強塩基イオン交換樹脂上で脱ア
シル化グリセロりん脂質フラクションは、J.N.Hawthorn
e により勾配溶出法が開示されている。さらに、脱アシ
ル化グリセロりん脂質フラクションにイオン交換樹脂を
用いることは、イタリア特許1,229,238号に開
示されており、メタノール中でナトリウムメチラートに
よる大豆レシチンの脱アシル化により得られたGPCお
よびGPEは、まず酸イオン交換樹脂で吸着し、次いで
有機溶媒での溶離により他の物質を分離し、つづいて該
樹脂を水で処理して脱離させ、塩基性イオン交換樹脂
で、上記と同様にして、分別した。
樹脂上での操作はコントロールされた条件で、かつ、特
に短時間で行われる必要がある(イタリア特許願198
95A/90号 例1、19ぺージに、同じ発明者によ
り類似の方法において開示されている)。カラム内の滞
留時間は文献(J,Biol.Chem. 175 ,79(1948 ))から予
見されるように、そのGPCとGPEの分解を避けるた
めに1時間より長くあってはならない。この制限は、工
業的規模に適用するときは、さらに明白になる。脱アシ
ル化反応に関し、りん脂質/アルコール混合物から出発
する脂肪酸の調製について得られた方法が、特開昭62
−215549号に開示されている。その方法は、塩基
性イオン交換樹脂を触媒とするトランスエステル反応を
用いる方法であり、既に中性脂肪について述べられてい
ること( J.Am.Oil Chem.Soc.30,103(1953))に類似し
ている。しかし、該特開昭は、その処理の過程で形成さ
れる化合物Iの分離について開示していない。
Iを、工業的規模で製造することは、極めて困難とされ
ている。しかしながら、本発明者等の研究によると、驚
くべきことに、化合物V、さらにホスファチジルコリン
(以後PCと記す)、ホスファチジルエタノールアミン
(以後PEと記す)および/またはホスファチジルセリ
ン(以後PSと記す)のアルコール性混合物を、塩基性
イオン交換樹脂を充填した反応器中で、下記の方法によ
り溶離するとその相当するフラクション化合物I、即
ち、GPC、GPE、および/またはGPSが1段階で
得ることができる。従って、本発明は、対応するアシル
化グリセロりん脂質(化合物V)より脱アシル化グリセ
ロりん脂質(化合物I)を1段階の処理で製造する方法
を提供するこ課題とする。
は、式(I)で表される脱アシルグリセロりん脂質の製
造方法であって、
V)の残基であり、Rが(II)または(IV)のと
き、XはOHであって、Rが式(III)であるとき、
XはO- である。) 天然または合成の式(V)で表される対応アシル化誘導
体(化合物V)を出発物質として、
1 、R2 は同一またはそれぞれ異なった、C13-25 のア
ルキル基またはC13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケ
ニル基である。) 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中でワンステッ
プでアルコーリシスおよび分別処理(fractionation) を
行うことにより脱アシル化する単一脱アシル化りん脂質
を製造する方法にある。
混合物は、トランスエステル化反応(アルコーリシス)
に用いられるアルコール性溶媒に可溶であり、塩基性イ
オン交換樹脂上の原料として用いる。本発明において、
原料となるりん脂質混合物としては天然または合成の対
応するするりん脂質を用いることができる。例えば、脱
脂大豆レシチン(広く入手可能な低価格市販品)をアル
コールに溶解し、不溶物を濾過分離したものを用いるこ
とができる。他の例としては、ホスホリパーゼDを触媒
としたトランスホスファティジレーション反応によって
得られるりん脂質混合物、例えばセリンで処理した後に
回収されたPSとPCの混合物を用いることができる。
ールに溶解して、アルコールの存在下に塩基性に調製さ
れたイオン交換樹脂を充填したカラムに仕込み、アルコ
ーリシスと溶離液による分別を1段階で行う。アルコー
リシス反応で試薬としておよび樹脂上の溶離剤として用
いるアルコール溶媒は、C1-C4 のアルコール、好まし
くは含水量10容量%以下のメタノールまたはエタノー
ルである。
脂は、市販のものを用いることができるし、また容易に
調整できる。例えば、AmberliteXAD 1600 、Amberlite
IRA93SP、Amberlite IRA365 あるいはDuolite A 147
(ローム&ハース社製)を用いることができる。またこ
れらイオン交換樹脂は試薬および溶離剤として用いるア
ルコールの存在下に塩基性型に調製されねばならない
が、容易に調製することができる。イオン交換樹脂のリ
ットルで表す使用量は、化合物Vのkg量の3−10
倍、好ましくは4−5倍である。本発明の実施に当たっ
ては、化合物Vのアルコール溶液をカラムに仕込んだ
後、その溶離は同じアルコールを用いて、0.1〜0.
4ベッド容積/時間、好ましくは0.2〜0.3ベッド
容積/時間の流速で行う。そうして得られる溶離液のG
PC,脂肪酸エステル、非りん脂質不純物を含むアルコ
ール溶液は、無機酸または有機酸、好ましくは酢酸で中
和し、つづいてその容積を当初の25%(1/4)にま
で濃縮する。そうすることにより、よく分離した2相が
得られ、上相は脂肪酸エステルと他の親油性不純物を含
み、下方のアルコール相はGPCを含んでいる。
ら溶離後、GPCは、相分離抽出、或いは吸着樹脂によ
る処理により、脂肪酸エステルのような非りん脂質の不
純物や他の親油性不純物から精製することができる。G
PCは、さらに例えばn−ブタノールから結晶化により
微結晶として得ることができる。得られるGPCの種類
により、結晶化方法は異なった2つの方法が行われる。
即ち、a)先のアルコール相を、C1 −C6 の炭化水素
混合物でさらに抽出した後、或いは代わりに無極性吸着
樹脂(例えばAmberlite XAD 1600, ローム&ハース社
品)を通して親油性不純物除いた後、少量にまで濃縮
し、C2 −C6 のアルコール、好ましくはC4 のアルコ
ールで置き換え、そしてGPCを無水の微結晶を得る。
または、b)同じアルコール相を、無機酸または有機
酸、好ましくは塩酸または硫酸で弱塩基性樹脂を塩化し
たイオン交換樹脂上に仕込み、次いで該相をアルコール
性溶媒で溶出する。この条件によれば、樹脂はGPCの
みを保持し、つづいて水で溶出し、高純度のGPCを含
む水溶液を所望の含水量まで真空蒸発によるか、または
適当な重合濾過膜で濾過して一部濃縮する。
えば酢酸を含む溶媒で樹脂から溶離して回収することが
できる。上記のGPCの場合と同様の精製過程を経て、
それぞれの化合物をが結晶として得ることができる。G
PEおよび/またはGPSの始発樹脂からの回収は、G
PCの完全な溶出の後、有機酸、例えば酢酸を含む溶媒
で樹脂から溶離して回収することができる。次のような
類似の精製過程の後、該化合物が結晶として得ることが
できる。GPEの回収 GPCを完全に溶離した樹脂を、さらに有機酸、好まし
くは酢酸を1乃至10容量%含むアルコール性(好まし
くはメタノール性)溶液で溶出し、その溶離液を濃縮
し、固形不純物を濾別し、また親油性不純物をC6 −C
12の脂肪族炭化水素で、または無極性樹脂を通して抽出
し、少量に濃縮後、高濃度にGPEを含む残渣を容量比
3:8の水−エタノール水溶液から結晶化する。GPSの回収 GPE除去後、その樹脂を、有機酸、好ましくは酢酸を
1乃至10容量%含む水溶液で溶出する。溶出溶液は濃
縮乾固して、その残渣GPSを容量比1:0.4:0.
7の水−エタノール−アセトン混合液からカルシウム塩
として結晶化させる。
る。本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例1 ホスファティジルコリン強化燐脂質混合物の市販混合物
(ホスファティジルコリン含有量:53重量%)500
gをメタノール1.5lに溶かし、メタノール中で調整
された、塩基型(basic formal)のイオン交換樹脂 Duoli
te A147 (ローム&ハース社製)2lを充填したカラム
に仕込んだ。カラムはメタノールで溶離し、つづいて出
口溶液を酢酸で中和した。GPCを含む溶離液(3.3
l)を0.75lに濃縮して、下方のメタノール相を分
離し、メタノール100mlで希釈して、800mlのヘプ
タンで2回抽出した。n−ブタノール2lをこのメタノ
ール溶液に加え、減圧下に溶媒を留出させて、0.8l
にし、0℃に冷却して濾過した。乾燥後、GPCの微結
晶66.7gを得た。GPEを回収するため、 Duolite
A147 を充填したカラムを、つづいて5容量%酢酸−メ
タノール溶液5lで溶出させた。溶出液を0.5lに真
空濃縮して、固形物を濾別し、濾液は0.15lに真空
濃縮した。この溶液を、水で調整されたAmberlite XAD
1600(ローム&ハース社製)吸着樹脂を500ml充填し
たクロマトグラフィーカラムに仕込み、カラムは1.5
lの水で溶離した。溶離液は真空濃縮し、得られた粘稠
な油をエタノール−水(8:3)混合溶媒から結晶化さ
せてGPE18.5gを得た。りん脂質混合物の溶解お
よび Duolite A147 樹脂の溶離に用いるメタノールに代
えてエタノールを用いた以外は同様にして、上記と類似
の組成の混合物を得た。
(ホスファティジルコリン含有量:53重量%)500
gをメタノール1.5lに溶解し、メタノール中で調整
された、塩基型(basic formal)のイオン交換樹脂 Duoli
te A147(ロース&ハース社製)2lを充填したカラムに
仕込んだ。カラムはメタノールで溶出させ、つづいて出
口溶液を酢酸で中和した。GPCを含む溶出液(3.3
l)を0.75lに濃縮して、下方のメタノール相を分
離し、吸着樹脂 Amberlite XAD 1600 1l充填したクロ
マトグラフカラムに仕込み、メタノールでGPCを完全
に溶出させた。残渣の油性物質はメタノールで溶出しな
かった。GPCメタノール溶液は350mlに真空濃縮し
て、イソプロパノール中でCl-型に調製されたイオン
交換樹脂 Amberlite IRA 93SP (ローム&ハース社製)
2lを充填したクロマトグラフィーカラムに仕込んだ。
不純物はイソプロパノールで完全に溶出した。溶離は脱
ミネラル水で行った。得られたGPC溶液は弱塩基性樹
脂で中和し、木炭(charcoal)処理および真空濃縮して、
水15%含む粘稠な液としてGPC84.5gを得た。
Cl-型アンバーライト IRA 365に代えて、Cl- 型 Du
olite A365 (ローム&ハース社製)を用いた以外は同
様にして、GPC溶液を得、弱塩基性イオン交換樹脂で
中和、木炭処理した後、ナノ濾過膜による濾過をした。
真空濃縮により濃縮し、水16%を含む粘稠な液として
GPC85.2gを得た。
メタノール1lを加え、その懸濁液を室温で2時間撹拌
した。不溶固形物を濾別し、溶液は、メタノール中で塩
基性に調製した、塩基型のイオン交換樹脂 Duolite A14
7 A147 を充填したカラムに仕込んだ。カラムはGPC
が完全に溶出するまでメタノールで溶出し、そのメタノ
ール溶液を酢酸で中和した。清澄な層が分離されるまで
濃縮した。メタノール層はヘキサン350mlで2度抽出
して、イソプロパノール中でCl-型に調製したイオン
交換樹脂 Amberlite IRA93SPを充填したカラムに仕込ん
だ。不純物はイソプロパノールで完全に溶出した。溶離
は脱ミネラル水で行った。得られたGPCを含む溶離液
は弱塩基性樹脂で中和、木炭処理およびナノ濾過膜によ
る濾過をした。溶剤を真空蒸発させて濃縮した。高純度
のGPCが粘稠な液として得られた。
強化フラクション)100gを300mlのメタノールに
溶かし、メタノール中で塩基型に調製された弱塩基イオ
ン交換樹脂 Amberlite IRA 94S 400mlを充填したカ
ラムに仕込んだ。溶離はメタノールで行った。GPCを
含む溶離液を集め、真空濃縮し、実施例1の方法によ
り、結晶GPC13.5gを得た。
を含むエタノール400mlを、メタノール中調製され
た、塩基型のイオン交換樹脂 Duolite A147 を充填した
クロマトグラフカラムに仕込んだ。溶離は、メタノール
で行い、メタノール溶出性化合物が完全に溶出するまで
行った。ついで、他の化合物は、5容量%酢酸−メタノ
ールで溶出した。最後に、GPSは5%酢酸水溶液で溶
出し、GPSを含む溶出液は真空濃縮し、残渣は水8ml
に戻し、pHを炭酸カルシウムで4に調整し、エタノー
ル3.2ml加え、さらに5.6mlのアセトンを4分かけ
て滴下した。結晶生成物を濾別して、0.65gの(G
PS)2 Caを白色結晶として得た。
は、より少ない工程数で高純度の脱アシルりん脂質得る
ことができ、より高い収率で、かつ、上記した先行技術
の問題回避できる。更に、本発明の利点は、化合物A、
特にGPCを結晶として得られることにある。
Claims (13)
- 【請求項1】 式(I)で表される脱アシル燐脂質の製
造方法において、 【化1】 (式(I)中、Rは式(II)、(III)または(I
V)の残基であり、Rが(II)または(IV)のと
き、XはOHであって、Rが式(III)であるとき、
XはO- である。) 天然または合成の式(V)で表されるアシル化誘導体
を、 【化2】 (式(V)中、XとRは上記と同じであり、R1 、R2
は同一またはそれぞれ異なったC13-25 のアルキル基ま
たはC13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケニル基であ
る。) 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中でワンステッ
プでアルコーリシスによる脱アシル化反応および分別す
ることを特徴とする単一高純度脱アシル化りん脂質の製
造方法。 - 【請求項2】 該樹脂がアルコーリシスに用いるアルコ
ールの存在下で塩基型に調製されている請求項1の方
法。 - 【請求項3】 該イオン交換樹脂の使用量はリットル表
示で、キログラム表示の式(V)のアシル化誘導体の3
〜10倍量、好ましくは4〜5倍量である請求項1また
は2の方法。 - 【請求項4】 該アルコールが含水率が10容量%以下
のC1-4 のアルコールである請求項1〜3のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項5】 該アルコールが、含水率が10容量%以
下のメタノールまたはエタノールである請求項4の方
法。 - 【請求項6】 該樹脂の溶離を、グリセロホスホリルコ
リンを完全に溶出するまではアルコーリシスに用いたの
と同じアルコールで、0.1〜0.4ベッド容量/時
間、好ましくは0.2〜0.3ベッド容量/時間の範囲
の流量で行った後、有機酸を1〜10容量%含有する同
じアルコールで、グリセロホスホリルエタノールアミン
を完全に溶出させて後、最後に有機酸を1〜10容量%
含む水でグリセロホスホリルセリンを溶出させる請求項
1〜5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】 有機酸が、酢酸である請求項6の方法。
- 【請求項8】 グリセロホスホリルコリンを含む溶出液
を、容積で当初の約1/4まで濃縮し、分離したアルコ
ール層を、C6-12のアルカン混合物で抽出もしくは非極
性吸着樹脂に通して存在する親油性不純物を除いた後、
少量に濃縮してから、グリセロホスホリルコリンをC
2-6 のアルコールから結晶化する請求項6の方法。 - 【請求項9】 結晶化に使用するアルコールが、n−ブ
タノールである請求項8の方法。 - 【請求項10】 グリセロホスホリルコリンの無水結晶
を得る前記請求項の方法。 - 【請求項11】 グリセロホスホリルコリンを含む溶出
液を、a)有機酸または無機酸で塩化した弱塩基性イオ
ン交換樹脂に仕込み、b)前記のアルコール溶媒で非り
ん脂質不純物を溶出除去し、c)グリセロホスホリルコ
リンを水で溶出し、d)グリセロホスホリルコリンを含
む水相を真空蒸発およびナノ濾過膜による濾過により所
望の含水量に濃縮することを特徴とする請求項6の方
法。 - 【請求項12】 グリセロホスホリルエタノールアミン
を含む溶出液を、C6-12のアルカン混合物で抽出もしく
は非極性吸着樹脂で処理して存在する親油性不純物を除
いた後、少量に濃縮し、最後に結晶化させる請求項6の
方法。 - 【請求項13】 グリセロホスホリルセリンを含む溶出
液を、濃縮乾固し、グリセロホスホリルセリンをカルシ
ュウム塩として結晶化させる請求項6の方法。
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