JPH07278312A - 眼科用化学的修飾コラーゲン−合成ポリマー透明結合体 - Google Patents

眼科用化学的修飾コラーゲン−合成ポリマー透明結合体

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JPH07278312A
JPH07278312A JP6271555A JP27155594A JPH07278312A JP H07278312 A JPH07278312 A JP H07278312A JP 6271555 A JP6271555 A JP 6271555A JP 27155594 A JP27155594 A JP 27155594A JP H07278312 A JPH07278312 A JP H07278312A
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collagen
chemically modified
peg
conjugate
synthetic polymer
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JP6271555A
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Woonza M Rhee
エム． リー ウーンザ
Prema R Rao
アール． ラオ プリマ
George H Chu
エイチ． チュ ジョージ
Frank A Delustro
エイ． デラストロ フランク
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Collagen Aesthetics Inc
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Collagen Corp
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 医療用途、特に眼科用デバイスにおいて有用
な、光学的に透明で生体適合性の結合体；この結合体か
ら構成されるデバイス；および上記結合体を含む組成物
を提供すること。 【構成】 ｐＨ７で実質的に非繊維性形態である化学的
修飾コラーゲンと共有結合した親水性合成ポリマーを含
む結合体；この結合体から構成されるデバイス；および
上記結合体を含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ｐＨ７で実質的に非繊
維性形態にある化学的修飾コラーゲンと、活性化親水性
合成ポリマーとが共有結合した生体適合性結合体(この
結合体は、光学的に透明であるように処方されそして非
架橋処方物と比較して優れた機械的強度を有し、該処方
物の眼科用デバイスにおける使用を適切にする)に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】Danielsらは、米国特許第3,949,073号
で、組織を酸水溶液に溶解し、続いて酵素分解すること
により可溶性コラーゲンを調製することを開示した。得
られたアテロペプチド(atelopeptide)コラーゲンは可溶
性であり、そして、未修飾のコラーゲンよりも本質的に
免疫原性が低い。これは、原繊維形成促進剤（上記特許
では、重合促進剤として記載されている）と共に被験体
の適切な位置へ注入されて、繊維コラーゲン移植片をイ
ンサイチュで形成し、硬組織または軟組織を増強し得
る。この材料は、現在、Zyderm（登録商標）Collagen I
mplantという商標で、Collagen Corporation（Palo Alt
o, CA）から市販されている。
【０００３】Miyataらは、米国特許第4,164,559号で、
化学的修飾コラーゲンの薄膜キャリアを含む眼科用薬物
送達系を開示した。これらの材料は、透明であるが、イ
ンビボでの長期間の使用が意図される眼科用デバイス
（例えば、レンチクル(lenticule)）に必要な機械的強
度を有さない。
【０００４】Luckらは、米国特許第4,488,911号で、コ
ラーゲン溶液(collagen in solution(CIS))の調製方法
を開示した。この方法では、天然コラーゲンを酸性希釈
水溶液中で動物組織から抽出し、続いて、酵素（例え
ば、ペプシン、トリプシン、またはPronase（登録商
標）（American Hoechst Corporation, Somerville , N
Jの商標））で分解している。酵素分解によりコラーゲ
ン分子のテロペプチド部分が除去され、「アテロペプチ
ド」コラーゲン溶液が提供される。このアテロペプチド
CISは、本質的に非免疫原性であり、そしてまた、主要
な架橋領域が損失しているために本質的に非架橋であ
る。次いで、適度の剪断環境下で透析することにより、
CISは沈澱し、天然コラーゲン繊維に類似したコラーゲ
ン繊維が生成し得る。沈澱して再構築された繊維は、化
学物質（例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアル
デヒドのようなアルデヒド）、熱、または放射線を用い
て、さらに架橋され得る。得られた生成物は、生体に適
合しそして免疫原性が低いために、医療用移植片として
の使用に適切である。
【０００５】Wallaceらは、米国特許第4,424,208号で、
軟組織の増強における使用が適切な、改良したコラーゲ
ン処方物を開示した。Wallaceの処方物は、再構築され
た繊維性アテロペプチドコラーゲン（例えば、Zyderm
（登録商標）Collagen ）を、水性媒体中に分散した架
橋アテロペプチドコラーゲンの微粒子と組み合わせて含
有している。架橋コラーゲン微粒子の添加により、移植
片の存続性または移植後の収縮を妨げる能力が向上す
る。
【０００６】Smestadらは、米国特許第4,582,640号で、
医療用移植片の使用に適切な、グルタルアルデヒドで架
橋したアテロペプチドCISの調製（GAX）を開示した。こ
のコラーゲンは、繊維間結合よりも繊維内結合が優先す
る条件下で架橋され、非架橋のアテロペプチドコラーゲ
ンよりも優れた存続性の生成物を提供する。この生成物
は、Zyplast（登録商標）Collagen Implantという商標
で、Collagen Corporationから市販されている。
【０００７】Nguyenらは、米国特許第4,642,117号で、
機械的剪断によるアテロペプチドCISの粘性を低下させ
る方法を開示した。再構築されたコラーゲン繊維は、粘
性が注入のための実際レベルまで低下するまで、微細格
子ふるいにかけられる。
【０００８】Nathanらは、米国特許第4,563,350号で、
骨誘導性因子、少なくとも５％の再構築されていない
（無原繊維性）コラーゲン、および残りの再構築された
コラーゲン、ならびに／または、無機質粉末（例えば、
ヒドロキシアパタイト）を含有する骨誘導性骨修復組成
物を開示した。CISは、再構築されていないコラーゲン
として用いられ得、そしてZyderm（登録商標）Collagen
Implant(ZCI)は、再構築されたコラーゲンの成分とし
て好ましい。この材料は、破骨細胞の成長を促進するた
めに、そして新しい骨の成長を促すために、骨の欠損部
分または破損部分に移植される。
【０００９】Chuらは、米国特許第4,557,764号で、所望
の順応性およびパテ様の硬度を示す「第二の核形成」コ
ラーゲン沈澱物を開示した。コラーゲンは溶液中に提供
され（例えば、２〜４mg/mL）、そして「第一の核形成
生成物」が迅速な滴定および遠心により沈澱する。次い
で、残りの上澄み（元のコラーゲンのバルクを含有す
る）をデカンテーションし、一晩そのままにしておく。
沈降した第二の核形成生成物は、遠心分離により集めら
れる。
【００１０】Chuは、米国特許第4,689,399号で、コラー
ゲンゲルを圧縮および乾燥することにより調製される、
コラーゲン膜の調製を開示した。得られた生成物は、良
好な引張強さを有する。
【００１１】Silverらは、米国特許第4,703,108号で、
脱水素加熱手段またはシアナミドを用いることにより、
不溶性架橋コラーゲンで調製されるスポンジの調製を開
示した。Bergらは、米国特許第4,837,285号で、軟組織
を増強するためのビーズ形態でのコラーゲンの調製を開
示した。Brodskyら、米国特許第4,971,954号は、リボー
スまたは他の還元糖を用いた架橋コラーゲンの方法を開
示している。
【００１２】Miyataらは、日本国特許出願第63-256512
号(特開平第4-227265号)（1992年８月17日公開）で、ポ
リエポキシ化合物と結合したアテロペプチドコラーゲン
を含有する組成物を開示した。この組成物は、体内に注
入され、持続した皮膚隆起効果をもたらす。
【００１３】J.A.M.Ramshawらは、Anal Biochem (1984)
141:361〜65およびPCT出願 WO 87/04078号で、コラー
ゲンとPEGとの間の結合がない水性PEG溶液からのウシコ
ラーゲン（タイプI、II、およびIII）の沈澱を開示し
た。
【００１４】Wernerは、米国特許第4,357,274号で、凍
結乾燥の前に、脱脂した組織を過酸化水素またはポリエ
チレングリコール中に数時間浸すことにより、硬タンパ
ク質（例えば、脳髄膜）の持続性を改良する方法を開示
した。得られた変性組織は、全体として存続性が増大す
る。
【００１５】Hiroyoshiは、米国特許第4,678,468号で、
水溶性ポリマーが中に分散した、相互貫入網目構造を有
するポリシロキサンポリマーの調製を開示した。水溶性
ポリマーはコラーゲン誘導体であり得、そして、このポ
リマーはさらにヘパリンを含み得る。上記ポリシロキサ
ンポリマーは、血液凝固を阻害するように設計された、
人工血管の移植片に成型される。
【００１６】他の特許は、骨のフラグメントまたは無機
質を組み入れたコラーゲン調製物の使用を開示する。例
えば、Miyataらは、米国特許第4,314,380号で、動物の
骨セグメントを焼き、次いで、この焼結セグメントをア
テロペプチドコラーゲン溶液に浸すことにより調製され
る骨移植片を開示した。Deibigらは、米国特許第4,192,
021号で、糊状の処方物中に、粉末のリン酸カルシウム
を生分解性ポリマー（コラーゲンであり得る）と共に含
有する移植片材料を開示した。共有に係る米国特許出願
第06/855,004号（1986年４月22日出願、現在は放棄され
ている）は、自己骨髄、コラーゲン、および粒子状リン
酸カルシウムを堅い順応性の処方物中に含有する、特に
効果的な骨修復材料を開示した。
【００１７】タンパク質の溶解性、抗原性、および生物
学的クリアランスを変化させるポリマーとの共有結合に
より修飾したタンパク質の技術に関する、いくつかの参
考文献がある。例えば、米国特許第4,261,973号では、
タンパク質の免疫原性を低下させるための、数種のアレ
ルゲンとPEGまたはPPG（ポリプロピレングルコール）と
の結合が開示された。米国特許第4,301,144号では、タ
ンパク質の酸素運搬能力を増強するるために、ヘモグロ
ビンと、PEGおよび他のポリマーとの結合が開示され
た。ヨーロッパ特許公開第98,110号では、血清中におけ
るタンパク質の半減期を増大させるために、酵素または
インターフェロンを、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン(POE-POP)ブロックポリマーに結合すること
が開示された。米国特許第4,179,337号では、免疫原性
を低下するための、親水性酵素およびインシュリンと、
PEGまたはPPGとの結合が開示された。Davisらは、Lance
t (1981) 2:281〜83で、血清中での尿酸の代謝を提供す
るための、PEGとの結合により修飾された酵素ウリカー
ゼ（半減期が長く、そして免疫原性が低い）を開示し
た。 Nishidaらは、J Pharm Pharmacol (1984) 36:354
〜55で、ニワトリに経口的に投与され、尿酸の血清レベ
ルの減少を示すPEG−ウリカーゼ結合体を開示した。Ina
daらは、Biochem & Biophys Res Comm (1984) 122:845
〜50で、有機溶媒中に溶解するために、PEGと結合し
た、リポタンパク質リパーゼを開示した。Takahashiら
は、Biochem & Biophys Res Comm (1984) 121:261〜65
で、酵素をベンゼン中に溶解させるためにPEGと結合し
た、HRPを開示した。Abuchowskiらは、Cancer Biochem
Biophys (1984) 7:175〜86で、酵素（例えば、アスパラ
ギナーゼ、カタラーゼ、ウリカーゼ、アルギナーゼ、ト
リプシン、スーパーオキシドジスムターゼ、アデノシン
デアミナーゼ、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ）
をPEGと結合させることにより、血清中における半減期
が長くなり、そして免疫原性が低下することを開示し
た。しかしながら、これらの参考文献は、本質的に、水
溶液中で低濃度で投与されるタンパク質の溶解性および
生物学的特性を改変することに関する。
【００１８】M. Chvapilらは、J Biomed Mater Res (19
69) 3:315〜32で、コラーゲンスポンジと、エチレング
リコールモノメタクリレート−エチレングリコールジメ
タクリレートが架橋したヒドロゲルとから調製される組
成物を開示した。コラーゲンスポンジは、ウシ皮コラー
ゲンおよびメチルグリオキサール（なめし剤）の水性混
合物を凍結乾燥することにより調製された。スポンジ−
ヒドロゲル組成物は、エチレングリコールモノメタクリ
レートおよびエチレングリコールジメタクリレートを上
記スポンジ中で重合することにより調製された。
【００１９】一連の関連した特許は、種々のタイプのコ
ラーゲン含有材料を開示している。これらの特許として
は、米国特許第4,703,108号（1987年10月27日発行）；
第4,861,714号（1989年８月29日発行）；第4,863,856号
（1989年９月５日発行）；第4,925,924号（1990年５月1
5日発行）；第4,970,298号（1990年11月13日発行）；お
よび第4,997,753号（1991年３月５日発行）がある。こ
れらの全ての特許は、コラーゲン材料（ここで、タイプ
I、II、およびIIIコラーゲンは、カルボジイミドまたは
スクシンイミジル活性エステルからなる群から選択され
る架橋剤と接触している）を開示している。望ましい材
料の特定のタイプ（例えば、スポンジおよび／またはシ
ート）を形成するために、種々のタイプの処理が、架橋
前または架橋後に行われ得る。
【００２０】共有されている米国特許第5,162,430号（1
992年11月10日発行）において、本発明者らは、アテロ
ペプチドコラーゲンが、ポリエチレングリコールのよう
な親水性合成ポリマーと共有結合により架橋している結
合体を記載した。このような結合体は、さまざまな適用
（例えば、軟組織の増強、および骨の修復に有用な移植
片の形成）に有用である。米国特許出願第07/922,541号
において、本発明者らは、ポリエチレングリコールの種
々の活性化形態、および一連の物理的および化学的特性
を有するコラーゲン−合成ポリマー結合体を製造するの
に用いられ得る種々の結合を開示する。本発明者らは、
眼科用用途における使用のためのデバイスに特に有用な
結合体を合成し、結合体に特定の性質（例えば、光学的
透明度および機械的強度）を与えるコラーゲンの化学的
修飾形態を用いて形成されるコラーゲン−合成ポリマー
結合体を記載する。
【００２１】
【発明の要旨】化学的修飾コラーゲンは、活性化親水性
合成ポリマーと共有結合によって架橋して結合体を形成
している。結合体は、十分な透明度を有する組成物に処
方され得、この組成物は、種々の眼科用デバイスおよび
材料を製造するために用いられ得る。親水性合成ポリマ
ーは、好ましくは、種々の形態の活性化ポリマー性グリ
コールであり、最も好ましくはポリエチレングリコール
である。化学的修飾コラーゲンは、好ましくは、コラー
ゲンと無水コハク酸とを反応させて製造するスクシニル
化コラーゲン、またはコラーゲンとメタノールとを反応
させて製造するメチル化コラーゲン、またはそれらの組
み合わせである。
【００２２】さらに、異なる形態の化学的修飾コラーゲ
ン（例えば、メチル化コラーゲンおよびスクシニル化コ
ラーゲン）は、一連の物理的特性および種々の架橋度を
有する透明材料を製造するために、共有結合による架橋
の前に種々の比率で混合され得る。
【００２３】本発明は、良好な透明度（例えば、410nm
の波長を有する光で、90％を越える透過率）、機械的強
度、および成形性を有する化学的修飾コラーゲン−合成
ポリマー共有結合体を含有する材料を提供する。
【００２４】本発明の化学的修飾コラーゲン−合成ポリ
マー結合体は、該結合体が眼科用デバイスを製造するた
めに用いられ得るような光学的特性を有する。
【００２５】本発明の利点は、化学的修飾コラーゲン−
合成ポリマー結合体が、透明で、強く、非免疫原性であ
り、そして酸素および他の養分を透過し得る製品をつく
るために用いられ得ることである。
【００２６】本発明の特徴は、化学的修飾コラーゲン−
合成ポリマーの共有結合による結合体が、成形可能であ
り、そして、光透過性が十分に良好（つまり、光学的品
質において透明と考えられ得る）な物品に成形され得る
ことである。
【００２７】本発明のこれらの特徴および他の特徴は、
結合体およびそれでつくられる透明な物品の構造、合
成、および取り扱いに関する以下のさらに詳細な説明を
理解することにより、当業者に明らかとなる。
【００２８】
【発明の構成】
（相互参照）本願は、1988年11月21日出願の米国特許出
願第07/274,071号（後に放棄した）の一部継続出願であ
る米国特許第5,162,430号（1992年11月10日発行）の一
部継続出願である、1992年７月30日出願の同時係属米国
特許出願第07/922,541号の一部継続出願である。これら
の出願および特許は、その全ての内容について本明細書
中に参考として援用され、そして、これらに対して米国
特許法第120条に基づく優先権が主張されている。
【００２９】（発明の好ましい実施態様の詳細な説明）
本明細書中で用いる単数の形態は、文中で特にことわり
のない限り、複数の指示物を包含することに注意すべき
である。従って、例えば、「結合体」との表記は、１種
またはそれ以上の結合体分子を包含し、「物品」との表
記は、当業者に公知の１種またはそれ以上の種々のタイ
プの物品を包含し、そして、「コラーゲン」との表記
は、種々のタイプのコラーゲンの混合物などを包含す
る。
【００３０】他に定義しなければ、本明細書中で用いる
全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する当業
者に一般に理解されるのと同様の意味を有する。本明細
書に記載されるのと類似するか、または同等の任意の方
法および材料が、本発明の実施または試験において有用
であり得るが、好ましい方法および材料のみについて以
下に記載する。しかしながら、本発明が、これらの好ま
しい実施態様に限定されることは意図しない。本発明
が、特許請求の範囲によって定義される範囲を有するこ
とを意図する。
【００３１】本明細書中に記載される全ての文献は、そ
れが引用される内容を記載および開示するために、本明
細書中に参考として援用される。
【００３２】本発明の説明に特に重要な特定の用語を以
下に定義する。
【００３３】（定義）本明細書中で用いる用語「コラー
ゲン」は、出発材料として用いられ得る全ての形態のコ
ラーゲンを意味し、これには、組み換えて製造された
か、天然に存在するソースから抽出されたか、加工され
たか、あるいは修飾された形態が挙げられる。コラーゲ
ンは、免疫原性テロペプチド領域（「アテロペプチドコ
ラーゲン」）を取り除くために、処理されても処理され
なくてもよい。ｐＨ約７におけるアテロペプチド繊維性
コラーゲンは、化学的修飾コラーゲンを製造するのに好
ましい出発材料である。この化学的修飾コラーゲンは、
親水性合成ポリマーと共有結合しており、本発明の透明
結合体を製造する。熱、放射線、または化学物質（例え
ば、グルタルアルデヒド）を用いて調製される架橋コラ
ーゲンは、本発明の組成物の調製のための出発材料とし
て好ましくない。本発明の好ましい実施態様に関連して
用いられるコラーゲンは、いかなる有意な免疫応答をも
生じさせることなく意図された目的で、それがヒト体内
に組み入れられ得る程度に、薬学的に純粋な形態をして
いる。結合体を形成するために用いられるコラーゲン
は、受容可能な光学的特性を有する眼科用デバイスの製
造が可能な結合体を形成しなければならない。
【００３４】用語「非繊維性コラーゲン」は、三重らせ
ん分子が一体とならずに繊維を形成するコラーゲンを意
味する。
【００３５】用語「スクシニル化コラーゲン」は、無水
コハク酸または他の無水物と反応し、その結果コラーゲ
ン分子のフリーのアミノ基がアシル化したコラーゲンを
意味する。スクシニル化コラーゲンの調製方法は、米国
特許第4,164,559号に開示されており、この文献は、本
明細書中に参考として援用されている。
【００３６】用語「メチル化コラーゲン」は、メタノー
ルまたは他の水溶性脂肪族アルコール（例えば、エタノ
ール）と反応し、その結果コラーゲン分子のフリーのカ
ルボキシル基がエステル化したコラーゲンを意味する。
メチル化コラーゲンの調製方法もまた、米国特許第4,16
4,559号に開示されている。
【００３７】本発明の使用に好ましい合成ポリマーは、
親水性であり、そして高度に純粋であるか、または高度
に純粋な状態（ポリマーがヒトの患者に注入され得るよ
うに薬学的に純粋である程度またはその状態まで処理さ
れる程度）まで精製される。最も親水性の合成ポリマー
は、水溶液中で水素結合を形成させるために、十分な数
の酸素原子を組み込むことにより（または、あまり用い
ないが、窒素原子を組み込むことにより）水溶性にされ
得る。好ましい合成ポリマーは、親水性であるが、必ず
しも水溶性ではない。本明細書中の好ましい実施態様に
記載される親水性合成ポリマーとしては、ポリエチレン
グリコール(PEG)、ポリオキシエチレン、ポリメチレン
グリコール、ポリトリメチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、およびそれらの誘導体の活性化形態が挙げ
られ、活性化PEGが特に好ましい。合成ポリマーは、直
鎖状であり得るかまたは多分岐状であり得るが、典型的
には、実質的に架橋していない。他の適切な親水性合成
ポリマーとしては、例えば、ポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレンブロックポリマーおよびコポリマーが
挙げられる。エチレンジアミン核を有する（従って、４
つの末端を有する）ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンブロックポリマーは、市販されており、そして
本発明の実施に用いられ得る。天然に存在するポリマー
（例えば、タンパク質、デンプン、セルロース、ヘパリ
ン、ヒアルロン酸、およびそれらの誘導体など）は、こ
の定義の範囲から明らかに除外される。全ての適切な合
成ポリマーは、皮下投与されたときに、非毒性、非炎症
性、そして非免疫原性であり、そして好ましくは、少な
くとも数カ月の期間にわたって、インビボで本質的に非
分解性である。親水性合成ポリマーは、結合体の親水性
を増強し得るが、水溶性にはならない。最も好ましい親
水性合成ポリマーとしては、一官能性、二官能性、およ
び多官能性活性化ポリマー性グリコールが挙げられる。
一官能性活性化ポリマー性グリコールは、一つの反応性
のヒドロキシ基のみを有するのに対して、二官能性活性
化ポリマー性グリコールは、典型的には、２つの活性基
（ポリマー鎖の各末端に１つ）を有する。一官能性活性
化ポリマー性グリコールは、好ましくは約100と約15,00
0との間、さらに好ましくは約200と約8,000との間、そ
して最も好ましくは約5,000の平均分子量を有する。二
官能性活性化ポリマー性グリコールは、好ましくは約40
0と約40,000との間、最も好ましくは約3,000と約10,000
との間の平均分子量を有する。多官能性活性化ポリマー
性グリコールは、好ましくは、約3,000と100,000との間
の平均分子量を有する。
【００３８】ポリマー性グリコールは、例えば一つの末
端でアルキレンエーテル基を形成することにより、一官
能性で活性化され得る。アルキレンエーテル基は、１〜
６個の炭素原子を有する任意の適切なアルコキシ基であ
り得、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プ
ロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシなどであり得る。
現在のところ、メトキシが好ましい。二官能性活性化ポ
リマー性グリコールは、典型的には、ポリマー末端に反
応性のヒドロキシ基を構築することにより調製される。
多官能性活性化合成ポリマーは、ポリマーにそってさま
ざまな位置で活性官能基を提供する、当該分野に公知の
種々の技術を用いて調製され得る。多官能性活性化合成
ポリマーは、本発明の組成物を架橋し得、そしてさら
に、サイトカインまたは増殖因子と非繊維性コラーゲン
−合成ポリマー結合体とを結合するために用いられ得
る。
【００３９】本明細書中で用いる用語「化学的に結合し
た」は、化学的共有結合を介して結合していることを意
味する。本発明の実施において、親水性合成ポリマーと
化学的修飾コラーゲンとが、結合基を用いて共有結合し
得る。従って、親水性合成ポリマーおよび化学的修飾コ
ラーゲンは、それぞれ該結合基に結合するが、互いに直
接は結合しない。用語「コラーゲン−ポリマー」は、本
発明における意味の中では、親水性合成ポリマーと化学
的に結合したコラーゲンを意味する。例えば、「PEG−
コラーゲン」または「コラーゲン−PEG」とは、コラー
ゲンがPEGと共有結合している本発明の組成物を示す。
「コラーゲン−dPEG」は、コラーゲン-PEGのサブセット
であり、二官能性活性化PEGと共有結合したコラーゲン
を意味し、コラーゲン分子は、各PEG分子の２つの官能
性末端を介して架橋されている。「架橋コラーゲン」
は、コラーゲン分子が、多官能性活性化（二官能性活性
化を包含する）親水性合成ポリマーと共有結合で結合し
ているコラーゲンを意味する。活性化親水性合成ポリマ
ーは、多くの異なるタイプの化学的結合を介して、非繊
維性コラーゲンと「共有結合」し得る。例えば、この結
合は、エステルまたはウレタン結合を介していてもよい
が、さらに好ましくはエーテル結合を介している。毒性
化学物質を使用せずに形成され得ること、およびインビ
ボで加水分解を容易には受けないという点で、エーテル
結合が好ましい。
【００４０】合成ポリマー（例えば、ポリエチレングリ
コール）は、正確な分子量を有するように実際には調製
され得ないこと、および、本明細書中で用いる用語「分
子量」は、当該分野において一般に用いられる任意の所
定の試料中の多数の分子の重量平均分子量を意味するこ
とが当業者に理解される。従って、PEG 2,000の試料
は、例えば、1,500〜2,500の重量範囲のポリマー分子の
統計学的混合物を含み得、１つの分子は、ある範囲にわ
たって他の分子とわずかに異なる。分子量範囲の記載に
より、平均分子量が、指定した範囲の間のいかなる値で
もよく、そしてこれらの制限を越える分子を包含し得る
ことが示される。従って、約800〜約20,000の分子量範
囲は、少なくとも約800〜約20,000までの範囲の平均分
子量を示す。
【００４１】本明細書中で用いる用語「使用可能なリシ
ン残基」は、活性化ポリマー性グリコールと反応し得る
フリーのアミノ基を有する、コラーゲン分子の外側表面
上にさらされたリシン側鎖を意味する。使用可能なリシ
ン残基の数は、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸ナ
トリウム(TNBS)との反応により決定され得る。
【００４２】本明細書中で用いる用語「処置」および
「治療」は、軟組織、特に眼組織に関する欠損の置換、
増強、修復、予防、または緩和を意味する。さらに、
「処置」および「治療」はまた、本発明の結合体または
物品と結合したかまたは混合した生物活性タンパク質を
用いた、障害または疾患の予防、維持、または緩和を意
味する。眼組織の治療は、屈折矯正するための適切な眼
科用特性を有する物品で、角膜組織を増強することを包
含する。
【００４３】用語「サイトカイン」および「増殖因子」
は、正常組織および特に眼組織の回復または再増殖を促
進する生物学的に活性な分子および活性なペプチド（天
然に存在し得るか、または合成され得る）を記載するの
に用いられる。サイトカインおよび増殖因子の機能は、
以下の二点である：（１）これらは、新しい組織をつく
るために局所細胞を刺激し得るか、または（２）これら
は、修正を必要とする部位へ細胞を誘引し得る。このよ
うに、サイトカインまたは増殖因子は、任意の物品また
は移植片の「生物学的つなぎとめ(biological anchorin
g)」を宿主組織内で促進させるために作用する。前記の
ように、サイトカインおよび増殖因子は、コラーゲン−
合成ポリマー結合体と混合され得るか、または結合体と
化学結合され得るかのいずれかである。例えば、ある結
合体は、サイトカイン（例えば、インターフェロン(IF
N)、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン、コロニー
刺激因子(CSF)など）、または増殖因子（例えば、骨形
成因子抽出物(OFE)、上皮増殖因子(EGF)、形質転換増殖
因子(TGF)α、TGF-β（TGF-βのいかなる組み合わせも
包含する）、TGF-β１、TGF-β２、血小板由来増殖因子
(PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB)、酸性線維芽細胞増殖因
子(FGF)、塩基性FGF、結合組織活性化ペプチド(CTAP)、
β-トロンボグロブリン、インシュリン様増殖因子、エ
リスロポエチン(EPO)、神経成長因子(NGF)など）を組み
込み得る。サイトカイン、増殖因子、およびサイトカイ
ンと増殖因子との適切な組み合わせを組み込むことによ
り、デバイスまたは移植片の正常組織の再増殖および再
成形が促進され得る。さらに、合成段階で、多官能性ポ
リマー分子を適量用いることにより、サイトカインまた
は増殖因子は、コラーゲン−ポリマー結合体と化学的に
結合し得る。次いで、PEGとコラーゲンとを結合させる
のに用いたのと同様の方法によって、または他の適切な
方法によって、サイトカインまたは増殖因子は、合成ポ
リマーの活性化部位に結合され得る。サイトカインまた
は増殖因子分子を移植片につなぎとめることにより、所
望の効果を達成するのに必要とされるサイトカインまた
は増殖因子の量は、実質的に減少する。サイトカインま
たは増殖因子が組み込まれたデバイスは、効果的な制御
放出薬物送達手段として機能し得る。コラーゲンと合成
ポリマーとの間の化学結合を変化させることによって、
サイトカインの放出に関する効果を変化させることが可
能である。例えば、「エステル」結合が用いられると、
結合は生理学的条件下でより容易に壊れ、マトリックス
からの増殖因子の放出が維持される。しかしながら、
「エーテル」結合が用いられると、結合は容易には壊れ
ず、そして、サイトカインまたは増殖因子は、そのさら
されている活性部位と共に、より長期間その場所に残留
し、タンパク質の活性部位に対する本来の基質について
の生物学的効果を提供する。サイトカインの放出に関す
る効果の多様性を得るために、種々の結合を有する結合
体の混合物を含むことが可能である。つまり、所望の放
出速度を得るために、放出持続効果または放出制御効果
が変更され得る。
【００４４】用語「有効な量」は、所望する効果を得る
ために要求される組成物の量を意味する。従って、サイ
トカインを含有する組成物の「組織の増殖を促進する
量」とは、検出可能な程度に組織の増殖を刺激するのに
必要とされるサイトカインの量を意味する。ここでいう
組織とは、いかなる組織をも包含するが、眼組織が本発
明に関して特に重要である。有効な量（例えば治療に有
効な量）であるとされる実際の量は、さまざまな因子
（例えば、患者の大きさ、病状(condition)、性別、お
よび年齢）に依存して変化し、医師(caregiver)により
容易に決定され得る。
【００４５】本明細書中で用いる用語「十分な量」は、
本発明のコラーゲン−ポリマー結合体と組み合わせて用
いられるキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）の量
を示すのに用いられる。十分な量とは、それを結合体と
混合したときに、所望の物理的形態が得られる量であ
り、例えば、結合体は、ゲル様の稠度を有しそしてソフ
トコンタクトレンズと類似のきめを有する角膜移植片を
製造するのに用いられる順応性組成物を作製するのに十
分な量の液体キャリアを含有し得る。流動性の処方物
は、一般に、組成物を室温でなめらかで流動可能にする
のに十分な量のキャリアを含む。キャリアの量は、用い
る特定の結合体、および所望する最終結果に依存して変
化し、そして調節され得る。このような調節は、本発明
の開示を読むことにより当業者に明らかとなる。
【００４６】用語「移植片」および「固形移植片」は、
体内での挿入および使用のために設計される任意の固形
物を意味し、そして、眼科用移植片（例えば、眼科用シ
ールドおよび角膜レンチクルス）を包含する。
【００４７】本明細書中で用いる用語「インサイチュ」
は、「投与の部位で」を意味する。例えば、眼科用デバ
イスは、被験体の眼の中に配置され得、そして、その中
に分散した薬物（例えば、サイトカイン）がインサイチ
ュで放出される。
【００４８】用語「脱水された」は、実質的に全ての結
合していない水を除去するために、材料を空気乾燥する
か、または凍結乾燥することを意味する。
【００４９】用語、コラーゲンの「水性混合物」として
は、コラーゲンおよび水を含有する液体溶液、懸濁液、
分散体、コロイドなどが挙げられる。
【００５０】本明細書中で用いる用語「透明な」は、１
mmの厚さにおいて、可視光の少なくとも90％を透過する
物品を意味する。
【００５１】（一般的方法）本発明の眼科用デバイスを
製造するためには、デバイスが製造され得る、前記のよ
うな化学的修飾コラーゲン−合成ポリマー結合体を製造
することが必要である。このような結合体を製造するた
めには、化学的修飾非繊維性コラーゲンと活性化親水性
合成ポリマー（例えば、活性化ポリマー性グリコール）
とを共有結合させることが必要である。一つの好ましい
方法に従えば、（ａ）コラーゲンを、スクシニル化、メ
チル化、または脱アミノ化で化学的に修飾することによ
り、ｐＨ７で実質的に非繊維性のコラーゲンが生成し、
（ｂ）親水性合成ポリマーを活性化し、そして、（ｃ）
活性化合成ポリマーを化学的修飾コラーゲンと反応さ
せ、その結果、合成ポリマーとコラーゲンとの間に共有
結合による架橋が形成される。
【００５２】（非繊維性コラーゲンを生成するための繊
維性コラーゲンの化学的修飾）本発明の化学的修飾コラ
ーゲン−合成ポリマー結合体を製造するための出発材料
として使用するのに適切なコラーゲンには、全てのタイ
プの薬学的に有用なコラーゲンが挙げられ、好ましくは
タイプI、II、およびIIIである。コラーゲンは、可溶性
であり得（例えば、市販のVitrogen（登録商標）100コ
ラーゲン溶液、Celtrix Pharmaceuticals, Santa Clar
a, Californiaの商標）、テロペプチド領域を有し得る
かまたは有し得ない。コラーゲンは、再構築された繊維
性アテロペプチドコラーゲンであるか（例えば、Zyderm
（登録商標）Collagen Implant(ZCI)、Collagen Corpor
ation, Palo Alto, California の商標）、またはアテ
ロペプチドコラーゲン溶液(CIS)であり得る。種々の形
態のコラーゲンが市販されており、例えば以下の文献
（その全てが本明細書中に参考として援用される）に記
載される方法により調製され得る：米国特許第3,949,07
3号；第4,488,911号；第4,424,208号；第4,582,640号；
第4,642,117号；第4,557,764号；および4,689,399号。
再構築した繊維性アテロペプチドコラーゲンは、現在の
ところ、好ましい出発材料である。
【００５３】ｐＨ７で繊維性形態をしている未修飾コラ
ーゲンは、不透明な白っぽい粘性流体であり、本発明の
眼科用デバイスにおける使用には不適切である。未修飾
コラーゲンは、ｐＨ７で正味中性(neutral)の電荷を有
する。コラーゲン分子の種々の部分の正負電荷間のイオ
ン的相互作用の結果として、繊維が形成される。コラー
ゲン分子間のイオン的相互作用によって、直鎖状分子
が、厚い繊維へと束ねられる。
【００５４】米国特許第4,164,559号に開示されるよう
に、スクシニル化コラーゲンは、繊維性コラーゲンと無
水コハク酸とを反応させることにより製造される。繊維
性コラーゲンと無水コハク酸との反応によって、コラー
ゲン分子のリシン残基のフリーのアミノ基がアシル化さ
れる。用いられ得る他のアシル化剤としては、無水酢酸
のような他の無水物が挙げられる。アミノ基のアシル化
によって、繊維形成を生じさせるイオン的相互作用が回
避され、ｐＨ７で正味負電荷を有するスクシニル化コラ
ーゲン分子が生成する。しかしながら、酸性環境下にお
いては、負電荷は、溶液中のフリーのH+イオンにより平
衡化され、その結果、分子は正味中性の電荷を有するよ
うになり、そして繊維形成が生じる。スクシニル化コラ
ーゲンは、ｐＨが5.5を越えていると、実質的に非繊維
性形態である。
【００５５】完全なスクシニル化により、リシン残基の
全てのフリーのアミノ基がアシル化され、親水性合成ポ
リマーとの架橋に使用されるフリーのアミノ基が残らな
いことが、指摘されなければならない。従って、コラー
ゲンは、活性化合成ポリマーとの共有結合による架橋に
使用される少なくとも最低比率のアミノ基を残して、不
完全にスクシニル化されるべきである。スクシニル化の
割合は、コラーゲンと反応するコハク酸の相対量を注意
深く制御することにより制御され得る。スクシニル化の
好ましい割合は、約25と約50％との間の範囲であり、こ
れは、コラーゲン分子のリシン残基の使用可能なアミノ
基の25〜50％がスクシニル化されることを意味する。こ
のような割合までスクシニル化されたコラーゲンは、活
性化合成ポリマーと共有結合により架橋するための適当
な数の部位を有し、そして、これが、所望の透明度を有
する架橋材料となる。25％を有意に下回るレベルでスク
シニル化したコラーゲンは、透明であり得ないか、また
は安定であり得ない。活性化親水性合成ポリマーとの架
橋に使用され得るフリーのリシン残基の割合は、TNBSと
の反応により決定され得る（例えば、75％のフリーのリ
シン残基であれば、試料中のコラーゲン分子のリシン残
基上の平均約25％の割合のアミノ基がスクシニル化され
ることを意味する）。
【００５６】一つの好ましい方法では、コラーゲン溶液
（ｐＨ２）をｐＨ９に調整して繊維性コラーゲンを製造
し、次いで、これを無水コハク酸と反応させてスクシニ
ル化コラーゲンを製造する。続いて、得られたスクシニ
ル化コラーゲンのｐＨを５以下に調整し、スクシニル化
コラーゲンを沈降させる（つまり、繊維が形成され
る）。次いで、沈降したスクシニル化コラーゲンを遠心
分離により濃縮する。この時点で、いかなる未反応の繊
維性コラーゲンも溶液中に存在し（ｐＨが低いため）、
そしてこれを上澄みと共に取り除き、沈降したスクシニ
ル化コラーゲンのみを残す。濃縮スクシニル化コラーゲ
ンのｐＨを７に調整してコラーゲン繊維をばらばらにす
ることによって、非繊維性コラーゲンが得られる。次い
で、得られたスクシニル化コラーゲンを、水を加えるこ
とにより、所望のコラーゲン濃度まで調節する。
【００５７】米国特許第4,164,559号に開示されるよう
に、メチル化コラーゲンは、繊維性コラーゲンをメタノ
ールと反応させることにより調製される。繊維性コラー
ゲンとメタノール（または、エタノールのような他の水
溶性脂肪族アルコール）との反応によって、コラーゲン
のフリーのカルボキシル基がエステル化される。カルボ
キシル基のエステル化によって、繊維形成を生じさせる
イオン的相互作用が回避され、ｐＨ７で正味正電荷を有
するメチル化コラーゲン分子が生成する。しかしなが
ら、塩基性環境下においては、正電荷は、溶液中のフリ
ーのOH-イオンにより平衡化され、その結果、分子は正
味中性の電荷を有するようになり、そして繊維形成が生
じる。メチル化コラーゲンは、ｐＨが９未満であると、
実質的に非繊維性形態である。
【００５８】メタノールとの反応は、コラーゲンのフリ
ーのアミノ基には影響しない；従って、本発明の結合体
を形成するために、100％程度の高レベルまでメチル化
したコラーゲンを使用することが可能である。メチル化
の割合は、メタノールとコラーゲンとの反応時間を制限
することにより制御され得る。
【００５９】一つの好ましい方法では、繊維性コラーゲ
ン（例えば、Zyderm（登録商標）I(35mg/ml)またはZyde
rm II(65mg/ml)Collagen（両方とも、Collagen Corpora
tion, Palo Alto, CAから入手可能である））を凍結乾
燥して凍結乾燥コラーゲンを製造し、続いて、これを複
数の小片へ切り出す。切り出した凍結乾燥繊維性コラー
ゲンを無水の酸性メタノールと反応させ、そして室温で
２〜７日間インキュベートすることによりメチル化コラ
ーゲンを製造する。次いで、過剰のメタノールを蒸発さ
せ、得られたメチル化コラーゲンを凍結乾燥し、そして
透析する。この時点で、メチル化コラーゲンのコラーゲ
ン濃度を調節し得る。
【００６０】コラーゲン分子のスクシニル化またはメチ
ル化によって、実質的に非繊維性で、従って生理的ｐＨ
において透明なコラーゲンが提供される。これとは対照
的に、未修飾コラーゲンは、繊維性であり、生理的ｐＨ
において乳白色である。しかしながら、前記のように、
化学的修飾コラーゲンそれ自体は、眼の中で長期間使用
することを意図した眼科用デバイスを形成するのに必要
とされる、機械的強度または物理的特性を有さない。さ
らに、化学的修飾コラーゲンは、未修飾繊維性コラーゲ
ンよりも本質的に不安定である。これは、繊維性構造に
より与えられる安定性のためである。しかしながら、化
学的修飾コラーゲンと活性化親水性合成ポリマーとの反
応により、本発明の眼科用デバイスの使用に必要な機械
的強度および物理的特性を有する、安定な共有架橋によ
る結合体が提供される。
【００６１】（ポリエチレングリコール(PEG)の活性
化）本発明の結合体を形成する第一工程は、一般に、親
水性合成ポリマーの官能化または活性化を含む。合成法
の異なる親水性合成ポリマーが、結合体を形成するのに
関連して用いられ得るが、ポリマーは、生体適合性であ
り親水性であるが、相対的に水に不溶性でなければなら
ず、そして好ましくは、１種またはそれ以上のポリエチ
レングリコール(PEG)誘導体（公知の生体適合性によ
る）である。種々の形態のPEG誘導体が、生物学的活性
分子の修飾において広く用いられる。なぜなら、PEG
は、広範囲の溶解性を有するように処方され得、そし
て、それは、毒性、抗原性、免疫原性がなく、そして典
型的には酵素活性および／またはペプチドの配座を妨げ
ないからである。さらに、PEGは、一般に非生分解性で
あり、そしてヒトを含む殆どの生体から容易に抽出され
る。
【００６２】種々の官能化ポリエチレングリコールが、
さまざまな分野（例えば、タンパク質修飾（Abuchowski
ら、Enzymes as Drugs, John Wiley＆Sons: New York,
NY(1981) pp.367〜383;およびDreborgら、Crit. Rev. T
herap. Drug Carrier Syst.(1990) 6:315 を参照のこ
と）、ペプチドの化学（Mutterら、The Peptides, Acad
emic: New York, NY 2:285〜332；およびZalipskyら、I
nt. J. Peptide Protein Res. (1987) 30:740を参照の
こと）、およびポリマー性薬物の合成（Zalipskyら、Eu
r. Polym. J. (1983) 19:1177；およびOuchiら、J. Mac
romol. Sci.-Chem. (1987) A24:1101を参照のこと））
において効果的に用いられてきた。活性化した（官能化
した）ポリエチレングリコールと薬学的に活性な特定の
タンパク質との結合により形成される種々のタイプの結
合体は、生体内におけるタンパク質の分解消化、低下す
る免疫原性、および増加する半減期に関して、安定性を
有するために、部分的に有用な医療用途を有することが
開示され、そして見い出された。
【００６３】特に有用であると認められるポリエチレン
グリコールの一形態は、モノメトキシポリエチレングリ
コール(mPEG)であり、これは、塩化シアヌールのような
化合物の添加により活性化され得、次いでタンパク質と
結合し得る（Abuchowskiら、J. Biol. Chem. (1977) 25
2:3578を参照のこと）。活性ポリエチレングリコールの
このような製造方法は、本発明に関連して用いられ得る
が、これらの方法は好ましくない。なぜなら、塩化シア
ヌールは比較的毒性であるため、薬学的に受容可能な組
成物を提供するためには、得られたいかなる生成物から
もそれを完全に除去しなければならないからである。
【００６４】PEGの活性化形態（mPEGの活性化形態を包
含する）は、市販より購入され得る反応成分から製造さ
れ得る。本発明に関連して特に有用であると認められる
活性化PEGの一形態は、mPEG-スクシネート-N-ヒドロキ
シスクシンイミドエステル(SS-PEG)である（Abuchowski
ら、Cancer Biochem. Biphys. (1984) 7:175を参照のこ
と）。SS-PEGのようなPEG活性化形態は、比較的穏やか
な条件下でタンパク質と反応し、そして、PEGと結合し
たタンパク質の特定の生物活性および特異性を損なうこ
となく結合体を製造する。しかしながら、このような活
性化PEGは、タンパク質と反応すると、エステル結合を
介した結合を形成する。エステル結合は本発明に関連し
て用いられ得るが、それらは、長期間生理学的条件下に
あると加水分解を受けるので、特に好ましくはない（Dr
eborgら、Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. (19
90) 6:315；およびUlbrichら、J. Makromol. Chem. (19
86) 187:1131を参照のこと）。
【００６５】ウレタン結合を介してPEGとタンパク質と
を結合させることは可能であり、それによって、エステ
ル結合よりも加水分解に対して耐性のさらに安定な結合
が提供される（Zalipskyら、Polymeric Drug and Drug
Delivery Systems 、第10章、「ポリエチレングリコー
ルのスクシンイミジルカーボネート」(1991)を参照のこ
と）。ウレタン結合の安定性は、生理学的条件下で示さ
れた（Veroneseら、Appl. Biochem. Biotechnol. (198
5) 11:141；およびLarwoodら、J. Labelled Compounds
Radiopharm (1984) 21:603を参照のこと）。PEGとタン
パク質との他の結合手段は、カルバメート結合の手段で
あり得る（Beauchampら、Anal. Biochem.(1983) 131:2
5；およびBergerら、Blood (1988) 71:1641を参照のこ
と）。カルバメート結合は、カルボニルジイミダゾール
活性化PEGを用いることによりつくられる。この結合は
いくつかの利点を有するが、反応は、比較的遅く、そし
て完結するのに２〜３日かかり得る。
【００６６】上記のPEGを活性化する種々の手段および
活性手段に関して引用した文献は、PEGと特定の生物活
性タンパク質とを結合することに関して記載している
が、不活性な（生物学的に活性でない）天然ポリマー
（例えば、コラーゲン）と結合することは記載していな
い（Polymeric Drug and Drug Delivery Systems 、第1
0章、「ポリエチレングリコールのスクシンイミジルカ
ーボネート」(1991)を参照のこと）。しかしながら、本
発明は、このような活性化PEG化合物が、十分な光学的
特性（例えば、光学的透明度）を有する結合体を提供す
るために、種々の化学的修飾コラーゲンの共有架橋結合
体の調製に用いられ得ること、および、この結合体が、
眼科用用途および他の医療用途における使用のための種
々の組成物を形成するために用いられ得ることを開示す
る。
【００６７】（活性化PEGの特定の形態）本発明の使用
に対して、ポリエチレングリコールは、PEG分子の長鎖
方向にそって、１つ、または好ましくは２またはそれ以
上の部位に活性化基を提供するために修飾され、これに
よって、PEGと化学的修飾コラーゲン分子上のフリーの
アミノ基との間に共有結合が生じ得る。PEGのいくつか
の特定の活性化形態を構造式で以下に示す。これらは、
PEGの活性化形態と化学的修飾コラーゲンとを反応させ
ることにより得られる一般的な反応生成物である。式１
〜７において、用語「コラーゲン」は、種々の形態の化
学的修飾コラーゲン（例えば、スクシニル化コラーゲ
ン、メチル化コラーゲン、および脱アミノ化コラーゲ
ン）を表すのに用いられる。用語「PEG」は、繰り返し
構造(CH2CH2OCH2CH2)nを有するポリマーを表すのに用い
られる。
【００６８】最初の活性化PEGは、二官能性活性化PEGス
クシンイミジルグルタレートであり、本明細書中では(S
G-PEG)と表記する。この分子の構造式、および化学的修
飾コラーゲンとそれを反応させて得られる反応生成物を
式１に示す。
【００６９】
【化１】
【００７０】二官能性活性化PEGの他の形態は、PEGスク
シンイミジル(S-PEG)と称される。この化合物の構造
式、および化学的修飾コラーゲン（例えば、メチル化コ
ラーゲン）とそれを反応させて得られる反応生成物を式
２に示す。化合物の任意の一般構造式において、式２中
の下付き文字３は、「ｎ」で置換される。式１に示す実
施態様において、PEGの片側に繰り返しのCH2基が３つあ
るので、ｎ＝３である。式２の構造は、加水分解を受け
ない「エーテル」結合を含む結合体である。これは、エ
ステル結合が提供された式１に示す結合体とは異なる。
エステル結合は、生理学的条件下では加水分解を受け
る。
【００７１】
【化２】
【００７２】さらに、他の二官能性活性化形態のポリエ
チレングリコール（ｎ＝２）を式３に示す。式３には、
活性化PEGと化学的修飾コラーゲンとを反応させること
により形成される結合体が示される。
【００７３】
【化３】
【００７４】式２および３の化合物と同様に本発明の他
の好ましい実施態様は、ｎ＝１のときに提供される。構
造式および得られた化学的修飾コラーゲン−合成ポリマ
ー結合体を式４に示す。この結合体は、エーテル結合お
よびペプチド結合の両方を含むことが示される。これら
の結合は、生理学的条件下で安定である。
【００７５】
【化４】
【００７６】さらに、他の二官能性活性化形態のPEG
は、ｎ＝０のときに提供される。この化合物は、PEGス
クシンイミジルカーボネート(SC-PEG)と称される。この
化合物の構造式、およびSC-PEGと化学的修飾コラーゲン
とを反応させて形成される結合体を式５に示す。
【００７７】
【化５】
【００７８】式１〜５に示す全ての活性化ポリエチレン
グリコール誘導体は、スクシンイミジル基を中に含む。
しかしながら、異なる活性基が、PEG分子の長鎖方向に
そった部位に結合し得る。例えば、PEGは、二官能性活
性化PEGプロピオンアルデヒド(A-PEG)を形成するために
誘導体化され得る。これを式６に示す。式６には、A-PE
Gと化学的修飾コラーゲンとの反応により形成される結
合体が示される。式６に示す結合は、-(CH2)n-NH-結合
と称され、ここで、ｎ＝１〜10である。
【００７９】
【化６】
【００８０】さらに、他の形態の活性化ポリエチレング
リコールは、二官能性活性化PEGグリシジルエーテル(E-
PEG)であり、これを式７に示す。式７には、化学的修飾
コラーゲンとそれを反応して形成される結合体が示され
る。
【００８１】
【化７】
【００８２】上記多数の活性化形態のポリエチレングリ
コールが、Shearwater Polymers, Huntsville, Alabama
から現在市販されている。
【００８３】（化学的修飾コラーゲンのＰＥＧとの架
橋）フリーのアミノ基を有する化学的修飾コラーゲン
は、適切な量の多官能性（好ましくは二官能性）活性化
親水性合成ポリマー（例えば、活性化ポリエチレングリ
コール）と混合することにより、共有結合によって架橋
され得る。化学的修飾コラーゲンは、ＰＥＧとの架橋後
もまだそれらの光学的透明度を保持し、機械的強度を改
良した透明ゲルを形成する。
【００８４】共有結合化学的修飾コラーゲン−合成ポリ
マー結合体は、化学的修飾コラーゲンと官能性活性化ポ
リマーとを組み合わせて数分以内で形成される。化学的
修飾コラーゲンは、シリンジ−シリンジ混合を用いて活
性化ポリマーと混合され得る。あるいは、化学的修飾コ
ラーゲンは、活性化ポリマーの溶液中に押し出され得
る。架橋は、ポリマーがコラーゲン中に拡散したときに
生じる。合成ポリマーとコラーゲンとの間に生じる架橋
について、反応混合物のｐＨは約６と約９との間で維持
されなければならない。
【００８５】結合体形成速度および得られる結合体の特
徴は、用いられる活性化ポリマー性グリコールのタイプ
および／またはポリマー性グリコールの分子量および濃
度を変えることにより変化し得る。一般に、エーテル結
合またはウレタン結合を生じるポリマー性グリコール種
（例えばＳ−ＰＥＧ）の使用によって、容易に加水分解
されるエステル結合を生じる種よりも、安定化された結
合体が生成される。エーテル結合を含む結合体は、一般
に、長期間のインビボ使用（例えばレンチクル）に意図
される眼科用のデバイスおよび材料の使用に好ましい。
しかし、薬物送達への適用のような特定の状況では、よ
り弱いエステル結合を含むことが望ましい。この結合
は、生理学的条件下での加水分解により徐々に切断さ
れ、マトリックスから離れ、その中に保持された薬学的
に活性な成分を放出する。コラーゲン−合成ポリマーマ
トリックスからの薬物の分離が必要とされる角膜シール
ドのような物品は、一般に、エステル結合のような弱い
結合が組み込まれ得る。異なる種のポリマー性グリコー
ルは、同じ薬物送達組成物中で混合されて用いられ得、
その結果、この組成物は種々のマトリックス分解速度、
および、このため種々の薬物放出速度を有する。
【００８６】用いられる活性化ポリマー性グリコールの
特定の濃度は、ポリマー性グリコールの種類および用い
られる化学的修飾コラーゲンのタイプに依存して変化す
るが、典型的には化学的修飾コラーゲン−合成ポリマー
組成物１ｍｌあたり約１〜約４００ｍｇの範囲内であ
る。例えば、本発明の眼科用の透明な組成物を調製する
のに好ましいポリマー性グリコール濃度は、スクシニル
化コラーゲン−合成ポリマー組成物１ｍｌあたりＰＥＧ
約５〜約７０ｍｇの範囲内であり、そしてメチル化コラ
ーゲン−合成ポリマー組成物１ｍｌあたりＰＥＧ約１ｍ
ｇ〜約５０ｍｇの間である。化学的修飾コラーゲン−合
成ポリマー組成物のコラーゲン濃度は、典型的には約５
〜約１２０ｍｇ／ｍｌの範囲内であり、組成物の望まし
い最終用途に必要とされる物理的特性に依存する。
【００８７】１つの実施態様では、例えば、上記活性化
ポリマー性グリコールとして二官能性活性化ポリエチレ
ングリコール１０ｍｇをＰＢＳ０．１ｍｌに溶解し、架
橋剤溶液を作製する。次いで、架橋剤溶液０．１ｍｌ
に、例えば、３０ｍｇ／ｍｌの濃度のコラーゲンを有す
るスクシニル化コラーゲン０．９ｍｌと混合する。スク
シニル化コラーゲン−合成ポリマー組成物の総量は現在
１．０ｍｌである。最終組成物は、全体で１０ｍｇの二
官能性活性化Ｓ−ＰＥＧおよび２７ｍｇのスクシニル化
コラーゲンを含む（０．９ｍｌ×３０ｍｇ／ｍｌコラー
ゲン濃度）。
【００８８】用いられる活性化ポリマー性グリコールの
量、そしてこのための架橋度もまた、製造される材料の
望ましい最終用途に依存して変化する。例えば、透明ゲ
ル置換物としての使用のための結合体は、より流動的な
形態である必要があり、このため架橋度が低いことが要
求される。対して、固体移植片（例えばレンチクル）で
の使用のための結合体は、堅く弾性のあるゲルの形成を
必要とする。現在好ましいＰＥＧは、式２−４に示され
る二官能性活性化ＰＥＧスクシンイミジル（Ｓ−ＰＥ
Ｇ）（ここで、ｎは０、１、２、３、または４である）
を包含する。二官能性活性化Ｓ−ＰＥＧを用いて作製さ
れた、結果的な化学的修飾ポリマー−合成ポリマー組成
物の物理的形態（例えば、固体移植片、粘性ゲル）は、
組成物中で用いられるＳ−ＰＥＧの相対量に依存する。
【００８９】多官能性活性化ポリマー性グリコールは、
１つより多いコラーゲン化学的修飾種を架橋するのに用
いられ得る。得られる複合材料は、１種のみの化学的修
飾コラーゲンを含む結合体よりも種々の物理的特性およ
び化学的特性を有する。
【００９０】さらに、多官能性活性化合成ポリマーは、
化学的修飾コラーゲンを他のタンパク質（例えば、増殖
因子またはサイトカイン）に架橋させ、特に創傷癒合お
よび免疫調節での使用に適した組成物を製造するのに用
いられ得る。このようにサイトカインまたは増殖因子を
化学的修飾コラーゲンにつなぎ止めることにより、効果
的な持続放出薬物送達系が提供される。さらに、つなぎ
止められたサイトカインは、組成物を適切な位置に固定
させるのに用いられ得、移植片の有用な寿命時間の増加
を提供する。
【００９１】生物学的に活性なサイトカインまたは増殖
因子（例えばＴＧＦ−β）を含む本発明の組成物は、適
切な量のサイトカインまたは増殖因子を組成物中に混和
すること、または活性化ポリマー性グリコールとの反応
の前にサイトカインまたは増殖因子を化学的修飾コラー
ゲンに組み込むことにより調製される。好ましくは、サ
イトカインまたは増殖因子を、まず希釈液中のモル過剰
の多官能性活性化ポリマー性グリコールと３〜４分間反
応させる。活性化ポリマーを、好ましくは３０〜５０倍
モル過剰を提供する最終濃度で加えるのに対し、サイト
カインまたは増殖因子は、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜
約５ｍｇ／ｍｌの濃度で提供される。次いで、結合生物
学的活性因子−合成ポリマーを、中性（約ｐＨ７〜８）
で、化学的修飾コラーゲンの水溶液（好ましくは、約１
〜約６０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度）に加えてさらに反
応させ、生物学的活性因子−合成ポリマー−化学的修飾
コラーゲン結合体を形成する。得られる組成物を、室温
で一晩静置しておく。ペレットを遠心分離により採集
し、ＰＢＳで洗浄し、強くボルテックスにかけて非結合
因子を除去する。増殖因子およびサイトカインをコラー
ゲン−ポリマー結合体に結合させる方法は、米国特許第
５，１６２，４３０号にさらに記載されており、この開
示内容は本明細書中に参考として援用されている。
【００９２】（用途および投与）本発明の化学的修飾コ
ラーゲン−合成ポリマー結合体を含む組成物は、一般に
種々の眼科用デバイスを形成するのに用いられるが、医
学的治療に関連して用いられる広範囲の材料の形成に用
いられ得る。本発明の結合体処方物は、それらが可視光
に対し比較的透過性である材料およびデバイスを提供す
ることに特に利点がある。従って、本発明の利点は、光
学的透明度が必要条件であるデバイスを形成するのに本
発明が用いられる場合により明らかになる。
【００９３】それらの光学的透明度（１ｍｍ厚さの物品
に対し約４１０ｎｍの波長の光の透過性が９０％または
それより高い）および成形性のために、この結合体は、
眼に取り込まれる種々の材料およびデバイスでの使用に
理想的である。例えば、それらは、透明ゲル置換物とし
て、眼に薬物を送達する角膜シールドとして、または人
工角膜移植片として用いられ得る。このように、結合体
は、所望の治療効果に依存して、種々の薬物および治療
剤（例えば、ＴＧＦ−β、抗緑内障剤、ステロイド類、
抗生物質、抗炎症剤）を前眼房および後眼房の両方に送
達するのに用いられ得る。上記のように、治療剤は、化
学的修飾コラーゲン−合成ポリマー結合体と混和され得
るか、または結合体に共有結合で結合され得る。
【００９４】あるいは、化学的修飾コラーゲン−合成ポ
リマー結合体は、合成の角膜移植のための手順における
出発材料として用いられ得る。このように、結合体は、
予備形成されたレンチクルに成形される。角膜上皮は除
去され、レンチクルが角膜に種々の接着剤(bonding age
nt)または組織接着剤(adhesive)（任意の適切な生体適
合性接着剤を包含し、例えばフィブリン接着剤(glue)が
挙げられる）によって付着される。代替の手順では、予
備形成されたコラーゲンポリマーレンチクルは、角膜前
面に形成された浅い周辺溝(shallow peripheral groov
e)またはスリットによって外科的に移植される。次い
で、レンチクルはレーザー剥離により成形されて、所望
の屈折矯正を達成する。角膜上皮は、一般的に、この手
順の後３日以内にレンチクルの表面で成長する。増殖因
子は、角膜上皮の再成長、および／または外科切開が必
要である場合には角膜表面の癒合を促進するために、組
成物中に組み込まれ得る。この手順の種々の代替的な手
法は、米国特許第４，９２３，４６７号および第５，１
５６，６２２号に記載され、この開示内容は本明細書中
に参考として援用されている。
【００９５】同様の手順では、角膜上皮の除去後、化学
的修飾コラーゲンおよび活性化合成ポリマーを混合し、
直ちに薄層（約１５０〜２００ミクロン）として直接角
膜のBowman層の表面に送達する。化学的修飾コラーゲン
および活性化ポリマーは、インサイチュで共有結合で架
橋し、角膜表面上にレンチクルを形成する。このように
形成されたそのレンチクルは、上皮を除去した(de-epit
helialized)角膜に直接付着される。治癒後、材料は、
所望の屈折矯正を達成するために、レーザー剥離され得
る。これは米国特許第５，１６３，９５６号および第
５，１９６，０２７号に記載され、この開示内容は本明
細書中に参考として援用されている。予備形成されたレ
ンチクルを用いる上記の手順のように、角膜上皮の再成
長は、手順を行ったその日のうちに生じる。もう一度増
殖因子を組成物中に組み込むことにより、レンチクルの
上に角膜上皮の再成長を促進し得る。
【００９６】機械的強度および可塑性のために、本発明
の結合体はまた、種々の他の医療用途および外科的用途
において有用である。例えば、化学的修飾コラーゲン−
合成ポリマー結合体は、長期間体内に取り込まれるため
の種々の医療デバイスのコーティングとして用いられ得
るか、軟骨、靱帯、および腱の修復または置換に有用な
物品に成形され得るか、または同時係属中の米国特許出
願第０７／９８５，６８０号に記載のように、血管移植
片およびステントとしての使用または神経修復における
使用のためのチューブ中に形成され得る。
【００９７】
【実施例】以下の実施例は、結合体、組成物、およびデ
バイスの製造方法について完全な開示および記載を当業
者に提供するために記載されており、本発明者らが本発
明として考慮する範囲を限定することは意図されない。
使用される数値（例えば、量、温度、分子量）に関し
て、正確にする試みがなされているが、実験誤差および
偏差が含まれ得る。他に示されていなければ、部は重量
部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏
であり、そして圧力は大気圧または近似大気圧である。
【００９８】（実施例１：ＰＥＧ架橋スクシニル化コラ
ーゲンの調製）６Ｌのコラーゲン溶液（ＣＩＳ）（３ｍ
ｇ／ｍｌコラーゲンｐＨ２ ＨＣｌ溶液）を、０．１Ｍ
ＮａＯＨを用いて室温でｐＨ９に調整して、繊維性コ
ラーゲンを製造した。無水コハク酸粉末１．３５ｇを繊
維性コラーゲンに加え、ｐＨを８．５と９との間に維持
することにより、その結果スクシニル化コラーゲンを形
成した。スクシニル化コラーゲンのｐＨを７．２に調整
し、次いで０．１Ｍ ＨＣｌを用いて４．２に調整し、
スクシニル化コラーゲンを沈殿した。次いで、スクシニ
ル化コラーゲンを遠心分離し、上澄みを捨てた。ペレッ
トのｐＨを０．１Ｍ ＮａＯＨを用いて７．２に調整し
た。スクシニル化コラーゲンペレットを水中に希釈し、
得られたスクシニル化コラーゲン溶液のコラーゲン濃度
を２０ｍｇ／ｍｌであるように決定した。
【００９９】二官能性活性化Ｓ−ＰＥＧのＰＢＳ溶液
を、以下のように種々の濃度で調製した：１０ｍｇ Ｓ
−ＰＥＧ（０．１ｍｌ ＰＢＳ中）、２０ｍｇ Ｓ−Ｐ
ＥＧ（０．１ｍｌ ＰＢＳ中）、５０ｍｇ Ｓ−ＰＥＧ
（０．１ｍｌ ＰＢＳ中）、および１００ｍｇ Ｓ−Ｐ
ＥＧ（０．２ｍｌ ＰＢＳ中）。４つの架橋剤溶液をそ
れぞれ、シリンジ−シリンジ混合を用いて０．９ｍｌの
２０ｍｇ／ｍｌスクシニル化コラーゲンと混合した。４
つのスクシニル化コラーゲン−Ｓ−ＰＥＧ組成物はそれ
ぞれ、最終Ｓ−ＰＥＧ濃度が１０、２０、５０、および
９１ｍｇ／ｍｌであった。試料の最終コラーゲン濃度は
約１８ｍｇ／ｍｌであった。
【０１００】４つの処方物を、混合してから５分後およ
び２時間後に架橋の兆候について視覚的に観察した。表
１に示すように、スクシニル化コラーゲン処方物は、５
０ｍｇ／ｍｌおよび９１ｍｇ／ｍｌのＳ−ＰＥＧを含む
スクシニル化コラーゲン処方物は、混合後５分で架橋の
兆候を示した。４つの処方物すべてが混合後２時間では
顕著な架橋を示し、透明ゲルを形成した。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】１０、２０、５０、および９１ｍｇ／ｍｌ
のＳ−ＰＥＧ（それぞれ試料Ｂ、Ｃ、およびＤ）を含む
スクシニル化コラーゲン処方物の溶融温度を、示差走査
熱量計を用いて測定し、非架橋スクシニル化コラーゲン
（試料Ａ）の溶融温度と比較した。ＤＳＣは、架橋度の
尺度であり、通常ゲル安定性の評価に用いられる。
【０１０３】ＤＳＣの結果を図１に示す。架橋処方物
（Ｂ、Ｃ、およびＤ）の溶融温度は非架橋スクシニル化
コラーゲン（Ａ）より顕著に高かった。
【０１０４】（実施例２：ＰＥＧ架橋メチル化コラーゲ
ンの調製）リドカインを含まないZyderm（登録商標）II
Collagen（Collagen Corporation, Palo Alto, CA）
（コラーゲン濃度を２０ｍｇ／ｍｌに調整した）９０ｍ
ｌを凍結乾燥して、凍結乾燥コラーゲンを形成した。次
いで、凍結乾燥コラーゲンを切り刻んで小片にした。
【０１０５】８．３ｍｌの濃塩酸および３０ｇの硫酸ナ
トリウムをメタノールに加え、無水酸性メタノールを製
造する。次いで、硫酸ナトリウムを無水酸性メタノール
から濾過により取り除いた。続いて、約１Ｌの酸性化無
水メタノールを、上記切り刻んだ凍結乾燥コラーゲンと
混合した。
【０１０６】室温で７日間インキュベートした後、メチ
ル化コラーゲンが形成された。過剰のメタノールを蒸発
させて取り除いた。得られた材料を続いて凍結乾燥し、
透析し、そしてコラーゲン濃度を０．０２Ｍ Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4／０．１３Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．３）の添加に
より２０ｍｇ／ｍｌに調整した。
【０１０７】二官能性活性化Ｓ−ＰＥＧのＰＢＳ溶液
を、以下のように種々の濃度で調製した：３ｍｇ Ｓ−
ＰＥＧ（０．１５ｍｌ ＰＢＳ中）、９ｍｇ Ｓ−ＰＥ
Ｇ（０．１５ｍｌ ＰＢＳ中）、１５ｍｇ Ｓ−ＰＥＧ
（０．１５ｍｌ ＰＢＳ中）、３０ｍｇ Ｓ−ＰＥＧ
（０．１５ｍｌ ＰＢＳ中）、４５ｍｇ Ｓ−ＰＥＧ
（０．１５ｍｌ ＰＢＳ中）、７５ｍｇ Ｓ−ＰＥＧ
（０．１５ｍｌ ＰＢＳ中）、１１１ｍｇ Ｓ−ＰＥＧ
（０．２ｍｌ ＰＢＳ中）、および１６５ｍｇ Ｓ−Ｐ
ＥＧ（０．２ｍｌ ＰＢＳ中）。各架橋剤溶液を、シリ
ンジ−シリンジ混合を用いて１．３５ｍｌの２０ｍｇ／
ｍｌメチル化コラーゲンと混合した。メチル化コラーゲ
ン−Ｓ−ＰＥＧ組成物はそれぞれ、最終Ｓ−ＰＥＧ濃度
が２、６、１０、２０、３０、５０、７２、および１０
６ｍｇ／ｍｌであった。試料の最終コラーゲン濃度は約
１８ｍｇ／ｍｌであった。
【０１０８】得られる処方物を可塑性およびゲル強度に
ついて質的に評価した。表２に示すように、３０ｍｇ／
ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌのＳ−ＰＥＧを含む処方物は
混合後直ちに架橋の兆候を示した。２、６、１０、およ
び２０ｍｇ／ｍｌのＳ−ＰＥＧを含む組成物は、架橋す
るのに約５〜１０分を必要とした。７２ｍｇ／ｍｌおよ
び１０６ｍｇ／ｍｌのＳ−ＰＥＧを含む組成物は、ゲル
形成に１０分より長い時間を要し、弱く非可塑性のゲル
を形成した。２〜２０ｍｇ／ｍｌの間のＳ−ＰＥＧを含
む組成物は、最も強く最も可塑性のゲルを生じた。３０
ｍｇ／ｍｌのＳ−ＰＥＧを含む組成物は、強度は良好で
あるが可塑性の弱いゲルを形成し、これは可塑性が望ま
しい特性とされない適用において有用である。３０ｍｇ
／ｍｌより多いＳ−ＰＥＧを含むメチル化コラーゲンの
組成物は、弱い可塑性およびゲル強度を示した。すべて
のゲルは光学的に透明であった。
【０１０９】２、１０、３０、および７２ｍｇ／ｍｌの
Ｓ−ＰＥＧ（それぞれ試料Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨ）を含
むメチル化コラーゲン処方物の溶融温度を、示差走査熱
量計（ＤＳＣ）を用いて測定し、非架橋メチル化コラー
ゲンの溶融温度と比較した。非架橋試料および架橋試料
ＤＳＣの結果を、それぞれ図２および３に示す。ここで
図３中のＥからＨは、それぞれ上記の試料Ｅ、Ｆ、Ｇ、
およびＨに対応する。溶融曲線プロフィールは、架橋処
方物が不均質な分子の集団を含み、そのほとんどが非架
橋コラーゲンより高い温度で溶融したことを示す。
【０１１０】表２に示すように、架橋処方物の溶融温度
は非架橋メチル化コラーゲンより顕著に高かった。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】（実施例３：ウシ角膜へのインサイチュで
重合可能なレンチクルのインビトロでの送達および付
着）３０ｍｇ／ｍｌのコラーゲン濃度を有するメチル化
コラーゲンを実施例２に記載のように調製した。切開し
たウシの眼の角膜の上皮層を平滑な金属スパチュラを用
いて取り除いた。上皮除去後、角膜をＰＢＳで洗浄し、
スポンジを用いて完全に乾燥させた。
【０１１３】１０ｍｇの二官能性活性化Ｓ−ＰＥＧを
０．１ｍｌのＰＢＳに含む溶液を調製した。この架橋剤
溶液を、０．９ｍｌの３０ｍｇ／ｍｌメチル化コラーゲ
ンとシリンジ−シリンジ混合を用いて混合した。混合後
直ちに、約０．２ｍｌのメチル化コラーゲンＳ−ＰＥＧ
材を１．０ｃｃのシリンジの開口部から上皮除去したウ
シ角膜表面上に押し出した。
【０１１４】メチル化コラーゲン−Ｓ−ＰＥＧ材を、ポ
リメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）型を用いて角膜の
適切な位置に成形した。コラーゲン−ポリマーは、約３
分以内で架橋およびゲル形成され、ウシ角膜上でインサ
イチュでレンチクルを形成した。
【０１１５】ゲル形成後、コラーゲン−ポリマー材から
型をはずした。インサイチュで形成されたレンチクルの
表面をＰＢＳで洗浄した。レンチクルは安定しており、
洗浄によって流れ落ちなかった。レンチクルをスパチュ
ラでゆるくこすると、角膜に好都合に付着したことが示
された。レンチクルは、スパチュラで「剥ぐ(peelin
g)」ことにより取り除くことができた。
【０１１６】組織実験は（拡大率１００倍で）、メチル
化コラーゲン−Ｓ−ＰＥＧレンチクルの除去前および除
去後でウシ角膜上で行った。レンチクル除去前の組織実
験では、レンチクルと角膜との間に近密な接触面がある
ことが示された。レンチクルの除去後では、角膜の表面
において、明らかな損傷または異常は、示されなかっ
た。
【０１１７】スクシニル化３６％レベルおよび３０ｍｇ
／ｍｌコラーゲン濃度のスクシニル化コラーゲンから調
製した材料を用いて、上記実験を繰り返した。２０ｍｇ
の二官能性活性化Ｓ−ＰＥＧを０．１ｍｌ ＰＢＳ中に
溶解した。続いて架橋剤溶液をシリンジ−シリンジ混合
を用いて０．９ｍｇの３０ｍｇ／ｍｌスクシニル化コラ
ーゲンと混合し、次いで上皮除去したウシ角膜に送達し
た。ゲル形成は、コラーゲン−ポリマー材を角膜に送達
してから約１０分以内に生じた。質的比較により、メチ
ル化コラーゲン−Ｓ−ＰＥＧ材の方が、スクシニル化コ
ラーゲン−Ｓ−ＰＥＧ材より良好に角膜に付着したこと
が明らかになった。
【０１１８】本発明は、最も実用的で、そして好ましい
実施態様と考えられることに対して本明細書中で示さ
れ、そして記載されている。しかし、本発明からの逸脱
は、本発明の範囲内で行われ得、明らかな変更は、この
開示内容を読むことにより当業者により行われ得ること
が理解される。
【０１１９】
【発明の効果】本発明によれば、種々の形態の化学的修
飾コラーゲンが、活性化親水性合成ポリマーと共有結合
によって架橋することによって、さまざまの医療用途、
特に眼科用デバイスにおいて有用な、光学的に透明で生
体適合性の結合体が形成される。化学的修飾コラーゲン
は、ｐＨ７で実質的に非繊維性形態にあり、そして好ま
しくは、スクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラー
ゲンである。親水性合成ポリマーは、好ましくは、活性
化ポリマー性グリコールであり、最も好ましくは、二官
能性または多官能性活性化ポリエチレングリコールであ
る。化学的修飾コラーゲン−合成ポリマー結合体で形成
される材料およびデバイスは、良好な光学的透明度、機
械的強度、および成形性を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】非架橋のスクシニル化コラーゲン(S-COLL)（試
料Ａ）、および、10mg/ml、20mg/ml、50mg/ml、および9
1mg/mlのS-PEGを含有するスクシニル化コラーゲン(S-CO
LL)処方物（それぞれ、試料Ｂ、Ｃ、およびＤ）の示差
走査熱量測定(DSC)の結果を示す。
【図２】非架橋のメチル化コラーゲン(MCOLL)のDSC結果
を示す。
【図３】2mg/ml、10mg/ml、30mg/ml、および、72mg/ml
のS-PEGを含有する、メチル化コラーゲン(MCOLL)処方物
（それぞれ、試料Ｅ、Ｆ、Ｇ、および、Ｈ）のDSC結果
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プリマ アール． ラオ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95032, ロス ガトス，セバスチャン コート 106 (72)発明者 ジョージ エイチ． チュ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95014, カパティーノ，ミラ ビスタ アベニュー 10530 (72)発明者 フランク エイ． デラストロ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94002, ベルモント，デコウベン アベニュー 2517

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ｐＨ７で実質的に非繊維性形態である化
    学的修飾コラーゲンと共有結合した、親水性合成ポリマ
    ーを含む、結合体。
  2. 【請求項２】 前記親水性合成ポリマーが、活性化ポリ
    マー性グリコールである、請求項１に記載の結合体。
  3. 【請求項３】 前記活性化ポリマー性グリコールが、二
    官能性活性化ポリエチレングリコールである、請求項２
    に記載の結合体。
  4. 【請求項４】 前記化学的修飾コラーゲンが、スクシニ
    ル化コラーゲンである、請求項１に記載の結合体。
  5. 【請求項５】 前記スクシニル化コラーゲンが、スクシ
    ニル化される使用可能なリシン残基の約25％と約50％と
    の間の範囲内のスクシニル化のレベルを有する、請求項
    ４に記載の結合体。
  6. 【請求項６】 前記化学的修飾コラーゲンが、メチル化
    コラーゲンである、請求項１に記載の結合体。
  7. 【請求項７】 スクシニル化コラーゲン、メチル化コラ
    ーゲン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択
    される化学的修飾コラーゲンと共有結合した親水性合成
    ポリマーを含む、結合体。
  8. 【請求項８】 ｐＨ７で実質的に非繊維性形態にある化
    学的修飾コラーゲンと共有結合した親水性合成ポリマー
    の結合体から構成される、デバイス。
  9. 【請求項９】 レンチクルである、請求項８に記載のデ
    バイス。
  10. 【請求項１０】 角膜シールドである、請求項８に記載
    のデバイス。
  11. 【請求項１１】 人工角膜移植片である、請求項８に記
    載のデバイス。
  12. 【請求項１２】 前記親水性合成ポリマーが、活性化ポ
    リエチレングリコールである、請求項８に記載のデバイ
    ス。
  13. 【請求項１３】 １mmの厚さの物品が、該物品と接触し
    た90％またはそれ以上の光を透過する、請求項８に記載
    のデバイス。
  14. 【請求項１４】 前記結合体が、治療に有効な量のサイ
    トカインまたは増殖因子をさらに含む、請求項８に記載
    のデバイス。
  15. 【請求項１５】 以下を含有する、組成物：ｐＨ７で実
    質的に非繊維性形態にある化学的修飾コラーゲンと共有
    結合した親水性合成ポリマーを含む結合体；および治療
    に有効な量の薬学的に活性な薬剤。
  16. 【請求項１６】 前記ポリマーが、活性化ポリエチレン
    グリコールである、請求項１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記化学的修飾コラーゲンが、スクシ
    ニル化コラーゲンである、請求項１５に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記スクシニル化コラーゲンが、スク
    シニル化される使用可能なリシン残基の約25％と約50％
    との間の範囲内のスクシニル化のレベルを有する、請求
    項１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記化学的修飾コラーゲンが、メチル
    化コラーゲンである、請求項１５に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 薬学的に受容可能なキャリアをさらに
    含有する、請求項１５に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記薬学的に活性な薬剤が、抗生物
    質、抗炎症剤、増殖因子、および、サイトカインからな
    る群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
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